多発性嚢胞腎を処置するためのラパマイシン誘導体またはＩＭＰＤＨ阻害剤
それらの処置を必要とする対象に治療有効量のイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤またはラパマイシン誘導体を投与することを含む、多発性嚢胞腎を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性嚢胞腎を処置するための薬剤、さらに具体的にラパマイシン誘導体およびイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンは式
【化１】
で示されるストレプトミセス属ヒグロスコピクスにより製造される既知のマクロライド系抗生物質である。
【０００３】
ラパマイシン誘導体は、置換ラパマイシン、例えば４０および／または１６および／または３２位で置換されているラパマイシンを含む。
ラパマイシン誘導体の例は、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
４０位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）、
例えば、ＡＰ２３５７３、例えば、４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシンを含む、ＷＯ９８０２４４１またはＷＯ０１１４３８７に記載されているようなラパマイシン誘導体（ときどきラパログとも称される）
４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１の名の下に記載されている化合物を含むバイオリムス（バイオリムスＡ９）の下に記載されている化合物；または
例えば、ＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５およびＷＯ９６１３２７３に記載されているようなラパマイシン誘導体を含む。
【０００４】
好ましいラパマイシン誘導体は、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えば、ＡＰ２３５７３に記載されている、いわゆるラパログ、および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下に記載されている化合物、および／または
バイオリムスの名の下に記載されている化合物を含む。
【０００５】
さらに好ましくはラパマイシン誘導体は、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エベロリムスとしても既知）、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
ＡＰ２３５７３、
例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンからなる群から選択される。
【０００６】
イノシン５’一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）はグアノシンヌクレオチドの新規合成と関連している酵素である。ＩＭＰＤＨは、イノシン−５’−一リン酸（ＩＭＰ）のキサントシン−５’−一リン酸（ＸＭＰ）へのＮＡＤ−依存酸化を触媒する（Jackson R. C. et. al., Nature, 256:331-333 (1975)）。
【０００７】
ＩＭＰＤＨ阻害剤は既知であり、例えば、リバビリン、チアゾフリン、Ｖｅｒｔｅｘ ＶＸ１４８、ＶＸ−４９７、ＶＸ９４４、メリメポディブ、ベンズアミドリボシド、ミコフェノール酸および塩、商標名Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）としても既知であるミコフェノール酸モフェチル（例えば、リバビリンと一緒にまたはリバビリンなしで、標準的なまたはＰＥＧ化されたインターフェロンα−２ａと組み合わせて）；Ａｖａｌｏｎ ＡＶＮ９４４を含む。
【０００８】
ＭＰＡとしても本明細書に記載さているミコフェノール酸は、１８９６年に初めて単離された。適当なＭＰＡ塩は陽イオン塩、例えば、アルカリ金属塩、とりわけナトリウム塩、例えば、一または二ナトリウム塩、好ましくは一ナトリウム塩を含む。ＭＰＡのプロドラッグは、例えば、ＵＳ４７５３ ９３５に記載の、例えば、生理学的に加水分解できるＭＰＡのエステル、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）としても既知であるモルホリノエチルエステルを含む。好ましくはナトリウムとのミコフェノール酸塩、例えば、ミコフェノール酸ナトリウムである。腸の上部で放出されるために腸溶被覆するかまたは適応させたとき、ミコフェノール酸塩は特に免疫抑制適応症に対して、例えば、細胞、組織または臓器同種移植片拒絶反応の処置または予防に対して有効な、良好な耐用性である、医薬となる。
【０００９】
多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）は腎臓の多数の嚢胞の増殖により特徴付けられる遺伝病である。嚢胞は液体で満たされている。ＰＫＤ嚢胞がゆっくりと腎臓塊体の大部分に取って代わり、腎臓機能が低下し、腎臓機能不全に至る。
【００１０】
腎臓はそれぞれ握りこぶし程度の大きさであり、個体の腹部の上部に位置し、後部にある２つの臓器である。腎臓は血液から老廃物を濾過し、尿を形成する。それらはまた身体の特定の重要な物質の量を調節している。
【００１１】
通常長年の後に生じるが、ＰＫＤが腎臓を不全にしたとき、患者は透析または腎臓移植が必要である。主要なタイプのＰＫＤを有する約半数の人が末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）とも呼ばれる腎臓機能不全に進行する。
【００１２】
ＰＫＤは肝臓における嚢胞ならびに他の臓器、例えば、心臓および脳の血管の問題を引き起こし得る。これらの合併症は、医師がＰＫＤと、しばしば高齢者において腎臓で形成される通常無害な“単純な”嚢胞を区別することに役立つ。
【００１３】
米国において、約５００，０００人がＰＫＤを有し、腎臓機能不全を引き起こす４番目の原因である。医療専門家はＰＫＤの２種の主要な遺伝型および非遺伝型、すなわち成人型優性ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）および後天性嚢胞腎（ＡＣＫＤ）を記載する。
【００１４】
成人型ＰＫＤ（ＡＰＫＤ）はもっとも一般的な遺伝型である。成人型ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）は常染色体優性疾患（ＡＤＰＫＤ）である。ＡＤＰＫＤはもっとも一般的な単一遺伝子の遺伝疾患の１種である。該疾患は、管状（ductal）臓器、例えば、腎臓、肝臓および膵臓の嚢胞形成、ならびに結腸憩室炎、漿果状動脈瘤、ヘルニアおよび僧帽弁逸脱を含む消化器、心血管および筋骨格異常により特徴付けられる全身性疾患であると考えられている（Gabow et al., Adv. Nephrol, 18:19-32, 1989; Gabow, New Eng. J. Med ., 329:332- 342, 1993）。しかしながら、ＡＰＫＤのもっとも優勢かつ明白な症状は、腎臓嚢胞の形成であり、これは腎臓の著しい肥大化および腎臓濃縮力の減少を引き起こす。
【００１５】
