四環式化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
【課題】強力なドーパミン作動性リガンドとして作用する新しい四環式化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物の提供。
【解決手段】ラセミ体であるか、又は光学異性体である、trans相対配置の式（Ｉ）の化合物。
（式中、Ｘは酸素原子又はＮＲ2基を表し、Ｙは−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルから選択される群を表す）で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物、薬剤組成物。
【解決手段】ラセミ体であるか、又は光学異性体である、trans相対配置の式（Ｉ）の化合物。
（式中、Ｘは酸素原子又はＮＲ2基を表し、Ｙは−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又はアルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキルから選択される群を表す）で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物、薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい四環式化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、ラセミ体であるか、又は光学異性体である、ｔｒａｎｓ相対配置の式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
【０００４】
［式中、
Ｘは、酸素原子又はＮＲ2基を表し、
Ｙは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に関する。
【０００５】
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基は、３員〜８員の単環式飽和炭化水素基であると理解される。
【０００６】
薬剤学的に許容しうる酸としては、非限定例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸及びジベンゾイル酒石酸を挙げることができる。
【０００７】
本発明の１つの態様は、Ｒ1がアルキル基、特にプロピル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、ＸがＮＲ2基、特にＮＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＹがＣＨ2基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、下記の式（Ｉ）の化合物に関する：
（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン、更にはそのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；並びに
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、強力なドーパミン作動性リガンドとして作用する。
【００１２】
ドーパミン作動性化合物は、精神病及び神経疾患における、そして末梢性には心血管疾患における、その有益な作用に基づいて治療において広く使用されている。
【００１３】
５種のドーパミン作動性受容体サブタイプ（Ｄ1〜Ｄ5）が、これまでにクローン化及び特性決定されている。目下この分類の医薬の大多数は、ブロッカー（又はアンタゴニスト）として、又はアクチベーター（又はアゴニスト）としてのいずれかとして、Ｄ2サブタイプに及ぼすその作用によって、ドーパミン作動系に作用する。これらの医薬は、多くの副次的作用を有する：前者の場合には、ジスキネジア、高プロラクチン血症及び無月経、そして後者の場合には、心血管作用及び催吐作用である。
【００１４】
Ｄ2受容体とは対照的に、Ｄ3受容体の濃度は、黒質線条体核において、及びプロラクチン産生細胞において非常に低い（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）。その一方で、Ｄ2受容体と同様に、Ｄ3受容体の濃度は辺縁系では非常に高い（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）。これらの２種の受容体サブタイプの局在におけるこの顕著な差は、Ｄ3サブタイプに優先的に作用する新しい医薬の探索を促しているが、これと共に本明細書に前記のＤ2サブタイプに典型的に付随する副次的作用の最小化が必要である（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 921-35；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）。
【００１５】
二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジンは、特許明細書EP 0,899,267にドーパミン作動性リガンドとして記述されている。
【００１６】
本発明の化合物は、Ｄ3受容体の優先的リガンドとして挙動し、Ｄ2受容体に対する親和性は低い。
【００１７】
この特徴により、本発明の化合物は、低レベルの副次的作用を示すという事実のために特に有用になっている。
【００１８】
数々の試験により、中枢神経系の多数の疾患の治療における、これらの作用機序及び使用の価値を確認している。
【００１９】
詳細には、本発明の化合物は、シナプス前ドーパミン作動性自己受容体活性化試験、強制水泳試験、超音波発声試験、及び６−ＯＨ−ＤＡ−病変ラットでの回転試験において、その活性を示している。
【００２０】
これらの結果により、本発明の生成物は、パーキンソン病（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）、高プロラクチン血症（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；Curr Opin Obstet Gynecol. 1993, 5(3), 360-7）、性機能障害（Physiol Behav. 2004, Vol 83, 291-307；J Neurosci. 1999, Vol 19, 456-463）、鬱病（Pharmacol Ther. 2006, 110(2), 135-370；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50）、不安（Prog Neurobiol. 2003, 70(2), 83-244；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50）、アルツハイマー病、及び脳卒中のような他の神経変性疾患（Eur J Neurosci. 2005, 22(10), 2422-30；Glia. 2005, 52(4), 336-43；J Neurosci. 2006, 26(27), 7272-80；Brain 1999, 122(Pt8), 1449-68；J Neurosci Res. 2002, 67(4), 494-500）などのドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の神経防護に対して、及び治療に対して提案することができる。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ｔｒａｎｓ相対配置の式（II）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物から出発して、
これをピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）と反応させることにより、式（III）：
【００２４】
【化８】
【００２５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを熱い状態でジメチルホルムアミド中でシアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させることにより、式（IV）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを還流下で塩酸と酢酸の混合物で処理することにより、式（Ｖ）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
次にこれを有機化学の従来の反応により式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３０】
一例として、ＸがＮＨを表し、そしてＹがＣＨ2を表す、式（Ｉ）の化合物は、従来のアミド化条件下での式（Ｖ）の化合物とジエチルアミンとの反応により得ることができるが、この反応により式（VI）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これをオルトメタル化条件下でシアン酸フェニルと反応させることにより、式（VII）：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、例えば、ラネーニッケルのような従来の還元剤を用いて還元することにより、式（VIII）：
【００３５】
【化１３】
【００３６】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物の存在下で環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００３７】
【化１４】
【００３８】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００３９】
ＸがＯを表し、そしてＹがＣＨ2を表す、式（Ｉ）の化合物は、オルトメタル化条件下での式（VI）の化合物とジメチルホルムアミドとの反応により得ることができるが、この反応により、式（IX）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを水素化ホウ素ナトリウムのような選択的還元剤を用いて還元することにより、式（Ｘ）：
【００４２】
【化１６】
【００４３】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、塩酸のような有機又は無機酸の存在下で環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００４４】
【化１７】
【００４５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００４６】
ＸがＮＲ’2基［ここで、Ｒ’2は、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］を表し、そしてＹがＣＨ2基を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ib）の化合物と式：ＮＨ2Ｒ’2の第１級アミンとの反応により得ることができるが、この反応により式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）：
【００４７】
【化１８】
【００４８】
［式中、Ｒ1及びＲ’2は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００４９】
ＸがＮＨを表し、そしてＹが−（ＣＨ2）2−を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と、塩化チオニル若しくは臭化チオニルのようなハロゲン化剤との、又は式：ＣＧ4［ここで、Ｇは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す］の化合物とのＰＰｈ3の存在下での反応により得ることができるが、この反応により、式（XI）：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
［式中、Ｒ1は、前記と同義であり、そしてＧは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す］で示される化合物が得られ、
これを、シアン化テトラブチルアンモニウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのようなシアン化剤と反応させることにより、式（XII）：
【００５２】
【化２０】
【００５３】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ラネーニッケルのような従来の還元剤を用いて還元することにより、式（XIII）：
【００５４】
【化２１】
【００５５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物を用いて環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Id）：
【００５６】
【化２２】
【００５７】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００５８】
ＸがＯを表し、そしてＹが−（ＣＨ2）2−を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物と、オルトメタル化条件下でのｎ−ブチルリチウムの存在下でのブロモエタノールとの反応により得ることができるが、この反応により、式（XIV）：
【００５９】
【化２３】
【００６０】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、塩酸のような有機又は無機酸を用いて環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ie）：
【００６１】
【化２４】
【００６２】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００６３】
ＸがＮＲ’2基［ここで、Ｒ’2は、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］を表し、そしてＹが−（ＣＨ2）2−基を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ie）の化合物と、式：ＮＨ2Ｒ’2の第１級アミンとの反応により得ることができるが、この反応により、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（If）：
【００６４】
【化２５】
【００６５】
［式中、Ｒ1及びＲ’2は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００６６】
ＸがＮＨを表し、そしてＹがＣＨ＝ＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、塩化チオニルのような塩素化剤との反応により得ることができるが、この反応により、式（XV）：
【００６７】
【化２６】
【００６８】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これをメトキシルアミン塩酸塩と、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、式（XVI）：
【００６９】
【化２７】
【００７０】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、オルトメタル化条件下でヨウ化メチルと反応させることにより、式（XVII）：
【００７１】
【化２８】
【００７２】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ｓｅｃ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物の存在下でジメチルホルムアミドと反応させることにより、式（XVIII）：
【００７３】
【化２９】
【００７４】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを塩化チタン（III）と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ig）：
【００７５】
【化３０】
【００７６】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００７７】
式（II）の出発化合物は、既知物質から出発して、文献に記載されている手順により調製される。
【００７８】
（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）又は（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）異性体とは、それぞれ、絶対配置（４ａＲ，１１ｂＲ）と（４ａＳ，１１ｂＳ）、又は（４ａＲ，１０ｂＲ）と（４ａＳ，１０ｂＳ）を有するエナンチオマーのラセミ混合物であると理解される。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の光学活性型は、光学活性型の式（II）の出発化合物から出発することによるか、又は文献から既知の方法によりラセミ体の式（Ｉ）の化合物を分割することによるかのいずれかにより得られる。
【００８０】
本発明の化合物はドーパミン作動性リガンドである。これらは、パーキンソン病、高プロラクチン血症、性機能障害、鬱病、不安、アルツハイマー病、及び脳卒中のような他の神経変性疾患などの、ドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の治療における医薬として有用である。
【００８１】
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩を、１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤又は担体と併せて含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００８２】
本発明の薬剤組成物としては、特に経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用調剤、エーロゾル剤、点眼剤及び点鼻剤に言及することができる。
【００８３】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び重篤度、並びに任意の併用療法の適用により変化し、そして１日に１回以上の投与で０．５〜５００mgの範囲である。
【００８４】
以下の実施例により本発明を説明する。実施例に記述される化合物の構造は、通常の分光学的手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析）により求めた。
【００８５】
実施例１：（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
工程Ａ：（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
塩化メチレン（８１５ml）に懸濁したtrans−（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト−［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩（特許明細書EP O 899 267に記載の手順に従って調製）５１ｇ（１６３mmol）に、ジエチルアミン（１８．３ml、１７７mmol、１．０９当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（５７ｇ、１７７mmol、１．０７当量）、次にトリエチルアミン（５６ml、４０２mmol、２．４当量）を連続して加えた。得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、次に反応混合物を１N水酸化ナトリウム溶液（４２５ml）で処理した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９０／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で回収した。
IR: 1629 cm-1
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3) : 7.60; 7.25; 7.10; 4.30; 4.10; 3.95; 3.7-3.15; 3.00-2.75; 2.50; 2.4-2.2; 1.7-1.4; 1.35-1.00; 0.95.
