多孔質貯蔵部および非ポリマー拡散層を備えた内部人工器官
冠状動脈用ステントのような内部人工器官は、例えば、ステントの本体に直接位置する多孔質薬剤貯蔵部と、前記貯蔵部からの薬剤の溶出を制御するための、セラミックまたは金属から形成された上層とを備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、多孔質貯蔵部および非ポリマー拡散層を備えた内部人工器官に関連する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管および他の体内管腔のような様々な通路を備える。これらの通路は、時には閉塞されるようになったり、あるいは弱くなったりする。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されたり、プラークによって制限されたり、あるいは動脈瘤によって弱くなったりすることがある。これが生じた場合には、その通路は、医療用内部人工器官によって、再開通させたり、または補強したりすることができる。内部人工器官は、典型的には、体内の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例としては、ステント、被覆ステントおよびステントグラフトが挙げられる。
【０００３】
内部人工器官は、所望の部位へ搬送される際に、内部人工器官を圧縮または縮小した形で支持するカテーテルによって身体内部に搬送され得る。内部人工器官は、前記部位に到達すると、例えば、管腔の壁と接触し得るように、拡張される。ステントデリバリーは、ヒース（Ｈｅａｔｈ）の特許文献１においてさらに検討されている。前記特許文献の全容は、参照により、本願に援用される。
【０００４】
拡張機構は、内部人工器官を半径方向に拡張させることを含み得る。例えば、拡張機構は、バルーン拡張型内部人工器官を搭載したバルーンを保持するカテーテルを備え得る。バルーンは、拡張された内部人工器官を変形させて、該内部人工器官を所定位置において管腔壁に接触させて固定するように、膨張させられる。その後、バルーンは収縮させられ、カテーテルは抜去され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，２９０，７２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、多孔質貯蔵部および非ポリマー拡散層を備えた改良型内部人工器官を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、多孔質金属表面領域と、多孔質セラミックまたは多孔質金属から形成された、前記多孔質金属表面上に位置する層とを有する内部人工器官を特徴とする。
【０００８】
別の態様において、本発明は、内部人工器官上に多孔質金属表面を形成することと、前記多孔質金属表面に薬剤を導入することと、薬剤を含有した多孔質金属表面上に多孔質セラミックまたは多孔質金属の層を形成することとを含む内部人工器官を形成する方法を特徴とする。
【０００９】
実施形態はまた、以下の特徴のうちの１つ以上を有し得る。多孔質金属表面領域は薬剤を含有することができる。前記層は前記金属表面領域とは異なる空隙率（ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を有し得る。前記層は前記金属表面より有孔度が低い（ｌｅｓｓ ｐｏｒｏｕｓ）。前記金属表面は、約０．１〜５マイクロメートルの断面を有する複数の空洞を有し得る。前記層のポア（細孔）サイズは、前記金属表面の細孔径（ポアサイズ）より小さくなり得る。前記層の細孔径は約１〜２０ｎｍである。前記薬剤の密度は約０．５μｇ／ｍｍ２以上であり得る。前記層の厚さは多孔質金属表面の厚さよりも薄くなり得る。前記層の厚さは約１０〜５００ｎｍである。前記多孔質金属表面の厚さは約０．１〜３マイクロメートルである。前記多孔質金属表面はステント本体の表面であり得る。前記多孔質金属表面はステンレス鋼から形成され得る。前記層は金属から形成され得る。前記層はステンレス鋼から形成され得る。前記多孔質金属表面および前記層は、ポリマーを実質的に含まない薬物送達システムを形成することができる。前記層はセラミックから形成され得る。前記セラミックはＩＲＯＸであり得る。前記セラミックは溝のあるモルフォロジー（ｓｔｒｉａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を有し得る。
【００１０】
実施形態はまた、以下の特徴のうちの１つ以上を有し得る。前記多孔質金属表面は、イオン衝撃によって形成され得る。前記金属表面は、ステントの本体上に形成され得る。前記薬剤はパルスレーザー堆積法（ＰＬＤ）によって導入することができる。前記層はＰＬＤによって形成することができる。前記層は金属であり得る。前記層は前記多孔質金属表面と同一の金属から形成され得る。前記層はセラミックであり得る。
【００１１】
実施形態は、以下の利点の１つ以上を備え得る。ステントは、内腔から離れた側の面（ａｂｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ）のような選択した部分上において高充填量の薬剤を有して形成され得、薬剤送達プロファイルは、ポリマーを使用することなく、金属またはセラミックの上層（ｏｖｅｒ ｌａｙｅｒ）を用いて慎重に制御することができる。前記薬剤は、ステント表面金属の多孔質領域においてステントの本体中に直接充填することができる。多孔質領域は、高い空隙率、大きな細孔開口、および大きなボイド空洞を有し得、前記大きなボイド空洞は、相当量の薬剤を収容することができ、薬剤の多孔質領域中への、浸漬または噴霧のような溶媒法、または直接乾式充填によって、比較的容易に充填され得る。薬剤は、上層が提供される前に多孔質領域に送達され得、従って、薬剤は、上層の細孔を通過する必要なしに、ボイド領域中に直接送達され得る。前記上層は、再狭窄の可能性を低減し、内皮化を高めるような治療上の利点を有し得るセラミック、例えばＩＲＯＸ、から形成され得る。セラミックのモルフォロジーは、長期間にわたって所望の薬物放出プロファイルを提供するために、治療上の特性および上層の空隙率を調整するように制御され得る。上層は、ステントの多孔質表面領域に適合する金属であり得る。例えば、上層は、ステントの多孔質領域と同一の金属から形成され得、これは接着および生体適合性を高め、腐食による劣化の可能性を低減する。層の空隙率は慎重に制御され得る。例えば、細孔径は、所望の薬剤溶出プロフィルが長期間にわたって生じるように、レーザー穿孔によって制御され得る。上層は、多孔質領域に予め提供される薬剤の分解を防ぐ、ＰＬＤのような低温堆積過程によって形成することができる。多孔質領域は、大量の薬剤を収容するために高度に多孔性であり、同時に、ステントの性能を低下させないように比較的薄くすることができる。同様に、前記上層は、ステント壁の全厚を実質的に増大しないように比較的薄くすることができる。ポリマーキャリアーを回避することができ、これはポリマー層間剥離の可能性を低減し、展開の間にデリバリー装置からの展開を容易にする。
【００１２】
さらなる態様、特徴、実施形態および利点は以下に続く。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】折り畳んだ状態のステントの搬送を示す長手方向断面図。
【図１Ｂ】図１Ａのステントの拡張を示す長手方向断面図。
【図１Ｃ】図１Ａのステントの展開を示す長手方向断面図。
【図２】ステントの斜視図。
【図３】Ａ−Ｃはステント壁の断面図を示す。
【図４】薬剤溶出の断面概略図。
【図５】ステントの製造を示す流れ図。
【図６Ａ】イオン衝撃システムの概略図。
【図６Ｂ】イオン衝撃システムの概略図。
【図６Ｃ】イオン衝撃システムの概略図。
【図７】ＰＬＤシステムの概略図。
【図８Ａ】ステント壁面の拡大平面図。
【図８Ｂ】ステント壁面の拡大平面図。
【図９Ａ】セラミックのモルフォロジーの概略図。
【図９Ｂ】セラミックのモルフォロジーの概略図。
【図９Ｃ】セラミックのモルフォロジーの概略図。
【図１０】多孔質表面のＳＥＭ画像。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、ステント２０は、カテーテル１４の先端付近に保持されたバルーン１２上に配置されており、管腔１６を通って（図１Ａ）、バルーンおよびステントを保持する部分が閉塞部１８の領域に到達するまで案内される。次に、ステント２０は、バルーン１２を膨張させることにより半径方向に拡張し、管壁に対して押し付けられ、その結果、閉塞部１８が圧縮され、閉塞部１８を取り囲む血管壁は半径方向の拡張を受ける（図１Ｂ）。次に、バルーンから圧力が解放され、カテーテルは血管から抜去される（図１Ｃ）。
【００１５】
図２を参照すると、ステント２０は、壁２３に画定された複数の開窓部２２を備える。ステント２０は、外側の、すなわち内腔から離れた側の面（ａｂｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ）２４と、内側の、すなわち内腔面（ａｄｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ）２６と、複数の切断面表面２８とを含む、いくつかの表面領域を備える。前記ステントは、上記したようにバルーン拡張型ステントであってもよいし、または自己拡張型ステントであってもよい。ステントの例は、上述のヒースの米国特許第６，２９０，７２１号明細書に記載されている。
【００１６】
図３のＡの断面図を参照すると、ステント壁２３は、例えば金属から形成されたステント本体２５を備え、かつ内腔から離れた側の面、内腔面および切断面側面上にセラミックまたは金属層３２を備える。内腔から離れた側の面はまた、ステント本体２５の一体表面部分であり得る多孔質領域３６も備える。図３のＢを参照すると、多孔質領域は薬剤３７が貯蔵されるボイド領域を有する。図３のＣを参照すると、セラミックまたは金属層３２も多孔質であるが、前記多孔質領域よりも概して小さい細孔を有する。同様に図４を参照すると、小さな細孔３３を有するセラミックまたは金属層３２は、多孔質領域３６からの薬剤の拡散を調節して、所望の放出プロファイルを提供する。
【００１７】
前記多孔質領域は、セラミックまたは金属層が薬物放出プロファイルを調節するため、過量の薬剤を早期に放出することなく、大量の薬剤を収容することができる高い空隙率および大きなボイド領域を有して形成され得る。さらに、高い空隙率および大きなボイド領域は、相当量の薬剤を収容し、その結果、多孔質領域は比較的薄く、よってステントの機械的性能を実質的に低下させない。実施形態では、多孔質領域は、本体の上に別個の貯蔵部層を堆積することなく、例えばステンレス鋼製のステント本体の外面に直接形成される。特定の実施形態では、空隙率比（ボイド容積対金属容積の比）は、約１：２以上、例えば、約１：１以上、例えば、約３：２である。ステント表面積当たりの薬剤充填量は（薬剤密度は約１ｍｇ／ｍｍ３であり、多孔質領域厚さは約３μｍであり、かつ５０％のボイド領域が薬剤で充填されていると仮定すると）、約０．５μｇ／ｍｍ２以上であり、例えば、約１μｇ／ｍｍ２以上、例えば約４μｇ／ｍｍ２であり得る。ボイド径は、約０．１〜５マイクロメートルの範囲にあり、例えば約０．５〜３マイクロメートルの範囲にある。多孔質領域の厚さは細孔の直径の大きさの約５倍以下であり、例えば約０．３〜１５マイクロメートル、好ましくは約０．５〜５マイクロメートルである。セラミックまたは金属層は、多孔質領域に適合し、制御された薬剤溶出および治療特性を有するように選択される。実施形態において、前記層は約１〜３０ｎｍの細孔径、および約１０〜５００ｎｍの厚さを有する。特定の実施形態では、セラミックまたは金属上層は、該層の厚さにわたって徐々に変化する細孔径を有し、例えば、多孔質領域に近い比較的大きな細孔と、該層の一番外側の表面に近い小さな細孔とを有する。そのような構成は、上層の多孔質領域に対するより良好な接着を可能にし得る。
【００１８】
図５を参照にすると、ステントは、最初に、ステント上に多孔質領域を提供することにより形成される。次に、前記多孔質領域のボイド中に薬剤が送達される。最後に、セラミックまたは金属層は、ＰＬＤのような、前記薬剤または多孔質領域を損傷するのを避けるために、低温を用いた技術によって多孔質層上に提供される。
【００１９】
図６Ａ〜図６Ｃを参照すると、多孔質表面は、例えば、プラズマ侵入イオン注入（「ＰＩＩＩ」）のようなイオン注入過程を用いて、形成することができる。図６Ａおよび図６Ｂを参照すると、ＰＩＩＩ中、アルゴン（またはクリプトン、またはヘリウム）プラズマのようなプラズマ４０中の荷電種が、サンプルホルダ４１上に配置されたステント１３に向かって高速で加速される。ステントに向かうプラズマの荷電種の加速は、プラズマとステントの下にある電極との間の電位差によって駆動される。ステントと衝突すると、荷電種は、それらの高い速度により、一定距離だけステント内に侵入し、ステントの材料を弾き飛ばして（ｓｐｕｔｔｅｒ）、上記で検討した多孔質領域を形成する。一般に、空隙率は侵入深さによって制御され、侵入深さは、少なくともある程度は、プラズマとステントの下にある電極との間の電位差によって制御される。所望により、例えば、サンプルホルダの上方に配置された金属グリッド４３の形の付加的な電極を用いることができる。そのような金属グリッドは、高電圧パルス間においてステントがＲＦ−プラズマと直接接触することを防止するのに有利であり、ステント材料の帯電効果を低減することができる。
【００２０】