ＡＤＰＫＤが関連する腎臓嚢胞は数リットルの液体を含むまで拡張し、腎臓は通常徐々に拡張し、疼痛を引き起こす。疼痛、血尿、腎臓および尿路感染、腎臓腫瘍、塩および水の不均衡、高血圧および他の内分泌腺異常のような他の異常は腎臓異常から生じる。該疾患は上皮性細胞の増殖、腎臓嚢胞の形成、肝臓嚢胞、頭蓋内動脈瘤、腎臓機能不全の進行および尿路感染により特徴付けられる。症状は血尿（尿中に血液）、肝臓および膵臓嚢胞、心臓の弁の異常、高血圧、腎臓結石、脳の動脈瘤（血管壁の膨張）および憩室症（大腸の小嚢）を含む。
【００１６】
ＡＰＫＤ患者の約半数において、該疾患は末期腎臓疾患にまで進行する；したがって、米国および欧州の場合、ＡＰＫＤは腎臓透析および移植の４−８％の原因である（Proc. European Dialysis and Transplant Assn., Robinson and Hawkins, eds., 17: 20, 1981）。したがって、当分野において、この疾患の発症および重度を減少するための治療ツールが必要である。
【００１７】
ＡＤＰＫＤは疼痛、尿路感染および高血圧と関連する。現在、好結果の疾患処置の不足を考慮して、これらの症状しか処置できない。
【００１８】
常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）は周生期の死および小児期腎不全の腎臓の重要な原因である。新生児の症状提示は特有であり、集合管の紡錘形拡張によって非常に拡大した腎臓により特徴付けられる；先天性肝線維症は高齢の患者における主な合併症である。この複雑な疾患の理解が、最近染色体領域６ｐｌ２における疾患原因遺伝子であるＰＫＨＤ１の同定により進展した。ＰＫＨＤ１は６７個のエクソンおよび１２，２２２ｂｐのオープンリーディングフレーム（ＯＲＥ）を含む非常に大きな遺伝子（４７０ｋｂ）である。ＰＫＨＤ１は胎児および成人の腎臓で高レベルであるならびに肝臓、膵臓および肺で低レベルである組織特異的発現パターンを有する。マウスのオルソログであるＰｌｌｄｌが最近、発見された。
【００１９】
常染色体劣性ＰＫＤを有する子供は高血圧、尿路感染および頻尿を経験する。該疾患は、通常肝臓、脾臓および膵臓に影響を与え、白血球減少、静脈瘤および痔を引き起こす。腎臓機能が初期の身体発育に対して重要であるため、常染色体劣性ＰＫＤを有する子供は通常、平均サイズよりも小さい。これらの症状の処置は血圧の制御、尿路感染の制御、および、ときどきの成長ホルモンの投与を含む。
【００２０】
ＡＣＫＤは長期間の損傷および悪い瘢痕を有する腎臓において発症し、そのため透析および末期腎臓疾患と関連する。５年間透析している約９０％の人はＡＣＫＤを発症する。ＡＣＫＤを有する人は糸球体腎炎または糖尿病の腎臓疾患のようななんらかの基礎腎臓疾患を有し得る。
【００２１】
症状はＡＣＫＤの嚢胞が出血し得ることを含む。腎臓（kidney）（腎臓（renal））癌を含む腎臓腫瘍はＡＣＫＤを有する人において発症し得る。腎臓癌はまれであるが、それは、しばしば、ＡＣＫＤ患者において一般集団の少なくとも２倍発症する。
【発明の開示】
【００２２】
今回、驚くべきことに、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤およびラパマイシン誘導体が多発性嚢胞腎を処置するために使用できることを見いだした。
【００２３】
特定の発見によって、本発明は、下記を提供する：
１．１ 多発性嚢胞腎を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．２ 多発性嚢胞腎と関連する腎嚢胞の増殖を阻害するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．３ 多発性嚢胞腎を抑制または制御するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．４ 多発性嚢胞腎の緩解、例えば、嚢胞塊の減少を誘導するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．５ 多発性嚢胞腎と関連する障害を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．６ 上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の使用。
１．７ 上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法で使用または使用するための、ラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤をさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、フロー調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを含む、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【００２４】
本明細書に記載の多発性嚢胞腎は、ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）の常染色体優性型である成人型多発性嚢胞腎（ＡＤＫＰ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）および後天性嚢胞腎（ＡＣＫＤ）を含む。
【００２５】
イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤またはラパマイシン誘導体は“本発明の（による）化合物”として本明細書に記載されている、ただし、本発明の化合物は、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤またはラパマイシン誘導体のいずれかである。
【００２６】
本発明の化合物は、単独または１種またはそれ以上、少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて、例えば、本明細書に記載の１．１から１．６のいずれかの方法で使用できる。
【００２７】
他の局面において、本発明は下記を提供する、
２．１ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
２．２ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて含む医薬組合せ。
２．３ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
２．４ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、第２の薬剤と組み合わせて使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用。
２．５ 例えば、医薬組合せまたは組成物の形態で、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を共投与することを含む、上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法。
２．６ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法で使用するための、薬剤の製造において使用するための少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。