【００８６】
工程Ｂ：（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−シアノ−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２２０ml）に溶解した上記工程で得たアミド（１２ｇ、３６mmol）を、−７８℃に冷却したヘキサン（４０ml）中のｓ−ＢｕＬｉ（１．３M）及びテトラヒドロフラン（２４０ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（８．２ml）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物を−７０℃の温度で１時間３０分撹拌した。シアン酸フェニル（ＰｈＯＣＮ）（１２ｇ）を、内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。混合物を−６５℃で５分間撹拌し、次に反応混合物を１時間３０分かけて周囲温度に戻し、次に周囲温度で１時間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解し、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で得た。
IR: 2228 cm-1; 1632 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3): 7.65; 7.40; 4.30; 4.05; 3.90; 3.60; 3.25; 3.05-2.75; 2.50-2.15; 1.8-l.4; 1.15; 0.95.
【００８７】
工程Ｃ：（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
メタノール（６０ml）に溶解した上記工程で得たニトリル（０．６１ｇ、１．７mmol）を、水素で４barの圧力下にてラネーニッケル（１ｇ）の存在下、６０℃で４時間処理した。周囲温度に戻した後、触媒を濾別し；次に濾液を濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール／アンモニア（９０／１０／１）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無定形の固体の形態で得た。
IR: 3388-3314 cm-1, 1626 cm-1.
N.M.R. 1H (CDCl3): 7.35, s, 1H; 7.10, s, 1H; 4.30, d, 1H; 4.05, dd, 1H; 3.90, dt, 1H; 3.75, s, 2H; 3.55, q, 2H; 3.20, q, 1H; 2.85, m, 1H; 2.90, m, 2H; 2.80, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.30, m, 1H; 1.55, m, 1H; 1.50, m, 2H; 1.30, t, 3H; 1.05, t, 3H; 0.90, t, 3H.
【００８８】
工程Ｄ：（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５M）（１０ml）の溶液を、テトラヒドロフラン（２００ml）中の上記工程で得たアミン（１．８ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を−７５℃で１５分間、及び−４０℃で２０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解した。塩化メチレンの存在下で分離した後、乾燥し、減圧下で濃縮して、目的生成物を白色の固体、メタノールから結晶化した塩酸塩の形態で単離した。
IR: 1691 cm-1; 3183 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3): 8.09, s, 1H; 7.16, s, 1H; 6.68, unresolved peak, 1H; 4.38, m, 1H; 4.35, d, 1H; 4.09, m, 1H; 3.95, td, 1H; 3.00, m, 2H; 2.89, d, 1H; 2.82, m, 1H; 2.46, td, 1H; 2.29, m, 3H; 1.64, m, 1H; 1.53, m, 2H; 0.92, t, 3H.
【００８９】
実施例２：（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
【００９０】
実施例１の工程Ｄで得た生成物７００mgを、Chiralcel（商標）ODカラム上に配置し、イソプロパノール及びトリフルオロ酢酸の２００：１混合物を移動相として用いて、ＨＰＬＣにより分離した。目的生成物をまず溶離した。水酸化ナトリウムで、次に２Mエーテル性塩化水素溶液で処理した後、目的生成物の塩酸塩を得た。
融点：２８７−２９１℃
旋光度：溶媒＝メタノール
濃度＝１％
温度＝２０℃
λ．＝５８９ｎｍ
Ｄ ＝＋５２．４
【００９１】
実施例３：（４ａＳ，１１ｂＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
実施例２で溶離した第２生成物は、目的生成物に相当した。水酸化ナトリウムで、次に２Mエーテル性塩化水素溶液で処理した後、目的生成物の塩酸塩を得た。
融点：３０２−３０８℃
旋光度：溶媒＝メタノール
濃度＝１％
温度＝２０℃
λ．＝５８９ｎｍ
Ｄ ＝−５３．９
【００９２】
実施例４：（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン及びその塩酸塩
【００９３】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−９−カルボキサミド
（４ａＲ，１０ｂＲ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩（αＤ＝＋９０．６、２０℃にて、メタノール中１％濃度）を実施例１の工程Ａのように処理して、目的生成物を得た。
【００９４】
工程Ｂ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ホルミル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト−［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解した上記工程で得たアミド（２ｇ、６．０５mmol）を、−７８℃に冷却したｓ−ＢｕＬｉ（１．３M、７．８６ml）及びテトラヒドロフラン（２５ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．２ml、７．９mmol）の溶液に、温度を全体に−６５℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物を１時間３０分撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）を内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。混合物を−６５℃で５分間撹拌し；次に反応混合物を１時間３０分かけて周囲温度に戻し、その温度で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解した後、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、溶離混合剤（塩化メチレン／エタノール：９５／５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で回収した。
IR: 2940-1696 cm-1; 1 628 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3): 9.90, s, 1H; 7.70, s, 1H; 6.30, s, 1H; 4.25, d, 1H; 4.OO, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.45, q, 2H; 3.00, q, 2H; 3.00-2.70, m, 4H; 2.35-2.05, m, 4H; 1.45, m, 3H; 1.20, t, 3H; 0.90, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【００９５】
工程Ｃ：（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト−［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン及びその塩酸塩
上記工程で得たアルデヒド（３．５ｇ）をメタノール（３５ml）に溶解した。０℃に冷却した溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ）で処理した。反応混合物を周囲温度に戻しながら２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し；次に６N塩酸溶液（７ml）を加えた。得られた混合物を２０時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、目的生成物の塩酸塩を単離し、メタノールから再結晶化した。
融点: 268-271℃
IR: 2780 cm-1, 2140 cm-1, 1746 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) :
11.90, m, 1H; 7.80, s, 1H; 7.50, s, 1H; 5.40, s, 2H; 5.10, d, 1H; 4・25, m, 2H; 3.60, m, 1H; 3.45-3.15, m, 3H; 3.15-2.95, m, 3H; 2.55, m, 1H; 2.10, m, 1H; 1.75 (sext), 2H; 0.95 (t), 3H.
【００９６】
実施例５：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ−［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
【００９７】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（６０ml）に溶解した実施例４の工程Ａで得たアミド（５ｇ、１５mM）を、−７８℃に冷却したヘキサン（１４．７ml）中のｓ−ＢｕＬｉ（１．３M）及びテトラヒドロフラン（６５ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（３ml）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物を−７０℃の温度で３０分間撹拌した。リチウム化ブロモエタノール［テトラヒドロフラン中のブロモエタノール及びｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン２．５M）から調製］の溶液を、内部温度を−６５℃未満に保ちながらカニューレにより移した。混合物を−６５℃で５分間撹拌し；反応混合物を１時間３０分かけて周囲温度に戻し、撹拌を更に１時間続けた。テトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解し、塩化メチレンで抽出し、乾燥と濃縮を行った。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９０／１０）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で単離した。
IR: 3600-3090 cm-1; 1621 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.10, s, 1H; 7.00, s, 1H; 4.60, t, 1H; 4,15, d, 1H; 3.95, d, 1H; 3.75, t, 1H; 3.50, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.05, m, 2H; 2.80, m, 2H; 2.60, m, 2H; 2.30-2.00, m, 5H; 1.55-1.35, m, 4H; 1.15, t, 3H; O.95, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【００９８】
工程Ｂ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ［４’，３’：６，７］−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
６N塩酸溶液（２．１ml）を、メタノール（９ml）中の上記工程で得た生成物（１．０８ｇ、２．８８mmol）の溶液に周囲温度で加えた。得られた混合物を２０時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、形成した沈殿物を濾過して、目的生成物の塩酸塩を得た。
融点: 275-279℃
IR: 2401 cm-1, 1712 cm-1, 1620 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 11.50, m, 1H; 8.00, s, 1H; 7.21, s, 1H; 4.95, dd, 1H; 4.50, t, 2H ; 4.25, d, 2H; 3.60, m, 1H; 3.28, m, 3H; 3.05, m, 5H; 2.50, m, 1H; 2.00, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.00, t, 3H.
【００９９】
実施例６：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ−［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
【０１００】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−ヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
実施例４の工程Ｂで得たアルデヒド（０．８５ｇ、２．４mmol）をメタノール（１０ml）に溶解した。０℃に冷却した溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．２３mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度に戻しながら２０時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発した。残渣を水及び塩化メチレンに取った。分離した後、乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で得た。
IR: 3600-3070 cm-1; 1627 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.20, s, 1H; 7.10, s, 1H; 5.10, t, 1H; 4.35, d, 1H; 4.20, d, 1H; 4.00, m, 1H; 3・80, m, 1H; 3.40, q, 2H; 3.10, q, 2H; 2.80, m, 4H; 2.40-2.00, m, 4H; 1.45, m, 3H; 1.10, t, 3H; 0.95, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【０１０１】
工程Ｂ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
トルエンに溶解した上記工程で得たアルコールを、塩化チオニル（０．４ml）で処理した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発した。残渣を水及び塩化メチレンに取った。分離した後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して、目的化合物を油状物の形態で得た。
IR: 1627 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.25, s, 1H; 7.20, s, 1H; 4.65, d, 1H; 4.20, d, 1H; 4・OO, dd, 1H; 3.80, td, 1H; 3.45, q, 2H; 3・10, q, 2H; 2.90-2.70, m, 4H; 2.40-2.05, m, 4H; 1.6-1.35, m, 3H; 1.25, t, 3H; 1.00, t, 3H; 0.90, t, 3H.
【０１０２】
工程Ｃ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−シアノメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１５ml）に溶解した上記工程で得た化合物（０．６４ｇ、１．６８mmol）を、シアン化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ、２．９８mmol）で２０時間処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水及び塩化メチレンに取った。分離した後、乾燥し、次に濃縮して、目的ニトリルを油状物の形態で得た。
IR: 1628 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.20, 2s, 2H; 4.20, d, 1H; 4.00, dd, 1H; 3.80, m+s, 3H; 3.45, q, 2H; 3.10, q, 2H; 2.90-2.70, m, 4H; 2.35-2.05, m, 4H; 1.55-1.35, m, 3H; 1.15, t, 3H; 1.00, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【０１０３】
工程Ｄ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
メタノール（２５０ml）に溶解した上記工程で得た化合物（２．７ｇ、７．３mmol）を、水素で４barの圧力下にてラネーニッケル（１ｇ）の存在下、６０℃で４時間処理した。周囲温度に戻した後、触媒を濾別し；次に濾液を濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール／アンモニア（９０／１０／１）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無定形の固体の形態で単離した。
IR: 3360-3310 cm-1, 1626 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.10, s, 1H; 7.00, s, 1H; 4.20, d, 1H; 4.00, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.45, q, 2H; 3.10, q, 2H; 2.9-2.7, m, 4H; 2.50, m, 2H; 2.4-2.05, m, 4H; 1.6-1.3, m, 3H; 1.20, t, 3H; 1.00, t, 3H; 0.90, t, 3H.