図６Ｃを参照すると、ＰＩＩＩ処理システム８０の実施形態は、真空ポンプに接続された真空ポート８４を有する真空チャンバー８２と、プラズマを生成するために、例えば窒素のようなガスをチャンバー８２に搬送するためのガス源１３０とを備える。システム８０は、例えば、ガラス製または石英製であり、チャンバー８２内の真空を維持するためにＯ−リング９０によってシールされた一連の誘電体窓８６を備える。窓８６のうちのいくつかには、ＲＦプラズマ源９２が取り外し可能に取り付けられており、各プラズマ源は接地シールド９８内に位置するヘリカルアンテナ９６を有する。ＲＦプラズマ源が取り付けられていない窓は、例えばチャンバー８２への観察口として使用可能である。各アンテナ９６は、ネットワーク１０２および結合コンデンサ１０４を介して、ＲＦ発生器１００と電気的に通信する。各アンテナ９６はまた、同調コンデンサ１０６とも電気的に通信する。各同調コンデンサ１０６は，制御装置１１０からの信号Ｄ，Ｄ’，Ｄ”によって制御される。各同調コンデンサ１０６を調整することによって、各ＲＦアンテナ９６からの出力が調整され、生成されるプラズマの均質性を維持することができる。前記プラズマからのイオンに直接晒されるステントの領域は、ステントをその軸線のまわりで回転させることにより制御することができる。ステント全体の均質な修飾を高めるために、ステントを処理中に連続的に回転せることができる。これに代わって、回転は間欠的であってもよいし、または選択された領域を、例えばポリマーコーティングによってマスクして、それらのマスクした領域の処理を排除してもよい。ステントを金属棒に取り付けることによって内側ステント管腔をマスクすることにより、多孔構造を内腔から離れた側の面のみの上に形成することができる。細孔径および空洞深さは、イオンのタイプ、面積当たりの線量および基板温度、照射のパルシングおよび運動エネルギーの選択により制御することができる。基板温度は、好ましくは、ケルビンで基板温度の融解温度の０．４倍以下である。パルシングを用いて基板温度を制御して、金属基材の過熱および弱化を防ぐことができる。例えば、過熱は、連続的な「オン」パルシングをいくつかのより短い「オン／オフ」サイクルに置き換えたパルス型（ｐｕｌｓｅ ｒｅｇｉｍｅ）を用いることにより回避することができる。入来するイオンのエネルギーおよび線量は、付加的な冷却またはヒートシンクなしで、基材を加熱させるのに十分に有意である。しかしながら、線量がパルシングにより経時的に広がる場合には、十分な冷却によって入来する熱を補償することができる。過剰な加熱による金属の弱化は既知の作用である。いわゆる鋭敏化は、オーステナイト鋼が５００℃〜８００℃の範囲において加熱される場合に生じる危機である。例えば溶接中に生じるこの加熱により、ステンレス鋼中のクロムは、合金の炭素と反応して、炭化クロムを形成することがある。照射された試料の全体的な温度は範囲内にあり得るが、表面ははるかに高い温度になり得る。この作用を防ぐために、基材内への熱流束（プラズマ密度およびパルス電圧と組み合わせたパルス周波数）は、表面から失われる熱よりも小さくなるように制御される。加熱は、間隔を置いてパルセーションのスイッチを切ることにより回避される。入熱の量は、イオン加速電圧（例えば２０〜３５ｋＶ）、パルス周波数（例えば７００Ｈｚ）、アルゴンガス圧（例えば０．２〜０．４Ｐａ）、ＲＦ出力（例えば２００Ｗ）、パルス発生器のデューティサイクル（オン時間／（オフ時間＋オン時間））、パルス持続時間（μｓ）（パルス波形（μｓに対するｋＶ）は矩形ではないため、１０ｋＶ未満のすべては有効でなく、無視されてもよい）、および基材に対するプラズマ源の配置（例えば幾何図形的配列、距離）のようなパラメータを制御することにより、制御することができる。さらに、サイクル時間は、２ｋｅＶのパルス電圧において、０．５秒のオン時間と、０．５秒のオフ時間とを有して用いられ得る。適当なプラズマガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウムおよびキセノンが挙げられる。特定の実施形態において、ステンレス鋼上に多孔質表面を形成するためには、プラズマガスはアルゴンであり、イオンエネルギーは約８〜４０ｋｅＶであり、イオン線量は約１×１０１７イオン／ｃｍ２である。ＰＩＩＩの付加的な詳細は、チュー（Ｃｈｕ）の米国特許第６，１２０，２６０号；ブルクナー（Ｂｒｕｋｎｅｒ）、Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０３−１０４、第２２７〜２３０頁（１９９８年）、クッシェンコ（Ｋｕｔｓｅｎｋｏ）、Ａｃｔａ Ｍａｔｅｒｉａｌｉａ、５２、第４３２９〜４３３５頁（２００４年）、グエンゼル（Ｇｕｅｎｚｅｌ）、Ｓｕｒｆａｃｅ ＆ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３６、第４７〜５０頁、２００１年；およびグエンゼル（Ｇｕｅｎｚｅｌ）、Ｊ． Ｖａｃｕｕｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈ． Ｂ、１７（２）、第８９５〜８９９頁、１９９９年によって記載されている。前記文献の各々の全開示は、参照により、本願に援用される。ＰＩＩＩはまた、２００６年２月１６日出願の米国特許出願第１１／３５５，３９２号（米国特許出願公開第２００７−０１９１９２３号）、および２００６年２月１６日出願の米国特許出願第１１／３５５，３６８号（米国特許出願公開第２００７−０１９１９３１号）において検討されている。
【００２１】
前記多孔質領域には薬剤が充填される。実施形態において、薬剤はセラミックまたは金属層を形成する前に充填され、これは、薬剤が多孔質領域に到達するためにセラミックまたは金属層を介して拡散する必要がないので充填を容易にする。さらに、高い空隙率および大きな空洞サイズは充填を容易にする。実施形態において、薬剤は、薬剤飽和溶媒中でステントに浸漬被覆するか、または噴霧して、低温（例えば周囲条件）下で乾燥させることにより、多孔質領域に充填される。結果として、薬剤は多孔質領域内に沈殿させられる。前記充填は、ステント基材を脱気条件下で冷却しながら、浸漬および乾燥を繰り返すことにより、促進され得る。実施形態において、充填はまた、多孔質領域をコロナ放電によって処理して、表面をより親油性にすることによっても促進することができ、これは前記表面により親油性の薬剤を引きつける。実施形態において、薬剤は小粒子の乾燥粉体として多孔質表面に塗布される。前記粒子は、高速エアージェットによって多孔質表面内に深く吹き込まれ得る。前記表面は、多孔質領域をさらに充填するために、浸漬被覆によって処理することができる。実施形態において、薬剤粒子はそれらの最大寸法で約１マイクロメートル以下であり、例えば５００ｎｍ以下である。例えばパクリタキセルの、適当な小粒子は、ファーマゾル ゲーエムベーハー（Ｐｈａｒｍａｓｏｌ ＧＭＢＨ）、ドイツ国、１２３０７ ベルリン、ブロームスト ６６ エイ（Ｐｈａｒｍａｓｏｌ ＧＭＢＨ，Ｂｌｏｈｍｓｔ ６６ Ａ，１２３０７ Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能である。実施形態において、薬剤はパルスレーザー堆積のような蒸着過程（ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）によって多孔質領域に適用される。薬剤は、さらに下記で説明するように、ＰＬＤ装置においてターゲット物質として薬剤を提供することにより、堆積させることができる。実施形態において、充填後、多孔質領域のボイド容積の約２５％以上、例えば約５０〜９０％が薬剤で占められている。層の密着性および均一性を高めるために、セラミックまたは金属層が多孔質領域の表面上に直接堆積されるように、多孔質領域の表面を、例えば表面の上に水平に流れる気体流または流体流に曝露することによって清掃し、最外側領域上の薬剤を除去することができる。
【００２２】
図７を参照すると、実施形態において、セラミックまたは金属層はパルスレーザー堆積（ＰＬＤ）によって堆積される。ＰＬＤシステム５０はチャンバー５２を備え、チャンバー５２の中には、ターゲットアセンブリ５４と、金属チューブのようなステント本体またはプレステント構造などのステント基材５６とが提供されている。ターゲットアセンブリは、セラミック（例えばＩＲＯＸ）またはセラミックの前駆体（例えばイリジウム金属）、または金属、例えばステンレス鋼のような第１ターゲット物質５８と、第２ターゲット物質６０とを含む。ターゲット物質上にはレーザーエネルギー（二重矢印）が選択的に導かれて、ターゲット物質がターゲットアセンブリからアブレートされる（ａｂｌａｔｅｄ）、または弾き飛ばされる（ｓｐｕｔｔｅｒｅｄ）ようにする。弾き飛ばされた物質はアブレーション過程において運動エネルギーが与えられ、その結果、該物質はチャンバー内に運ばれ（一重矢印）、ステント５６上に堆積される。さらに、堆積した物質の温度は、例えば、赤外線源を用いた加熱（曲がりくねった矢印）によって、制御することができる。
【００２３】
セラミック膜の細孔径は、厚さ、レーザー出力、酸素分圧、全圧力、または酸素対アルゴンの比を変更することにより制御される。他の実施形態では、ＰＶＤ過程は、酸素雰囲気下のイリジウムターゲット、またはＩＲＯＸターゲットからの反応性スパッタリングを適用することにより、用いられる。セラミックまたは金属層の場合には、空隙率は、例えばＵ．Ｖ．レーザーによる、層への開口のレーザーアブレーションによって、さらに制御することができる。上記で検討したように、薬剤をＰＬＤによって多孔質層に適用することもできる。例えば、第２ターゲット物質６０は薬剤から形成され得る。第２ターゲット物質に印加されるレーザーエネルギーは、薬剤を多孔質表面上にスパッタすることができ、かつ／または薬剤をセラミックまたは金属層と共にスパッタすることができ、または薬剤の層をセラミックまたは金属層上にスパッタすることができる。
【００２４】
セラミックの空隙率は、アブレートされ堆積されたクラスタのモルフォロジー、結晶化度、厚さ、および大きさの選択により、制御することができる。結晶化度が高いほど、より明確な粒子のモルフォロジーほど、およびコーティングが薄いほど、より大きな空隙率を提供する。より高い結晶化度およびより明確な粒子のモルフォロジーは、堆積したセラミックを加熱することにより生じ得る。コーティング厚さは堆積時間の制御により制御される。レーザーエネルギーが高いほど、より大きなクラスタサイズを提供することができる。
【００２５】
特定の実施形態において、レーザーエネルギーは、例えば、約２４８ｎｍ（ＡｒＦ）、約１９３ｎｍ（ＡｒＦ）、または約２６６ｎｍ（Ｎｄ：ＹＡＧ）の波長の、紫外において作用するエキシマー・レーザーによって生成される。レーザーエネルギーは、約１００〜７００ｍＪであり、フルエンスは、約１０〜５０ｍＪ／ｃｍ２の範囲にある。バックグラウンド圧力は、約０．００１Ｐａ〜１００Ｐａ（１Ｅ−５ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒ）の範囲にある。背景ガスは酸素を含む。基材温度もまた制御される。基材の温度は、堆積中、２５〜３００℃である。基材温度は、例えばハロゲン源を使用した堆積の間に、基材上に赤外線ビームを当てることにより制御することができる。前記温度は、基材に隣接した前記ビーム内に熱センサーを取り付けることにより測定される。前記温度を変更して、セラミック材のモルフォロジーを制御することができる。セラミックまたは薬剤の選択的なアブレーションは、ターゲット物質をレーザーの経路内に代わる代わる持っていくことができる移動アセンブリに、ターゲット物質を取り付けることにより制御される。これに代わって、ビームスプリッターおよびシャッターを用いて、複数の物質を、代わる代わる、または同時に、曝露させることができる。ＰＬＤ堆積サービスは、ドイツ国アウクスブルク所在のアキシンテック（Ａｘｙｎｔｅｃ）から利用可能である。適当なセラミックスとしては、イリジウム、ジルコニウム、チタン、ハフニウム、ニオブ、タンタル、ルテニウム、白金およびアルミニウムのような金属の酸化物および窒化物が挙げられる。実施形態において、コーティングの厚さは、約５０ｎｍ〜約２μｍ、例えば１００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲にある。パルスレーザー堆積はまた、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７３６［代理人整理番号第１０５２７−８０１００１号］に記載されている。ＰＬＤは、ワン（Ｗａｎｇ）ら、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３、第２９１１〜２９１４頁（２００６年）；ワン（Ｗａｎｇ）ら、Ｔｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ ３６３、第５８〜６０頁（２０００年）；および、チャン（Ｚｈａｎｇ）ら、Ｔｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ ４９６、第３７１〜３７５頁（２００６年）にさらに記載されている。別の適当なシステムは、マサチューセッツ州ウィルミントン所在のＰＶＤ プロダクツ インコーポレテッド（ＰＶＤ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）からのナノＰＬＤシステムである。実施形態において、レーザーは１９３ｎｍのＡｒＦレーザーである。無機材料に対しては、約２Ｊ／ｃｍ２のパルスレーザエネルギー密度が用いられる。ＳＩＢＳ剤のような有機物質については、約０．６２Ｊ／ｃｍ２〜０．９Ｊ／ｃｍ２のパルスレーザエネルギー密度が用いられる。他の実施形態では、例えば酸素雰囲気下のイリジウムターゲットまたはＩＲＯＸターゲットのマグネトロンスパッタリングのような別の物理蒸着（「ＰＶＤ」）過程が選択される。スパッタ堆積は、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７７２号［代理人整理番号第１０５２７−８０５００１号］に記載されている。セラミックまたは金属のオーバーコーティングの場合、空隙率は、例えばＵ．Ｖ．レーザーによって、前記層に開口をレーザーアブレーションすることによって制御することができる。
【００２６】