【００２８】
組合せは本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤中である固定された組合せ；別々の製剤で本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同じパッケージ中で、例えば、共投与の指示書と一緒に提供するキット；および本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされているが、同時にまたは連続して投与するための指示書が与えられる、自由な組合せを含む。
【００２９】
他の局面において、本発明は、下記を提供する、
例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、
２．７ 本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
２．８ 本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ；
２．９ 少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ。
【００３０】
本発明の組合せ処置は単剤処置と比較しての改善を提供する。
他の局面において、本発明は、下記を提供する、
例えば、上記１．１から１．６のいずれかに記載において使用するための、
２．１０ 相乗治療効果を得るために適当な量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ。
２．１１ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む本発明の化合物の治療有用性を改良するための方法。
２．１２ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む、第２の薬剤の治療有用性を改良するための方法。
【００３１】
上記２．１１から２．１２の医薬組合せまたは方法において、本発明の化合物または第２の薬剤の活性を単剤処置と比較して増強することができ、例えば、上記１．１から１．６のいずれかに記載の方法で使用するとき、例えば、組合せ処置は相乗効果をもたらすか、または本発明の化合物または化学療法剤に対する抵抗性を克服できる。
【００３２】
２．１から２．１２に記載の（医薬）組合せ、例えば、組成物は下記を含む
ａ）本発明の化合物である第１の薬剤および
ｂ）例えば、上記または下記に定義の化学療法剤である、共薬剤としての第２の薬剤。
ただし、第１の薬剤はラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤のいずれかであり、第１の薬剤がラパマイシン誘導体である場合、第２の薬剤はイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を含む；逆もまた同様。
【００３３】
本発明の障害（疾患）の処置は処置および防止（予防）を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えば人において満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００３４】
本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、ラパマイシン誘導体は、適当、例えば、ラパマイシン誘導体に対して既知である用量で、投与形路、例えば、経腸的、例えば、経口的、または非経腸的のいずれかにより投与できる。例えば、エベロリムスは、例えば、経口的に、０．１ｍｇから１５ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから１０ｍｇの用量で、例えば、（分散できる）錠剤で；例えば、固体分散体の形態でエベロリムスを含んで投与でき；例えば、１週間の用量は処置すべき疾患に依存して７０ｍｇまで、例えば、１０から７０、例えば、３０から５０ｍｇであり得る。テムシロリムスは非経腸的に同じ用量範囲で投与できる。
【００３５】
本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、ＩＭＰＤＨ阻害剤は、例えば、記載の生成物にしたがって適当に投与できる。例えば、ミコフェノール酸ナトリウムは、例えば、錠剤の形態で、例えば、経口的に投与できる。腸溶被覆したミコフェノール酸のナトリウム塩はまた商標名Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の下に既知である。用量範囲は、例えば、５０ｍｇから１５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇから１０００ｍｇ、例えば、１５０ｍｇから５００ｍｇ、例えば、１８０ｍｇ、３６０ｍｇを含む。
【００３６】
第２の薬剤は、適当に、例えば、慣用の方法に従って、例えば、特定の薬剤で単剤処置のために与えられた投与指示に準じて、組合せ治療において投与できる。
【００３７】
本発明の第２の薬剤は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（表皮を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸で；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
【００３８】
本発明の第２の薬剤は、薬学的に許容される塩形、または遊離形；所望により溶媒和物形で投与できる。
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供される。
【００３９】
本明細書で使用される“第２の薬剤”なる用語は、
ａ）第１の薬剤がラパマイシン誘導体である場合、
−第１の薬剤以外のラパマイシン誘導体、もしくは
−ラパマイシン誘導体以外の化学療法剤、または
ｂ）第１の薬剤がイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤である場合、
−第１の薬剤以外のイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤、
−イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤以外の化学療法剤を意味する。
【００４０】
このような第２の薬剤は好ましくはＰＫＤおよび／またはＰＫＤ症状の処置における治療に有効であり、そして所望により、例えば、ＰＫＤ症状処置のために、例えば、抗生物質、血圧低下剤、鎮痛剤を含む。
このような第２の薬剤はさらにラパマイシンを含む。
【００４１】
好ましくは本明細書で使用される第２の薬剤は、第１の薬剤がラパマイシン誘導体である場合を含む、
−イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤、
−鎮痛剤、
−抗生物質、
−血圧低下剤（blood lowering agent）。
【００４２】
好ましい組合せは下記を含む、
−鎮痛剤、抗生物質および／または血圧低下剤と組み合わせたラパマイシン誘導体；
−鎮痛剤、抗生物質および／または血圧低下剤と組み合わせたイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤；
