多量性新規化合物及びその製造方法
【課題】芳香族基を有するらせん型分子（多量体）及び該化合物をより簡単な手順で製造することができる方法の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で示される構造を有する芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させ、得られる好ましくは３量体以上の多量性化合物。
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【解決手段】下記一般式（１）で示される構造を有する芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させ、得られる好ましくは３量体以上の多量性化合物。
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族４置換化合物のカップリング反応により得られる多量性新規化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
らせん型化合物は、光学異性体が存在するため、様々な分野への応用が期待されている。例えば、分子認識能を有する試薬や、医薬品等へ使用することが検討されている（特許文献１参照）。
例えば、特許文献１にはベンゼン環を主鎖としたポリマー（多量体化合物）からなる細胞代謝調整薬が開示されている。
【特許文献１】特表２００１−５０６２３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、特許文献１に開示されているポリマーが形成すると考えられているらせん構造は、立体障害がないため構造的に不安定で壊れやすく、合成することは困難である。そのため、らせん型分子の合成方法に関する検討はそれほどなされていない。
以上の課題に鑑み本発明では、芳香族基を有するらせん型分子（多量体）をより簡単な手順で製造することができる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、芳香族４置換体のカップリング反応により得られたキラルビフェニル化合物を高い光学純度で分割し、このビフェニル化合物を出発原料として得られた多量体が、らせん型以外の構造を有し、それぞれに固有の性質を有することを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は以下の通りである。
【０００５】
本発明の第一の態様は、芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させることにより得られる多量性新規化合物であって、前記構成単位は、下記一般式（１）で示される構造を有する多量性新規化合物である。
【化１】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【０００６】
また本発明の第二の態様は、下記の一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を２量化させる第一カップリング反応工程と、
【化２】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
この第一カップリング反応工程により得られる２量体化合物の混合物を、酵素により分割する酵素分割工程と、
この酵素分割工程により分割された２量体化合物をカップリング反応させる第二カップリング反応工程と、を有する多量性新規化合物の製造方法である。
【０００７】
本発明において、「らせん型化合物」とは、分子中の不斉の軸が全て「Ｒ」又は「Ｓ」を形成する化合物をいい、「ターン型化合物（クレフト型化合物）」とは、分子中の不斉の軸の真ん中の軸のみが反転した化合物をいう。
例えば、８量体の化合物においては、図１に示すように、７つの不斉の軸の全てが「Ｒ」又は「Ｓ」の場合が「らせん型」である。また、図２に示すように、７つの不斉の軸のうち真ん中の軸のみが他６つとは逆の場合が「ターン型化合物」である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、芳香族基を有するらせん型分子（多量体）を、より簡単な手順で製造することができることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。なお、説明が重複する箇所については、適宜説明を省略するが、発明の趣旨を限定するものではない。
【００１０】
［多量性新規化合物］
本発明に係る多量性新規化合物は、芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させることにより得られ、前記構成単位は、下記一般式（１）で示される構造を有する。
【化３】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
このような構造にすることによって、らせん型化合物だけではなく、ターン型（クレフト型）化合物も容易に製造することが可能となる。また極性基は、酵素活性部位の疎水場の中で、触媒作用を奏する。そのため、反応を効率的に進行させることが可能となる。また、疎水親水バランスの比は同じでも、４つの置換基のうち少なくとも一つを極性基にすることにより、各異性体の分子全体の極性バランスをコントロールすることが可能となる。
【００１１】
ここで、炭素数１〜２０のアルコキシ基としては、直鎖状であっても、分岐状であっても、環状であってもよい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち立体障害が小さいメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、であることが好ましい。
【００１２】
また、炭素数１〜５０のアルキル基としては、直鎖状であっても、分岐状であっても、環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。このうち立体障害が小さいメチル基、エチル基、プロピル基であることが好ましい。
【００１３】
上記構成単位において、Ｘは水酸基であることが好ましく、Ｙはメチル基であることが好ましい。具体的には下記の構造（１Ａ）〜（１Ｃ）を有する構成単位であることが好ましい。このような構造の構成単位とすることによって、後にカップリング反応をさせて得られる化合物の極性バランスを、コントロールすることが可能となる。
