唾液分泌促進用医薬組成物およびその使用
新しい唾液分泌促進用および口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物を提供する。
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］で表されるカルボスチリル化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする新規な医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は唾液分泌を促進する作用を有し、とくに口腔乾燥症または唾液分泌低下の予防・治療剤として有用である。
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］で表されるカルボスチリル化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする新規な医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は唾液分泌を促進する作用を有し、とくに口腔乾燥症または唾液分泌低下の予防・治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、唾液分泌促進用医薬組成物およびその使用に関する。更に詳しくは、一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］で表されるカルボスチリル化合物又はその医薬上許容される塩、好ましくは、２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸又はその医薬上許容される塩を有効成分とする唾液分泌促進用医薬組成物、さらに、該カルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の、唾液分泌促進のためのおよび口腔乾燥症の予防および／または治療のための使用、ならびに該カルボスチリル化合物を必要な主体に経口投与することを特徴とする唾液の分泌を促進しまたは口腔乾燥症の予防および／または治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液は口腔内の環境、口腔機能などの維持に重要な役割を果たしている。即ち、食物摂取機能と口腔環境維持機能があり、食物摂取機能においては食塊形成や消化酵素作用といった消化活動、又、味物質の可溶化やガスチン（それはカーボネート・デヒドロゲナーゼである）の分泌による味覚の維持作用を有する。口腔環境維持機能においては、唾液は歯や粘膜の自浄作用、歯の再石灰化作用、抗菌作用、免疫作用、成長因子等による組織修復促進作用、抗炎症作用を有している。
近年、様々な要因によって唾液分泌の低下を訴える患者が増加している。したがって、その治療に対する社会的欲求が高まっている。唾液分泌低下は、放射線療法や耳下腺炎のような唾液腺自身の異常に加え、バセドウ氏病、糖尿病などの代謝性疾患、また膠原病などの他の疾患に伴って認められ、更にはストレス要因や種々の薬剤の副作用によるものがある。近年の人口の高齢化に伴い、唾液腺機能の加齢による低下に加え、高齢者の有する各種併発疾患に対する各種薬物療法の結果として唾液分泌の低下を訴える患者がますます増加するものと考えられている。
唾液分泌低下は、口腔内の乾燥の結果、舌が発赤して、時にひびが入り、摂食時に痛みを訴え、咀嚼、嚥下困難をきたす。更に口腔内の違和感や、味覚、構音に障害を引き起こし、義歯不安定、う触、歯周炎の発症、口内炎、肺炎、消化機能の低下をも招来することが知られている。
唾液分泌の低下に対する治療方法としては、人工唾液の局所適用があるが一時的限定的な効果しか得られない。唾液分泌促進剤としてはムスカリン受容体アゴニストとして知られているアネトールトリチオンや塩酸セビメリンがあるが、効果が不安定であったり、副作用が懸念されるなどの問題があり、新しい治療剤の開発が望まれている。
【０００３】
上記一般式（１）で示されるカルボスチリル化合物及びその製法は特許文献１に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用であることが記載されている。さらに、該カルボスチリル化合物が種々の疾患の治療に有用であること、例えば特許文献２にはそれらの化合物が胃炎治療剤として有用であること、特許文献３には抗糖尿病薬として有用であることが記載されている。さらに、特許文献４にはソマトスタチン増加作用又は低下抑制作用を有することが記載されている。また、特許文献５には腸粘膜障害保護剤として有用であること、特許文献６にはウレアーゼ阻害剤として有用であること、特許文献７にはインターロイキン−８阻害剤として有用であること、特許文献８には発癌抑制剤として有用であること、特許文献９には眼疾患治療剤として有用であることが記載されている。さらに、特許文献１０にはＡＤＰ−リボシル化阻害剤として有用であること、特許文献１１には生体内毒素型細菌性感染症治療剤として有用であること、特許文献１２にはＮＡＤアーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。
【特許文献１】特公昭６３−３５６２３号公報
【特許文献２】特開平３−７４３２９号公報
【特許文献３】特開平５−１４８１４３号公報
【特許文献４】特開平６−５０９５８７号公報
【特許文献５】特開平６−２１１６６２号公報
【特許文献６】特開平７−１０１８６２号公報
【特許文献７】特開平８−１２５７８号公報
【特許文献８】特開平９−７１５３２号公報
【特許文献９】特開平９−３０１８６６号公報
【特許文献１０】特開平１０−２３１２４６号公報
【特許文献１１】特開平１０−２３１２４７号公報
【特許文献１２】特開平１１−２２８４１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のとおり、唾液分泌機能の低下は口腔内衛生上、さらには増加が著しい高齢者の生活の質を改善する目的からも大きな問題であり、唾液分泌促進剤あるいは口腔乾燥症の予防または治療剤としてより有効な薬物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、唾液分泌促進作用を有する新しい薬物あるいは口腔乾燥症予防および／または治療剤として有用な新しい薬物を見出すべく種々研究を重ねた結果、前記一般式（１）で表されるカルボスチリル化合物、なかんずく２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩が優れた唾液分泌促進作用を有することおよび口腔乾燥症予防および／または治療に優れた効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の目的は、前記一般式（１）で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと通常の医薬上許容される希釈剤または担体とからなり、特に唾液分泌低下を示す患者の予防または治療に有用な、唾液分泌促進用医薬組成物を提供するものである。本発明はまた、上記式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと通常の医薬上許容される希釈剤または担体とからなる、口腔乾燥症の予防および／または治療用の医薬組成物を提供するものである。さらに、本発明は、式（１）のカルボスチリル化合物の、唾液分泌促進用および口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬の製造のための使用、および式（１）のカルボスチリル化合物を必要とする主体に投与することからなる唾液分泌を促進し、また口腔乾燥症の予防および／または治療する方法を提供するものである。本発明は下記の態様のものを含む。