図８Ａおよび図８Ｂを参照すると、セラミックのモルフォロジーは、比較的粗い表面と比較的平滑な表面との間で変化し得、それらの表面は、それぞれ、薬剤貯蔵部層からの薬物放出を調節する制御された空隙率のような特定の機械的利点および治療上の利点を提供することができる。特に図８Ａを参照すると、セラミックコーティングは明確な粒子と、高い粗さによって特徴付けられるモルフォロジーを有し得る。特に図８Ｂを参照すると、セラミックコーティングは、より高い被覆率、概してより低い粗さの溝のある表面（ｓｔｒｉａｔｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ）によって特徴付けられるモルフォロジーを有し得る。明確な粒子の高い粗さのモルフォロジーは、割れ目および概してより高い空隙率によって特徴付けられる高い表面積を提供する。明確な粒子のモルフォロジーはまた、より大きな運動の自由度を可能にし、ステントが使用時に曲げられる際に破損する可能性が少ない。よって、前記コーティングは、セラミックの下層からの層間剥離に耐性を有する。ステントの拡張または収縮の間に、またはステントが曲りくねって湾曲した体内管腔を通って搬送される際に、ステントが曲げられることによってもたらされる応力は、ステント軸線からの距離の関数として増大する。結果として、実施形態において、明確な粒子を有するモルフォロジーは、ステントの内腔から離れた側の領域の上、または拡張または収縮の間により大きな曲げを受ける開窓部に隣接した領域のような他の高応力地点において特に望ましい。より滑らかな球状の表面モルフォロジーは、その化学組成および／または形態学的特徴の選択によって内皮増殖を促進するように調整された表面を提供する。特定のセラミックス、例えば酸化物は、平滑筋細胞増殖に対する過酸化水素および他の前駆体の触媒還元を通じて、再狭窄を低減することができる。酸化物はまた、ステントの内皮化を増強するように内皮増殖を促進することができる。ステントが生物学的環境（例えば、インビボ）内に導入されるときの、ステントの、特に血管中への、埋め込みに対する人体の初期応答のうちの１つは、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ）、すなわち循環血液系の構成要素の１つである白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）の活性化である。この活性化は、活性酸素化合物産生物（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）の放出をもたらす。この過程で放出される種のうちの１つは、多くの型の白血球のうちの１つを構成する好中性顆粒球によって放出される過酸化水素Ｈ２Ｏ２である。Ｈ２Ｏ２の存在は、平滑筋細胞増殖を増進し、内皮細胞機能を低下させて、より多くの炎症細胞の付着を高める表面結合タンパク質の発現を刺激する。ＩＲＯＸのようなセラミックはＨ２Ｏ２を触媒還元することができる。セラミックのより滑らかな球状の表面モルフォロジーは触媒効果を増強し、平滑筋細胞の増殖を低減することができる。
【００２７】
セラミックのモルフォロジーは、ステントの基材上のスパッタされたクラスタのエネルギーの制御により制御される。エネルギーが高いほど、かつ、温度が高いほど、明確な粒子の、より高い粗さの表面を生じる。より高いエネルギーは、例えば、基材を加熱するか、または赤外線照射によりセラミックを加熱することによって、基材上におけるセラミックの温度を上昇させることにより提供される。実施形態において、明確な粒子のモルフォロジーは、約２５０℃以上の温度で形成される。球状のモルフォロジーは、低温、例えば外部要因のない周囲温度において形成される。加熱は、粒子を形成するより結晶性のセラミックの形成を高める。これらのパラメータの中間の値においては、中間のモルフォロジーが形成される。セラミックの組成も変更することができる。例えば、チャンバー内に酸素ガスを提供することにより、酸素含有量を増大させることができる。
【００２８】
セラミックの表面のモルフォロジーは、その外観、その粗さ、および／または極大部（ｌｏｃａｌ ｍａｘｉｍａ）のような特定の形態学的特徴のサイズおよび配列によって特徴付けられる。実施形態において、前記表面は、画定可能な（ｄｅｆｉｎａｂｌｅ）サブミクロンサイズの粒子によって特徴付けられる。特に図８Ａを参照すると、例えば、実施形態において、粒子は、約５０〜５００ｎｍ、例えば約１００〜３００ｎｍの長さＬと、約５ｎｍ〜５０ｎｍ、例えば約１０〜１５ｎｍの幅Ｗとを有する。粒子は、約５：１以上、例えば、１０：１〜２０：１のアスペクト比（長さ対幅）を有し得る。粒子は、１つ以上の層において重なり合っている。粒子間の距離間隔は約１〜５０ｎｍである。特定の実施形態では、粒子は米粒に類似している。
【００２９】
特に図８Ｂを参照すると、実施形態において、表面は、一連の薄い球状特徴を有するより連続した表面によって特徴付けられる。その球状特徴は、該特徴間に狭い極小部を有して、緊密に隣接している。実施形態において、表面はオレンジの皮に類似している。球状特徴の径は約１００ｎｍ以下であり、球状特徴の極小部の深さ、または極大部の高さは、例えば約５０ｎｍ以下、例えば約２０ｎｍ以下である。他の実施形態では、表面は、高アスペクト比の画定可能な粒子と、より連続的な球状表面との間の特性を有しており、かつ／またはこれらの特性の組み合わせを有する。例えば、前記モルフォロジーは実質的に球状の基層と、比較的低密度の明確な粒子とを含み得る。他の実施形態においては、表面は、低アスペクト比の薄い平坦な薄片を含むことができる。モルフォロジーのタイプは５０，０００倍（５０ＫＸ）のＦＥＳＥＭ画像において視認できる。
【００３０】
図９Ａ〜図９Ｃを参照すると、モルフォロジーはまた、局所的な形態学的極大部（ｌｏｃａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｘｉｍａ）の間隔、高さ、および幅のような形態学的特徴の大きさおよび配列によって特徴付けられる。特に図９Ａを参照すると、基材４２上のコーティング４０は、極大部の中心間距離および／または高さおよび／または径および／または密度によって特徴付けられる。特定の実施形態では、前記平均高さ、距離および径は、約４００ｎｍ以下の範囲にあり、例えば約２０〜２００ｎｍである。具体的には、平均中心間距離は径の約０．５倍〜２倍である。
【００３１】
図９Ｂを参照すると、特定の実施形態において、モルフォロジーのタイプは球状モルフォロジーであり、極大部の幅は約１００ｎｍ以下の範囲にあり、ピーク高さは約２０ｎｍ以下である。特定の実施形態において、セラミックは、約５ｎｍ以下、例えば約１〜５ｎｍのピーク高さを有し、かつ／または約１５ｎｍ以下、例えば約１０〜１５ｎｍのピーク距離を有する。図９Ｃを参照すると、実施形態において、モルフォロジーは粒子タイプのモルフォロジーとして定義される。極大部の幅は約４００ｎｍ以下であり、例えば約１００〜４００ｎｍであり、極大部の高さは約４００ｎｍ以下であり、例えば約１００〜４００ｎｍである。図９Ｂおよび図９Ｃに示すように、選択したセラミックのモルフォロジーは、ほぼ均一な、概して非晶質のＩＲＯＸの薄層上に形成され得る。前記ＩＲＯＸの薄層は、イリジウム金属の層の上に形成されており、イリジウム金属の層は、チタンまたはステンレス鋼のような金属基材上に堆積されている。間隔、高さおよび幅パラメータはＡＦＭデータから計算することができる。
【００３２】
表面の粗さは、平均粗さＳａ、二乗平均粗さＳｑ、および／または界面の展開面積比Ｓｄｒによって特徴付けられる。ＳａおよびＳｑのパラメータは、表面のテクスチャの全体的な測度に相当する。ＳａおよびＳｑは、様々なテクスチャ特徴の山（ピーク）、谷および間隔を識別することにおいて比較的鈍感である。異なる視覚的モルフォロジーを有する表面は同様のＳａおよびＳｑ値を有し得る。表面タイプについては、ＳａおよびＳｑパラメータは、テクスチャ特性においてかなりの偏差を示す。Ｓｄｒは、テクスチャによって与えられる付加的な表面積の、測定領域の大きさの理想平面と比較したときのパーセンテージとして示される。Ｓｄｒは、類似した振幅および平均粗さの表面をさらに識別する。典型的には、Ｓａが変化しても変化しなくても、Ｓｄｒはテクスチャの空間的な複雑さ（ｓｐａｔｉａｌ ｉｎｔｒｉｃａｃｙ）につれて増大することになる。
【００３３】
実施形態において、セラミックは明確な粒子タイプのモルフォロジーを有する。そのＳｄｒは約３０以上、例えば約４０〜６０である。加えて、またはその代わりに、前記モルフォロジーは約１５以上、例えば約２０〜３０のＳｑを有する。実施形態において、Ｓｄｒは約１００以上であり、かつＳｑは約１５以上である。他の実施形態では、セラミックは溝のあるタイプの表面モルフォロジーを有し得る。Ｓｄｒは約２０以下であり、例えば約８〜１５である。Ｓｑは約１５以下であり、例えば約８〜１４未満である。さらに別の実施形態では、セラミックは、明確な粒子と溝のある表面との間のモルフォロジーを有し、上記の範囲の間のＳｄｒおよびＳｑ値、例えば、約１〜２００のＳｄｒおよび／または約１〜３０のＳｑを有する。
【００３４】
セラミックコーティングのモルフォロジーは高い均一性を示し得る。均一性は、セラミックの予測可能な調整された治療効果および機械的性能を提供する。Ｓａ、ＳｑまたはＳｄｒおよび／または平均ピーク間隔パラメータによって特徴付けられるようなモルフォロジーの均一性は、１μｍ四方内において約＋／−２０％以下であり、例えば＋／−１０％以下であり得る。所与のステント領域では、均一性は、約＋／−１０％以内であり、例えば約＋／−１％である。例えば、実施形態において、セラミックは、内腔から離れた側の面全体または管内腔面全体のようなステントの全表面領域、または表面領域の中心２５％もしくは５０％のような表面領域の一部の上において、高い均一性を示す。均一性は標準偏差として示される。ステントの領域における均一性は、５つの無作為に選択された１μｍ四方の領域の平均を測定し、標準偏差を計算することにより判定することができる。領域におけるモルフォロジータイプの均一性は、５０，０００倍（５０ｋｘ）のＦＥＳＥＭデータの調査によって判定される。
【００３５】
セラミックスはまた、表面組成、深さの関数としての組成、および結晶化度によっても特徴付けられる。具体的には、セラミック中の酸素または窒化物の量は、例えば生物学的過程におけるＨ２Ｏ２の低減についての、所望の触媒効果に対して選択される。金属酸化物または窒化物セラミックスの組成は、酸化物または窒化物対母材金属の比として決定することができる。特定の実施形態では、前記比は約２対１以上であり、例えば約３対１以上であり、表面の高い酸素含有量を示す。他の実施形態では、前記比は約１対１以下であり、例えば約１対２以下であり、比較的低い酸素組成を示す。特定の実施形態では、内皮化を高めるために、低酸素含有量の溝のあるモルフォロジーが形成される。他の実施形態では、例えば、密着性および触媒還元を高めるために、高酸素含有量の明確な粒子のモルフォロジーが形成される。組成はＸ線光電子分光法（ＸＰ）によって測定することができる。深さの検討は、ＦＡＢスパッタリングの後、ＸＰＳによって行なわれる。セラミックの結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｎａｔｕｒｅ）は、ＦＥＳＥＭ画像において観察されるような結晶形状、またはＸ線回折によって決定されるようなミラー指数によって特徴付けることができる。実施形態において、明確な粒子のモルフォロジーは＜１０１＞のミラー指数を有する。溝のある材料は、酸素含有量に応じて変化する、混ざり合った非晶質相と結晶質相とを有する。酸素含有量が高いほど、典型的には、より大きな結晶化度を示す。セラミックスおよびセラミックモルフォロジーのさらなる議論および粗度パラメータの計算は、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７３６号［代理人整理番号第１０５２７−８０１００１号］、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７７２号［代理人整理番号第１０５２７−８０５００１号］および付録に提供されている。
【００３６】
実施形態において、セラミックはステントの内腔から離れた側の面上のみに付着させられる。この構成は、例えば、開窓部を形成する前にステントを被覆することによって達成され得る。他の実施形態では、セラミックはステントの内腔から離れた側の面および切断面表面のみの上に付着させられる。この構成は、例えば、管腔の表面を遮蔽するマンドレルを収容したステントを被覆することにより達成され得る。ステントの一部を遮蔽するためにマスクを用いることができる。実施形態において、ステント金属は、ステンレス鋼、クロム、ニッケル、コバルト、タンタル、ニチノールのような超弾性合金、コバルトクロム、ＭＰ３５Ｎおよび他の金属であり得る。適当なステント材料およびステントデザインは、上記のヒースの米国特許第６，２９０，７２１号に記載されている。実施形態において、セラミックのモルフォロジーおよび組成は、特定の金属に対する密着性を高めるために選択される。例えば、実施形態において、セラミックは、中間金属層の存在なしで、ステント本体の金属表面、例えばステンレス鋼の上に直接堆積される。上記で検討したように、異なるセラミック材を、ステントの異なる領域に提供することができる。例えば、異なる材料を異なるステントの表面上に提供し得る。より粗い明確な粒子の材料は、例えば密着性を高めるために、内腔から離れた側の面上に提供し、一方、溝のある材料は、内皮化を高めるために、内腔面上に提供してもよい。実施形態において、薬剤は、ポリマーなしで、多孔質表面に直接提供される。他の実施形態では、薬剤は、ポリマーと共に、多孔質表面に適用される。適当なポリマーとしては、例えば、イソブチレン、イソプレンおよびブタジエンのようなビニルモノマーとのそれらのコポリマー、例えばスチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）コポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）コポリマーが挙げられる。他の適当なポリマーは、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７３６号［代理人整理番号第１０５２７−８０１００１号］で検討されている。前記ポリマーは、好ましくは、相当量の薬液を吸収することができる。本発明に従った医療装置におけるコーティングとして適用される場合、乾燥したポリマーは、典型的には、厚さ約１〜約５０マイクロメートルのオーダーであり、好ましくは厚さ約１〜１０マイクロメートル、より好ましくは厚さ約２〜５マイクロメートルである。例えば約０．２〜０．３マイクロメートルの極薄ポリマーコーティング、および例えば１０マイクロメートルを超える極厚コーティングも可能である。複数の層のポリマーコーティングを医療装置上に提供することができる。そのような複数の層は、同一のポリマー材料または異なるポリマー材料である。