【化４】
【００１４】
即ち、構成単位（１Ａ）を使用してカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ａ−１）で示すように、極性基が交互に配置されたらせん型の化合物を製造することが可能となる。また同時に、極性基が二次元で見た場合において全てアーク（円弧）の外側を向いたターン型の化合物も生成される。
一方、構成単位（１Ｂ）を使用してカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ｂ−１）で示すように、極性基が均一かつ交互に配置されたらせん型の化合物等や、下記構造式（２Ｂ−２）で示すように極性基が全てアークの外側を向いてはいるものの、極性基の密度が場所によって異なるターン型の化合物や、これらの複合体等数多くの異性体を製造することもできる。
このように、用途に応じて構成単位の構造を選択することによって、分子中の極性基の配置を制御し、分子極性（疎水親水バランス）が異なる化合物を得ることが可能となる。これによって、従来にはない広い範囲で使用することが可能な中性分子や金属のリガンドとして用いることができる。
【化５】
【００１５】
本発明に係る多量性新規化合物は、一般式（１）で示される構成単位を有し、下記の一般式（３）で示されるものである。
【化６】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基であり、ｎは３〜１００である。］
【００１６】
上記多量性新規化合物は、３量体以上の化合物であり、４量体、８量体、１２量体等が好ましい。また、５０量体以下であることが好ましい。３量体以上の化合物にすることによって、らせん型化合物とターン化合物又はこれらの複合体化合物を得ることが可能となる。
【００１７】
本発明に係る多量性新規化合物は、具体的には下記の構造を有することが好ましい。
【化７】
【化８】
【００１８】
本発明に係る多量性新規化合物の用途としては、液晶材料、不斉試薬、光学分割試薬、医薬品、ナノテク材料、カラム充填剤等が挙げられる。特に、ターン型の新規化合物に関しては、出発物質の構成単位を選択することによって、極性基を内側又は外側に配置することが可能となるため、分子ピンセットとして使用することが可能となる。
【００１９】
［多量性新規化合物の製造方法］
本発明に係る多量性新規化合物は、下記の一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を２量化させる第一カップリング反応工程と、
【化９】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
この第一カップリング反応工程により得られる２量体化合物の混合物を、酵素により分割する酵素分割工程と、
この酵素分割工程により分割された２量体をカップリング反応させる第二カップリング反応工程と、を有する多量性新規化合物の製造方法。
【００２０】
＜第一カップリング反応工程＞
第一カップリング反応工程は、一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を出発原料とし、これをカップリング反応させる工程である。カップリング反応は、通常のカップリング反応を用いて行われる。触媒としては、カップリング反応に通常用いる触媒、例えば、塩化鉄、ＣｕＣｌ（ＯＨ）ＴＭＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）錯体）、過酸化水素、酵素（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、ラッカーゼ等）又はこれらの混合物が挙げられる。このうち、常温で短時間の反応が可能であること、高収率であることから、酵素又は塩化鉄を触媒に用いることが好ましい。中でも塩化鉄を用いることが、コストの観点からもより好ましい。
【００２１】
カップリング反応により得られる２量体化合物は、一般式（４）で示されるようなビフェニル化合物である。
【化１０】
［式中、Ｘはそれぞれ独立して水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【００２２】
このビフェニル化合物は、具体的には下記に示すような構造を有することが好ましい。また本工程において、これらは光学活性体とラセミ体が混在している混合物として生成される。
【化１１】
【００２３】
また、出発原料の芳香族４置換化合物極性基の位置によっては、光学異性体に加え、構造異性体も多数生成する。例えば、構成単位（１Ｂ）で示される１，４，５−トリメチルフェノールを出発原料として用いた場合、以下の光学活性体が生成することになる。
【化１２】
【００２４】
＜酵素分割工程＞
酵素分割工程は、得られた２量体化合物の混合物を、酵素により分割する工程である。第一カップリング反応により得られる２量体は、Ｒ体やＳ体等の光学活性体、又はラセミ体が混在しており、これらを全て分割する必要がある。分割は、酵素を用いて分割することが好ましい。酵素を用いることにより、高い選択率で簡単に光学活性体又はラセミ体を分割することが可能となる。
酵素としては、ＰＰＬ（ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ）ＣＨＥ−ＢＰＬ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｓｔｅｒａｓｅ−ｂｏｖｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ）等が挙げられる。このうち、高い収率が得られるということからＰＰＬを用いることが好ましい。
【００２５】
また、酵素を用いて分割を行う前に、２量体化合物の極性基を、予め保護基で保護しておくことが好ましい。保護基としては炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルエステル基が挙げられる。アルキルエステル基としては、メチルエステル基、エチルエステル基、ブチルエステル基、ペンチルエステル基、ヘキシルエステル基、オクチルエステル基等が挙げられる。中でも高い収率が得られるということから、炭素数１〜５の低級アルキル基で保護することが好ましい。具体的には、第一カップリング反応工程で得られる２量体化合物の混合物に、ＢｕＣＯＣｌ（ペンタン酸クロライド）を添加し、エステル化させる。