【０１０４】
工程Ｅ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
ペンタン（１．９ml、３．２１mmol）中のtert−ブチルリチウムの１．５M溶液を、テトラヒドロフラン（４５ml）中の上記工程で得たアミン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間、次に−４０℃で２０分間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解した。塩化メチレンの存在下で分離した後、乾燥し、減圧下で濃縮して、得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９０／１０）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無定形の固体、酢酸エチルから結晶化した塩酸塩の形態で単離した。
融点: 263-265℃
IR: 1666 cm-1
N.M.R. 1H (DMSO-d6) : 7.90, s, 1H; 7.10, s, 1H; 5.00, d, 1H; 4.25, m, 2H; 3.60, m, 1H; 3.4-3.15, m, 5H; 3.00, m, 3H; 2.85, m, 2H; 2.50, m, 2H; 2.00, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.00, t, 3H.
【０１０５】
実施例７：（４ａＲ，１１ｂＲ）−９−メチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ−［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
４０％メチルアミン水溶液（１０ml）に溶解した実施例４の生成物（１ｇ、３．０８mmol）を、オートクレーブ中で１２０℃で１６時間加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を塩化メチレンで抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して残渣を得て、それを塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を白色の固体、アセトニトリルから結晶化した塩酸塩の形態で得た。
融点: 240-245℃
IR: 1692 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 8.00, s, 1H; 7.10, s, 1H; 4.35, d, 1H; 4,30, s, 2H; 4.10, m, 1H; 3.95, m, 1H; 3.20, s, 3H; 3.00, m, 2H; 2.90, m, 1H; 2.85, m, 1H; 2.50, m, 1H; 2,30, m, 3H; 1.7-1.4, m, 3H; O.90, t, 3H.
【０１０６】
実施例８：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ−［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
【０１０７】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン）−カルボン酸クロリド
塩化チオニル３．６ml（４１．７mmol）を、（４ａＲ，１０ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸（１０ｇ、３２mmol）に滴下し、無水トルエン（１００ml）及びジメチルホルムアミド（０．１５ml）に懸濁した。得られた混合物を１時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、混合物を濾過し；固体残渣をトルエンで洗浄した。固体をオーブン中で減圧下にてＰ２Ｏ５の存在下で一定重量まで乾燥して、目的生成物を得た。
IR: 2457 cm-1; 1753 cm-1; 814-775 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 8.05 (s) 1H; 7.80 (dd) 1H; 7.30 (d) 1H; 5.05 (d) 1H; 4.30 (m) 2H; 3.60 (d) 1H; 3.50 (NH) 1H; 3.30 (m) 3H; 3.00 (m) 3H; 2.50 (m) 1H; 2.10 (m) 1H; 1.75 (m) 2H; 0.95 (t), 3H.
【０１０８】
工程Ｂ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン）−カルボン酸メトキシメチルアミド
メトキシルアミン塩酸塩２．６２ｇ（３１．３mmol）を、水（３１ml）中の炭酸カリウム（１３ｇ、９４mmol）及び酢酸エチル（６２ml）の混合物に加えた。０℃に冷却した混合物に、工程Ａの酸塩化物（１０．３５ｇ、３１．３mmol）を温度を５℃未満に保ちながら少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、周囲温度に戻した後、混合物を分離し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮して、目的生成物を固体の形態で得た。
融点: 147-152℃
IR: 3194 cm-1, 2870 cm-1, 2803-2767 cm-1, 1650 cm-1, 1272-1126 cm-1, 834-760 cm-1..
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 11.60 (s) 1H; 7.82 (s) 1H; 7.55 (dd) 1H; 7.18 (d) 1H; 4.20 (d) 1H; 4.00 (dd) 1H; 3.80 (td) 1H; 2.7 to 3.00 (m) 3H; 2.30 (m) 2H; 2.05 to 2.2 (m) 2H; 1.45 (m) 3H; 0.88 (t) 3H.
【０１０９】
工程Ｃ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン
テトラヒドロフラン（４０ml）中の工程Ｂで得たアミド（４ｇ、１３．１４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却したｓ−ＢｕＬｉ（２４ml、３１．５３mM）及びテトラヒドロフラン（９０ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．８ml、３１．５３mmol）の溶液に、温度を−７０℃未満に保ちながら加えた。反応混合物を−２０℃の温度に戻し、次に平均温度−１０℃で４５分間撹拌した。混合物を再度−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．９ml、１４．４５ml）を加えた。温度を０℃に戻し、次に周囲温度にした。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解を行った。エチルエーテルを加えた後、混合物を分離し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。ｓ−ＢｕＬｉ（２１．４ml、２７．８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（８３ml）中の得られた残渣（４．０４ｇ）の溶液に加えた。−７８℃への冷却と、その温度での２時間の撹拌を行った。温度を−７０℃未満に保ちながら、ジメチルホルムアミド（１．１３ml、１４．６mmol）を混合物に加え、それをその温度で１０分間撹拌し、その後周囲温度に戻した。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解を行った。エチルエーテルを加えた後、混合物を分離し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３３０ml）に取り、濃塩酸（１３．５ml）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物をベージュ色の固体の形態で単離した。
融点: 142-145℃
N.M.R. 1H 400MHz (CDCl3): 8.65, 7.25, 7.22, 6.35, 4.47, 4.12-4.03, 4.05, 3.00 ppm
【０１１０】
工程Ｄ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
水（７．６ml）中のＴｉＣｌ３の１５％溶液を、エタノール（３．３ml）中の工程Ｃの化合物（１．１ｇ、３．３５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を４５℃で２４時間加熱した。毎日１５％ＴｉＣ１３溶液（３．５ml）を加えながら６日間加熱を続けた。周囲温度に戻した後、混合物を水（３０ml）及び氷（３０ｇ）で処理し、次に３５％水酸化ナトリウム溶液を用いてpH１３〜１４でアルカリ性にした。黒色の懸濁液を、完全に脱色するまで圧縮空気を流して処理した。塩化メチレンで抽出した後、乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を白色の固体、アセトニトリルから結晶化した塩酸塩の形態で単離した。
融点: 200-203℃
IR: 3457 cm-1, 3162 cm-1, 1632 cm-1.
N.M.R. 1H 400MHz (DMSO-d6) : 11.10 (m) 2H; 8.25 (s) 1H; 7.40 (s) 1H; 7.10 (t) 1H; 6.40 (d) 1H; 4.95 (d) 1H; 4.25 (m) 2H; 3・60 (d) 1H; 3.3-3.0 (2m) 2H; 3.0.5-2.00 (2m) 4H; 1.70 (m) 2H; 0.95 (t) 3H.
【０１１１】
薬理学的試験
実施例９：ヒトＤ2及びＤ3受容体結合試験
細胞培養
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））細胞は、文献から知られている方法により、ヒトドーパミンＤ2又はＤ3受容体をコードする遺伝子で安定にトランスフェクトする。未変性細胞は、酵素のＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DiHydroFolate Reductase））が欠けている。細胞は、５％ ＣＯ2、９５％空気の湿潤な雰囲気で３７℃のインキュベーターで培養する。トランスフェクションは、リポフェクチン（Lipofectin）（ギブコ（Gibco））を用いて実施する。ヒトＤ2受容体とフレオマイシン耐性遺伝子で同時トランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、培地中のその抗生物質の存在に対する耐性について選択する。ヒトＤ3受容体でトランスフェクトした細胞は、メトトレキサートの存在下で、ヒポキサンチン／チミジンを欠いた培地中で選択する。使用した培地の組成は以下である：ＣＨＯ−Ｄ2には、１０％ウシ胎仔血清及びヒポキサンチン／チミジンを補足したＤＭＥＭ（ダルベッコー修飾イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle Medium））；そしてＣＨＯ−Ｄ3には、１０％透析ウシ胎仔血清を補足したＤＭＥＭ。細胞は、コンフルエンスになったら回収し、次に膜を調製する。
【０１１２】
膜調製：
０．２％トリプシンの存在下で数分後、細胞を回収して、２，０００ｇで５分間遠心分離する。５mM ＭｇＳＯ4を含む１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に再懸濁した細胞塊は次に、ポリトロン（Polytron）（登録商標）を用いてホモジェナイズする。次にこのホモジェネートを５０，０００ｇで１５分間遠心分離し、そして沈殿物は、以下の組成を持つインキュベーション緩衝液に、穏やかな超音波処理により再懸濁する：１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2を含む５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）。次にこの膜をアリコートに分割して、実験の日まで−８０℃で貯蔵する。
【０１１３】
結合実験
インキュベーションは、以下を含む４００μlの最終容量で、ポリプロピレンチューブ中で実施する：
１００μlの［125Ｉ］−ヨードサルプリド（iodosulpride）（アマーシャム（Amersham））［Ｄ2及びＤ3受容体について、それぞれ０．１nM及び０．２nM］
１００μlの緩衝液（全チューブ）、又は
１００μlの１０μMラクロプリド（raclopride）（非特異的結合）、又は
１００μlの化合物
２００μlの膜調製物［０．２％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた緩衝液中にＤ2及びＤ3受容体を含む］。
【０１１４】
各化合物の濃度範囲は、少なくとも三重測定した７点を含む。各実験は少なくとも２回繰り返す。３０℃で３０分間続くインキュベーションは、ブランドル（Brandle）装置による迅速濾過と、これに続く１２０mM ＮａＣｌを含むトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）での連続３回の水洗によって停止させる。フィルターを回収し、次にガンマカウンターを用いて計数に付す。
【０１１５】
結果の解析
放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度を表すＩＣ50は、非線形回帰（プリズム・グラフ法（Prism Graph method））により算出する。Ｋi値は、式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）［ここで、Ｌは、実験に使用された［125Ｉ］−ヨードサルプリドの濃度であり、そしてＫｄは、その解離定数である］から誘導する。結果は、ｐＫi（ｐＫi＝−ｌｏｇＫi）の形で表す。
【０１１６】
ヒトＤ2及びＤ3受容体について、Ｋｄ値は、それぞれ０．５nM及び１．３１nMである。
【０１１７】
結果
【表１】
【０１１８】
実施例１０：シナプス前ドーパミン作動性自己受容体活性化。
ラットの腹側被蓋領域における単一の細胞外電気的活動を記録する試験。
原理
ドーパミン作動性アゴニストの投与は、用量依存的にニューロン放電周波数を低下させる。この作用は、ドーパミン作動性アンタゴニストのハロペリドールにより逆転する。
【０１１９】
方法
ラットは、抱水クロラール（４００mg/kg、腹腔内）を用いて麻酔し、大腿静脈にカテーテル挿入後に定位装置（ウニメカニーク（Unimecanique）、フランス）に入れる。麻酔のレベルは、１時間毎の抱水クロラールの腹腔内投与により維持する；直腸温は、サーモスタット制御加熱毛布を用いて３７±１℃に保持する。タングステン微小電極（１０MΩ、１μm）は、マイクロ電子駆動装置（electronic microdrive）（ウニメカニーク、フランス）を用いて、腹側被蓋領域（ＡＰ：−５．５／ブレグマ；Ｌ：０．７；Ｈ：７．０〜８．５／硬膜；パキノスとワトソンのアトラス（Paxinos and Watson atlas）, 1986）中に進める。ドーパミン作動性細胞のポテンシャルは、その形態（３msecを超える持続時間の三相の電位：＋／−／＋）、その放電リズム（規則的であるか、一気に振幅が減衰するかどうか）、及びその放電周波数（２〜８Hzである）により認識される。ラット１匹につき単一の細胞を記録に使用する。
【０１２０】
≧５分の期間（基礎活動）及び担体の初回注射（数滴の希乳酸を加えた蒸留水；１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを５に調整）後、２〜３分の間隔で累積増加用量で本発明の生成物を静脈内投与する。