【０００６】
１．一般式（１）で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと通常の医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
２．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である上記に記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
３．口腔乾燥症の予防または治療薬である上記１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
４．シューグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症ないしは唾液分泌低下の予防および／または治療剤である上記１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
５．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
６．口腔乾燥症が、シェーグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症である上記５記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
７．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸又はその医薬上許容される塩である上記５または６記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
８．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の、唾液分泌促進用および口腔乾燥症予防および／または治療用の医薬品を製造するための使用。
９．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である上記８記載の使用。
１０．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与することを特徴とする唾液分泌を促進する方法。
１１．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与する口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
１２．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である上記１０または１１記載の方法。
【０００７】
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物は、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などが挙げられる。また、樹脂などに配合して徐放性を高めて使用することもできる。本発明の経口用唾液分泌促進用または口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物は、全身投与用医薬組成物、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、シロップ剤及びカプセル剤等の経口用医薬組成物にするのが特に好ましい。
【０００８】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０００９】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。カプセル剤は、常法に従い、上記で例示した各種担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、（ＨＰＭＣカプセル）などに充填して調製される。
【００１０】
本発明の医薬組成物に含有されるべきカルボスチリル化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中約０．００１〜７０重量％、好ましくは０．００５〜５０重量％である。唾液分泌促進用または口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物としてとくに好ましい経口用製剤の場合は、カルボスチリル化合物（１）またはその医薬上許容される塩の量は、製剤組成物全量当り約０.００５〜５重量％、好ましくは０.０１〜３重量％とするのが良い。
投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
【００１１】
本発明の薬物の投与量は、投与方法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常カルボスチリル化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の量は１日当り体重１kg当り０．０１〜５０mgとするのがよい、また、投与単位形態中に有効成分を１〜１０００mg含有せしめるのがよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物は、唾液分泌機能の低下した患者に投与することにより唾液分泌を促進することができ、また口腔乾燥症の予防および／または治療効果を発揮でき、それにより、本発明の医薬組成物は口腔乾燥感又は口腔内灼熱感、味覚異常、舌痛症、歯周病等種々の口腔内疾病をひき起こす原因となる口腔乾燥症または唾液分泌低下の予防または治療剤として有用である。