【００２６】
保護基で保護した後、酵素を用いて２量体化合物の混合物の分割を行う。分割は、例えば以下のような手順で行うことが好ましい。
まず、リン酸緩衝溶液と酵素を混合し、そこにエタノールに溶解した２量体化合物を滴下させて所定時間反応させる。次いでヘキサン及び酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する。次いでヘキサンで一方の光学活性体を再結晶させ、濾液を濃縮しヘキサン／酢酸エチル混合溶媒等の溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて他方の光学活性体を精製する。なお、Ｒ体、Ｓ体とも上記の方法を用いて分割することが可能である。
【００２７】
＜第二カップリング反応工程＞
第二カップリング反応工程は、上記酵素分割工程により分割された２量体化合物をカップリング反応させる工程である。この工程により、本発明に係る多量性新規化合物が生成する。
カップリング反応としては、触媒に鉄を用いたカップリング反応や、触媒に銅を用いたウルマン反応や、触媒にパラジウムを用いた鈴木・宮浦カップリング反応や根岸カップリング反応、触媒にニッケルを用いた熊田・玉尾カップリング反応等が挙げられる。このうち、収率がよく、全体の工程が簡便であるという点から、触媒に鉄を用いたカップリング反応を用いることが好ましい。
【００２８】
また、本工程により生成する多量性新規化合物の形状は、使用する２量体化合物の構造に依存する。即ち、前記構成単位（１Ａ）から得られる２量体化合物（２Ａ）を用いてカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ａ−２）で示すように、極性基が全てアーク（円弧）の外側を向いたターン型の化合物が多くできる。また、下記構造式（２Ａ−１）で示すように、極性基が交互に配置されたらせん型の化合物を製造することもできる。
【化１３】
【化１４】
【００２９】
一方、前記構成単位（１Ｂ）から得られる２量体化合物（２Ｂ）、（２Ｂ’）、（２Ｂ’’）、を用いてカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ｂ−１）で示すように、極性基が均一かつ交互に配置されたらせん型の化合物や、下記構造式（２Ｂ−２）で示すように、極性基が全てアークの外側を向いてはいるものの、極性基の密度が場所によって異なるターン型の化合物を製造することもできる。また、ターン型とらせん型が交互に結合した複合体も生成する。
【化１５】
【化１６】
【００３０】
らせん型化合物とターン型の化合物を分離する方法としては、カラムクロマトグラフィーによる分離が挙げられる。
【実施例】
【００３１】
［実施例１］
出発原料に、３，４，５トリメチルフェノールを用い、（±）−２，２’−ビヒドロキシ−４，４’５，５’６，６’−ヘキサメチルビフェノール（２量体化合物）を経てこの２量体化合物の４量体を合成した。２量体から４量体への合成スキームは、下記の通りである。
【化１７】
【００３２】
＜２量体化合物の合成＞
７２２ｍｌのイオン交換水に、３，４，５トリメチルフェノール３０ｇ（２２０．２ｍｍｏｌ）を入れ、そこに塩化鉄６水和物６７．４ｇ（２４９．３ｍｍｏｌ）をイオン交換水１４４ｍｌに溶かしたものを滴下した。その後加熱還流を行い熱ろ過により白色結晶を得た。これにｎ−吉草酸クロリド７０．０ｍｌ又はアジピン酸クロリド５０．０ｍｌを滴下しエステル化を行った。
次いで、酵素としてＣＨＥ−ＢＰを、基質としてｐＨ８．０の０．１Ｍリン酸緩衝液を用い、基質：酵素＝１：２の条件光学分割を行った。
得られた２量体化合物の収率は３７．８％であり、純度は９８．５％であり、光学純度は９９．９％であった。この２量体化合物のＣＤスペクトル（円二色性スペクトル）を図３に示す。また、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）、赤外吸収スペクトル、マススペクトルは以下の通りである。
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）δ：１．９２（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）δ：１５．４，６．９，２０．９（Ａｒ−ＣＨ３）１１４．３，１１７．９，１２７．７，１３６．８，１３８．４，１５１．２（Ｃ６Ｈ６）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５９０，３４２０ｃｍ−１（Ｏ−Ｈ）２９６０，２９１０ｃｍ−１（Ａｒ−Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３，Ｃ−Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ［ＭＨ＋］：２７１（１００）；Ｍａｓｓ（ＥＩ＋）ｍ／ｅ（ｒｅａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２７０（９７，Ｍ＋ ｄｕｅ ｔｏＣ１８Ｈ２２Ｏ２＋）；Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２Ｏ２ Ｃ，７９．９６；Ｈ，８．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７９．８８；Ｈ，８．２２．
旋光度・・・［α］Ｄ＝−２６．９°（Ｃ＝０．３５，ＭｅＯＨ），−４７．０°（Ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ３）
また、この一連の反応は下記スキームで示す通りである。なお、２量体はスキーム中の（Ｓ）−（−）−２以外にも（Ｒ）−（＋）−３も生成した。
【化１８】
【００３４】
＜多量性新規化合物の合成＞
５００ｍｌの二口丸底フラスコにＤｉ−μ−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロリド４．２９ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）とメタノール４０ｍｌを入れ、室温撹拌した。そこにメタノール２４２ｍｌに溶かした上記二量体（（Ｓ）−２，２’−ジヒドロキシ−４，４’，５，５’６，６’−ヘキサメチルビフェニル：（Ｓ）−（−）−２）ｌ２．００ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、黄色固体状のものを得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物である白色結晶が得られた。ＭＳ、ＮＭＲにより存在と構造を確認した。