【０１２１】
結果の解析
データ収集は、スパイク２（Spike2）ソフトウェアパッケージ（ケンブリッジ電子設計（Cambridge Electronic Design）、英国）により実行する。放電周波数は、各注射の間の最大変化時に１分間にわたり測定して、基礎活動（初回処置に先立つ５分間にわたり平均する；これを１００％と定義する）に対する変化百分率として表す。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット（Dunnett's）検定により統計的に評価する。
【０１２２】
結果
一例として、以下の表には、実施例２の生成物の作用を示す。
【表２】
【０１２３】
実施例１１：抗鬱性：ラットにおける強制水泳試験
原理
強制水泳試験（Porsolt R.ら, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379-91）は、実験未使用ラットを、１５分の間、逃げることのできない水を満たした囲いに入れることにより、ラットに「絶望」の状態を誘導することを特徴とする行動試験である。最初の５〜１０分間、ラットは激しくもがくが、遂に試験の最後の方では不動の姿勢をとる。翌日同じ囲いに入れられると、ラットは試験の大部分の間（５分の持続時間）不動状態のままである。抗鬱剤により、試験中のラットの不動状態の持続時間が減少する。
【０１２４】
実験手順
この実験は、自由に飼料と水が摂れる、前日に個別のケージに収容した１７０ｇの平均体重を有するラットに対して、２４時間の間隔で２日間にわたり実施する。１日目に、各ラットを１５分間、２５℃に維持した水で１５cmの高さまで充填したガラスシリンダー（直径２０cm×高さ４０cm）に入れる。２日目に、ラットを５分間、再びシリンダーに入れる；ラットの不動状態の総期間（秒として）を測定する。試験の開始の３０分前に、ラットに生成物又は溶媒を投与する。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット検定により統計的に評価する。
【０１２５】
結果
一例として、そして本発明の生成物の活性を例示するために、実施例２の生成物の作用を以下の表に列挙する：
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
実施例２の生成物により、ラットの不動状態の期間が用量依存的に減少するため、この生成物は優れた抗鬱作用を示している。
【０１２８】
実施例１２：黒質の片側性病変を有するラットにおけるドーパミン作動性アゴニストにより誘導される回転
原理
神経毒である６−ヒドロキシ−ドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）の黒質への片側性注入により、上行黒質線条体路の変性が、病変と同じ側のシナプス後ドーパミン作動性受容体の過敏と共に起こる。このような病変を受けたラットでは、直接アゴニスト生成物（アポモルヒネ）の全身投与により、反対側回転（病変に対して反対側での回転）が誘導される。この試験により、パーキンソン病における治療を目標とする生成物のアゴニストドーパミン作動性を証明することができる。
【０１２９】
方法
病変：病変は、ペントバルビタール（４０〜５０mg/kg、腹腔内）を用いて麻酔して、２５mg/kg（腹腔内）の用量のデシプラミンを投与した、２８０〜３３０ｇの体重のオスのウィスターラットに起こす。ラットは、ペレグリーノとクッシュマンのアトラス（Pellegrino and Cushman Atlas）（1979）により頭蓋の向きを定めて、ＫＯＰＦ定位装置に入れる。微小灌流装置を用いて、４μlの容量の６−ＯＨ−ＤＡの溶液（２μg/μl）を、左の黒質（Ａ＝２．４mm；Ｌ＝２．０mm；Ｖ＝３．１mm、両耳間ゼロに対して）中にゆっくり注入する（U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93）。
【０１３０】
装置：回転の数と向きの記録は、ロタカウント（ROTACOUNT）システム（コロンバス社（Columbus Co）、米国）を用いてコンピュータにより自動的に実行する。ラットは、直径３０cmで高さ５０cmの平底シリンダーに入れる。細い半剛性のケーブルを前足蹠の下でラットにかけ、そしてシリンダーの上に設置してコンピュータにつなげた光学計数セルにつなげる。
【０１３１】
病変ラットの選択：６−ＯＨ−ＤＡでの病変の誘導の１月後、ドーパミン作動性アゴニストのアポモルヒネの投与（０．０４mg/kg、皮下）後１時間の間に実行される、少なくとも１５０回の反対側回転という基準により、正確に病変したラットを選択する。
【０１３２】
実験手順：ラットは、１週間に１回試験するが、本発明の生成物をドーパミン作動性アゴニストと交互に投与する。反対側回転の記録は、ドーパミン作動性アゴニストの注入時（Ｔ０）に開始して、１時間続ける。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット検定により統計的に評価する。
【０１３３】
結果
一例として、以下の表に皮下経路により投与した実施例２の生成物の作用を示す。
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
実施例２の生成物は、０．００２５mg/kgの用量からこの試験において活性である。
【０１３６】
実施例１３：抗不安性 − ラットにおける超音波発声試験。
原理
ラットを、前もって不快な経験（足蹠への電気ショック）に関連づけされた環境におくと、その不安は聞き取れない鳴き声（即ち、超音波発声）の発出により示される。ある生成物の抗不安活性は、このような発声の持続時間の短縮により証明される。
【０１３７】
装置
音響減衰換気筐体に入れた標準箱（クールバーン機器（Coulbourn Instruments））に、帯電性金属棒（ショック発生器及びスクランブラー、メド・アソシエート社（Med Associates Inc））よりなる床、及び天井の中心に位置するマイクロフォンを備えつける。超音波は、可聴範囲に変換する（コウモリ検出器、ブイテンベドリフ（Buitenbedrijf））。こうして修飾したシグナルをフィルターにかけ、次に処理する（ＲＴＳソフトウェア、エンジニアリング・デザイン（Engineering Design））。得られるスペクトログラムをＤＡＴテープに記録する。
【０１３８】
方法
到着時１８０〜２００ｇの体重の、ウィスター系のオスのラットを、試験開始の５日前から試験終了まで、自由に飼料と水が摂れる４つのケージに収容する。利用される手順は、２４時間で区切られ、そしてトレーニング、選択及び試験と呼ばれる、３つの連続段階に分割される。トレーニングセッションの間、ラットを箱に１匹づつ入れ、ここでラットに７分間の間、ランダムに間隔を開けて６回の電気ショック（０．８mA、８秒）を与える。選択は、各ラットを２分間箱に入れ、ここでラットに単回のショックを与え、そして３０分後に超音波発声を記録する１０分のセッションのために、ラットを箱に戻すことを特徴とする；その発声が９０秒間未満しか続かないラットを残りの実験から除外する。試験相は、選択段階と同様に進行するが、２分のセッションの最後に本生成物又は担体を追加して投与する。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット検定により統計的に評価する。
【０１３９】
結果
一例として、以下の表は、１ml/kgの容量で皮下経路により投与した実施例２の生成物の作用を示す。
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
０．０４及び０．６３mg/kgの用量で、本生成物は、発声の持続時間の実質的な短縮を引き起こし、そしてこれは、抗不安活性を示している。
【０１４２】
実施例１４：薬剤組成物
それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の調剤のための処方：
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい四環式化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
更に具体的には、本発明は、ラセミ体であるか、又は光学異性体である、ｔｒａｎｓ相対配置の式（Ｉ）：
【０００３】
【化６】
【０００４】
［式中、
Ｘは、酸素原子又はＮＲ2基を表し、
Ｙは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物に関する。
【０００５】
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基は、３員〜８員の単環式飽和炭化水素基であると理解される。
【０００６】
薬剤学的に許容しうる酸としては、非限定例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸及びジベンゾイル酒石酸を挙げることができる。
【０００７】
本発明の１つの態様は、Ｒ1がアルキル基、特にプロピル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、ＸがＮＲ2基、特にＮＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＹがＣＨ2基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、下記の式（Ｉ）の化合物に関する：
（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン、更にはそのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；並びに
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及びまた薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、強力なドーパミン作動性リガンドとして作用する。
【００１２】
ドーパミン作動性化合物は、精神病及び神経疾患における、そして末梢性には心血管疾患における、その有益な作用に基づいて治療において広く使用されている。
【００１３】
５種のドーパミン作動性受容体サブタイプ（Ｄ1〜Ｄ5）が、これまでにクローン化及び特性決定されている。目下この分類の医薬の大多数は、ブロッカー（又はアンタゴニスト）として、又はアクチベーター（又はアゴニスト）としてのいずれかとして、Ｄ2サブタイプに及ぼすその作用によって、ドーパミン作動系に作用する。これらの医薬は、多くの副次的作用を有する：前者の場合には、ジスキネジア、高プロラクチン血症及び無月経、そして後者の場合には、心血管作用及び催吐作用である。
【００１４】
Ｄ2受容体とは対照的に、Ｄ3受容体の濃度は、黒質線条体核において、及びプロラクチン産生細胞において非常に低い（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）。その一方で、Ｄ2受容体と同様に、Ｄ3受容体の濃度は辺縁系では非常に高い（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）。これらの２種の受容体サブタイプの局在におけるこの顕著な差は、Ｄ3サブタイプに優先的に作用する新しい医薬の探索を促しているが、これと共に本明細書に前記のＤ2サブタイプに典型的に付随する副次的作用の最小化が必要である（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 921-35；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）。
【００１５】
二置換ｔｒａｎｓ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジンは、特許明細書EP 0,899,267にドーパミン作動性リガンドとして記述されている。
【００１６】
本発明の化合物は、Ｄ3受容体の優先的リガンドとして挙動し、Ｄ2受容体に対する親和性は低い。
【００１７】
この特徴により、本発明の化合物は、低レベルの副次的作用を示すという事実のために特に有用になっている。
【００１８】
数々の試験により、中枢神経系の多数の疾患の治療における、これらの作用機序及び使用の価値を確認している。
【００１９】
詳細には、本発明の化合物は、シナプス前ドーパミン作動性自己受容体活性化試験、強制水泳試験、超音波発声試験、及び６−ＯＨ−ＤＡ−病変ラットでの回転試験において、その活性を示している。
【００２０】
これらの結果により、本発明の生成物は、パーキンソン病（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50；CNS Neurol Disord Drug Targets 2006, 5(1), 25-43）、高プロラクチン血症（Pharmacol Ther. 2001, 90(2-3), 231-59；Curr Opin Obstet Gynecol. 1993, 5(3), 360-7）、性機能障害（Physiol Behav. 2004, Vol 83, 291-307；J Neurosci. 1999, Vol 19, 456-463）、鬱病（Pharmacol Ther. 2006, 110(2), 135-370；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50）、不安（Prog Neurobiol. 2003, 70(2), 83-244；J Pharmacol Exp Ther. 2004, 309(3), 936-50）、アルツハイマー病、及び脳卒中のような他の神経変性疾患（Eur J Neurosci. 2005, 22(10), 2422-30；Glia. 2005, 52(4), 336-43；J Neurosci. 2006, 26(27), 7272-80；Brain 1999, 122(Pt8), 1449-68；J Neurosci Res. 2002, 67(4), 494-500）などのドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の神経防護に対して、及び治療に対して提案することができる。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ｔｒａｎｓ相対配置の式（II）：
【００２２】
【化７】
【００２３】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物から出発して、
これをピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）と反応させることにより、式（III）：
【００２４】
【化８】
【００２５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを熱い状態でジメチルホルムアミド中でシアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させることにより、式（IV）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを還流下で塩酸と酢酸の混合物で処理することにより、式（Ｖ）：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
次にこれを有機化学の従来の反応により式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする方法に関する。
【００３０】
一例として、ＸがＮＨを表し、そしてＹがＣＨ2を表す、式（Ｉ）の化合物は、従来のアミド化条件下での式（Ｖ）の化合物とジエチルアミンとの反応により得ることができるが、この反応により式（VI）：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これをオルトメタル化条件下でシアン酸フェニルと反応させることにより、式（VII）：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、例えば、ラネーニッケルのような従来の還元剤を用いて還元することにより、式（VIII）：