−所望によりさらに鎮痛剤、抗生物質および／または血圧低下剤を含む、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤と組み合わせたラパマイシン誘導体。
【００４３】
他の局面において、本発明は下記を提供する
３．１ ４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エベロリムスとしても既知）、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えば、ＡＰ２３５７３に記載されている、いわゆるラパログ、および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下に記載されている化合物、および／または
バイオリムスの名の下に記載されている化合物、
例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（本明細書において“化合物Ａ”とも称する）から選択される、上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用。
【００４４】
３．２ 本発明の化合物が、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤、例えば
リバビリン、チアゾフリン、Ｖｅｒｔｅｘ ＶＸ１４８、ＶＸ−４９７、ＶＸ９４４、メリメポディブ、ベンズアミドリボシド、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸塩、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸モフェチル（リバビリンと一緒にまたはなしで、標準的なまたはＰＥＧ化されたインターフェロンα−２ａと組み合わせて）またはＡＶＮ９４４、
例えば、商標名ＭＹＦＯＲＴＩＣ（登録商標）の元に販売されている、例えば、ミコフェノール酸ナトリウム
から選択される、上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用。
【００４５】
好ましい局面において、本発明は、成人型優性多発性嚢胞腎を処置するための上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。
【００４６】
別の好ましい局面において、本発明は、常染色体劣性多発性嚢胞腎を処置するための上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。
【００４７】
別の好ましい局面において、本発明は、後天性嚢胞腎を処置するための上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。
【００４８】
抗生物質、鎮痛剤および／または血圧低下剤は既知であるか、または必要に応じて提供される。
【００４９】
特許出願または科学刊行物が引用されたそれぞれの場合において、その化合物に関連する主題発明を、出典明示により本明細書に包含する、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている）を同様に含む。本発明の組合せにおける活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献または商品の説明書きにおいて記載されたように製造および投与され得る。また、上記２を超える別々の活性成分の組合せも本発明の範囲内である、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３またはそれ以上の活性成分を含み得る。さらに、第１の剤および共薬剤の両方が同一の成分ということはない。
【００５０】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される薬剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）または上記および下記文献から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００５１】
ＰＫＤの処置における本発明の化合物の有用性は、例えば、既知のラットモデルのようなＰＫＤのラットモデルで示すことできる。ラパマイシン誘導体およびイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤は特にこのようなラットモデルにおいて特に適当であることが明白である。
臨床試験は準備中である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性嚢胞腎を処置するための薬剤、さらに具体的にラパマイシン誘導体およびイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシンは式
【化１】
で示されるストレプトミセス属ヒグロスコピクスにより製造される既知のマクロライド系抗生物質である。
【０００３】
ラパマイシン誘導体は、置換ラパマイシン、例えば４０および／または１６および／または３２位で置換されているラパマイシンを含む。
ラパマイシン誘導体の例は、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、
４０位をヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば、３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
酸素基で４０位をアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）、
例えば、ＡＰ２３５７３、例えば、４０−Ｏ−ジメチルホスフィニル−ラパマイシンを含む、ＷＯ９８０２４４１またはＷＯ０１１４３８７に記載されているようなラパマイシン誘導体（ときどきラパログとも称される）
４０−Ｏ−（２−エトキシ）エチル−ラパマイシン、およびＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１の名の下に記載されている化合物を含むバイオリムス（バイオリムスＡ９）の下に記載されている化合物；または
例えば、ＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５およびＷＯ９６１３２７３に記載されているようなラパマイシン誘導体を含む。
【０００４】
好ましいラパマイシン誘導体は、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えば、ＡＰ２３５７３に記載されている、いわゆるラパログ、および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下に記載されている化合物、および／または
バイオリムスの名の下に記載されている化合物を含む。
【０００５】
さらに好ましくはラパマイシン誘導体は、
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エベロリムスとしても既知）、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９またはテムシロリムスとしても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