生成した４量体化合物のＣＤスペクトル（円二色性スペクトル）を図４に示す。図中、２９１．４ｎｍのピークはターン型特有のピークであることが示唆された。
また、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）、旋光度は以下の通りである。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．５３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．４，１６．２，１６．９，１７．０，１７．３，２０．９（ＣＨ３）１１４．０，１１８．７，１１９．６，１２０．０，１２７．９，１２８．８，１３６．３，１３７．１，１３７．２，１３７．７，１４８．５，１５０．６（Ｃ６Ｈ６）
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］＋
旋光度・・・［α］Ｄ＝＋２２．６°（Ｃ＝０．３５，ＭｅＯＨ），＋３６．５°（Ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ３）
【００３６】
［実施例２，３］
＜２量体化合物の合成＞
実施例１と同様の方法で２量体化合物を得た。この２量体化合物２．００ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）に、アセトン２０ｍｌとジクロロメタン２０ｍｌを加えた。そこへ水酸化カリウム２．０ｇとヨードメタン３．７５ｍｌを、滴下ロートを用いて滴下し、４９℃で加熱還流を行った。次いで、クロロホルムで中和、抽出し、更に水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、得られた白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的物である白色結晶を得た（これを実施例２における２量体化合物（Ｓ）−（−）−６とする）。
【００３７】
次いで、実施例２の化合物１．２０ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１６０ｍｌを入れ、氷浴中で激しく撹拌した。そこにアセトニトリル４０ｍｌに溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド）０．３５８ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応終了を確認後テトラクロロメタンにより吸引ろ過を行った。次いで濾液を濃縮し、得られた黄白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的物である白色結晶を得た（これを実施例３における２量体化合物（Ｓ）−（−）−７とする）。
なお、この一連の反応は以下の通りである。
【化１９】
【００３８】
＜多量性新規化合物の合成＞
アルゴンガス雰囲気下、２００ｍｌの細口三口丸底フラスコに先程の２量体（Ｓ）−（−）−６を４．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン５７．５ｍｌを入れ撹拌し、−６０℃に冷却した。１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液８．１０ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を１５分かけて滴下した。
３時間後、白色沈殿が生成した後、０．７６Ｍのイソプロピルマグネシウムボロマイド２０．９ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１５分かけて滴下した。１時間撹拌した後に、−４０℃に冷却し、塩化鉄０．５１７ｇ（３．１９ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）、１，２−ジクロロメタン８．２５ｍｌ（９５．７ｍｍｏｌ，９ｅｑ）及びテトラヒドロフラン３．１５ｍｌを加えた。４０分かけて室温に戻し撹拌した後、６０℃で５時間加熱還流した。その後２Ｎの塩酸２ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、茶色油状４．５５ｇを得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物の白色結晶（Ｓ）−１０及び（Ｓ）−１１をそれぞれ０．８５ｇ、０．１４ｇ得た。
【００３９】
次いで（Ｓ）−１０及び（Ｓ）−１１をそれぞれ、アルゴンガス雰囲気の下、５ｍｌ細口ナス型フラスコに０．０２５ｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１．４ｍｌを入れ撹拌した。氷浴中で三臭化ホウ素０．１１ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認し、炭酸水素ナトリウム０．３０ｍｌを加えジクロロメタンで抽出し、目的物である４量体化合物Ｓ−４及びＳ−５をそれぞれ０．０１７ｇ得た。
なお、この一連の反応は以下の通りである。
【化２０】
【００４０】
生成した４量体化合物Ｓ−４及びＳ−５の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）は以下の通りである。また、ターン型の４量体（Ｓ）−４のＣＤスペクトルを図５に示す。
【００４１】