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物は、ムスカリンＭ３受容体（ＣＨＲＭ３）を介した作用が非常に弱く、そのため、経口投与したときに、涙腺への分泌促進作用に比べて唾液分泌促進作用あるいは口腔内乾燥症予防および／または治療効果が強いという特徴を有する。さらに、本発明の組成物は副作用がより少なく、特に、吐き気、嘔吐、拒食症、腹部不快感等の消化管に対する副作用が少なく、したがってきわめて安全に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症予防および／または治療用の経口投与に適した医薬組成物は、上述のとおり種々の形態で調製され、使用に供される。以下に製剤例および薬理実験を挙げて本発明についてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
製剤例１
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸 １５０ｇ
アビセル（商標名，旭化成（株）製） ４０ｇ
コーンスターチ ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ
ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ
ヒマシ油 ４０ｇ
メタノール ４０ｇ
本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
【００１５】
製剤例２
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸 １５０ｇ
クエン酸 １．０ｇ
ラクトース ３３．５ｇ
リン酸二カルシウム ７０．０ｇ
プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ
ポリビニルピロリドン １５．０ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ
コーンスターチ ３０．０ｇ
乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
エタノール 適 量
【００１６】
本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【実験例１】
【００１７】
下記のようにして、本発明の化合物の麻酔ラットにおける唾液分泌に対する作用を調べた。
【００１８】
実験方法：
１）実験モデルの作製：唾液分泌を検討するモデルはマスナガらの方法（Masunaga, H., et al., Long-lasting salivation induced by a novel Muscarinic receptor agonist SNI-201 in rats and dogs. Eur. J. Pharmacol., 339: 1-9, 1997）を参考にして作製した。
すなわち、ラットを試験実施前日より絶食（但し水分摂取に関しては自由飲水）し、ネンブタールで麻酔を行った。仰向けに寝かし、頚部を正中切開した後、6Fr.のアトム栄養カテーテルを気管に挿入し気道を確保した。次に薬剤投与を行うために10μ/mLヘパリン/生理食塩水を満たしたポリエチレンチューブ（Polyethylene tube SP55 Natsume）を頚静脈に挿入した。
２）唾液分泌量の測定：被験薬物として供試化合物（２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸；一般名レバミピド）の0.03mg/mLまたは0.1mg/mLの2%炭酸水素ナトリウム水溶液および対照溶液として溶媒（2%炭酸水素ナトリウム水溶液）を用い、これら被験薬物および対照溶液を1mL/kgの容量で頚静脈に挿入したポリエチレンチューブを介して静脈内投与した。その後、10分間隔で20分間、綿球を用いて分泌唾液量を測定し、その間の総唾液分泌量から1分間当たりの分泌量を計算した。
上記の測定において、分泌された唾液量は、予め秤量した乾燥綿（綿球）をラット口腔内に挿入し、10分ごとに新しい綿球と交換し、口腔内挿入前後の重量差から分泌唾液量を計算する方法を用いた。
【００１９】
結果：上記の溶媒投与群（５匹）、0.03mg/kg供試化合物投与群（５匹）、0.1mg/kg供試化合物投与群（４匹）において測定された唾液分泌量の平均を求め、溶媒投与群を１００％として供試化合物投与群の百分率を求めた。その結果を表１に示す。
表１に示すとおり、溶媒投与群の唾液分泌量の平均値±標準誤差は0.128±0.008mg/分（n=5）であり、0.03および0.1mg/kg供試化合物投与群の唾液分泌量は、それぞれ0.262±0.084mg/分（n=5）、0.305±0.097mg/分（n=4）であった。従って、供試化合物を0.03あるいは0.1mg/kg静脈内投与することにより、溶媒投与群に対し、205%、239%の唾液分泌量が観察された。
【００２０】
【表１】
唾液分泌量は測定値（mg/分）を平均値±標準誤差で示し、溶媒投与群との比較を％で示した。
【００２１】
結論：
上記実験結果から明らかなように、麻酔ラットに供試化合物を静脈内投与することにより用量依存的に唾液分泌量が増加した。供試化合物を全身投与することにより唾液分泌促進作用が立証された。
【実験例２】
【００２２】
下記のように無麻酔ラットにおける胃内投与における唾液分泌に対する作用を調べた。
【００２３】
実験方法：
無麻酔ラットを用いて、食道に留置した憩室に覚醒下４時間嚥下された唾液を採取し唾液分泌量（ｇ）を測定した。
ベヒクル（0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）またはレバミピド10, 30又は100mg/kgを食道憩室設置手術時に単回胃内投与した結果、唾液分泌量の平均値±標準誤差は、ベヒクル群で、0.88±0.23g（n=7）、レバミピド10mg/kg投与群0.99±0.21g（n=8）、レバミピド30mg/kg投与群で1.37±0.26g（n=7）およびレバミピド100mg/kg投与群で1.72±0.40g（n=8）であった。
【００２４】
結論：
上記実験結果から明らかなように、無麻酔ラットにおいて、レバミピドを胃内投与することにより用量依存的に唾液分泌量が増加した。したがって、本発明の化合物が胃内投与することにより唾液分泌促進作用を有することが立証された。
【実験例３】
【００２５】
本発明化合物のシェーグレン症候群の患者における口腔乾燥に対する効果を試験した。
（１）実験対象
厚生労働省シェーグレン症候群の改訂診断基準（１９９９年）により確実例と診断された患者２１名（年齢は２７〜８５歳、性別は全例女性）について実験した。
（２）投与方法
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸１００ｍｇを含有する錠剤を１日３回（１回１錠）食後に８週間経口投与した。
（３）判定方法
ｉ）錠剤投与前、投与４週後、８週後に、自覚症状（口腔乾燥感、飲水切望感、口腔内疼痛、味覚異常、食物摂取困難、唾液の異常）の患者評価を調査し、各調査時点の合計スコアからその変化率を次式で求めた。ただし、症状の程度は、０：なし、１：軽度、２：中等度、３：高度の４段階で点数化した。