ＡＰ２３５７３、
例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンからなる群から選択される。
【０００６】
イノシン５’一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）はグアノシンヌクレオチドの新規合成と関連している酵素である。ＩＭＰＤＨは、イノシン−５’−一リン酸（ＩＭＰ）のキサントシン−５’−一リン酸（ＸＭＰ）へのＮＡＤ−依存酸化を触媒する（Jackson R. C. et. al., Nature, 256:331-333 (1975)）。
【０００７】
ＩＭＰＤＨ阻害剤は既知であり、例えば、リバビリン、チアゾフリン、Ｖｅｒｔｅｘ ＶＸ１４８、ＶＸ−４９７、ＶＸ９４４、メリメポディブ、ベンズアミドリボシド、ミコフェノール酸および塩、商標名Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）としても既知であるミコフェノール酸モフェチル（例えば、リバビリンと一緒にまたはリバビリンなしで、標準的なまたはＰＥＧ化されたインターフェロンα−２ａと組み合わせて）；Ａｖａｌｏｎ ＡＶＮ９４４を含む。
【０００８】
ＭＰＡとしても本明細書に記載さているミコフェノール酸は、１８９６年に初めて単離された。適当なＭＰＡ塩は陽イオン塩、例えば、アルカリ金属塩、とりわけナトリウム塩、例えば、一または二ナトリウム塩、好ましくは一ナトリウム塩を含む。ＭＰＡのプロドラッグは、例えば、ＵＳ４７５３ ９３５に記載の、例えば、生理学的に加水分解できるＭＰＡのエステル、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）としても既知であるモルホリノエチルエステルを含む。好ましくはナトリウムとのミコフェノール酸塩、例えば、ミコフェノール酸ナトリウムである。腸の上部で放出されるために腸溶被覆するかまたは適応させたとき、ミコフェノール酸塩は特に免疫抑制適応症に対して、例えば、細胞、組織または臓器同種移植片拒絶反応の処置または予防に対して有効な、良好な耐用性である、医薬となる。
【０００９】
多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）は腎臓の多数の嚢胞の増殖により特徴付けられる遺伝病である。嚢胞は液体で満たされている。ＰＫＤ嚢胞がゆっくりと腎臓塊体の大部分に取って代わり、腎臓機能が低下し、腎臓機能不全に至る。
【００１０】
腎臓はそれぞれ握りこぶし程度の大きさであり、個体の腹部の上部に位置し、後部にある２つの臓器である。腎臓は血液から老廃物を濾過し、尿を形成する。それらはまた身体の特定の重要な物質の量を調節している。
【００１１】
通常長年の後に生じるが、ＰＫＤが腎臓を不全にしたとき、患者は透析または腎臓移植が必要である。主要なタイプのＰＫＤを有する約半数の人が末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）とも呼ばれる腎臓機能不全に進行する。
【００１２】
ＰＫＤは肝臓における嚢胞ならびに他の臓器、例えば、心臓および脳の血管の問題を引き起こし得る。これらの合併症は、医師がＰＫＤと、しばしば高齢者において腎臓で形成される通常無害な“単純な”嚢胞を区別することに役立つ。
【００１３】
米国において、約５００，０００人がＰＫＤを有し、腎臓機能不全を引き起こす４番目の原因である。医療専門家はＰＫＤの２種の主要な遺伝型および非遺伝型、すなわち成人型優性ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）および後天性嚢胞腎（ＡＣＫＤ）を記載する。
【００１４】
成人型ＰＫＤ（ＡＰＫＤ）はもっとも一般的な遺伝型である。成人型ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）は常染色体優性疾患（ＡＤＰＫＤ）である。ＡＤＰＫＤはもっとも一般的な単一遺伝子の遺伝疾患の１種である。該疾患は、管状（ductal）臓器、例えば、腎臓、肝臓および膵臓の嚢胞形成、ならびに結腸憩室炎、漿果状動脈瘤、ヘルニアおよび僧帽弁逸脱を含む消化器、心血管および筋骨格異常により特徴付けられる全身性疾患であると考えられている（Gabow et al., Adv. Nephrol, 18:19-32, 1989; Gabow, New Eng. J. Med ., 329:332- 342, 1993）。しかしながら、ＡＰＫＤのもっとも優勢かつ明白な症状は、腎臓嚢胞の形成であり、これは腎臓の著しい肥大化および腎臓濃縮力の減少を引き起こす。
【００１５】
ＡＤＰＫＤが関連する腎臓嚢胞は数リットルの液体を含むまで拡張し、腎臓は通常徐々に拡張し、疼痛を引き起こす。疼痛、血尿、腎臓および尿路感染、腎臓腫瘍、塩および水の不均衡、高血圧および他の内分泌腺異常のような他の異常は腎臓異常から生じる。該疾患は上皮性細胞の増殖、腎臓嚢胞の形成、肝臓嚢胞、頭蓋内動脈瘤、腎臓機能不全の進行および尿路感染により特徴付けられる。症状は血尿（尿中に血液）、肝臓および膵臓嚢胞、心臓の弁の異常、高血圧、腎臓結石、脳の動脈瘤（血管壁の膨張）および憩室症（大腸の小嚢）を含む。
【００１６】
ＡＰＫＤ患者の約半数において、該疾患は末期腎臓疾患にまで進行する；したがって、米国および欧州の場合、ＡＰＫＤは腎臓透析および移植の４−８％の原因である（Proc. European Dialysis and Transplant Assn., Robinson and Hawkins, eds., 17: 20, 1981）。したがって、当分野において、この疾患の発症および重度を減少するための治療ツールが必要である。
【００１７】
ＡＤＰＫＤは疼痛、尿路感染および高血圧と関連する。現在、好結果の疾患処置の不足を考慮して、これらの症状しか処置できない。
【００１８】
常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）は周生期の死および小児期腎不全の腎臓の重要な原因である。新生児の症状提示は特有であり、集合管の紡錘形拡張によって非常に拡大した腎臓により特徴付けられる；先天性肝線維症は高齢の患者における主な合併症である。この複雑な疾患の理解が、最近染色体領域６ｐｌ２における疾患原因遺伝子であるＰＫＨＤ１の同定により進展した。ＰＫＨＤ１は６７個のエクソンおよび１２，２２２ｂｐのオープンリーディングフレーム（ＯＲＥ）を含む非常に大きな遺伝子（４７０ｋｂ）である。ＰＫＨＤ１は胎児および成人の腎臓で高レベルであるならびに肝臓、膵臓および肺で低レベルである組織特異的発現パターンを有する。マウスのオルソログであるＰｌｌｄｌが最近、発見された。
【００１９】
常染色体劣性ＰＫＤを有する子供は高血圧、尿路感染および頻尿を経験する。該疾患は、通常肝臓、脾臓および膵臓に影響を与え、白血球減少、静脈瘤および痔を引き起こす。腎臓機能が初期の身体発育に対して重要であるため、常染色体劣性ＰＫＤを有する子供は通常、平均サイズよりも小さい。これらの症状の処置は血圧の制御、尿路感染の制御、および、ときどきの成長ホルモンの投与を含む。
【００２０】
ＡＣＫＤは長期間の損傷および悪い瘢痕を有する腎臓において発症し、そのため透析および末期腎臓疾患と関連する。５年間透析している約９０％の人はＡＣＫＤを発症する。ＡＣＫＤを有する人は糸球体腎炎または糖尿病の腎臓疾患のようななんらかの基礎腎臓疾患を有し得る。
【００２１】