４量体化合物Ｓ−４について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．９５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０３（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２４（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），４．５９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．７２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．６９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．５８，１６．４６，１７．０３，１７．２５，１７．２９，２１．１１，３１．１１（ＣＨ３），１１４．６，１１８．９，１１９．３，１２１．１，１２７．５，１２８．２，１３６．４，１３６．８，１３７．２，１３８．１，１４９．２，１５１．３（Ｃ６Ｈ６）
【００４２】
４量体化合物Ｓ−５について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．５３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．４，１６．２，１６．９，１７．０，１７．３，２０．９（ＣＨ３）１１４．０，１１８．７，１１９．６，１２０．０，１２７．９，１２８．８，１３６．３，１３７．１，１３７．２，１３７．７，１４８．５，１５０．６（Ｃ６Ｈ６）
【００４３】
［実施例４］
アルゴンガス雰囲気下、１００ｍｌの細口三口丸底フラスコに、実施例２，３に記載方法により生成した（Ｓ）−（−）−７又は、同様の方法で生成した２量体（±）−７を３．００ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン４３．１ｍｌを入れ撹拌し、−６０℃に冷却した。１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液６．０６ｍｌ（９．５８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を１５分かけて滴下した。
３時間後、白色沈殿が生成した後、０．７６Ｍのイソプロピルマグネシウムボロマイド１５．８ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１５分かけて滴下した。３０分間撹拌した後に、−４０℃に冷却し、塩化鉄０．３８８ｇ（２．３９ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）、１，２−ジクロロメタン６．１９ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ，９ｅｑ）及びテトラヒドロフラン２．３７ｍｌを加えた。４０分かけて室温に戻し撹拌した後、６０℃で５時間加熱還流した。その後２Ｎの塩酸２ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、茶色油状３．３７ｇを得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物の白色結晶（±）−１０を０．２８１ｇ、（±）−１２を０．３８６ｇ、（±）−１３を０．１１９ｇ得た。
【００４４】
次いで（±）−１０〜（±）−１３をそれぞれ、アルゴンガス雰囲気の下、２０ｍｌ細口ナス型フラスコに０．１０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン５．７ｍｌを入れ撹拌した。氷浴中で三臭化ホウ素０．４５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認し、炭酸水素ナトリウム０．３０ｍｌを加えジクロロメタンで抽出し、目的物である４量体化合物（±）−４、（±）−５及び（±）−１３をそれぞれ８．３ｍｇ得た。
なお、この一連の反応は以下の通りである。
【化２１】
【００４５】
生成した４量体化合物（±）−４、（±）−５及び（±）−１３の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）は以下の通りである。
【００４６】
４量体化合物（±）−４について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．９５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０３（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２４（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），４．５９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．７２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．６９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．５８，１６．４６，１７．０３，１７．２５，１７．２９，２１．１１，３１．１１（ＣＨ３），１１４．６，１１８．９，１１９．３，１２１．１，１２７．５，１２８．２，１３６．４，１３６．８，１３７．２，１３８．１，１４９．２，１５１．３（Ｃ６Ｈ６）
【００４７】
４量体化合物（±）−５について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．５３（ｓ，２Ｈ
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．４，１６．２，１６．９，１７．０，１７．３，２０．９（ＣＨ３）１１４．０，１１８．７，１１９．６，１２０．０，１２７．９，１２８．８，１３６．３，１３７．１，１３７．２，１３７．７，１４８．５，１５０．６（Ｃ６Ｈ６）
【００４８】
４量体化合物（±）−１３について