ｉｉ）また錠剤投与前、投与３週後、８週後に、サクソンテストを用いて唾液分泌量を測定し、唾液増加率（％）を次式で求めた。
有用性は、自覚症状の改善と唾液分泌量を総合して判定した。自覚症状改善率と唾液増加率がいずれも５０％以上を示す症例を著効、いずれか一方が５０％以上示すものを有効、どちらも満たさないものを無効の３段階で評価し、有効以上を示す症例を有用と判定した。統計学的検討は、対応のあるWilcoxon検定を用いた。
（４）結果
自覚症状の合計スコアは、投与前に９．６±４．１であったものが、投与４週後では６．６±３．２、投与８週後では５．２±２．６といずれにおいても有意に改善した。
また、唾液分泌量は、投与前に１．２９±１．００であったものが、投与４週後では１．９５±１．２１、投与８週後では１．９３±１．１４といずれにおいても有意に増加した。
総合的な判定は、（ｉ）それぞれ投与４週後で著効が２例、有効が９例、無効が１０例、（ｉｉ）８週後で著効が６例、有効が７例、無効が８例であった。有効性は、投与４週後で５２．４％、投与８週後で６１．９％であった。
【実験例４】
【００２６】
本発明化合物２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸のシェーグレン症候群の口腔乾燥症患者における効果：
（１）患者
２７歳、女性。
（２）主訴
口渇、眼の異物感。
（３）起死経過
１９９９年２月頃、口渇、涙がでにくいため、病院で受診した。そこで抗核抗体１６０倍、抗ＳＳＲ−Ａ抗体１２６倍、ガムテスト８ｍＬ、唾液腺機能低下、眼科的検査にてシルマーテスト（右４ｍｍ，左３ｍｍ）、乾燥性角結膜炎にてシェーグレン症候群と診断された。塩酸セビメリンを内服したが、腹部深い、胃痛のため投与中止となった。サリベートスプレーをしようしたが、効果なく中止。結婚による転居により、２００３年５月１日に病院を変更した。病院変更前に、乾燥性結膜炎に対してコンドロン点眼を頻繁に行っていた。
（４）新しい病院でテストした際の症状と検査所見
口腔乾燥症状は、舌の乾燥が著明で、唾液分泌量はサクソンテストで０．５２ｇと顕著な低下を示していた。耳下腺部の腫脹はなし。眼乾燥症状は、シルマーテスト：右２ｍｍ左１ｍｍ、ローズベンガルテスト（３＋）であった。眼球結膜の充血はなし。検査値は、ＥＳＲ１７ｍｍ／ｈｒ，ＷＢＣ５５００／μＬ，ＲＢＣ４８４×１０／μＬ，Ｈｇｂ１３．４ｇ／ｄＬ，Ｔ．Ｐ．８．４ｇ／ｄＬ，Ａｌｂ４．４ｇ／ｄＬ，ＡＳＴ１７ＩＵ／ｍＬ，ＡＬＴ９ＩＵ／ｍＬ，アミラーゼ１４０ＩＵ／Ｌ，ＣＫ４６ＩＵ／Ｌ，Ｃｒ０．６９ｍｇ／ｄＬ，ＢＵＮ１４．０ｍｇ／ｄＬ，ＣＲＰ＜０．３ｍｇ／ｄＬ，ＡＮＡ６４０倍（斑点模様）、抗ＳＳ−Ａ抗体１２６倍、抗ＳＳ−Ｂ抗体陰性、ＩｇＧ２２７０ｍｇ／ｄＬ，ＩｇＡ３６８ｍｇ／ｄＬ，ＩｇＭ１３２ｍｇ／ｄＬ，および免疫複合体Ｃｉｑ固相法３．３（陽性）であった。
（５）臨床経過
２００３年５月１日 サクソンテストによる唾液量が０．５２ｇ，２００３年５月２８日には０．８９ｇと顕著な口腔乾燥症状を呈していたため、２００３年５月２９日より２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸３００ｍｇ／日を投与開始した。２００３年６月２５日に唾液分泌量は１．５５ｇと著明に上昇し、自覚症状の改善が認められた。２００３年７月２３日には、唾液分泌量が１．８６ｇと更に増加し、自覚症状も更に改善した。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明の唾液分泌促進用および口腔乾燥症予防および／または治療用の医薬組成物は、唾液の粘稠感、粘性亢進等の口腔乾燥感または口腔内灼熱感；味覚異常；嚥下障害等の食物接種困難；舌の発赤、舌乳頭萎縮、平滑舌等の舌痛症、口腔粘膜痛；口腔粘膜の非薄化；口角びらん、カンシダ症、齲蝕症、齲蝕の高度発現、歯周病、口腔粘膜疾患、義歯不適合、義歯性潰瘍等の自浄作用低下による症状または全身症状を伴うこれらの唾液分泌低下を示す患者の予防および／または治療に有用である。唾液分泌低下は特にストレス、乾燥、発熱時や高度の嘔吐や下痢時等におこる脱水、高温、口呼吸などの症状としてあらわれ、或いは、薬剤の副作用、放射線治療、唾液腺の外科的切除等の治療の過程で起こる。さらに、本発明の医薬組成物は、シェーグレン症候群、関節リウマチ、強皮症、多発性筋炎、全身性エリトマトーデス、糖尿病、腎不全、尿崩症、神経損傷、咀嚼機能の低下、老人性唾液腺の萎縮に伴って起こる口腔乾燥症ないしは唾液分泌低下の予防および／または治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、唾液分泌促進用医薬組成物およびその使用に関する。更に詳しくは、一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］で表されるカルボスチリル化合物又はその医薬上許容される塩、好ましくは、２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸又はその医薬上許容される塩を有効成分とする唾液分泌促進用医薬組成物、さらに、該カルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の、唾液分泌促進のためのおよび口腔乾燥症の予防および／または治療のための使用、ならびに該カルボスチリル化合物を必要な主体に経口投与することを特徴とする唾液の分泌を促進しまたは口腔乾燥症の予防および／または治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液は口腔内の環境、口腔機能などの維持に重要な役割を果たしている。即ち、食物摂取機能と口腔環境維持機能があり、食物摂取機能においては食塊形成や消化酵素作用といった消化活動、又、味物質の可溶化やガスチン（それはカーボネート・デヒドロゲナーゼである）の分泌による味覚の維持作用を有する。口腔環境維持機能においては、唾液は歯や粘膜の自浄作用、歯の再石灰化作用、抗菌作用、免疫作用、成長因子等による組織修復促進作用、抗炎症作用を有している。
近年、様々な要因によって唾液分泌の低下を訴える患者が増加している。したがって、その治療に対する社会的欲求が高まっている。唾液分泌低下は、放射線療法や耳下腺炎のような唾液腺自身の異常に加え、バセドウ氏病、糖尿病などの代謝性疾患、また膠原病などの他の疾患に伴って認められ、更にはストレス要因や種々の薬剤の副作用によるものがある。近年の人口の高齢化に伴い、唾液腺機能の加齢による低下に加え、高齢者の有する各種併発疾患に対する各種薬物療法の結果として唾液分泌の低下を訴える患者がますます増加するものと考えられている。
唾液分泌低下は、口腔内の乾燥の結果、舌が発赤して、時にひびが入り、摂食時に痛みを訴え、咀嚼、嚥下困難をきたす。更に口腔内の違和感や、味覚、構音に障害を引き起こし、義歯不安定、う触、歯周炎の発症、口内炎、肺炎、消化機能の低下をも招来することが知られている。