（実施例）
ステンレス鋼表面をＰＩＩＩ照射によって処理して、多孔質表面を形成する。前記処理はローゼンドルフ リサーチ センター（Ｒｏｓｓｅｎｄｏｒｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）の大型チャンバーで行われる。（ゲウンゼル（Ｇｅｕｎｚｅｌ）、Ｓｕｒｆａｃｅ ＆ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３６、４７〜５０頁、２００１年およびＪ．Ｖａｃｕｕｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎ．Ｂ、１７（２）、８９５〜８９９頁、１９９９年）。操作条件は、下記の表に示す。
【００３７】
【表１】
図１０の表面のＳＥＭ画像を参照すると、１マイクロメートルより大きく、かつ深さ約２．５マイクロメートルの表面開口を有する高度に多孔性な構造が形成されている。画像中の球体は、シリカの層で被覆されたポリスチレンから形成されており、約５００ｎｍの径を有する。
【００３８】
「治療薬」、「医薬活性薬剤」、「医薬活性物質」、「医薬活性成分」、「薬剤」という用語および他の関連する用語は、本願では区別なく用いられることがあり、小有機分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬（ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、非遺伝子治療薬（ｎｏｎ−ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、遺伝子治療薬を送達するためのベクター、細胞、および血管治療計画の候補として、例えば再狭窄を低減または抑制する薬剤として、認められた治療薬を含むが、これらに限定されるものではない。小有機分子とは、５０個以下の炭素原子と、合計で１００個未満の非水素原子とを有する有機分子を意味する。
【００３９】
具体例としての治療薬としては、例えば、抗血栓剤（例えばヘパリン）；抗増殖／抗有糸分裂剤（例えばパクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、平滑筋細胞増殖の阻害剤（例えばモノクローナル抗体）、およびチミジンキナーゼ阻害剤）；抗酸化剤；抗炎症剤（例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン）；麻酔剤（例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン）；抗凝血剤；抗生物質（例えばエリスロマイシン、トリクロサン、セファロスポリンおよびアミノグリコシド）；内皮細胞増殖および／または付着を刺激する薬剤が挙げられる。治療薬は、例えば非イオン性であってもよいし、または治療薬はアニオン性および／またはカチオン性であってもよい。治療薬は、単独で用いることもできるし、または組み合わせて用いることもできる。好ましい治療薬としては、再狭窄の阻害剤（例えばパクリタキセル）、抗増殖剤（例えばシスプラチン）および抗生物質（例えばエリスロマイシン）が挙げられる。治療薬の付加的な例は、米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号に記載されている。薬剤溶出コーティング用ポリマーもまた、米国特許出願公開第２００５／０１９２６５Ａ号に開示されている。機能分子、例えば、有機物、薬剤、ポリマー、タンパク質、ＤＮＡおよび類似した物質は、前記セラミックの溝（ｇｒｏｖｅｓ）、くぼみ、ボイド空間、および他の特徴に取り込まれ得る。
【００４０】
本願に記載したステントは、例えば冠血管系および末梢血管系などの血管管腔または非血管管腔用に構成することができる。例えば、それらのステントは、食道または前立腺で使用するために構成することができる。他の管腔としては、胆管管腔、肝臓内腔、膵臓内腔、尿道腔（ｕｒｅｔｈｒａｌ ｌｕｍｅｎｓ）および尿管管腔が挙げられる。
【００４１】
本願に記載したいずれのステントも、例えば硫酸バリウム、白金または金のような放射線不透過性材料を添加することにより、もしくは放射線不透過性材料で被覆することにより、放射線不透過性に染色することもできるし、または放射線不透過性にすることもできる。ステントは、ステンレス鋼（例えば、３１６ＬのＢｉｏＤｕｒ（登録商標）１０８（ＵＮＳ Ｓ２９１０８）、および３０４Ｌステンレス鋼、並びに米国特許出願公開第２００３−００１８３８０号、同特許出願公開第２００２−０１４４７５７号および同特許出願公開第２００３−００７７２００号に記載されているような、ステンレス鋼と、５〜６０重量％の１種以上の放射線不透過性元素（例えばＰｔ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｗ）とを含有する合金（ＰＥＲＳＳ（登録商標））、ニチノール（ニッケル‐チタン合金）、Ｅｌｇｉｌｏｙのようなコバルト合金、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタン、チタン合金（例えばＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ、Ｔｉ−５０Ｔａ、Ｔｉ−１０Ｉｒ）、白金、白金合金、ニオブ、ニオブ合金（例えばＮｂ−１Ｚｒ）Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタルおよびタンタル合金のような金属材料を含む（例えば、そのような金属材料から製造する）ことができる。材料の他の例は、本発明の譲受人に譲渡された２００３年９月２６日出願の米国特許出願第１０／６７２，８９１号（米国特許出願公開第２００５−００７０９９０号）、および２００５年１月３日出願の米国特許出願第１１／０３５，３１６号（米国特許出願公開第２００６−００１５３７２９号）に記載されている。他の材料としては、例えば、シェトスキー、エル．マクドナルド（Ｓｃｈｅｔｓｋｙ，Ｌ．ＭｃＤｏｎａｌｄ）、「Ｓｈａｐｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ａｌｌｏｙｓ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（第３版）、ジョン ワイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９８２年、第２０巻、７２６〜７３６頁、および本発明の譲受人に譲渡された２００３年１月１７日出願の米国特許出願第１０／３４６，４８７号（米国特許出願公開第２００４−０１４３３１号）に記載されているような、超弾性または偽弾性金属合金のような弾性生体適合性金属が挙げられる。
【００４２】
前記ステントは、所望の形状および大きさのもの（例えば、冠状動脈用ステント、大動脈用ステント、末梢血管用ステント、胃腸用ステント、泌尿器用ステント、気管／気管支用ステント、および神経用ステント）であり得る。用途によって、前記ステントは、例えば約１ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有し得る。特定の実施形態では、冠状動脈用ステントは約２ｍｍ〜約６ｍｍの拡張径を有し得る。一部の実施形態において、末梢用ステントは約４ｍｍ〜約２４ｍｍの拡張径を有し得る。特定の実施形態において、胃腸用および／または泌尿器用ステントは約６ｍｍ〜約３０ｍｍの拡張径を有し得る。一部の実施形態において、神経用ステントは約１ｍｍ〜約１２ｍｍの拡張径を有し得る。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）用ステントおよび胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）用ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有し得る。ステントは、バルーン拡張型であってもよいし、自己拡張型であってもよいし、またはそれら双方の組み合わせ（例えば米国特許第６，２９０，７２１号）であってもよい。前記セラミックスは、カテーテル、ガイドワイヤーおよびフィルタのような、他の内部人工器官または医療装置と共に用いることができる。
【００４３】
すべての刊行物、特許出願、および特許は、参照により、本願に余すところなく援用される。
さらなる実施形態は以下の特許請求の範囲内に存する。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、多孔質貯蔵部および非ポリマー拡散層を備えた内部人工器官に関連する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管および他の体内管腔のような様々な通路を備える。これらの通路は、時には閉塞されるようになったり、あるいは弱くなったりする。例えば、通路は腫瘍によって閉塞されたり、プラークによって制限されたり、あるいは動脈瘤によって弱くなったりすることがある。これが生じた場合には、その通路は、医療用内部人工器官によって、再開通させたり、または補強したりすることができる。内部人工器官は、典型的には、体内の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例としては、ステント、被覆ステントおよびステントグラフトが挙げられる。
【０００３】
内部人工器官は、所望の部位へ搬送される際に、内部人工器官を圧縮または縮小した形で支持するカテーテルによって身体内部に搬送され得る。内部人工器官は、前記部位に到達すると、例えば、管腔の壁と接触し得るように、拡張される。ステントデリバリーは、ヒース（Ｈｅａｔｈ）の特許文献１においてさらに検討されている。前記特許文献の全容は、参照により、本願に援用される。
【０００４】
拡張機構は、内部人工器官を半径方向に拡張させることを含み得る。例えば、拡張機構は、バルーン拡張型内部人工器官を搭載したバルーンを保持するカテーテルを備え得る。バルーンは、拡張された内部人工器官を変形させて、該内部人工器官を所定位置において管腔壁に接触させて固定するように、膨張させられる。その後、バルーンは収縮させられ、カテーテルは抜去され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，２９０，７２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、多孔質貯蔵部および非ポリマー拡散層を備えた改良型内部人工器官を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、多孔質金属表面領域と、多孔質セラミックまたは多孔質金属から形成された、前記多孔質金属表面上に位置する層とを有する内部人工器官を特徴とする。
【０００８】
別の態様において、本発明は、内部人工器官上に多孔質金属表面を形成することと、前記多孔質金属表面に薬剤を導入することと、薬剤を含有した多孔質金属表面上に多孔質セラミックまたは多孔質金属の層を形成することとを含む内部人工器官を形成する方法を特徴とする。
【０００９】
実施形態はまた、以下の特徴のうちの１つ以上を有し得る。多孔質金属表面領域は薬剤を含有することができる。前記層は前記金属表面領域とは異なる空隙率（ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を有し得る。前記層は前記金属表面より有孔度が低い（ｌｅｓｓ ｐｏｒｏｕｓ）。前記金属表面は、約０．１〜５マイクロメートルの断面を有する複数の空洞を有し得る。前記層のポア（細孔）サイズは、前記金属表面の細孔径（ポアサイズ）より小さくなり得る。前記層の細孔径は約１〜２０ｎｍである。前記薬剤の密度は約０．５μｇ／ｍｍ２以上であり得る。前記層の厚さは多孔質金属表面の厚さよりも薄くなり得る。前記層の厚さは約１０〜５００ｎｍである。前記多孔質金属表面の厚さは約０．１〜３マイクロメートルである。前記多孔質金属表面はステント本体の表面であり得る。前記多孔質金属表面はステンレス鋼から形成され得る。前記層は金属から形成され得る。前記層はステンレス鋼から形成され得る。前記多孔質金属表面および前記層は、ポリマーを実質的に含まない薬物送達システムを形成することができる。前記層はセラミックから形成され得る。前記セラミックはＩＲＯＸであり得る。前記セラミックは溝のあるモルフォロジー（ｓｔｒｉａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を有し得る。
【００１０】
実施形態はまた、以下の特徴のうちの１つ以上を有し得る。前記多孔質金属表面は、イオン衝撃によって形成され得る。前記金属表面は、ステントの本体上に形成され得る。前記薬剤はパルスレーザー堆積法（ＰＬＤ）によって導入することができる。前記層はＰＬＤによって形成することができる。前記層は金属であり得る。前記層は前記多孔質金属表面と同一の金属から形成され得る。前記層はセラミックであり得る。
【００１１】