症状はＡＣＫＤの嚢胞が出血し得ることを含む。腎臓（kidney）（腎臓（renal））癌を含む腎臓腫瘍はＡＣＫＤを有する人において発症し得る。腎臓癌はまれであるが、それは、しばしば、ＡＣＫＤ患者において一般集団の少なくとも２倍発症する。
【発明の開示】
【００２２】
今回、驚くべきことに、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤およびラパマイシン誘導体が多発性嚢胞腎を処置するために使用できることを見いだした。
【００２３】
特定の発見によって、本発明は、下記を提供する：
１．１ 多発性嚢胞腎を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．２ 多発性嚢胞腎と関連する腎嚢胞の増殖を阻害するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．３ 多発性嚢胞腎を抑制または制御するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．４ 多発性嚢胞腎の緩解、例えば、嚢胞塊の減少を誘導するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．５ 多発性嚢胞腎と関連する障害を処置するための方法であって、それらの処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
１．６ 上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の使用。
１．７ 上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法で使用または使用するための、ラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤をさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、フロー調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを含む、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【００２４】
本明細書に記載の多発性嚢胞腎は、ＰＫＤ（ＡＤＰＫＤ）の常染色体優性型である成人型多発性嚢胞腎（ＡＤＫＰ）、常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）および後天性嚢胞腎（ＡＣＫＤ）を含む。
【００２５】
イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤またはラパマイシン誘導体は“本発明の（による）化合物”として本明細書に記載されている、ただし、本発明の化合物は、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤またはラパマイシン誘導体のいずれかである。
【００２６】
本発明の化合物は、単独または１種またはそれ以上、少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて、例えば、本明細書に記載の１．１から１．６のいずれかの方法で使用できる。
【００２７】
他の局面において、本発明は下記を提供する、
２．１ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
２．２ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせて含む医薬組合せ。
２．３ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
２．４ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、第２の薬剤と組み合わせて使用するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用。
２．５ 例えば、医薬組合せまたは組成物の形態で、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を共投与することを含む、上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法。
２．６ 例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載の方法で使用するための、薬剤の製造において使用するための少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。
【００２８】
組合せは本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤中である固定された組合せ；別々の製剤で本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同じパッケージ中で、例えば、共投与の指示書と一緒に提供するキット；および本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされているが、同時にまたは連続して投与するための指示書が与えられる、自由な組合せを含む。
【００２９】
他の局面において、本発明は、下記を提供する、
例えば、上記１．１から１．５のいずれかに記載において使用するための、
２．７ 本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
２．８ 本発明の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ；
２．９ 少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物と組合せ投与するための指示書を含む医薬パッケージ。
【００３０】
本発明の組合せ処置は単剤処置と比較しての改善を提供する。
他の局面において、本発明は、下記を提供する、
例えば、上記１．１から１．６のいずれかに記載において使用するための、
２．１０ 相乗治療効果を得るために適当な量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ。
２．１１ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む本発明の化合物の治療有用性を改良するための方法。
２．１２ 例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤を共投与することを含む、第２の薬剤の治療有用性を改良するための方法。
【００３１】
上記２．１１から２．１２の医薬組合せまたは方法において、本発明の化合物または第２の薬剤の活性を単剤処置と比較して増強することができ、例えば、上記１．１から１．６のいずれかに記載の方法で使用するとき、例えば、組合せ処置は相乗効果をもたらすか、または本発明の化合物または化学療法剤に対する抵抗性を克服できる。
【００３２】
２．１から２．１２に記載の（医薬）組合せ、例えば、組成物は下記を含む
ａ）本発明の化合物である第１の薬剤および
ｂ）例えば、上記または下記に定義の化学療法剤である、共薬剤としての第２の薬剤。