唾液分泌の低下に対する治療方法としては、人工唾液の局所適用があるが一時的限定的な効果しか得られない。唾液分泌促進剤としてはムスカリン受容体アゴニストとして知られているアネトールトリチオンや塩酸セビメリンがあるが、効果が不安定であったり、副作用が懸念されるなどの問題があり、新しい治療剤の開発が望まれている。
【０００３】
上記一般式（１）で示されるカルボスチリル化合物及びその製法は特許文献１に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用であることが記載されている。さらに、該カルボスチリル化合物が種々の疾患の治療に有用であること、例えば特許文献２にはそれらの化合物が胃炎治療剤として有用であること、特許文献３には抗糖尿病薬として有用であることが記載されている。さらに、特許文献４にはソマトスタチン増加作用又は低下抑制作用を有することが記載されている。また、特許文献５には腸粘膜障害保護剤として有用であること、特許文献６にはウレアーゼ阻害剤として有用であること、特許文献７にはインターロイキン−８阻害剤として有用であること、特許文献８には発癌抑制剤として有用であること、特許文献９には眼疾患治療剤として有用であることが記載されている。さらに、特許文献１０にはＡＤＰ−リボシル化阻害剤として有用であること、特許文献１１には生体内毒素型細菌性感染症治療剤として有用であること、特許文献１２にはＮＡＤアーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。
【特許文献１】特公昭６３−３５６２３号公報
【特許文献２】特開平３−７４３２９号公報
【特許文献３】特開平５−１４８１４３号公報
【特許文献４】特開平６−５０９５８７号公報
【特許文献５】特開平６−２１１６６２号公報
【特許文献６】特開平７−１０１８６２号公報
【特許文献７】特開平８−１２５７８号公報
【特許文献８】特開平９−７１５３２号公報
【特許文献９】特開平９−３０１８６６号公報
【特許文献１０】特開平１０−２３１２４６号公報
【特許文献１１】特開平１０−２３１２４７号公報
【特許文献１２】特開平１１−２２８４１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のとおり、唾液分泌機能の低下は口腔内衛生上、さらには増加が著しい高齢者の生活の質を改善する目的からも大きな問題であり、唾液分泌促進剤あるいは口腔乾燥症の予防または治療剤としてより有効な薬物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、唾液分泌促進作用を有する新しい薬物あるいは口腔乾燥症予防および／または治療剤として有用な新しい薬物を見出すべく種々研究を重ねた結果、前記一般式（１）で表されるカルボスチリル化合物、なかんずく２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩が優れた唾液分泌促進作用を有することおよび口腔乾燥症予防および／または治療に優れた効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の目的は、前記一般式（１）で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと通常の医薬上許容される希釈剤または担体とからなり、特に唾液分泌低下を示す患者の予防または治療に有用な、唾液分泌促進用医薬組成物を提供するものである。本発明はまた、上記式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと通常の医薬上許容される希釈剤または担体とからなる、口腔乾燥症の予防および／または治療用の医薬組成物を提供するものである。さらに、本発明は、式（１）のカルボスチリル化合物の、唾液分泌促進用および口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬の製造のための使用、および式（１）のカルボスチリル化合物を必要とする主体に投与することからなる唾液分泌を促進し、また口腔乾燥症の予防および／または治療する方法を提供するものである。本発明は下記の態様のものを含む。
【０００６】
１．一般式（１）で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと通常の医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
２．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である上記に記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
３．口腔乾燥症の予防または治療薬である上記１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
４．シューグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症ないしは唾液分泌低下の予防および／または治療剤である上記１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
５．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
６．口腔乾燥症が、シェーグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症である上記５記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
７．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸又はその医薬上許容される塩である上記５または６記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
８．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の、唾液分泌促進用および口腔乾燥症予防および／または治療用の医薬品を製造するための使用。
９．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である上記８記載の使用。
１０．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与することを特徴とする唾液分泌を促進する方法。
１１．式（１）のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与する口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
１２．有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である上記１０または１１記載の方法。
【０００７】