実施形態は、以下の利点の１つ以上を備え得る。ステントは、内腔から離れた側の面（ａｂｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ）のような選択した部分上において高充填量の薬剤を有して形成され得、薬剤送達プロファイルは、ポリマーを使用することなく、金属またはセラミックの上層（ｏｖｅｒ ｌａｙｅｒ）を用いて慎重に制御することができる。前記薬剤は、ステント表面金属の多孔質領域においてステントの本体中に直接充填することができる。多孔質領域は、高い空隙率、大きな細孔開口、および大きなボイド空洞を有し得、前記大きなボイド空洞は、相当量の薬剤を収容することができ、薬剤の多孔質領域中への、浸漬または噴霧のような溶媒法、または直接乾式充填によって、比較的容易に充填され得る。薬剤は、上層が提供される前に多孔質領域に送達され得、従って、薬剤は、上層の細孔を通過する必要なしに、ボイド領域中に直接送達され得る。前記上層は、再狭窄の可能性を低減し、内皮化を高めるような治療上の利点を有し得るセラミック、例えばＩＲＯＸ、から形成され得る。セラミックのモルフォロジーは、長期間にわたって所望の薬物放出プロファイルを提供するために、治療上の特性および上層の空隙率を調整するように制御され得る。上層は、ステントの多孔質表面領域に適合する金属であり得る。例えば、上層は、ステントの多孔質領域と同一の金属から形成され得、これは接着および生体適合性を高め、腐食による劣化の可能性を低減する。層の空隙率は慎重に制御され得る。例えば、細孔径は、所望の薬剤溶出プロフィルが長期間にわたって生じるように、レーザー穿孔によって制御され得る。上層は、多孔質領域に予め提供される薬剤の分解を防ぐ、ＰＬＤのような低温堆積過程によって形成することができる。多孔質領域は、大量の薬剤を収容するために高度に多孔性であり、同時に、ステントの性能を低下させないように比較的薄くすることができる。同様に、前記上層は、ステント壁の全厚を実質的に増大しないように比較的薄くすることができる。ポリマーキャリアーを回避することができ、これはポリマー層間剥離の可能性を低減し、展開の間にデリバリー装置からの展開を容易にする。
【００１２】
さらなる態様、特徴、実施形態および利点は以下に続く。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】折り畳んだ状態のステントの搬送を示す長手方向断面図。
【図１Ｂ】図１Ａのステントの拡張を示す長手方向断面図。
【図１Ｃ】図１Ａのステントの展開を示す長手方向断面図。
【図２】ステントの斜視図。
【図３】Ａ−Ｃはステント壁の断面図を示す。
【図４】薬剤溶出の断面概略図。
【図５】ステントの製造を示す流れ図。
【図６Ａ】イオン衝撃システムの概略図。
【図６Ｂ】イオン衝撃システムの概略図。
【図６Ｃ】イオン衝撃システムの概略図。
【図７】ＰＬＤシステムの概略図。
【図８Ａ】ステント壁面の拡大平面図。
【図８Ｂ】ステント壁面の拡大平面図。
【図９Ａ】セラミックのモルフォロジーの概略図。
【図９Ｂ】セラミックのモルフォロジーの概略図。
【図９Ｃ】セラミックのモルフォロジーの概略図。
【図１０】多孔質表面のＳＥＭ画像。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、ステント２０は、カテーテル１４の先端付近に保持されたバルーン１２上に配置されており、管腔１６を通って（図１Ａ）、バルーンおよびステントを保持する部分が閉塞部１８の領域に到達するまで案内される。次に、ステント２０は、バルーン１２を膨張させることにより半径方向に拡張し、管壁に対して押し付けられ、その結果、閉塞部１８が圧縮され、閉塞部１８を取り囲む血管壁は半径方向の拡張を受ける（図１Ｂ）。次に、バルーンから圧力が解放され、カテーテルは血管から抜去される（図１Ｃ）。
【００１５】
図２を参照すると、ステント２０は、壁２３に画定された複数の開窓部２２を備える。ステント２０は、外側の、すなわち内腔から離れた側の面（ａｂｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ）２４と、内側の、すなわち内腔面（ａｄｌｕｍｉｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ）２６と、複数の切断面表面２８とを含む、いくつかの表面領域を備える。前記ステントは、上記したようにバルーン拡張型ステントであってもよいし、または自己拡張型ステントであってもよい。ステントの例は、上述のヒースの米国特許第６，２９０，７２１号明細書に記載されている。
【００１６】
図３のＡの断面図を参照すると、ステント壁２３は、例えば金属から形成されたステント本体２５を備え、かつ内腔から離れた側の面、内腔面および切断面側面上にセラミックまたは金属層３２を備える。内腔から離れた側の面はまた、ステント本体２５の一体表面部分であり得る多孔質領域３６も備える。図３のＢを参照すると、多孔質領域は薬剤３７が貯蔵されるボイド領域を有する。図３のＣを参照すると、セラミックまたは金属層３２も多孔質であるが、前記多孔質領域よりも概して小さい細孔を有する。同様に図４を参照すると、小さな細孔３３を有するセラミックまたは金属層３２は、多孔質領域３６からの薬剤の拡散を調節して、所望の放出プロファイルを提供する。
【００１７】
前記多孔質領域は、セラミックまたは金属層が薬物放出プロファイルを調節するため、過量の薬剤を早期に放出することなく、大量の薬剤を収容することができる高い空隙率および大きなボイド領域を有して形成され得る。さらに、高い空隙率および大きなボイド領域は、相当量の薬剤を収容し、その結果、多孔質領域は比較的薄く、よってステントの機械的性能を実質的に低下させない。実施形態では、多孔質領域は、本体の上に別個の貯蔵部層を堆積することなく、例えばステンレス鋼製のステント本体の外面に直接形成される。特定の実施形態では、空隙率比（ボイド容積対金属容積の比）は、約１：２以上、例えば、約１：１以上、例えば、約３：２である。ステント表面積当たりの薬剤充填量は（薬剤密度は約１ｍｇ／ｍｍ３であり、多孔質領域厚さは約３μｍであり、かつ５０％のボイド領域が薬剤で充填されていると仮定すると）、約０．５μｇ／ｍｍ２以上であり、例えば、約１μｇ／ｍｍ２以上、例えば約４μｇ／ｍｍ２であり得る。ボイド径は、約０．１〜５マイクロメートルの範囲にあり、例えば約０．５〜３マイクロメートルの範囲にある。多孔質領域の厚さは細孔の直径の大きさの約５倍以下であり、例えば約０．３〜１５マイクロメートル、好ましくは約０．５〜５マイクロメートルである。セラミックまたは金属層は、多孔質領域に適合し、制御された薬剤溶出および治療特性を有するように選択される。実施形態において、前記層は約１〜３０ｎｍの細孔径、および約１０〜５００ｎｍの厚さを有する。特定の実施形態では、セラミックまたは金属上層は、該層の厚さにわたって徐々に変化する細孔径を有し、例えば、多孔質領域に近い比較的大きな細孔と、該層の一番外側の表面に近い小さな細孔とを有する。そのような構成は、上層の多孔質領域に対するより良好な接着を可能にし得る。
【００１８】
図５を参照にすると、ステントは、最初に、ステント上に多孔質領域を提供することにより形成される。次に、前記多孔質領域のボイド中に薬剤が送達される。最後に、セラミックまたは金属層は、ＰＬＤのような、前記薬剤または多孔質領域を損傷するのを避けるために、低温を用いた技術によって多孔質層上に提供される。
【００１９】
図６Ａ〜図６Ｃを参照すると、多孔質表面は、例えば、プラズマ侵入イオン注入（「ＰＩＩＩ」）のようなイオン注入過程を用いて、形成することができる。図６Ａおよび図６Ｂを参照すると、ＰＩＩＩ中、アルゴン（またはクリプトン、またはヘリウム）プラズマのようなプラズマ４０中の荷電種が、サンプルホルダ４１上に配置されたステント１３に向かって高速で加速される。ステントに向かうプラズマの荷電種の加速は、プラズマとステントの下にある電極との間の電位差によって駆動される。ステントと衝突すると、荷電種は、それらの高い速度により、一定距離だけステント内に侵入し、ステントの材料を弾き飛ばして（ｓｐｕｔｔｅｒ）、上記で検討した多孔質領域を形成する。一般に、空隙率は侵入深さによって制御され、侵入深さは、少なくともある程度は、プラズマとステントの下にある電極との間の電位差によって制御される。所望により、例えば、サンプルホルダの上方に配置された金属グリッド４３の形の付加的な電極を用いることができる。そのような金属グリッドは、高電圧パルス間においてステントがＲＦ−プラズマと直接接触することを防止するのに有利であり、ステント材料の帯電効果を低減することができる。
【００２０】
図６Ｃを参照すると、ＰＩＩＩ処理システム８０の実施形態は、真空ポンプに接続された真空ポート８４を有する真空チャンバー８２と、プラズマを生成するために、例えば窒素のようなガスをチャンバー８２に搬送するためのガス源１３０とを備える。システム８０は、例えば、ガラス製または石英製であり、チャンバー８２内の真空を維持するためにＯ−リング９０によってシールされた一連の誘電体窓８６を備える。窓８６のうちのいくつかには、ＲＦプラズマ源９２が取り外し可能に取り付けられており、各プラズマ源は接地シールド９８内に位置するヘリカルアンテナ９６を有する。ＲＦプラズマ源が取り付けられていない窓は、例えばチャンバー８２への観察口として使用可能である。各アンテナ９６は、ネットワーク１０２および結合コンデンサ１０４を介して、ＲＦ発生器１００と電気的に通信する。各アンテナ９６はまた、同調コンデンサ１０６とも電気的に通信する。各同調コンデンサ１０６は，制御装置１１０からの信号Ｄ，Ｄ’，Ｄ”によって制御される。各同調コンデンサ１０６を調整することによって、各ＲＦアンテナ９６からの出力が調整され、生成されるプラズマの均質性を維持することができる。前記プラズマからのイオンに直接晒されるステントの領域は、ステントをその軸線のまわりで回転させることにより制御することができる。ステント全体の均質な修飾を高めるために、ステントを処理中に連続的に回転せることができる。これに代わって、回転は間欠的であってもよいし、または選択された領域を、例えばポリマーコーティングによってマスクして、それらのマスクした領域の処理を排除してもよい。ステントを金属棒に取り付けることによって内側ステント管腔をマスクすることにより、多孔構造を内腔から離れた側の面のみの上に形成することができる。細孔径および空洞深さは、イオンのタイプ、面積当たりの線量および基板温度、照射のパルシングおよび運動エネルギーの選択により制御することができる。基板温度は、好ましくは、ケルビンで基板温度の融解温度の０．４倍以下である。パルシングを用いて基板温度を制御して、金属基材の過熱および弱化を防ぐことができる。例えば、過熱は、連続的な「オン」パルシングをいくつかのより短い「オン／オフ」サイクルに置き換えたパルス型（ｐｕｌｓｅ ｒｅｇｉｍｅ）を用いることにより回避することができる。入来するイオンのエネルギーおよび線量は、付加的な冷却またはヒートシンクなしで、基材を加熱させるのに十分に有意である。しかしながら、線量がパルシングにより経時的に広がる場合には、十分な冷却によって入来する熱を補償することができる。過剰な加熱による金属の弱化は既知の作用である。いわゆる鋭敏化は、オーステナイト鋼が５００℃〜８００℃の範囲において加熱される場合に生じる危機である。例えば溶接中に生じるこの加熱により、ステンレス鋼中のクロムは、合金の炭素と反応して、炭化クロムを形成することがある。照射された試料の全体的な温度は範囲内にあり得るが、表面ははるかに高い温度になり得る。この作用を防ぐために、基材内への熱流束（プラズマ密度およびパルス電圧と組み合わせたパルス周波数）は、表面から失われる熱よりも小さくなるように制御される。加熱は、間隔を置いてパルセーションのスイッチを切ることにより回避される。入熱の量は、イオン加速電圧（例えば２０〜３５ｋＶ）、パルス周波数（例えば７００Ｈｚ）、アルゴンガス圧（例えば０．２〜０．４Ｐａ）、ＲＦ出力（例えば２００Ｗ）、パルス発生器のデューティサイクル（オン時間／（オフ時間＋オン時間））、パルス持続時間（μｓ）（パルス波形（μｓに対するｋＶ）は矩形ではないため、１０ｋＶ未満のすべては有効でなく、無視されてもよい）、および基材に対するプラズマ源の配置（例えば幾何図形的配列、距離）のようなパラメータを制御することにより、制御することができる。さらに、サイクル時間は、２ｋｅＶのパルス電圧において、０．５秒のオン時間と、０．５秒のオフ時間とを有して用いられ得る。適当なプラズマガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウムおよびキセノンが挙げられる。特定の実施形態において、ステンレス鋼上に多孔質表面を形成するためには、プラズマガスはアルゴンであり、イオンエネルギーは約８〜４０ｋｅＶであり、イオン線量は約１×１０１７イオン／ｃｍ２である。ＰＩＩＩの付加的な詳細は、チュー（Ｃｈｕ）の米国特許第６，１２０，２６０号；ブルクナー（Ｂｒｕｋｎｅｒ）、Ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０３−１０４、第２２７〜２３０頁（１９９８年）、クッシェンコ（Ｋｕｔｓｅｎｋｏ）、Ａｃｔａ Ｍａｔｅｒｉａｌｉａ、５２、第４３２９〜４３３５頁（２００４年）、グエンゼル（Ｇｕｅｎｚｅｌ）、Ｓｕｒｆａｃｅ ＆ Ｃｏａｔｉｎｇｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３６、第４７〜５０頁、２００１年；およびグエンゼル（Ｇｕｅｎｚｅｌ）、Ｊ． Ｖａｃｕｕｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈ． Ｂ、１７（２）、第８９５〜８９９頁、１９９９年によって記載されている。前記文献の各々の全開示は、参照により、本願に援用される。ＰＩＩＩはまた、２００６年２月１６日出願の米国特許出願第１１／３５５，３９２号（米国特許出願公開第２００７−０１９１９２３号）、および２００６年２月１６日出願の米国特許出願第１１／３５５，３６８号（米国特許出願公開第２００７−０１９１９３１号）において検討されている。
【００２１】