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９，（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３），４．５０（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．５２（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．５８（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．７０（ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．７１（ｓ，Ｈ，Ａｒ−Ｈ）６．７３（ｓ，Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．７３，１６．５９，１６．６１，１７．２４，１７．３３，１７．３８，１７．４３，１７．４６，１７．６５，２１．２６（ＣＨ３）１１４．４，１１４．５，１１８．８，１１８．９，１１９．３，１１９．９，１２０．７，１２１．２，１２７．５，１２７．９，１２８．３，１２８．６，１３６．５，１３６．９，１３７．１，１３７．２，１３７．３，１３７．７，１３８．０，１３８．４，１４９．４，１４９．５，１５１．１，１５１．２（Ｃ６Ｈ６）
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明に係る多量性新規化合物が８量体のらせん型化合物である場合におけるモデル図である。
【図２】本発明に係る多量性新規化合物が８量体のターン型化合物である場合におけるモデル図である。
【図３】実施例１に記載の２量体化合物のＣＤスペクトル及びを示す図である。
【図４】実施例１に記載の４量体化合物（らせん型）のＣＤスペクトルを示す図である。
【図５】実施例２に記載の４量体化合物（ターン型）のＣＤスペクトルを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族４置換化合物のカップリング反応により得られる多量性新規化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
らせん型化合物は、光学異性体が存在するため、様々な分野への応用が期待されている。例えば、分子認識能を有する試薬や、医薬品等へ使用することが検討されている（特許文献１参照）。
例えば、特許文献１にはベンゼン環を主鎖としたポリマー（多量体化合物）からなる細胞代謝調整薬が開示されている。
【特許文献１】特表２００１−５０６２３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、特許文献１に開示されているポリマーが形成すると考えられているらせん構造は、立体障害がないため構造的に不安定で壊れやすく、合成することは困難である。そのため、らせん型分子の合成方法に関する検討はそれほどなされていない。
以上の課題に鑑み本発明では、芳香族基を有するらせん型分子（多量体）をより簡単な手順で製造することができる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、芳香族４置換体のカップリング反応により得られたキラルビフェニル化合物を高い光学純度で分割し、このビフェニル化合物を出発原料として得られた多量体が、らせん型以外の構造を有し、それぞれに固有の性質を有することを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は以下の通りである。
【０００５】
本発明の第一の態様は、芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させることにより得られる多量性新規化合物であって、前記構成単位は、下記一般式（１）で示される構造を有する多量性新規化合物である。
【化１】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【０００６】
また本発明の第二の態様は、下記の一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を２量化させる第一カップリング反応工程と、
【化２】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
この第一カップリング反応工程により得られる２量体化合物の混合物を、酵素により分割する酵素分割工程と、
この酵素分割工程により分割された２量体化合物をカップリング反応させる第二カップリング反応工程と、を有する多量性新規化合物の製造方法である。
【０００７】
本発明において、「らせん型化合物」とは、分子中の不斉の軸が全て「Ｒ」又は「Ｓ」を形成する化合物をいい、「ターン型化合物（クレフト型化合物）」とは、分子中の不斉の軸の真ん中の軸のみが反転した化合物をいう。
例えば、８量体の化合物においては、図１に示すように、７つの不斉の軸の全てが「Ｒ」又は「Ｓ」の場合が「らせん型」である。また、図２に示すように、７つの不斉の軸のうち真ん中の軸のみが他６つとは逆の場合が「ターン型化合物」である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、芳香族基を有するらせん型分子（多量体）を、より簡単な手順で製造することができることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の実施形態について説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。なお、説明が重複する箇所については、適宜説明を省略するが、発明の趣旨を限定するものではない。
【００１０】
［多量性新規化合物］
本発明に係る多量性新規化合物は、芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させることにより得られ、前記構成単位は、下記一般式（１）で示される構造を有する。
【化３】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
このような構造にすることによって、らせん型化合物だけではなく、ターン型（クレフト型）化合物も容易に製造することが可能となる。また極性基は、酵素活性部位の疎水場の中で、触媒作用を奏する。そのため、反応を効率的に進行させることが可能となる。また、疎水親水バランスの比は同じでも、４つの置換基のうち少なくとも一つを極性基にすることにより、各異性体の分子全体の極性バランスをコントロールすることが可能となる。
【００１１】
ここで、炭素数１〜２０のアルコキシ基としては、直鎖状であっても、分岐状であっても、環状であってもよい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち立体障害が小さいメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、であることが好ましい。