【００３５】
【化１３】
【００３６】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物の存在下で環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
【００３７】
【化１４】
【００３８】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００３９】
ＸがＯを表し、そしてＹがＣＨ2を表す、式（Ｉ）の化合物は、オルトメタル化条件下での式（VI）の化合物とジメチルホルムアミドとの反応により得ることができるが、この反応により、式（IX）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを水素化ホウ素ナトリウムのような選択的還元剤を用いて還元することにより、式（Ｘ）：
【００４２】
【化１６】
【００４３】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、塩酸のような有機又は無機酸の存在下で環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
【００４４】
【化１７】
【００４５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００４６】
ＸがＮＲ’2基［ここで、Ｒ’2は、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］を表し、そしてＹがＣＨ2基を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ib）の化合物と式：ＮＨ2Ｒ’2の第１級アミンとの反応により得ることができるが、この反応により式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）：
【００４７】
【化１８】
【００４８】
［式中、Ｒ1及びＲ’2は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００４９】
ＸがＮＨを表し、そしてＹが−（ＣＨ2）2−を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と、塩化チオニル若しくは臭化チオニルのようなハロゲン化剤との、又は式：ＣＧ4［ここで、Ｇは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す］の化合物とのＰＰｈ3の存在下での反応により得ることができるが、この反応により、式（XI）：
【００５０】
【化１９】
【００５１】
［式中、Ｒ1は、前記と同義であり、そしてＧは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す］で示される化合物が得られ、
これを、シアン化テトラブチルアンモニウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのようなシアン化剤と反応させることにより、式（XII）：
【００５２】
【化２０】
【００５３】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ラネーニッケルのような従来の還元剤を用いて還元することにより、式（XIII）：
【００５４】
【化２１】
【００５５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物を用いて環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Id）：
【００５６】
【化２２】
【００５７】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００５８】
ＸがＯを表し、そしてＹが−（ＣＨ2）2−を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物と、オルトメタル化条件下でのｎ−ブチルリチウムの存在下でのブロモエタノールとの反応により得ることができるが、この反応により、式（XIV）：
【００５９】
【化２３】
【００６０】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、塩酸のような有機又は無機酸を用いて環化することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ie）：
【００６１】
【化２４】
【００６２】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００６３】
ＸがＮＲ’2基［ここで、Ｒ’2は、直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］を表し、そしてＹが−（ＣＨ2）2−基を表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ie）の化合物と、式：ＮＨ2Ｒ’2の第１級アミンとの反応により得ることができるが、この反応により、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（If）：
【００６４】
【化２５】
【００６５】
［式中、Ｒ1及びＲ’2は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００６６】
ＸがＮＨを表し、そしてＹがＣＨ＝ＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と、塩化チオニルのような塩素化剤との反応により得ることができるが、この反応により、式（XV）：
【００６７】
【化２６】
【００６８】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これをメトキシルアミン塩酸塩と、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、式（XVI）：
【００６９】
【化２７】
【００７０】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、オルトメタル化条件下でヨウ化メチルと反応させることにより、式（XVII）：
【００７１】
【化２８】
【００７２】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを、ｓｅｃ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物の存在下でジメチルホルムアミドと反応させることにより、式（XVIII）：
【００７３】
【化２９】
【００７４】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られ、
これを塩化チタン（III）と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ig）：
【００７５】
【化３０】
【００７６】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物が得られる。
【００７７】
式（II）の出発化合物は、既知物質から出発して、文献に記載されている手順により調製される。
【００７８】
（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）又は（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）異性体とは、それぞれ、絶対配置（４ａＲ，１１ｂＲ）と（４ａＳ，１１ｂＳ）、又は（４ａＲ，１０ｂＲ）と（４ａＳ，１０ｂＳ）を有するエナンチオマーのラセミ混合物であると理解される。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の光学活性型は、光学活性型の式（II）の出発化合物から出発することによるか、又は文献から既知の方法によりラセミ体の式（Ｉ）の化合物を分割することによるかのいずれかにより得られる。
【００８０】
本発明の化合物はドーパミン作動性リガンドである。これらは、パーキンソン病、高プロラクチン血症、性機能障害、鬱病、不安、アルツハイマー病、及び脳卒中のような他の神経変性疾患などの、ドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の治療における医薬として有用である。
【００８１】
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩を、１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤又は担体と併せて含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００８２】
本発明の薬剤組成物としては、特に経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用調剤、エーロゾル剤、点眼剤及び点鼻剤に言及することができる。
【００８３】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、障害の性質及び重篤度、並びに任意の併用療法の適用により変化し、そして１日に１回以上の投与で０．５〜５００mgの範囲である。
【００８４】
以下の実施例により本発明を説明する。実施例に記述される化合物の構造は、通常の分光学的手法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析）により求めた。
【００８５】
実施例１：（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
工程Ａ：（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
塩化メチレン（８１５ml）に懸濁したtrans−（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト−［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩（特許明細書EP O 899 267に記載の手順に従って調製）５１ｇ（１６３mmol）に、ジエチルアミン（１８．３ml、１７７mmol、１．０９当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（５７ｇ、１７７mmol、１．０７当量）、次にトリエチルアミン（５６ml、４０２mmol、２．４当量）を連続して加えた。得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、次に反応混合物を１N水酸化ナトリウム溶液（４２５ml）で処理した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９０／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で回収した。
IR: 1629 cm-1
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3) : 7.60; 7.25; 7.10; 4.30; 4.10; 3.95; 3.7-3.15; 3.00-2.75; 2.50; 2.4-2.2; 1.7-1.4; 1.35-1.00; 0.95.
【００８６】
工程Ｂ：（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−シアノ−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２２０ml）に溶解した上記工程で得たアミド（１２ｇ、３６mmol）を、−７８℃に冷却したヘキサン（４０ml）中のｓ−ＢｕＬｉ（１．３M）及びテトラヒドロフラン（２４０ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（８．２ml）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物を−７０℃の温度で１時間３０分撹拌した。シアン酸フェニル（ＰｈＯＣＮ）（１２ｇ）を、内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。混合物を−６５℃で５分間撹拌し、次に反応混合物を１時間３０分かけて周囲温度に戻し、次に周囲温度で１時間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解し、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で得た。
IR: 2228 cm-1; 1632 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3): 7.65; 7.40; 4.30; 4.05; 3.90; 3.60; 3.25; 3.05-2.75; 2.50-2.15; 1.8-l.4; 1.15; 0.95.
【００８７】
工程Ｃ：（４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−８−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
メタノール（６０ml）に溶解した上記工程で得たニトリル（０．６１ｇ、１．７mmol）を、水素で４barの圧力下にてラネーニッケル（１ｇ）の存在下、６０℃で４時間処理した。周囲温度に戻した後、触媒を濾別し；次に濾液を濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール／アンモニア（９０／１０／１）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無定形の固体の形態で得た。
IR: 3388-3314 cm-1, 1626 cm-1.
N.M.R. 1H (CDCl3): 7.35, s, 1H; 7.10, s, 1H; 4.30, d, 1H; 4.05, dd, 1H; 3.90, dt, 1H; 3.75, s, 2H; 3.55, q, 2H; 3.20, q, 1H; 2.85, m, 1H; 2.90, m, 2H; 2.80, m, 1H; 2.30, m, 1H; 2.30, m, 1H; 1.55, m, 1H; 1.50, m, 2H; 1.30, t, 3H; 1.05, t, 3H; 0.90, t, 3H.
【００８８】
工程Ｄ：（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５M）（１０ml）の溶液を、テトラヒドロフラン（２００ml）中の上記工程で得たアミン（１．８ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を−７５℃で１５分間、及び−４０℃で２０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解した。塩化メチレンの存在下で分離した後、乾燥し、減圧下で濃縮して、目的生成物を白色の固体、メタノールから結晶化した塩酸塩の形態で単離した。
IR: 1691 cm-1; 3183 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3): 8.09, s, 1H; 7.16, s, 1H; 6.68, unresolved peak, 1H; 4.38, m, 1H; 4.35, d, 1H; 4.09, m, 1H; 3.95, td, 1H; 3.00, m, 2H; 2.89, d, 1H; 2.82, m, 1H; 2.46, td, 1H; 2.29, m, 3H; 1.64, m, 1H; 1.53, m, 2H; 0.92, t, 3H.