ただし、第１の薬剤はラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤のいずれかであり、第１の薬剤がラパマイシン誘導体である場合、第２の薬剤はイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を含む；逆もまた同様。
【００３３】
本発明の障害（疾患）の処置は処置および防止（予防）を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えば人において満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．０００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００３４】
本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、ラパマイシン誘導体は、適当、例えば、ラパマイシン誘導体に対して既知である用量で、投与形路、例えば、経腸的、例えば、経口的、または非経腸的のいずれかにより投与できる。例えば、エベロリムスは、例えば、経口的に、０．１ｍｇから１５ｍｇ、例えば、０．１ｍｇから１０ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇから１０ｍｇの用量で、例えば、（分散できる）錠剤で；例えば、固体分散体の形態でエベロリムスを含んで投与でき；例えば、１週間の用量は処置すべき疾患に依存して７０ｍｇまで、例えば、１０から７０、例えば、３０から５０ｍｇであり得る。テムシロリムスは非経腸的に同じ用量範囲で投与できる。
【００３５】
本発明により提供される方法、使用、組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物において、ＩＭＰＤＨ阻害剤は、例えば、記載の生成物にしたがって適当に投与できる。例えば、ミコフェノール酸ナトリウムは、例えば、錠剤の形態で、例えば、経口的に投与できる。腸溶被覆したミコフェノール酸のナトリウム塩はまた商標名Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の下に既知である。用量範囲は、例えば、５０ｍｇから１５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇから１０００ｍｇ、例えば、１５０ｍｇから５００ｍｇ、例えば、１８０ｍｇ、３６０ｍｇを含む。
【００３６】
第２の薬剤は、適当に、例えば、慣用の方法に従って、例えば、特定の薬剤で単剤処置のために与えられた投与指示に準じて、組合せ治療において投与できる。
【００３７】
本発明の第２の薬剤は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、骨内注入、経皮（表皮を介する拡散）、経粘膜（粘膜を介する拡散）、吸入投与を含む非経腸で；腹腔内（腹腔への注入または注射）に；硬膜外（epidural）（硬膜上腔への注射または注入）に；髄腔内（髄液への注射または注入）に；硝子体内（眼を介する投与）に；または、例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、注入溶液、固溶体、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えば、アンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
【００３８】
本発明の第２の薬剤は、薬学的に許容される塩形、または遊離形；所望により溶媒和物形で投与できる。
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供される。
【００３９】
本明細書で使用される“第２の薬剤”なる用語は、
ａ）第１の薬剤がラパマイシン誘導体である場合、
−第１の薬剤以外のラパマイシン誘導体、もしくは
−ラパマイシン誘導体以外の化学療法剤、または
ｂ）第１の薬剤がイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤である場合、
−第１の薬剤以外のイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤、
−イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤以外の化学療法剤を意味する。
【００４０】
このような第２の薬剤は好ましくはＰＫＤおよび／またはＰＫＤ症状の処置における治療に有効であり、そして所望により、例えば、ＰＫＤ症状処置のために、例えば、抗生物質、血圧低下剤、鎮痛剤を含む。
このような第２の薬剤はさらにラパマイシンを含む。
【００４１】
好ましくは本明細書で使用される第２の薬剤は、第１の薬剤がラパマイシン誘導体である場合を含む、
−イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤、
−鎮痛剤、
−抗生物質、
−血圧低下剤（blood lowering agent）。
【００４２】
好ましい組合せは下記を含む、
−鎮痛剤、抗生物質および／または血圧低下剤と組み合わせたラパマイシン誘導体；
−鎮痛剤、抗生物質および／または血圧低下剤と組み合わせたイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤；
−所望によりさらに鎮痛剤、抗生物質および／または血圧低下剤を含む、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤と組み合わせたラパマイシン誘導体。
【００４３】
他の局面において、本発明は下記を提供する
３．１ ４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（エベロリムスとしても既知）、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、および／または
例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１、例えば、ＡＰ２３５７３に記載されている、いわゆるラパログ、および／または
ＴＡＦＡ−９３の名の下に記載されている化合物、および／または
バイオリムスの名の下に記載されている化合物、
例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（本明細書において“化合物Ａ”とも称する）から選択される、上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用。
【００４４】
３．２ 本発明の化合物が、イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤、例えば
リバビリン、チアゾフリン、Ｖｅｒｔｅｘ ＶＸ１４８、ＶＸ−４９７、ＶＸ９４４、メリメポディブ、ベンズアミドリボシド、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸塩、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸モフェチル（リバビリンと一緒にまたはなしで、標準的なまたはＰＥＧ化されたインターフェロンα−２ａと組み合わせて）またはＡＶＮ９４４、
例えば、商標名ＭＹＦＯＲＴＩＣ（登録商標）の元に販売されている、例えば、ミコフェノール酸ナトリウム