前記多孔質領域には薬剤が充填される。実施形態において、薬剤はセラミックまたは金属層を形成する前に充填され、これは、薬剤が多孔質領域に到達するためにセラミックまたは金属層を介して拡散する必要がないので充填を容易にする。さらに、高い空隙率および大きな空洞サイズは充填を容易にする。実施形態において、薬剤は、薬剤飽和溶媒中でステントに浸漬被覆するか、または噴霧して、低温（例えば周囲条件）下で乾燥させることにより、多孔質領域に充填される。結果として、薬剤は多孔質領域内に沈殿させられる。前記充填は、ステント基材を脱気条件下で冷却しながら、浸漬および乾燥を繰り返すことにより、促進され得る。実施形態において、充填はまた、多孔質領域をコロナ放電によって処理して、表面をより親油性にすることによっても促進することができ、これは前記表面により親油性の薬剤を引きつける。実施形態において、薬剤は小粒子の乾燥粉体として多孔質表面に塗布される。前記粒子は、高速エアージェットによって多孔質表面内に深く吹き込まれ得る。前記表面は、多孔質領域をさらに充填するために、浸漬被覆によって処理することができる。実施形態において、薬剤粒子はそれらの最大寸法で約１マイクロメートル以下であり、例えば５００ｎｍ以下である。例えばパクリタキセルの、適当な小粒子は、ファーマゾル ゲーエムベーハー（Ｐｈａｒｍａｓｏｌ ＧＭＢＨ）、ドイツ国、１２３０７ ベルリン、ブロームスト ６６ エイ（Ｐｈａｒｍａｓｏｌ ＧＭＢＨ，Ｂｌｏｈｍｓｔ ６６ Ａ，１２３０７ Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能である。実施形態において、薬剤はパルスレーザー堆積のような蒸着過程（ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）によって多孔質領域に適用される。薬剤は、さらに下記で説明するように、ＰＬＤ装置においてターゲット物質として薬剤を提供することにより、堆積させることができる。実施形態において、充填後、多孔質領域のボイド容積の約２５％以上、例えば約５０〜９０％が薬剤で占められている。層の密着性および均一性を高めるために、セラミックまたは金属層が多孔質領域の表面上に直接堆積されるように、多孔質領域の表面を、例えば表面の上に水平に流れる気体流または流体流に曝露することによって清掃し、最外側領域上の薬剤を除去することができる。
【００２２】
図７を参照すると、実施形態において、セラミックまたは金属層はパルスレーザー堆積（ＰＬＤ）によって堆積される。ＰＬＤシステム５０はチャンバー５２を備え、チャンバー５２の中には、ターゲットアセンブリ５４と、金属チューブのようなステント本体またはプレステント構造などのステント基材５６とが提供されている。ターゲットアセンブリは、セラミック（例えばＩＲＯＸ）またはセラミックの前駆体（例えばイリジウム金属）、または金属、例えばステンレス鋼のような第１ターゲット物質５８と、第２ターゲット物質６０とを含む。ターゲット物質上にはレーザーエネルギー（二重矢印）が選択的に導かれて、ターゲット物質がターゲットアセンブリからアブレートされる（ａｂｌａｔｅｄ）、または弾き飛ばされる（ｓｐｕｔｔｅｒｅｄ）ようにする。弾き飛ばされた物質はアブレーション過程において運動エネルギーが与えられ、その結果、該物質はチャンバー内に運ばれ（一重矢印）、ステント５６上に堆積される。さらに、堆積した物質の温度は、例えば、赤外線源を用いた加熱（曲がりくねった矢印）によって、制御することができる。
【００２３】
セラミック膜の細孔径は、厚さ、レーザー出力、酸素分圧、全圧力、または酸素対アルゴンの比を変更することにより制御される。他の実施形態では、ＰＶＤ過程は、酸素雰囲気下のイリジウムターゲット、またはＩＲＯＸターゲットからの反応性スパッタリングを適用することにより、用いられる。セラミックまたは金属層の場合には、空隙率は、例えばＵ．Ｖ．レーザーによる、層への開口のレーザーアブレーションによって、さらに制御することができる。上記で検討したように、薬剤をＰＬＤによって多孔質層に適用することもできる。例えば、第２ターゲット物質６０は薬剤から形成され得る。第２ターゲット物質に印加されるレーザーエネルギーは、薬剤を多孔質表面上にスパッタすることができ、かつ／または薬剤をセラミックまたは金属層と共にスパッタすることができ、または薬剤の層をセラミックまたは金属層上にスパッタすることができる。
【００２４】
セラミックの空隙率は、アブレートされ堆積されたクラスタのモルフォロジー、結晶化度、厚さ、および大きさの選択により、制御することができる。結晶化度が高いほど、より明確な粒子のモルフォロジーほど、およびコーティングが薄いほど、より大きな空隙率を提供する。より高い結晶化度およびより明確な粒子のモルフォロジーは、堆積したセラミックを加熱することにより生じ得る。コーティング厚さは堆積時間の制御により制御される。レーザーエネルギーが高いほど、より大きなクラスタサイズを提供することができる。
【００２５】
特定の実施形態において、レーザーエネルギーは、例えば、約２４８ｎｍ（ＡｒＦ）、約１９３ｎｍ（ＡｒＦ）、または約２６６ｎｍ（Ｎｄ：ＹＡＧ）の波長の、紫外において作用するエキシマー・レーザーによって生成される。レーザーエネルギーは、約１００〜７００ｍＪであり、フルエンスは、約１０〜５０ｍＪ／ｃｍ２の範囲にある。バックグラウンド圧力は、約０．００１Ｐａ〜１００Ｐａ（１Ｅ−５ｍｂａｒ〜１ｍｂａｒ）の範囲にある。背景ガスは酸素を含む。基材温度もまた制御される。基材の温度は、堆積中、２５〜３００℃である。基材温度は、例えばハロゲン源を使用した堆積の間に、基材上に赤外線ビームを当てることにより制御することができる。前記温度は、基材に隣接した前記ビーム内に熱センサーを取り付けることにより測定される。前記温度を変更して、セラミック材のモルフォロジーを制御することができる。セラミックまたは薬剤の選択的なアブレーションは、ターゲット物質をレーザーの経路内に代わる代わる持っていくことができる移動アセンブリに、ターゲット物質を取り付けることにより制御される。これに代わって、ビームスプリッターおよびシャッターを用いて、複数の物質を、代わる代わる、または同時に、曝露させることができる。ＰＬＤ堆積サービスは、ドイツ国アウクスブルク所在のアキシンテック（Ａｘｙｎｔｅｃ）から利用可能である。適当なセラミックスとしては、イリジウム、ジルコニウム、チタン、ハフニウム、ニオブ、タンタル、ルテニウム、白金およびアルミニウムのような金属の酸化物および窒化物が挙げられる。実施形態において、コーティングの厚さは、約５０ｎｍ〜約２μｍ、例えば１００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲にある。パルスレーザー堆積はまた、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７３６［代理人整理番号第１０５２７−８０１００１号］に記載されている。ＰＬＤは、ワン（Ｗａｎｇ）ら、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３、第２９１１〜２９１４頁（２００６年）；ワン（Ｗａｎｇ）ら、Ｔｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ ３６３、第５８〜６０頁（２０００年）；および、チャン（Ｚｈａｎｇ）ら、Ｔｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ ４９６、第３７１〜３７５頁（２００６年）にさらに記載されている。別の適当なシステムは、マサチューセッツ州ウィルミントン所在のＰＶＤ プロダクツ インコーポレテッド（ＰＶＤ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）からのナノＰＬＤシステムである。実施形態において、レーザーは１９３ｎｍのＡｒＦレーザーである。無機材料に対しては、約２Ｊ／ｃｍ２のパルスレーザエネルギー密度が用いられる。ＳＩＢＳ剤のような有機物質については、約０．６２Ｊ／ｃｍ２〜０．９Ｊ／ｃｍ２のパルスレーザエネルギー密度が用いられる。他の実施形態では、例えば酸素雰囲気下のイリジウムターゲットまたはＩＲＯＸターゲットのマグネトロンスパッタリングのような別の物理蒸着（「ＰＶＤ」）過程が選択される。スパッタ堆積は、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７７２号［代理人整理番号第１０５２７−８０５００１号］に記載されている。セラミックまたは金属のオーバーコーティングの場合、空隙率は、例えばＵ．Ｖ．レーザーによって、前記層に開口をレーザーアブレーションすることによって制御することができる。
【００２６】
図８Ａおよび図８Ｂを参照すると、セラミックのモルフォロジーは、比較的粗い表面と比較的平滑な表面との間で変化し得、それらの表面は、それぞれ、薬剤貯蔵部層からの薬物放出を調節する制御された空隙率のような特定の機械的利点および治療上の利点を提供することができる。特に図８Ａを参照すると、セラミックコーティングは明確な粒子と、高い粗さによって特徴付けられるモルフォロジーを有し得る。特に図８Ｂを参照すると、セラミックコーティングは、より高い被覆率、概してより低い粗さの溝のある表面（ｓｔｒｉａｔｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ）によって特徴付けられるモルフォロジーを有し得る。明確な粒子の高い粗さのモルフォロジーは、割れ目および概してより高い空隙率によって特徴付けられる高い表面積を提供する。明確な粒子のモルフォロジーはまた、より大きな運動の自由度を可能にし、ステントが使用時に曲げられる際に破損する可能性が少ない。よって、前記コーティングは、セラミックの下層からの層間剥離に耐性を有する。ステントの拡張または収縮の間に、またはステントが曲りくねって湾曲した体内管腔を通って搬送される際に、ステントが曲げられることによってもたらされる応力は、ステント軸線からの距離の関数として増大する。結果として、実施形態において、明確な粒子を有するモルフォロジーは、ステントの内腔から離れた側の領域の上、または拡張または収縮の間により大きな曲げを受ける開窓部に隣接した領域のような他の高応力地点において特に望ましい。より滑らかな球状の表面モルフォロジーは、その化学組成および／または形態学的特徴の選択によって内皮増殖を促進するように調整された表面を提供する。特定のセラミックス、例えば酸化物は、平滑筋細胞増殖に対する過酸化水素および他の前駆体の触媒還元を通じて、再狭窄を低減することができる。酸化物はまた、ステントの内皮化を増強するように内皮増殖を促進することができる。ステントが生物学的環境（例えば、インビボ）内に導入されるときの、ステントの、特に血管中への、埋め込みに対する人体の初期応答のうちの１つは、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ）、すなわち循環血液系の構成要素の１つである白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）の活性化である。この活性化は、活性酸素化合物産生物（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）の放出をもたらす。この過程で放出される種のうちの１つは、多くの型の白血球のうちの１つを構成する好中性顆粒球によって放出される過酸化水素Ｈ２Ｏ２である。Ｈ２Ｏ２の存在は、平滑筋細胞増殖を増進し、内皮細胞機能を低下させて、より多くの炎症細胞の付着を高める表面結合タンパク質の発現を刺激する。ＩＲＯＸのようなセラミックはＨ２Ｏ２を触媒還元することができる。セラミックのより滑らかな球状の表面モルフォロジーは触媒効果を増強し、平滑筋細胞の増殖を低減することができる。
【００２７】
セラミックのモルフォロジーは、ステントの基材上のスパッタされたクラスタのエネルギーの制御により制御される。エネルギーが高いほど、かつ、温度が高いほど、明確な粒子の、より高い粗さの表面を生じる。より高いエネルギーは、例えば、基材を加熱するか、または赤外線照射によりセラミックを加熱することによって、基材上におけるセラミックの温度を上昇させることにより提供される。実施形態において、明確な粒子のモルフォロジーは、約２５０℃以上の温度で形成される。球状のモルフォロジーは、低温、例えば外部要因のない周囲温度において形成される。加熱は、粒子を形成するより結晶性のセラミックの形成を高める。これらのパラメータの中間の値においては、中間のモルフォロジーが形成される。セラミックの組成も変更することができる。例えば、チャンバー内に酸素ガスを提供することにより、酸素含有量を増大させることができる。
【００２８】
セラミックの表面のモルフォロジーは、その外観、その粗さ、および／または極大部（ｌｏｃａｌ ｍａｘｉｍａ）のような特定の形態学的特徴のサイズおよび配列によって特徴付けられる。実施形態において、前記表面は、画定可能な（ｄｅｆｉｎａｂｌｅ）サブミクロンサイズの粒子によって特徴付けられる。特に図８Ａを参照すると、例えば、実施形態において、粒子は、約５０〜５００ｎｍ、例えば約１００〜３００ｎｍの長さＬと、約５ｎｍ〜５０ｎｍ、例えば約１０〜１５ｎｍの幅Ｗとを有する。粒子は、約５：１以上、例えば、１０：１〜２０：１のアスペクト比（長さ対幅）を有し得る。粒子は、１つ以上の層において重なり合っている。粒子間の距離間隔は約１〜５０ｎｍである。特定の実施形態では、粒子は米粒に類似している。
【００２９】
特に図８Ｂを参照すると、実施形態において、表面は、一連の薄い球状特徴を有するより連続した表面によって特徴付けられる。その球状特徴は、該特徴間に狭い極小部を有して、緊密に隣接している。実施形態において、表面はオレンジの皮に類似している。球状特徴の径は約１００ｎｍ以下であり、球状特徴の極小部の深さ、または極大部の高さは、例えば約５０ｎｍ以下、例えば約２０ｎｍ以下である。他の実施形態では、表面は、高アスペクト比の画定可能な粒子と、より連続的な球状表面との間の特性を有しており、かつ／またはこれらの特性の組み合わせを有する。例えば、前記モルフォロジーは実質的に球状の基層と、比較的低密度の明確な粒子とを含み得る。他の実施形態においては、表面は、低アスペクト比の薄い平坦な薄片を含むことができる。モルフォロジーのタイプは５０，０００倍（５０ＫＸ）のＦＥＳＥＭ画像において視認できる。