【００８９】
実施例２：（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
【００９０】
実施例１の工程Ｄで得た生成物７００mgを、Chiralcel（商標）ODカラム上に配置し、イソプロパノール及びトリフルオロ酢酸の２００：１混合物を移動相として用いて、ＨＰＬＣにより分離した。目的生成物をまず溶離した。水酸化ナトリウムで、次に２Mエーテル性塩化水素溶液で処理した後、目的生成物の塩酸塩を得た。
融点：２８７−２９１℃
旋光度：溶媒＝メタノール
濃度＝１％
温度＝２０℃
λ．＝５８９ｎｍ
Ｄ ＝＋５２．４
【００９１】
実施例３：（４ａＳ，１１ｂＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
実施例２で溶離した第２生成物は、目的生成物に相当した。水酸化ナトリウムで、次に２Mエーテル性塩化水素溶液で処理した後、目的生成物の塩酸塩を得た。
融点：３０２−３０８℃
旋光度：溶媒＝メタノール
濃度＝１％
温度＝２０℃
λ．＝５８９ｎｍ
Ｄ ＝−５３．９
【００９２】
実施例４：（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン及びその塩酸塩
【００９３】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−オキサジン−９−カルボキサミド
（４ａＲ，１０ｂＲ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸塩酸塩（αＤ＝＋９０．６、２０℃にて、メタノール中１％濃度）を実施例１の工程Ａのように処理して、目的生成物を得た。
【００９４】
工程Ｂ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−ホルミル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト−［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解した上記工程で得たアミド（２ｇ、６．０５mmol）を、−７８℃に冷却したｓ−ＢｕＬｉ（１．３M、７．８６ml）及びテトラヒドロフラン（２５ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．２ml、７．９mmol）の溶液に、温度を全体に−６５℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物を１時間３０分撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）を内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。混合物を−６５℃で５分間撹拌し；次に反応混合物を１時間３０分かけて周囲温度に戻し、その温度で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解した後、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、溶離混合剤（塩化メチレン／エタノール：９５／５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で回収した。
IR: 2940-1696 cm-1; 1 628 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (CDCl3): 9.90, s, 1H; 7.70, s, 1H; 6.30, s, 1H; 4.25, d, 1H; 4.OO, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.45, q, 2H; 3.00, q, 2H; 3.00-2.70, m, 4H; 2.35-2.05, m, 4H; 1.45, m, 3H; 1.20, t, 3H; 0.90, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【００９５】
工程Ｃ：（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト−［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン及びその塩酸塩
上記工程で得たアルデヒド（３．５ｇ）をメタノール（３５ml）に溶解した。０℃に冷却した溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｇ）で処理した。反応混合物を周囲温度に戻しながら２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し；次に６N塩酸溶液（７ml）を加えた。得られた混合物を２０時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、目的生成物の塩酸塩を単離し、メタノールから再結晶化した。
融点: 268-271℃
IR: 2780 cm-1, 2140 cm-1, 1746 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) :
11.90, m, 1H; 7.80, s, 1H; 7.50, s, 1H; 5.40, s, 2H; 5.10, d, 1H; 4・25, m, 2H; 3.60, m, 1H; 3.45-3.15, m, 3H; 3.15-2.95, m, 3H; 2.55, m, 1H; 2.10, m, 1H; 1.75 (sext), 2H; 0.95 (t), 3H.
【００９６】
実施例５：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ−［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
【００９７】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（６０ml）に溶解した実施例４の工程Ａで得たアミド（５ｇ、１５mM）を、−７８℃に冷却したヘキサン（１４．７ml）中のｓ−ＢｕＬｉ（１．３M）及びテトラヒドロフラン（６５ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（３ml）の溶液に、内部温度を−６５℃未満に保ちながら加えた。得られた混合物を−７０℃の温度で３０分間撹拌した。リチウム化ブロモエタノール［テトラヒドロフラン中のブロモエタノール及びｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン２．５M）から調製］の溶液を、内部温度を−６５℃未満に保ちながらカニューレにより移した。混合物を−６５℃で５分間撹拌し；反応混合物を１時間３０分かけて周囲温度に戻し、撹拌を更に１時間続けた。テトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解し、塩化メチレンで抽出し、乾燥と濃縮を行った。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９０／１０）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で単離した。
IR: 3600-3090 cm-1; 1621 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.10, s, 1H; 7.00, s, 1H; 4.60, t, 1H; 4,15, d, 1H; 3.95, d, 1H; 3.75, t, 1H; 3.50, m, 2H; 3.40, m, 2H; 3.05, m, 2H; 2.80, m, 2H; 2.60, m, 2H; 2.30-2.00, m, 5H; 1.55-1.35, m, 4H; 1.15, t, 3H; O.95, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【００９８】
工程Ｂ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ［４’，３’：６，７］−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
６N塩酸溶液（２．１ml）を、メタノール（９ml）中の上記工程で得た生成物（１．０８ｇ、２．８８mmol）の溶液に周囲温度で加えた。得られた混合物を２０時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、形成した沈殿物を濾過して、目的生成物の塩酸塩を得た。
融点: 275-279℃
IR: 2401 cm-1, 1712 cm-1, 1620 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 11.50, m, 1H; 8.00, s, 1H; 7.21, s, 1H; 4.95, dd, 1H; 4.50, t, 2H ; 4.25, d, 2H; 3.60, m, 1H; 3.28, m, 3H; 3.05, m, 5H; 2.50, m, 1H; 2.00, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.00, t, 3H.
【００９９】
実施例６：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ−［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
【０１００】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−ヒドロキシメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
実施例４の工程Ｂで得たアルデヒド（０．８５ｇ、２．４mmol）をメタノール（１０ml）に溶解した。０℃に冷却した溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、４．２３mmol）で処理した。反応混合物を周囲温度に戻しながら２０時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発した。残渣を水及び塩化メチレンに取った。分離した後、乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を油状物の形態で得た。
IR: 3600-3070 cm-1; 1627 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.20, s, 1H; 7.10, s, 1H; 5.10, t, 1H; 4.35, d, 1H; 4.20, d, 1H; 4.00, m, 1H; 3・80, m, 1H; 3.40, q, 2H; 3.10, q, 2H; 2.80, m, 4H; 2.40-2.00, m, 4H; 1.45, m, 3H; 1.10, t, 3H; 0.95, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【０１０１】
工程Ｂ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−クロロメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
トルエンに溶解した上記工程で得たアルコールを、塩化チオニル（０．４ml）で処理した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。トルエンを減圧下で蒸発した。残渣を水及び塩化メチレンに取った。分離した後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して、目的化合物を油状物の形態で得た。
IR: 1627 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.25, s, 1H; 7.20, s, 1H; 4.65, d, 1H; 4.20, d, 1H; 4・OO, dd, 1H; 3.80, td, 1H; 3.45, q, 2H; 3・10, q, 2H; 2.90-2.70, m, 4H; 2.40-2.05, m, 4H; 1.6-1.35, m, 3H; 1.25, t, 3H; 1.00, t, 3H; 0.90, t, 3H.
【０１０２】
工程Ｃ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−シアノメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１５ml）に溶解した上記工程で得た化合物（０．６４ｇ、１．６８mmol）を、シアン化テトラブチルアンモニウム（０．８ｇ、２．９８mmol）で２０時間処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水及び塩化メチレンに取った。分離した後、乾燥し、次に濃縮して、目的ニトリルを油状物の形態で得た。
IR: 1628 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.20, 2s, 2H; 4.20, d, 1H; 4.00, dd, 1H; 3.80, m+s, 3H; 3.45, q, 2H; 3.10, q, 2H; 2.90-2.70, m, 4H; 2.35-2.05, m, 4H; 1.55-1.35, m, 3H; 1.15, t, 3H; 1.00, t, 3H; 0.85, t, 3H.
【０１０３】
工程Ｄ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−８−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボキサミド
メタノール（２５０ml）に溶解した上記工程で得た化合物（２．７ｇ、７．３mmol）を、水素で４barの圧力下にてラネーニッケル（１ｇ）の存在下、６０℃で４時間処理した。周囲温度に戻した後、触媒を濾別し；次に濾液を濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール／アンモニア（９０／１０／１）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無定形の固体の形態で単離した。
IR: 3360-3310 cm-1, 1626 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 7.10, s, 1H; 7.00, s, 1H; 4.20, d, 1H; 4.00, m, 1H; 3.80, m, 1H; 3.45, q, 2H; 3.10, q, 2H; 2.9-2.7, m, 4H; 2.50, m, 2H; 2.4-2.05, m, 4H; 1.6-1.3, m, 3H; 1.20, t, 3H; 1.00, t, 3H; 0.90, t, 3H.
【０１０４】
工程Ｅ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
ペンタン（１．９ml、３．２１mmol）中のtert−ブチルリチウムの１．５M溶液を、テトラヒドロフラン（４５ml）中の上記工程で得たアミン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間、次に−４０℃で２０分間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン中１０％水溶液を用いて加水分解した。塩化メチレンの存在下で分離した後、乾燥し、減圧下で濃縮して、得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９０／１０）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を無定形の固体、酢酸エチルから結晶化した塩酸塩の形態で単離した。
融点: 263-265℃
IR: 1666 cm-1
N.M.R. 1H (DMSO-d6) : 7.90, s, 1H; 7.10, s, 1H; 5.00, d, 1H; 4.25, m, 2H; 3.60, m, 1H; 3.4-3.15, m, 5H; 3.00, m, 3H; 2.85, m, 2H; 2.50, m, 2H; 2.00, m, 1H; 1.75, m, 2H; 1.00, t, 3H.
【０１０５】
実施例７：（４ａＲ，１１ｂＲ）−９−メチル−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ−［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン及びその塩酸塩
４０％メチルアミン水溶液（１０ml）に溶解した実施例４の生成物（１ｇ、３．０８mmol）を、オートクレーブ中で１２０℃で１６時間加熱した。周囲温度に戻した後、混合物を塩化メチレンで抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して残渣を得て、それを塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を白色の固体、アセトニトリルから結晶化した塩酸塩の形態で得た。
融点: 240-245℃
IR: 1692 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 8.00, s, 1H; 7.10, s, 1H; 4.35, d, 1H; 4,30, s, 2H; 4.10, m, 1H; 3.95, m, 1H; 3.20, s, 3H; 3.00, m, 2H; 2.90, m, 1H; 2.85, m, 1H; 2.50, m, 1H; 2,30, m, 3H; 1.7-1.4, m, 3H; O.90, t, 3H.