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物は、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などが挙げられる。また、樹脂などに配合して徐放性を高めて使用することもできる。本発明の経口用唾液分泌促進用または口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物は、全身投与用医薬組成物、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、シロップ剤及びカプセル剤等の経口用医薬組成物にするのが特に好ましい。
【０００８】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０００９】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。カプセル剤は、常法に従い、上記で例示した各種担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、（ＨＰＭＣカプセル）などに充填して調製される。
【００１０】
本発明の医薬組成物に含有されるべきカルボスチリル化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中約０．００１〜７０重量％、好ましくは０．００５〜５０重量％である。唾液分泌促進用または口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物としてとくに好ましい経口用製剤の場合は、カルボスチリル化合物（１）またはその医薬上許容される塩の量は、製剤組成物全量当り約０.００５〜５重量％、好ましくは０.０１〜３重量％とするのが良い。
投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
【００１１】
本発明の薬物の投与量は、投与方法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常カルボスチリル化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の量は１日当り体重１kg当り０．０１〜５０mgとするのがよい、また、投与単位形態中に有効成分を１〜１０００mg含有せしめるのがよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症の予防および／または治療用医薬組成物は、唾液分泌機能の低下した患者に投与することにより唾液分泌を促進することができ、また口腔乾燥症の予防および／または治療効果を発揮でき、それにより、本発明の医薬組成物は口腔乾燥感又は口腔内灼熱感、味覚異常、舌痛症、歯周病等種々の口腔内疾病をひき起こす原因となる口腔乾燥症または唾液分泌低下の予防または治療剤として有用である。
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物は、ムスカリンＭ３受容体（ＣＨＲＭ３）を介した作用が非常に弱く、そのため、経口投与したときに、涙腺への分泌促進作用に比べて唾液分泌促進作用あるいは口腔内乾燥症予防および／または治療効果が強いという特徴を有する。さらに、本発明の組成物は副作用がより少なく、特に、吐き気、嘔吐、拒食症、腹部不快感等の消化管に対する副作用が少なく、したがってきわめて安全に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の唾液分泌促進用または口腔乾燥症予防および／または治療用の経口投与に適した医薬組成物は、上述のとおり種々の形態で調製され、使用に供される。以下に製剤例および薬理実験を挙げて本発明についてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
製剤例１
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸 １５０ｇ
アビセル（商標名，旭化成（株）製） ４０ｇ
コーンスターチ ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ
ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ
ヒマシ油 ４０ｇ
メタノール ４０ｇ
本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
【００１５】
製剤例２
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−４−イル）プロピオン酸 １５０ｇ
クエン酸 １．０ｇ
ラクトース ３３．５ｇ
リン酸二カルシウム ７０．０ｇ
プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ
ポリビニルピロリドン １５．０ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ
コーンスターチ ３０．０ｇ
乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ
エタノール 適 量
【００１６】
本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【実験例１】
【００１７】
下記のようにして、本発明の化合物の麻酔ラットにおける唾液分泌に対する作用を調べた。
【００１８】
実験方法：
１）実験モデルの作製：唾液分泌を検討するモデルはマスナガらの方法（Masunaga, H., et al., Long-lasting salivation induced by a novel Muscarinic receptor agonist SNI-201 in rats and dogs. Eur. J. Pharmacol., 339: 1-9, 1997）を参考にして作製した。
すなわち、ラットを試験実施前日より絶食（但し水分摂取に関しては自由飲水）し、ネンブタールで麻酔を行った。仰向けに寝かし、頚部を正中切開した後、6Fr.のアトム栄養カテーテルを気管に挿入し気道を確保した。次に薬剤投与を行うために10μ/mLヘパリン/生理食塩水を満たしたポリエチレンチューブ（Polyethylene tube SP55 Natsume）を頚静脈に挿入した。
２）唾液分泌量の測定：被験薬物として供試化合物（２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸；一般名レバミピド）の0.03mg/mLまたは0.1mg/mLの2%炭酸水素ナトリウム水溶液および対照溶液として溶媒（2%炭酸水素ナトリウム水溶液）を用い、これら被験薬物および対照溶液を1mL/kgの容量で頚静脈に挿入したポリエチレンチューブを介して静脈内投与した。その後、10分間隔で20分間、綿球を用いて分泌唾液量を測定し、その間の総唾液分泌量から1分間当たりの分泌量を計算した。