【００３０】
図９Ａ〜図９Ｃを参照すると、モルフォロジーはまた、局所的な形態学的極大部（ｌｏｃａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｘｉｍａ）の間隔、高さ、および幅のような形態学的特徴の大きさおよび配列によって特徴付けられる。特に図９Ａを参照すると、基材４２上のコーティング４０は、極大部の中心間距離および／または高さおよび／または径および／または密度によって特徴付けられる。特定の実施形態では、前記平均高さ、距離および径は、約４００ｎｍ以下の範囲にあり、例えば約２０〜２００ｎｍである。具体的には、平均中心間距離は径の約０．５倍〜２倍である。
【００３１】
図９Ｂを参照すると、特定の実施形態において、モルフォロジーのタイプは球状モルフォロジーであり、極大部の幅は約１００ｎｍ以下の範囲にあり、ピーク高さは約２０ｎｍ以下である。特定の実施形態において、セラミックは、約５ｎｍ以下、例えば約１〜５ｎｍのピーク高さを有し、かつ／または約１５ｎｍ以下、例えば約１０〜１５ｎｍのピーク距離を有する。図９Ｃを参照すると、実施形態において、モルフォロジーは粒子タイプのモルフォロジーとして定義される。極大部の幅は約４００ｎｍ以下であり、例えば約１００〜４００ｎｍであり、極大部の高さは約４００ｎｍ以下であり、例えば約１００〜４００ｎｍである。図９Ｂおよび図９Ｃに示すように、選択したセラミックのモルフォロジーは、ほぼ均一な、概して非晶質のＩＲＯＸの薄層上に形成され得る。前記ＩＲＯＸの薄層は、イリジウム金属の層の上に形成されており、イリジウム金属の層は、チタンまたはステンレス鋼のような金属基材上に堆積されている。間隔、高さおよび幅パラメータはＡＦＭデータから計算することができる。
【００３２】
表面の粗さは、平均粗さＳａ、二乗平均粗さＳｑ、および／または界面の展開面積比Ｓｄｒによって特徴付けられる。ＳａおよびＳｑのパラメータは、表面のテクスチャの全体的な測度に相当する。ＳａおよびＳｑは、様々なテクスチャ特徴の山（ピーク）、谷および間隔を識別することにおいて比較的鈍感である。異なる視覚的モルフォロジーを有する表面は同様のＳａおよびＳｑ値を有し得る。表面タイプについては、ＳａおよびＳｑパラメータは、テクスチャ特性においてかなりの偏差を示す。Ｓｄｒは、テクスチャによって与えられる付加的な表面積の、測定領域の大きさの理想平面と比較したときのパーセンテージとして示される。Ｓｄｒは、類似した振幅および平均粗さの表面をさらに識別する。典型的には、Ｓａが変化しても変化しなくても、Ｓｄｒはテクスチャの空間的な複雑さ（ｓｐａｔｉａｌ ｉｎｔｒｉｃａｃｙ）につれて増大することになる。
【００３３】
実施形態において、セラミックは明確な粒子タイプのモルフォロジーを有する。そのＳｄｒは約３０以上、例えば約４０〜６０である。加えて、またはその代わりに、前記モルフォロジーは約１５以上、例えば約２０〜３０のＳｑを有する。実施形態において、Ｓｄｒは約１００以上であり、かつＳｑは約１５以上である。他の実施形態では、セラミックは溝のあるタイプの表面モルフォロジーを有し得る。Ｓｄｒは約２０以下であり、例えば約８〜１５である。Ｓｑは約１５以下であり、例えば約８〜１４未満である。さらに別の実施形態では、セラミックは、明確な粒子と溝のある表面との間のモルフォロジーを有し、上記の範囲の間のＳｄｒおよびＳｑ値、例えば、約１〜２００のＳｄｒおよび／または約１〜３０のＳｑを有する。
【００３４】
セラミックコーティングのモルフォロジーは高い均一性を示し得る。均一性は、セラミックの予測可能な調整された治療効果および機械的性能を提供する。Ｓａ、ＳｑまたはＳｄｒおよび／または平均ピーク間隔パラメータによって特徴付けられるようなモルフォロジーの均一性は、１μｍ四方内において約＋／−２０％以下であり、例えば＋／−１０％以下であり得る。所与のステント領域では、均一性は、約＋／−１０％以内であり、例えば約＋／−１％である。例えば、実施形態において、セラミックは、内腔から離れた側の面全体または管内腔面全体のようなステントの全表面領域、または表面領域の中心２５％もしくは５０％のような表面領域の一部の上において、高い均一性を示す。均一性は標準偏差として示される。ステントの領域における均一性は、５つの無作為に選択された１μｍ四方の領域の平均を測定し、標準偏差を計算することにより判定することができる。領域におけるモルフォロジータイプの均一性は、５０，０００倍（５０ｋｘ）のＦＥＳＥＭデータの調査によって判定される。
【００３５】
セラミックスはまた、表面組成、深さの関数としての組成、および結晶化度によっても特徴付けられる。具体的には、セラミック中の酸素または窒化物の量は、例えば生物学的過程におけるＨ２Ｏ２の低減についての、所望の触媒効果に対して選択される。金属酸化物または窒化物セラミックスの組成は、酸化物または窒化物対母材金属の比として決定することができる。特定の実施形態では、前記比は約２対１以上であり、例えば約３対１以上であり、表面の高い酸素含有量を示す。他の実施形態では、前記比は約１対１以下であり、例えば約１対２以下であり、比較的低い酸素組成を示す。特定の実施形態では、内皮化を高めるために、低酸素含有量の溝のあるモルフォロジーが形成される。他の実施形態では、例えば、密着性および触媒還元を高めるために、高酸素含有量の明確な粒子のモルフォロジーが形成される。組成はＸ線光電子分光法（ＸＰ）によって測定することができる。深さの検討は、ＦＡＢスパッタリングの後、ＸＰＳによって行なわれる。セラミックの結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｎａｔｕｒｅ）は、ＦＥＳＥＭ画像において観察されるような結晶形状、またはＸ線回折によって決定されるようなミラー指数によって特徴付けることができる。実施形態において、明確な粒子のモルフォロジーは＜１０１＞のミラー指数を有する。溝のある材料は、酸素含有量に応じて変化する、混ざり合った非晶質相と結晶質相とを有する。酸素含有量が高いほど、典型的には、より大きな結晶化度を示す。セラミックスおよびセラミックモルフォロジーのさらなる議論および粗度パラメータの計算は、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７３６号［代理人整理番号第１０５２７−８０１００１号］、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７７２号［代理人整理番号第１０５２７−８０５００１号］および付録に提供されている。
【００３６】
実施形態において、セラミックはステントの内腔から離れた側の面上のみに付着させられる。この構成は、例えば、開窓部を形成する前にステントを被覆することによって達成され得る。他の実施形態では、セラミックはステントの内腔から離れた側の面および切断面表面のみの上に付着させられる。この構成は、例えば、管腔の表面を遮蔽するマンドレルを収容したステントを被覆することにより達成され得る。ステントの一部を遮蔽するためにマスクを用いることができる。実施形態において、ステント金属は、ステンレス鋼、クロム、ニッケル、コバルト、タンタル、ニチノールのような超弾性合金、コバルトクロム、ＭＰ３５Ｎおよび他の金属であり得る。適当なステント材料およびステントデザインは、上記のヒースの米国特許第６，２９０，７２１号に記載されている。実施形態において、セラミックのモルフォロジーおよび組成は、特定の金属に対する密着性を高めるために選択される。例えば、実施形態において、セラミックは、中間金属層の存在なしで、ステント本体の金属表面、例えばステンレス鋼の上に直接堆積される。上記で検討したように、異なるセラミック材を、ステントの異なる領域に提供することができる。例えば、異なる材料を異なるステントの表面上に提供し得る。より粗い明確な粒子の材料は、例えば密着性を高めるために、内腔から離れた側の面上に提供し、一方、溝のある材料は、内皮化を高めるために、内腔面上に提供してもよい。実施形態において、薬剤は、ポリマーなしで、多孔質表面に直接提供される。他の実施形態では、薬剤は、ポリマーと共に、多孔質表面に適用される。適当なポリマーとしては、例えば、イソブチレン、イソプレンおよびブタジエンのようなビニルモノマーとのそれらのコポリマー、例えばスチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）コポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）コポリマーが挙げられる。他の適当なポリマーは、２００７年５月２３日出願の米国特許出願第１１／７５２，７３６号［代理人整理番号第１０５２７−８０１００１号］で検討されている。前記ポリマーは、好ましくは、相当量の薬液を吸収することができる。本発明に従った医療装置におけるコーティングとして適用される場合、乾燥したポリマーは、典型的には、厚さ約１〜約５０マイクロメートルのオーダーであり、好ましくは厚さ約１〜１０マイクロメートル、より好ましくは厚さ約２〜５マイクロメートルである。例えば約０．２〜０．３マイクロメートルの極薄ポリマーコーティング、および例えば１０マイクロメートルを超える極厚コーティングも可能である。複数の層のポリマーコーティングを医療装置上に提供することができる。そのような複数の層は、同一のポリマー材料または異なるポリマー材料である。
（実施例）
ステンレス鋼表面をＰＩＩＩ照射によって処理して、多孔質表面を形成する。前記処理はローゼンドルフ リサーチ センター（Ｒｏｓｓｅｎｄｏｒｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）の大型チャンバーで行われる。（ゲウンゼル（Ｇｅｕｎｚｅｌ）、Ｓｕｒｆａｃｅ ＆ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３６、４７〜５０頁、２００１年およびＪ．Ｖａｃｕｕｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎ．Ｂ、１７（２）、８９５〜８９９頁、１９９９年）。操作条件は、下記の表に示す。
【００３７】
【表１】
図１０の表面のＳＥＭ画像を参照すると、１マイクロメートルより大きく、かつ深さ約２．５マイクロメートルの表面開口を有する高度に多孔性な構造が形成されている。画像中の球体は、シリカの層で被覆されたポリスチレンから形成されており、約５００ｎｍの径を有する。
【００３８】
「治療薬」、「医薬活性薬剤」、「医薬活性物質」、「医薬活性成分」、「薬剤」という用語および他の関連する用語は、本願では区別なく用いられることがあり、小有機分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬（ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、非遺伝子治療薬（ｎｏｎ−ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、遺伝子治療薬を送達するためのベクター、細胞、および血管治療計画の候補として、例えば再狭窄を低減または抑制する薬剤として、認められた治療薬を含むが、これらに限定されるものではない。小有機分子とは、５０個以下の炭素原子と、合計で１００個未満の非水素原子とを有する有機分子を意味する。
【００３９】
具体例としての治療薬としては、例えば、抗血栓剤（例えばヘパリン）；抗増殖／抗有糸分裂剤（例えばパクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、平滑筋細胞増殖の阻害剤（例えばモノクローナル抗体）、およびチミジンキナーゼ阻害剤）；抗酸化剤；抗炎症剤（例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン）；麻酔剤（例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン）；抗凝血剤；抗生物質（例えばエリスロマイシン、トリクロサン、セファロスポリンおよびアミノグリコシド）；内皮細胞増殖および／または付着を刺激する薬剤が挙げられる。治療薬は、例えば非イオン性であってもよいし、または治療薬はアニオン性および／またはカチオン性であってもよい。治療薬は、単独で用いることもできるし、または組み合わせて用いることもできる。好ましい治療薬としては、再狭窄の阻害剤（例えばパクリタキセル）、抗増殖剤（例えばシスプラチン）および抗生物質（例えばエリスロマイシン）が挙げられる。治療薬の付加的な例は、米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号に記載されている。薬剤溶出コーティング用ポリマーもまた、米国特許出願公開第２００５／０１９２６５Ａ号に開示されている。機能分子、例えば、有機物、薬剤、ポリマー、タンパク質、ＤＮＡおよび類似した物質は、前記セラミックの溝（ｇｒｏｖｅｓ）、くぼみ、ボイド空間、および他の特徴に取り込まれ得る。
【００４０】
本願に記載したステントは、例えば冠血管系および末梢血管系などの血管管腔または非血管管腔用に構成することができる。例えば、それらのステントは、食道または前立腺で使用するために構成することができる。他の管腔としては、胆管管腔、肝臓内腔、膵臓内腔、尿道腔（ｕｒｅｔｈｒａｌ ｌｕｍｅｎｓ）および尿管管腔が挙げられる。
【００４１】