【０１０６】
実施例８：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ−［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
【０１０７】
工程Ａ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン）−カルボン酸クロリド
塩化チオニル３．６ml（４１．７mmol）を、（４ａＲ，１０ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸（１０ｇ、３２mmol）に滴下し、無水トルエン（１００ml）及びジメチルホルムアミド（０．１５ml）に懸濁した。得られた混合物を１時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、混合物を濾過し；固体残渣をトルエンで洗浄した。固体をオーブン中で減圧下にてＰ２Ｏ５の存在下で一定重量まで乾燥して、目的生成物を得た。
IR: 2457 cm-1; 1753 cm-1; 814-775 cm-1.
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 8.05 (s) 1H; 7.80 (dd) 1H; 7.30 (d) 1H; 5.05 (d) 1H; 4.30 (m) 2H; 3.60 (d) 1H; 3.50 (NH) 1H; 3.30 (m) 3H; 3.00 (m) 3H; 2.50 (m) 1H; 2.10 (m) 1H; 1.75 (m) 2H; 0.95 (t), 3H.
【０１０８】
工程Ｂ：（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−（４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン）−カルボン酸メトキシメチルアミド
メトキシルアミン塩酸塩２．６２ｇ（３１．３mmol）を、水（３１ml）中の炭酸カリウム（１３ｇ、９４mmol）及び酢酸エチル（６２ml）の混合物に加えた。０℃に冷却した混合物に、工程Ａの酸塩化物（１０．３５ｇ、３１．３mmol）を温度を５℃未満に保ちながら少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、周囲温度に戻した後、混合物を分離し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮して、目的生成物を固体の形態で得た。
融点: 147-152℃
IR: 3194 cm-1, 2870 cm-1, 2803-2767 cm-1, 1650 cm-1, 1272-1126 cm-1, 834-760 cm-1..
N.M.R. 1H 300MHz (DMSO-d6) : 11.60 (s) 1H; 7.82 (s) 1H; 7.55 (dd) 1H; 7.18 (d) 1H; 4.20 (d) 1H; 4.00 (dd) 1H; 3.80 (td) 1H; 2.7 to 3.00 (m) 3H; 2.30 (m) 2H; 2.05 to 2.2 (m) 2H; 1.45 (m) 3H; 0.88 (t) 3H.
【０１０９】
工程Ｃ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−１０−メトキシ−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン
テトラヒドロフラン（４０ml）中の工程Ｂで得たアミド（４ｇ、１３．１４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却したｓ−ＢｕＬｉ（２４ml、３１．５３mM）及びテトラヒドロフラン（９０ml）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．８ml、３１．５３mmol）の溶液に、温度を−７０℃未満に保ちながら加えた。反応混合物を−２０℃の温度に戻し、次に平均温度−１０℃で４５分間撹拌した。混合物を再度−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．９ml、１４．４５ml）を加えた。温度を０℃に戻し、次に周囲温度にした。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解を行った。エチルエーテルを加えた後、混合物を分離し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。ｓ−ＢｕＬｉ（２１．４ml、２７．８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（８３ml）中の得られた残渣（４．０４ｇ）の溶液に加えた。−７８℃への冷却と、その温度での２時間の撹拌を行った。温度を−７０℃未満に保ちながら、ジメチルホルムアミド（１．１３ml、１４．６mmol）を混合物に加え、それをその温度で１０分間撹拌し、その後周囲温度に戻した。飽和塩化アンモニウム溶液を用いて加水分解を行った。エチルエーテルを加えた後、混合物を分離し；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３３０ml）に取り、濃塩酸（１３．５ml）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物をベージュ色の固体の形態で単離した。
融点: 142-145℃
N.M.R. 1H 400MHz (CDCl3): 8.65, 7.25, 7.22, 6.35, 4.47, 4.12-4.03, 4.05, 3.00 ppm
【０１１０】
工程Ｄ：（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］−ベンゾオキサジン−１１−オン及びその塩酸塩
水（７．６ml）中のＴｉＣｌ３の１５％溶液を、エタノール（３．３ml）中の工程Ｃの化合物（１．１ｇ、３．３５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を４５℃で２４時間加熱した。毎日１５％ＴｉＣ１３溶液（３．５ml）を加えながら６日間加熱を続けた。周囲温度に戻した後、混合物を水（３０ml）及び氷（３０ｇ）で処理し、次に３５％水酸化ナトリウム溶液を用いてpH１３〜１４でアルカリ性にした。黒色の懸濁液を、完全に脱色するまで圧縮空気を流して処理した。塩化メチレンで抽出した後、乾燥し、濃縮して、得られた残渣を、塩化メチレン／エタノール（９５／５）の溶離混合剤を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を白色の固体、アセトニトリルから結晶化した塩酸塩の形態で単離した。
融点: 200-203℃
IR: 3457 cm-1, 3162 cm-1, 1632 cm-1.
N.M.R. 1H 400MHz (DMSO-d6) : 11.10 (m) 2H; 8.25 (s) 1H; 7.40 (s) 1H; 7.10 (t) 1H; 6.40 (d) 1H; 4.95 (d) 1H; 4.25 (m) 2H; 3・60 (d) 1H; 3.3-3.0 (2m) 2H; 3.0.5-2.00 (2m) 4H; 1.70 (m) 2H; 0.95 (t) 3H.
【０１１１】
薬理学的試験
実施例９：ヒトＤ2及びＤ3受容体結合試験
細胞培養
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））細胞は、文献から知られている方法により、ヒトドーパミンＤ2又はＤ3受容体をコードする遺伝子で安定にトランスフェクトする。未変性細胞は、酵素のＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DiHydroFolate Reductase））が欠けている。細胞は、５％ ＣＯ2、９５％空気の湿潤な雰囲気で３７℃のインキュベーターで培養する。トランスフェクションは、リポフェクチン（Lipofectin）（ギブコ（Gibco））を用いて実施する。ヒトＤ2受容体とフレオマイシン耐性遺伝子で同時トランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、培地中のその抗生物質の存在に対する耐性について選択する。ヒトＤ3受容体でトランスフェクトした細胞は、メトトレキサートの存在下で、ヒポキサンチン／チミジンを欠いた培地中で選択する。使用した培地の組成は以下である：ＣＨＯ−Ｄ2には、１０％ウシ胎仔血清及びヒポキサンチン／チミジンを補足したＤＭＥＭ（ダルベッコー修飾イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle Medium））；そしてＣＨＯ−Ｄ3には、１０％透析ウシ胎仔血清を補足したＤＭＥＭ。細胞は、コンフルエンスになったら回収し、次に膜を調製する。
【０１１２】
膜調製：
０．２％トリプシンの存在下で数分後、細胞を回収して、２，０００ｇで５分間遠心分離する。５mM ＭｇＳＯ4を含む１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に再懸濁した細胞塊は次に、ポリトロン（Polytron）（登録商標）を用いてホモジェナイズする。次にこのホモジェネートを５０，０００ｇで１５分間遠心分離し、そして沈殿物は、以下の組成を持つインキュベーション緩衝液に、穏やかな超音波処理により再懸濁する：１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2を含む５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）。次にこの膜をアリコートに分割して、実験の日まで−８０℃で貯蔵する。
【０１１３】
結合実験
インキュベーションは、以下を含む４００μlの最終容量で、ポリプロピレンチューブ中で実施する：
１００μlの［125Ｉ］−ヨードサルプリド（iodosulpride）（アマーシャム（Amersham））［Ｄ2及びＤ3受容体について、それぞれ０．１nM及び０．２nM］
１００μlの緩衝液（全チューブ）、又は
１００μlの１０μMラクロプリド（raclopride）（非特異的結合）、又は
１００μlの化合物
２００μlの膜調製物［０．２％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を加えた緩衝液中にＤ2及びＤ3受容体を含む］。
【０１１４】
各化合物の濃度範囲は、少なくとも三重測定した７点を含む。各実験は少なくとも２回繰り返す。３０℃で３０分間続くインキュベーションは、ブランドル（Brandle）装置による迅速濾過と、これに続く１２０mM ＮａＣｌを含むトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）での連続３回の水洗によって停止させる。フィルターを回収し、次にガンマカウンターを用いて計数に付す。
【０１１５】
結果の解析
放射性リガンドの結合を５０％阻害する濃度を表すＩＣ50は、非線形回帰（プリズム・グラフ法（Prism Graph method））により算出する。Ｋi値は、式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）［ここで、Ｌは、実験に使用された［125Ｉ］−ヨードサルプリドの濃度であり、そしてＫｄは、その解離定数である］から誘導する。結果は、ｐＫi（ｐＫi＝−ｌｏｇＫi）の形で表す。
【０１１６】
ヒトＤ2及びＤ3受容体について、Ｋｄ値は、それぞれ０．５nM及び１．３１nMである。
【０１１７】
結果
【表１】
【０１１８】
実施例１０：シナプス前ドーパミン作動性自己受容体活性化。
ラットの腹側被蓋領域における単一の細胞外電気的活動を記録する試験。
原理
ドーパミン作動性アゴニストの投与は、用量依存的にニューロン放電周波数を低下させる。この作用は、ドーパミン作動性アンタゴニストのハロペリドールにより逆転する。
【０１１９】
方法
ラットは、抱水クロラール（４００mg/kg、腹腔内）を用いて麻酔し、大腿静脈にカテーテル挿入後に定位装置（ウニメカニーク（Unimecanique）、フランス）に入れる。麻酔のレベルは、１時間毎の抱水クロラールの腹腔内投与により維持する；直腸温は、サーモスタット制御加熱毛布を用いて３７±１℃に保持する。タングステン微小電極（１０MΩ、１μm）は、マイクロ電子駆動装置（electronic microdrive）（ウニメカニーク、フランス）を用いて、腹側被蓋領域（ＡＰ：−５．５／ブレグマ；Ｌ：０．７；Ｈ：７．０〜８．５／硬膜；パキノスとワトソンのアトラス（Paxinos and Watson atlas）, 1986）中に進める。ドーパミン作動性細胞のポテンシャルは、その形態（３msecを超える持続時間の三相の電位：＋／−／＋）、その放電リズム（規則的であるか、一気に振幅が減衰するかどうか）、及びその放電周波数（２〜８Hzである）により認識される。ラット１匹につき単一の細胞を記録に使用する。
【０１２０】
≧５分の期間（基礎活動）及び担体の初回注射（数滴の希乳酸を加えた蒸留水；１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを５に調整）後、２〜３分の間隔で累積増加用量で本発明の生成物を静脈内投与する。
【０１２１】
結果の解析
データ収集は、スパイク２（Spike2）ソフトウェアパッケージ（ケンブリッジ電子設計（Cambridge Electronic Design）、英国）により実行する。放電周波数は、各注射の間の最大変化時に１分間にわたり測定して、基礎活動（初回処置に先立つ５分間にわたり平均する；これを１００％と定義する）に対する変化百分率として表す。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット（Dunnett's）検定により統計的に評価する。
【０１２２】
結果
一例として、以下の表には、実施例２の生成物の作用を示す。
【表２】
【０１２３】
実施例１１：抗鬱性：ラットにおける強制水泳試験
原理
強制水泳試験（Porsolt R.ら, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379-91）は、実験未使用ラットを、１５分の間、逃げることのできない水を満たした囲いに入れることにより、ラットに「絶望」の状態を誘導することを特徴とする行動試験である。最初の５〜１０分間、ラットは激しくもがくが、遂に試験の最後の方では不動の姿勢をとる。翌日同じ囲いに入れられると、ラットは試験の大部分の間（５分の持続時間）不動状態のままである。抗鬱剤により、試験中のラットの不動状態の持続時間が減少する。
【０１２４】
実験手順
この実験は、自由に飼料と水が摂れる、前日に個別のケージに収容した１７０ｇの平均体重を有するラットに対して、２４時間の間隔で２日間にわたり実施する。１日目に、各ラットを１５分間、２５℃に維持した水で１５cmの高さまで充填したガラスシリンダー（直径２０cm×高さ４０cm）に入れる。２日目に、ラットを５分間、再びシリンダーに入れる；ラットの不動状態の総期間（秒として）を測定する。試験の開始の３０分前に、ラットに生成物又は溶媒を投与する。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット検定により統計的に評価する。
【０１２５】
結果
一例として、そして本発明の生成物の活性を例示するために、実施例２の生成物の作用を以下の表に列挙する：