上記の測定において、分泌された唾液量は、予め秤量した乾燥綿（綿球）をラット口腔内に挿入し、10分ごとに新しい綿球と交換し、口腔内挿入前後の重量差から分泌唾液量を計算する方法を用いた。
【００１９】
結果：上記の溶媒投与群（５匹）、0.03mg/kg供試化合物投与群（５匹）、0.1mg/kg供試化合物投与群（４匹）において測定された唾液分泌量の平均を求め、溶媒投与群を１００％として供試化合物投与群の百分率を求めた。その結果を表１に示す。
表１に示すとおり、溶媒投与群の唾液分泌量の平均値±標準誤差は0.128±0.008mg/分（n=5）であり、0.03および0.1mg/kg供試化合物投与群の唾液分泌量は、それぞれ0.262±0.084mg/分（n=5）、0.305±0.097mg/分（n=4）であった。従って、供試化合物を0.03あるいは0.1mg/kg静脈内投与することにより、溶媒投与群に対し、205%、239%の唾液分泌量が観察された。
【００２０】
【表１】
唾液分泌量は測定値（mg/分）を平均値±標準誤差で示し、溶媒投与群との比較を％で示した。
【００２１】
結論：
上記実験結果から明らかなように、麻酔ラットに供試化合物を静脈内投与することにより用量依存的に唾液分泌量が増加した。供試化合物を全身投与することにより唾液分泌促進作用が立証された。
【実験例２】
【００２２】
下記のように無麻酔ラットにおける胃内投与における唾液分泌に対する作用を調べた。
【００２３】
実験方法：
無麻酔ラットを用いて、食道に留置した憩室に覚醒下４時間嚥下された唾液を採取し唾液分泌量（ｇ）を測定した。
ベヒクル（0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）またはレバミピド10, 30又は100mg/kgを食道憩室設置手術時に単回胃内投与した結果、唾液分泌量の平均値±標準誤差は、ベヒクル群で、0.88±0.23g（n=7）、レバミピド10mg/kg投与群0.99±0.21g（n=8）、レバミピド30mg/kg投与群で1.37±0.26g（n=7）およびレバミピド100mg/kg投与群で1.72±0.40g（n=8）であった。
【００２４】
結論：
上記実験結果から明らかなように、無麻酔ラットにおいて、レバミピドを胃内投与することにより用量依存的に唾液分泌量が増加した。したがって、本発明の化合物が胃内投与することにより唾液分泌促進作用を有することが立証された。
【実験例３】
【００２５】
本発明化合物のシェーグレン症候群の患者における口腔乾燥に対する効果を試験した。
（１）実験対象
厚生労働省シェーグレン症候群の改訂診断基準（１９９９年）により確実例と診断された患者２１名（年齢は２７〜８５歳、性別は全例女性）について実験した。
（２）投与方法
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸１００ｍｇを含有する錠剤を１日３回（１回１錠）食後に８週間経口投与した。
（３）判定方法
ｉ）錠剤投与前、投与４週後、８週後に、自覚症状（口腔乾燥感、飲水切望感、口腔内疼痛、味覚異常、食物摂取困難、唾液の異常）の患者評価を調査し、各調査時点の合計スコアからその変化率を次式で求めた。ただし、症状の程度は、０：なし、１：軽度、２：中等度、３：高度の４段階で点数化した。
ｉｉ）また錠剤投与前、投与３週後、８週後に、サクソンテストを用いて唾液分泌量を測定し、唾液増加率（％）を次式で求めた。
有用性は、自覚症状の改善と唾液分泌量を総合して判定した。自覚症状改善率と唾液増加率がいずれも５０％以上を示す症例を著効、いずれか一方が５０％以上示すものを有効、どちらも満たさないものを無効の３段階で評価し、有効以上を示す症例を有用と判定した。統計学的検討は、対応のあるWilcoxon検定を用いた。
（４）結果
自覚症状の合計スコアは、投与前に９．６±４．１であったものが、投与４週後では６．６±３．２、投与８週後では５．２±２．６といずれにおいても有意に改善した。
また、唾液分泌量は、投与前に１．２９±１．００であったものが、投与４週後では１．９５±１．２１、投与８週後では１．９３±１．１４といずれにおいても有意に増加した。
総合的な判定は、（ｉ）それぞれ投与４週後で著効が２例、有効が９例、無効が１０例、（ｉｉ）８週後で著効が６例、有効が７例、無効が８例であった。有効性は、投与４週後で５２．４％、投与８週後で６１．９％であった。
【実験例４】
【００２６】
本発明化合物２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸のシェーグレン症候群の口腔乾燥症患者における効果：
（１）患者
２７歳、女性。
（２）主訴
口渇、眼の異物感。
（３）起死経過
１９９９年２月頃、口渇、涙がでにくいため、病院で受診した。そこで抗核抗体１６０倍、抗ＳＳＲ−Ａ抗体１２６倍、ガムテスト８ｍＬ、唾液腺機能低下、眼科的検査にてシルマーテスト（右４ｍｍ，左３ｍｍ）、乾燥性角結膜炎にてシェーグレン症候群と診断された。塩酸セビメリンを内服したが、腹部深い、胃痛のため投与中止となった。サリベートスプレーをしようしたが、効果なく中止。結婚による転居により、２００３年５月１日に病院を変更した。病院変更前に、乾燥性結膜炎に対してコンドロン点眼を頻繁に行っていた。
（４）新しい病院でテストした際の症状と検査所見
口腔乾燥症状は、舌の乾燥が著明で、唾液分泌量はサクソンテストで０．５２ｇと顕著な低下を示していた。耳下腺部の腫脹はなし。眼乾燥症状は、シルマーテスト：右２ｍｍ左１ｍｍ、ローズベンガルテスト（３＋）であった。眼球結膜の充血はなし。検査値は、ＥＳＲ１７ｍｍ／ｈｒ，ＷＢＣ５５００／μＬ，ＲＢＣ４８４×１０／μＬ，Ｈｇｂ１３．４ｇ／ｄＬ，Ｔ．Ｐ．８．４ｇ／ｄＬ，Ａｌｂ４．４ｇ／ｄＬ，ＡＳＴ１７ＩＵ／ｍＬ，ＡＬＴ９ＩＵ／ｍＬ，アミラーゼ１４０ＩＵ／Ｌ，ＣＫ４６ＩＵ／Ｌ，Ｃｒ０．６９ｍｇ／ｄＬ，ＢＵＮ１４．０ｍｇ／ｄＬ，ＣＲＰ＜０．３ｍｇ／ｄＬ，ＡＮＡ６４０倍（斑点模様）、抗ＳＳ−Ａ抗体１２６倍、抗ＳＳ−Ｂ抗体陰性、ＩｇＧ２２７０ｍｇ／ｄＬ，ＩｇＡ３６８ｍｇ／ｄＬ，ＩｇＭ１３２ｍｇ／ｄＬ，および免疫複合体Ｃｉｑ固相法３．３（陽性）であった。
（５）臨床経過