から選択される、上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用。
【００４５】
好ましい局面において、本発明は、成人型優性多発性嚢胞腎を処置するための上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。
【００４６】
別の好ましい局面において、本発明は、常染色体劣性多発性嚢胞腎を処置するための上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。
【００４７】
別の好ましい局面において、本発明は、後天性嚢胞腎を処置するための上記１．１から１．７および２．１から２．１３に記載のいずれかの方法、組合せ、医薬組合せ、医薬組成物または使用を提供する。
【００４８】
抗生物質、鎮痛剤および／または血圧低下剤は既知であるか、または必要に応じて提供される。
【００４９】
特許出願または科学刊行物が引用されたそれぞれの場合において、その化合物に関連する主題発明を、出典明示により本明細書に包含する、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩、対応するラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体ならびに、存在するとき上記化合物の対応する結晶変態、例えば、溶媒和物、水和物および多形（これらはそれらの中に開示されている）を同様に含む。本発明の組合せにおける活性成分として使用される化合物は、それぞれ、引用文献または商品の説明書きにおいて記載されたように製造および投与され得る。また、上記２を超える別々の活性成分の組合せも本発明の範囲内である、すなわち、本発明の範囲内の医薬組合せは、３またはそれ以上の活性成分を含み得る。さらに、第１の剤および共薬剤の両方が同一の成分ということはない。
【００５０】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される薬剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）または上記および下記文献から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００５１】
ＰＫＤの処置における本発明の化合物の有用性は、例えば、既知のラットモデルのようなＰＫＤのラットモデルで示すことできる。ラパマイシン誘導体およびイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤は特にこのようなラットモデルにおいて特に適当であることが明白である。
臨床試験は準備中である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性嚢胞腎を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
多発性嚢胞腎と関連する腎嚢胞の増殖を阻害するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項３】
多発性嚢胞腎を抑制または制御するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４】
多発性嚢胞腎の緩解を誘導するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項５】
多発性嚢胞腎と関連する障害を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の使用。
【請求項７】
さらに治療有効量の少なくとも１種の第２の薬剤を投与することを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
第１の薬剤がラパマイシン誘導体であり、第２の薬剤がイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の使用。
【請求項１０】
ラパマイシン誘導体が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである、請求項１から８のいずれかに記載の方法または請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤がミコフェノール酸ナトリウムである、請求項１から８のいずれかに記載の方法または請求項９に記載の使用。
【請求項１】
多発性嚢胞腎を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
多発性嚢胞腎と関連する腎嚢胞の増殖を阻害するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項３】
多発性嚢胞腎を抑制または制御するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項４】
多発性嚢胞腎の緩解を誘導するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項５】
多発性嚢胞腎と関連する障害を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に治療有効量のラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の使用。
【請求項７】
さらに治療有効量の少なくとも１種の第２の薬剤を投与することを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
第１の薬剤がラパマイシン誘導体であり、第２の薬剤がイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の方法において使用するための薬剤の製造のためのラパマイシン誘導体またはイノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤の使用。
【請求項１０】
ラパマイシン誘導体が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである、請求項１から８のいずれかに記載の方法または請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
イノシン５’一リン酸脱水素酵素阻害剤がミコフェノール酸ナトリウムである、請求項１から８のいずれかに記載の方法または請求項９に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５１６６７３（Ｐ２００９−５１６６７３Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０６２８（Ｐ２００８−５４０６２８）
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７４６６
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８６７６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７４６６
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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