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
実施例２の生成物により、ラットの不動状態の期間が用量依存的に減少するため、この生成物は優れた抗鬱作用を示している。
【０１２８】
実施例１２：黒質の片側性病変を有するラットにおけるドーパミン作動性アゴニストにより誘導される回転
原理
神経毒である６−ヒドロキシ−ドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）の黒質への片側性注入により、上行黒質線条体路の変性が、病変と同じ側のシナプス後ドーパミン作動性受容体の過敏と共に起こる。このような病変を受けたラットでは、直接アゴニスト生成物（アポモルヒネ）の全身投与により、反対側回転（病変に対して反対側での回転）が誘導される。この試験により、パーキンソン病における治療を目標とする生成物のアゴニストドーパミン作動性を証明することができる。
【０１２９】
方法
病変：病変は、ペントバルビタール（４０〜５０mg/kg、腹腔内）を用いて麻酔して、２５mg/kg（腹腔内）の用量のデシプラミンを投与した、２８０〜３３０ｇの体重のオスのウィスターラットに起こす。ラットは、ペレグリーノとクッシュマンのアトラス（Pellegrino and Cushman Atlas）（1979）により頭蓋の向きを定めて、ＫＯＰＦ定位装置に入れる。微小灌流装置を用いて、４μlの容量の６−ＯＨ−ＤＡの溶液（２μg/μl）を、左の黒質（Ａ＝２．４mm；Ｌ＝２．０mm；Ｖ＝３．１mm、両耳間ゼロに対して）中にゆっくり注入する（U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scandi. Suppl., 1971, 367, 69-93）。
【０１３０】
装置：回転の数と向きの記録は、ロタカウント（ROTACOUNT）システム（コロンバス社（Columbus Co）、米国）を用いてコンピュータにより自動的に実行する。ラットは、直径３０cmで高さ５０cmの平底シリンダーに入れる。細い半剛性のケーブルを前足蹠の下でラットにかけ、そしてシリンダーの上に設置してコンピュータにつなげた光学計数セルにつなげる。
【０１３１】
病変ラットの選択：６−ＯＨ−ＤＡでの病変の誘導の１月後、ドーパミン作動性アゴニストのアポモルヒネの投与（０．０４mg/kg、皮下）後１時間の間に実行される、少なくとも１５０回の反対側回転という基準により、正確に病変したラットを選択する。
【０１３２】
実験手順：ラットは、１週間に１回試験するが、本発明の生成物をドーパミン作動性アゴニストと交互に投与する。反対側回転の記録は、ドーパミン作動性アゴニストの注入時（Ｔ０）に開始して、１時間続ける。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット検定により統計的に評価する。
【０１３３】
結果
一例として、以下の表に皮下経路により投与した実施例２の生成物の作用を示す。
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
実施例２の生成物は、０．００２５mg/kgの用量からこの試験において活性である。
【０１３６】
実施例１３：抗不安性 − ラットにおける超音波発声試験。
原理
ラットを、前もって不快な経験（足蹠への電気ショック）に関連づけされた環境におくと、その不安は聞き取れない鳴き声（即ち、超音波発声）の発出により示される。ある生成物の抗不安活性は、このような発声の持続時間の短縮により証明される。
【０１３７】
装置
音響減衰換気筐体に入れた標準箱（クールバーン機器（Coulbourn Instruments））に、帯電性金属棒（ショック発生器及びスクランブラー、メド・アソシエート社（Med Associates Inc））よりなる床、及び天井の中心に位置するマイクロフォンを備えつける。超音波は、可聴範囲に変換する（コウモリ検出器、ブイテンベドリフ（Buitenbedrijf））。こうして修飾したシグナルをフィルターにかけ、次に処理する（ＲＴＳソフトウェア、エンジニアリング・デザイン（Engineering Design））。得られるスペクトログラムをＤＡＴテープに記録する。
【０１３８】
方法
到着時１８０〜２００ｇの体重の、ウィスター系のオスのラットを、試験開始の５日前から試験終了まで、自由に飼料と水が摂れる４つのケージに収容する。利用される手順は、２４時間で区切られ、そしてトレーニング、選択及び試験と呼ばれる、３つの連続段階に分割される。トレーニングセッションの間、ラットを箱に１匹づつ入れ、ここでラットに７分間の間、ランダムに間隔を開けて６回の電気ショック（０．８mA、８秒）を与える。選択は、各ラットを２分間箱に入れ、ここでラットに単回のショックを与え、そして３０分後に超音波発声を記録する１０分のセッションのために、ラットを箱に戻すことを特徴とする；その発声が９０秒間未満しか続かないラットを残りの実験から除外する。試験相は、選択段階と同様に進行するが、２分のセッションの最後に本生成物又は担体を追加して投与する。本生成物の作用は、反復測定の分散分析と、これに続く担体（蒸留水）の作用との様々な用量の作用の比較のためのダネット検定により統計的に評価する。
【０１３９】
結果
一例として、以下の表は、１ml/kgの容量で皮下経路により投与した実施例２の生成物の作用を示す。
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
０．０４及び０．６３mg/kgの用量で、本生成物は、発声の持続時間の実質的な短縮を引き起こし、そしてこれは、抗不安活性を示している。
【０１４２】
実施例１４：薬剤組成物
それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の調剤のための処方：
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体であるか、又は光学異性体である、ｔｒａｎｓ相対配置の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、酸素原子又はＮＲ2基を表し、
Ｙは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物。
【請求項２】
Ｒ1が、アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＮＲ2基を表す、請求項１又は請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ＣＨ2基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン、更にはそのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；並びに
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ｔｒａｎｓ相対配置の式（II）：
【化２】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物から出発して、
これをピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを熱い状態でジメチルホルムアミド中でシアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させることにより、式（IV）：
【化４】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを還流下で塩酸と酢酸の混合物で処理することにより、式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
次にこれを有機化学の従来の反応により式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項７】
活性成分として請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤又は担体と併せて含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項８】
ドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
パーキンソン病、高プロラクチン血症、性機能障害、鬱病、不安、アルツハイマー病、又は脳卒中のような他の神経変性疾患の神経防護又は治療において使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
ドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の治療において使用するための、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
パーキンソン病、高プロラクチン血症、性機能障害、鬱病、不安、アルツハイマー病、又は脳卒中のような他の神経変性疾患の神経防護又は治療において使用するための、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項１】
ラセミ体であるか、又は光学異性体である、ｔｒａｎｓ相対配置の式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、酸素原子又はＮＲ2基を表し、
Ｙは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−及び−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、
Ｒ1及びＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素原子、又は直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル（ここで、アルキル残基は、Ｃ1−Ｃ6であり、かつ直鎖又は分岐であり、そしてシクロアルキル残基は、Ｃ3−Ｃ8である）から選択される基を表す］で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物。
【請求項２】
Ｒ1が、アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＮＲ2基を表す、請求項１又は請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ＣＨ2基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（４ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１１ｂ−オクタヒドロイソインドロ［５，６−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０（２Ｈ）−オン、更にはそのエナンチオマー、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１１ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，１１ｂ−オクタヒドロ−１０Ｈ−フロ［３’，４’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１０−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−３，４，４ａ，５，６，８，９，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−ピラノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−１１−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１２ｂ−デカヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩；並びに
（４ａＲ，１２ｂＲ）−４−プロピル−２，３，４，４ａ，５，６，１０，１２ｂ−オクタヒドロ−１１Ｈ−イソキノ［６，７−ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン−１１−オン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ｔｒａｎｓ相対配置の式（II）：
【化２】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物から出発して、
これをピリジンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを熱い状態でジメチルホルムアミド中でシアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させることにより、式（IV）：
【化４】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを還流下で塩酸と酢酸の混合物で処理することにより、式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｒ1は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
次にこれを有機化学の従来の反応により式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項７】
活性成分として請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤又は担体と併せて含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項８】
ドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
パーキンソン病、高プロラクチン血症、性機能障害、鬱病、不安、アルツハイマー病、又は脳卒中のような他の神経変性疾患の神経防護又は治療において使用するための医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
ドーパミン作動系に影響を及ぼす中枢神経系の障害の治療において使用するための、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
パーキンソン病、高プロラクチン血症、性機能障害、鬱病、不安、アルツハイマー病、又は脳卒中のような他の神経変性疾患の神経防護又は治療において使用するための、請求項７記載の薬剤組成物。
【公開番号】特開２００８−１００９９５（Ｐ２００８−１００９９５Ａ）
【公開日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−２４８４２８（Ｐ２００７−２４８４２８）
【出願日】平成１９年９月２６日（２００７．９．２６）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２４８４２８（Ｐ２００７−２４８４２８）
【出願日】平成１９年９月２６日（２００７．９．２６）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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