本願に記載したいずれのステントも、例えば硫酸バリウム、白金または金のような放射線不透過性材料を添加することにより、もしくは放射線不透過性材料で被覆することにより、放射線不透過性に染色することもできるし、または放射線不透過性にすることもできる。ステントは、ステンレス鋼（例えば、３１６ＬのＢｉｏＤｕｒ（登録商標）１０８（ＵＮＳ Ｓ２９１０８）、および３０４Ｌステンレス鋼、並びに米国特許出願公開第２００３−００１８３８０号、同特許出願公開第２００２−０１４４７５７号および同特許出願公開第２００３−００７７２００号に記載されているような、ステンレス鋼と、５〜６０重量％の１種以上の放射線不透過性元素（例えばＰｔ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｗ）とを含有する合金（ＰＥＲＳＳ（登録商標））、ニチノール（ニッケル‐チタン合金）、Ｅｌｇｉｌｏｙのようなコバルト合金、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタン、チタン合金（例えばＴｉ−６Ａｌ−４Ｖ、Ｔｉ−５０Ｔａ、Ｔｉ−１０Ｉｒ）、白金、白金合金、ニオブ、ニオブ合金（例えばＮｂ−１Ｚｒ）Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタルおよびタンタル合金のような金属材料を含む（例えば、そのような金属材料から製造する）ことができる。材料の他の例は、本発明の譲受人に譲渡された２００３年９月２６日出願の米国特許出願第１０／６７２，８９１号（米国特許出願公開第２００５−００７０９９０号）、および２００５年１月３日出願の米国特許出願第１１／０３５，３１６号（米国特許出願公開第２００６−００１５３７２９号）に記載されている。他の材料としては、例えば、シェトスキー、エル．マクドナルド（Ｓｃｈｅｔｓｋｙ，Ｌ．ＭｃＤｏｎａｌｄ）、「Ｓｈａｐｅ Ｍｅｍｏｒｙ Ａｌｌｏｙｓ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（第３版）、ジョン ワイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９８２年、第２０巻、７２６〜７３６頁、および本発明の譲受人に譲渡された２００３年１月１７日出願の米国特許出願第１０／３４６，４８７号（米国特許出願公開第２００４−０１４３３１号）に記載されているような、超弾性または偽弾性金属合金のような弾性生体適合性金属が挙げられる。
【００４２】
前記ステントは、所望の形状および大きさのもの（例えば、冠状動脈用ステント、大動脈用ステント、末梢血管用ステント、胃腸用ステント、泌尿器用ステント、気管／気管支用ステント、および神経用ステント）であり得る。用途によって、前記ステントは、例えば約１ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有し得る。特定の実施形態では、冠状動脈用ステントは約２ｍｍ〜約６ｍｍの拡張径を有し得る。一部の実施形態において、末梢用ステントは約４ｍｍ〜約２４ｍｍの拡張径を有し得る。特定の実施形態において、胃腸用および／または泌尿器用ステントは約６ｍｍ〜約３０ｍｍの拡張径を有し得る。一部の実施形態において、神経用ステントは約１ｍｍ〜約１２ｍｍの拡張径を有し得る。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）用ステントおよび胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）用ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有し得る。ステントは、バルーン拡張型であってもよいし、自己拡張型であってもよいし、またはそれら双方の組み合わせ（例えば米国特許第６，２９０，７２１号）であってもよい。前記セラミックスは、カテーテル、ガイドワイヤーおよびフィルタのような、他の内部人工器官または医療装置と共に用いることができる。
【００４３】
すべての刊行物、特許出願、および特許は、参照により、本願に余すところなく援用される。
さらなる実施形態は以下の特許請求の範囲内に存する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質金属表面と、
多孔質セラミックおよび多孔質金属のいずれか一方から形成された、前記多孔質金属表面領域の上に位置する層と
を備える内部人工器官。
【請求項２】
前記多孔質金属表面領域は薬剤を含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項３】
前記層は、前記金属表面領域とは異なる空隙率を有する、請求項２に記載の内部人工器官。
【請求項４】
前記層は前記金属表面よりも有孔度が低い、請求項３に記載の内部人工器官。
【請求項５】
前記金属表面は、約０．１〜５マイクロメートルの断面を有する複数の空洞を有する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項６】
前記層の細孔径は、前記金属表面の細孔径よりも小さい、請求項４に記載の内部人工器官。
【請求項７】
前記層の細孔径は、約１〜２０ｎｍである、請求項４に記載の内部人工器官。
【請求項８】
前記薬剤の密度は、約０．５μｇ／ｍｍ２以上である、請求項２に記載の内部人工器官。
【請求項９】
前記層の厚さは、前記多孔質金属表面の厚さよりも薄い、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１０】
前記層の厚さは、約１０〜５００ｎｍである、請求項９に記載の内部人工器官。
【請求項１１】
前記多孔質金属表面の厚さは、約０．１〜３マイクロメートルである、請求項９に記載の内部人工器官。
【請求項１２】
前記多孔質金属表面は、ステント本体の表面である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１３】
前記多孔質金属表面は、ステンレス鋼から形成されている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１４】
前記層は、金属から形成されている、請求項１３に記載の内部人工器官。
【請求項１５】
前記層は、ステンレス鋼から形成されている、請求項１３に記載の内部人工器官。
【請求項１６】
前記多孔質金属表面および層は、ポリマーを実質的に含まない薬物送達システムを形成する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１７】
前記層は、セラミックから形成されている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１８】
前記セラミックは、ＩＲＯＸである、請求項１７に記載の内部人工器官。
【請求項１９】
前記セラミックは、溝のあるモルフォロジーを有する、請求項１７に記載の内部人工器官。
【請求項２０】
内部人工器官を形成する方法であって、
内部人工器官上に多孔質金属表面を形成することと、
前記多孔質金属表面に薬剤を導入することと、
前記薬剤を含有した多孔質金属表面の上に多孔質セラミックおよび多孔質金属の層のいずれか一方を形成すること
とを含む方法。
【請求項２１】
前記多孔質金属表面をイオン衝撃によって形成することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記金属表面はステントの本体上に位置する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬剤をＰＬＤによって導入することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記層をＰＬＤによって形成することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記層は金属である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記層は、前記多孔質金属表面と同一の金属から形成されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記層はセラミックである、請求項２０に記載の方法。
【請求項１】
多孔質金属表面と、
多孔質セラミックおよび多孔質金属のいずれか一方から形成された、前記多孔質金属表面領域の上に位置する層と
を備える内部人工器官。
【請求項２】
前記多孔質金属表面領域は薬剤を含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項３】
前記層は、前記金属表面領域とは異なる空隙率を有する、請求項２に記載の内部人工器官。
【請求項４】
前記層は前記金属表面よりも有孔度が低い、請求項３に記載の内部人工器官。
【請求項５】
前記金属表面は、約０．１〜５マイクロメートルの断面を有する複数の空洞を有する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項６】
前記層の細孔径は、前記金属表面の細孔径よりも小さい、請求項４に記載の内部人工器官。
【請求項７】
前記層の細孔径は、約１〜２０ｎｍである、請求項４に記載の内部人工器官。
【請求項８】
前記薬剤の密度は、約０．５μｇ／ｍｍ２以上である、請求項２に記載の内部人工器官。
【請求項９】
前記層の厚さは、前記多孔質金属表面の厚さよりも薄い、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１０】
前記層の厚さは、約１０〜５００ｎｍである、請求項９に記載の内部人工器官。
【請求項１１】
前記多孔質金属表面の厚さは、約０．１〜３マイクロメートルである、請求項９に記載の内部人工器官。
【請求項１２】
前記多孔質金属表面は、ステント本体の表面である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１３】
前記多孔質金属表面は、ステンレス鋼から形成されている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１４】
前記層は、金属から形成されている、請求項１３に記載の内部人工器官。
【請求項１５】
前記層は、ステンレス鋼から形成されている、請求項１３に記載の内部人工器官。
【請求項１６】
前記多孔質金属表面および層は、ポリマーを実質的に含まない薬物送達システムを形成する、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１７】
前記層は、セラミックから形成されている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１８】
前記セラミックは、ＩＲＯＸである、請求項１７に記載の内部人工器官。
【請求項１９】
前記セラミックは、溝のあるモルフォロジーを有する、請求項１７に記載の内部人工器官。
【請求項２０】
内部人工器官を形成する方法であって、
内部人工器官上に多孔質金属表面を形成することと、
前記多孔質金属表面に薬剤を導入することと、
前記薬剤を含有した多孔質金属表面の上に多孔質セラミックおよび多孔質金属の層のいずれか一方を形成すること
とを含む方法。
【請求項２１】
前記多孔質金属表面をイオン衝撃によって形成することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記金属表面はステントの本体上に位置する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬剤をＰＬＤによって導入することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記層をＰＬＤによって形成することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記層は金属である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記層は、前記多孔質金属表面と同一の金属から形成されている、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記層はセラミックである、請求項２０に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図３】
【図４】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図１０】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図３】
【図４】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図１０】
【公表番号】特表２０１１−５０２５８０（Ｐ２０１１−５０２５８０Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２２９１（Ｐ２０１０−５３２２９１）
【出願日】平成２０年１０月３１日（２００８．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２０３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５９１６６
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５００３３２８１４）ボストン サイエンティフィック リミテッド (627)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月３１日（２００８．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２０３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５９１６６
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５００３３２８１４）ボストン サイエンティフィック リミテッド (627)
【Ｆターム（参考）】
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