【００１２】
また、炭素数１〜５０のアルキル基としては、直鎖状であっても、分岐状であっても、環状であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。このうち立体障害が小さいメチル基、エチル基、プロピル基であることが好ましい。
【００１３】
上記構成単位において、Ｘは水酸基であることが好ましく、Ｙはメチル基であることが好ましい。具体的には下記の構造（１Ａ）〜（１Ｃ）を有する構成単位であることが好ましい。このような構造の構成単位とすることによって、後にカップリング反応をさせて得られる化合物の極性バランスを、コントロールすることが可能となる。
【化４】
【００１４】
即ち、構成単位（１Ａ）を使用してカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ａ−１）で示すように、極性基が交互に配置されたらせん型の化合物を製造することが可能となる。また同時に、極性基が二次元で見た場合において全てアーク（円弧）の外側を向いたターン型の化合物も生成される。
一方、構成単位（１Ｂ）を使用してカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ｂ−１）で示すように、極性基が均一かつ交互に配置されたらせん型の化合物等や、下記構造式（２Ｂ−２）で示すように極性基が全てアークの外側を向いてはいるものの、極性基の密度が場所によって異なるターン型の化合物や、これらの複合体等数多くの異性体を製造することもできる。
このように、用途に応じて構成単位の構造を選択することによって、分子中の極性基の配置を制御し、分子極性（疎水親水バランス）が異なる化合物を得ることが可能となる。これによって、従来にはない広い範囲で使用することが可能な中性分子や金属のリガンドとして用いることができる。
【化５】
【００１５】
本発明に係る多量性新規化合物は、一般式（１）で示される構成単位を有し、下記の一般式（３）で示されるものである。
【化６】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基であり、ｎは３〜１００である。］
【００１６】
上記多量性新規化合物は、３量体以上の化合物であり、４量体、８量体、１２量体等が好ましい。また、５０量体以下であることが好ましい。３量体以上の化合物にすることによって、らせん型化合物とターン化合物又はこれらの複合体化合物を得ることが可能となる。
【００１７】
本発明に係る多量性新規化合物は、具体的には下記の構造を有することが好ましい。
【化７】
【化８】
【００１８】
本発明に係る多量性新規化合物の用途としては、液晶材料、不斉試薬、光学分割試薬、医薬品、ナノテク材料、カラム充填剤等が挙げられる。特に、ターン型の新規化合物に関しては、出発物質の構成単位を選択することによって、極性基を内側又は外側に配置することが可能となるため、分子ピンセットとして使用することが可能となる。
【００１９】
［多量性新規化合物の製造方法］
本発明に係る多量性新規化合物は、下記の一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を２量化させる第一カップリング反応工程と、
【化９】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
この第一カップリング反応工程により得られる２量体化合物の混合物を、酵素により分割する酵素分割工程と、
この酵素分割工程により分割された２量体をカップリング反応させる第二カップリング反応工程と、を有する多量性新規化合物の製造方法。
【００２０】
＜第一カップリング反応工程＞
第一カップリング反応工程は、一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を出発原料とし、これをカップリング反応させる工程である。カップリング反応は、通常のカップリング反応を用いて行われる。触媒としては、カップリング反応に通常用いる触媒、例えば、塩化鉄、ＣｕＣｌ（ＯＨ）ＴＭＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）錯体）、過酸化水素、酵素（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、ラッカーゼ等）又はこれらの混合物が挙げられる。このうち、常温で短時間の反応が可能であること、高収率であることから、酵素又は塩化鉄を触媒に用いることが好ましい。中でも塩化鉄を用いることが、コストの観点からもより好ましい。
【００２１】
カップリング反応により得られる２量体化合物は、一般式（４）で示されるようなビフェニル化合物である。
【化１０】
［式中、Ｘはそれぞれ独立して水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【００２２】
このビフェニル化合物は、具体的には下記に示すような構造を有することが好ましい。また本工程において、これらは光学活性体とラセミ体が混在している混合物として生成される。
【化１１】
【００２３】
また、出発原料の芳香族４置換化合物極性基の位置によっては、光学異性体に加え、構造異性体も多数生成する。例えば、構成単位（１Ｂ）で示される１，４，５−トリメチルフェノールを出発原料として用いた場合、以下の光学活性体が生成することになる。
【化１２】
【００２４】
＜酵素分割工程＞
酵素分割工程は、得られた２量体化合物の混合物を、酵素により分割する工程である。第一カップリング反応により得られる２量体は、Ｒ体やＳ体等の光学活性体、又はラセミ体が混在しており、これらを全て分割する必要がある。分割は、酵素を用いて分割することが好ましい。酵素を用いることにより、高い選択率で簡単に光学活性体又はラセミ体を分割することが可能となる。
酵素としては、ＰＰＬ（ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ）ＣＨＥ−ＢＰＬ（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｓｔｅｒａｓｅ−ｂｏｖｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ）等が挙げられる。このうち、高い収率が得られるということからＰＰＬを用いることが好ましい。