２００３年５月１日 サクソンテストによる唾液量が０．５２ｇ，２００３年５月２８日には０．８９ｇと顕著な口腔乾燥症状を呈していたため、２００３年５月２９日より２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸３００ｍｇ／日を投与開始した。２００３年６月２５日に唾液分泌量は１．５５ｇと著明に上昇し、自覚症状の改善が認められた。２００３年７月２３日には、唾液分泌量が１．８６ｇと更に増加し、自覚症状も更に改善した。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明の唾液分泌促進用および口腔乾燥症予防および／または治療用の医薬組成物は、唾液の粘稠感、粘性亢進等の口腔乾燥感または口腔内灼熱感；味覚異常；嚥下障害等の食物接種困難；舌の発赤、舌乳頭萎縮、平滑舌等の舌痛症、口腔粘膜痛；口腔粘膜の非薄化；口角びらん、カンシダ症、齲蝕症、齲蝕の高度発現、歯周病、口腔粘膜疾患、義歯不適合、義歯性潰瘍等の自浄作用低下による症状または全身症状を伴うこれらの唾液分泌低下を示す患者の予防および／または治療に有用である。唾液分泌低下は特にストレス、乾燥、発熱時や高度の嘔吐や下痢時等におこる脱水、高温、口呼吸などの症状としてあらわれ、或いは、薬剤の副作用、放射線治療、唾液腺の外科的切除等の治療の過程で起こる。さらに、本発明の医薬組成物は、シェーグレン症候群、関節リウマチ、強皮症、多発性筋炎、全身性エリトマトーデス、糖尿病、腎不全、尿崩症、神経損傷、咀嚼機能の低下、老人性唾液腺の萎縮に伴って起こる口腔乾燥症ないしは唾液分泌低下の予防および／または治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項３】
口腔乾燥症の予防または治療薬である上記１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項４】
シューグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症ないしは唾液分泌低下の予防および／または治療剤である請求項１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項５】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用口腔乾燥予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項６】
口腔乾燥症が、シェーグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症である請求項５記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項７】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸又はその医薬上許容される塩である請求項５または６記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項８】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の、唾液分泌促進用および口腔乾燥症予防および／または治療用の医薬品を製造するための使用。
【請求項９】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与することを特徴とする唾液分泌を促進する方法。
【請求項１１】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与することを特徴とする口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項３】
口腔乾燥症の予防または治療薬である上記１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項４】
シューグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症ないしは唾液分泌低下の予防および／または治療剤である請求項１または２記載の経口用唾液分泌促進用医薬組成物。
【請求項５】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とし、それと医薬上許容される希釈剤または担体とからなる経口用口腔乾燥予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項６】
口腔乾燥症が、シェーグレン症候群に伴って起こる口腔乾燥症である請求項５記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項７】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸又はその医薬上許容される塩である請求項５または６記載の経口用口腔乾燥症予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項８】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の、唾液分泌促進用および口腔乾燥症予防および／または治療用の医薬品を製造するための使用。
【請求項９】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与することを特徴とする唾液分泌を促進する方法。
【請求項１１】
一般式
［式中、Ｒはハロゲン原子を示し、該カルボスチリル骨格上の置換基の置換位置は３位又は４位であり、カルボスチリル骨格の３位と４位の結合は一重結合又は二重結合を示す］
で表されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする主体に経口投与することを特徴とする口腔乾燥症の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
有効成分が２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１０または１１記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２８６６２（Ｐ２００６−５２８６６２Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１７７５（Ｐ２００６−５２１７７５）
【出願日】平成１６年７月７日（２００４．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９９９２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１８１１
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【出願人】（５９６１６５５８９）学校法人 聖マリアンナ医科大学 (53)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月７日（２００４．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００９９９２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１１８１１
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【出願人】（５９６１６５５８９）学校法人 聖マリアンナ医科大学 (53)
【Ｆターム（参考）】
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