【００２５】
また、酵素を用いて分割を行う前に、２量体化合物の極性基を、予め保護基で保護しておくことが好ましい。保護基としては炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルエステル基が挙げられる。アルキルエステル基としては、メチルエステル基、エチルエステル基、ブチルエステル基、ペンチルエステル基、ヘキシルエステル基、オクチルエステル基等が挙げられる。中でも高い収率が得られるということから、炭素数１〜５の低級アルキル基で保護することが好ましい。具体的には、第一カップリング反応工程で得られる２量体化合物の混合物に、ＢｕＣＯＣｌ（ペンタン酸クロライド）を添加し、エステル化させる。
【００２６】
保護基で保護した後、酵素を用いて２量体化合物の混合物の分割を行う。分割は、例えば以下のような手順で行うことが好ましい。
まず、リン酸緩衝溶液と酵素を混合し、そこにエタノールに溶解した２量体化合物を滴下させて所定時間反応させる。次いでヘキサン及び酢酸エチル等の有機溶媒で抽出する。次いでヘキサンで一方の光学活性体を再結晶させ、濾液を濃縮しヘキサン／酢酸エチル混合溶媒等の溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて他方の光学活性体を精製する。なお、Ｒ体、Ｓ体とも上記の方法を用いて分割することが可能である。
【００２７】
＜第二カップリング反応工程＞
第二カップリング反応工程は、上記酵素分割工程により分割された２量体化合物をカップリング反応させる工程である。この工程により、本発明に係る多量性新規化合物が生成する。
カップリング反応としては、触媒に鉄を用いたカップリング反応や、触媒に銅を用いたウルマン反応や、触媒にパラジウムを用いた鈴木・宮浦カップリング反応や根岸カップリング反応、触媒にニッケルを用いた熊田・玉尾カップリング反応等が挙げられる。このうち、収率がよく、全体の工程が簡便であるという点から、触媒に鉄を用いたカップリング反応を用いることが好ましい。
【００２８】
また、本工程により生成する多量性新規化合物の形状は、使用する２量体化合物の構造に依存する。即ち、前記構成単位（１Ａ）から得られる２量体化合物（２Ａ）を用いてカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ａ−２）で示すように、極性基が全てアーク（円弧）の外側を向いたターン型の化合物が多くできる。また、下記構造式（２Ａ−１）で示すように、極性基が交互に配置されたらせん型の化合物を製造することもできる。
【化１３】
【化１４】
【００２９】
一方、前記構成単位（１Ｂ）から得られる２量体化合物（２Ｂ）、（２Ｂ’）、（２Ｂ’’）、を用いてカップリング反応を行えば、下記構造式（２Ｂ−１）で示すように、極性基が均一かつ交互に配置されたらせん型の化合物や、下記構造式（２Ｂ−２）で示すように、極性基が全てアークの外側を向いてはいるものの、極性基の密度が場所によって異なるターン型の化合物を製造することもできる。また、ターン型とらせん型が交互に結合した複合体も生成する。
【化１５】
【化１６】
【００３０】
らせん型化合物とターン型の化合物を分離する方法としては、カラムクロマトグラフィーによる分離が挙げられる。
【実施例】
【００３１】
［実施例１］
出発原料に、３，４，５トリメチルフェノールを用い、（±）−２，２’−ビヒドロキシ−４，４’５，５’６，６’−ヘキサメチルビフェノール（２量体化合物）を経てこの２量体化合物の４量体を合成した。２量体から４量体への合成スキームは、下記の通りである。
【化１７】
【００３２】
＜２量体化合物の合成＞
７２２ｍｌのイオン交換水に、３，４，５トリメチルフェノール３０ｇ（２２０．２ｍｍｏｌ）を入れ、そこに塩化鉄６水和物６７．４ｇ（２４９．３ｍｍｏｌ）をイオン交換水１４４ｍｌに溶かしたものを滴下した。その後加熱還流を行い熱ろ過により白色結晶を得た。これにｎ−吉草酸クロリド７０．０ｍｌ又はアジピン酸クロリド５０．０ｍｌを滴下しエステル化を行った。
次いで、酵素としてＣＨＥ−ＢＰを、基質としてｐＨ８．０の０．１Ｍリン酸緩衝液を用い、基質：酵素＝１：２の条件光学分割を行った。
得られた２量体化合物の収率は３７．８％であり、純度は９８．５％であり、光学純度は９９．９％であった。この２量体化合物のＣＤスペクトル（円二色性スペクトル）を図３に示す。また、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）、赤外吸収スペクトル、マススペクトルは以下の通りである。
【００３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）δ：１．９２（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）δ：１５．４，６．９，２０．９（Ａｒ−ＣＨ３）１１４．３，１１７．９，１２７．７，１３６．８，１３８．４，１５１．２（Ｃ６Ｈ６）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５９０，３４２０ｃｍ−１（Ｏ−Ｈ）２９６０，２９１０ｃｍ−１（Ａｒ−Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３，Ｃ−Ｈ）；
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ［ＭＨ＋］：２７１（１００）；Ｍａｓｓ（ＥＩ＋）ｍ／ｅ（ｒｅａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２７０（９７，Ｍ＋ ｄｕｅ ｔｏＣ１８Ｈ２２Ｏ２＋）；Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２Ｏ２ Ｃ，７９．９６；Ｈ，８．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７９．８８；Ｈ，８．２２．
旋光度・・・［α］Ｄ＝−２６．９°（Ｃ＝０．３５，ＭｅＯＨ），−４７．０°（Ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ３）
また、この一連の反応は下記スキームで示す通りである。なお、２量体はスキーム中の（Ｓ）−（−）−２以外にも（Ｒ）−（＋）−３も生成した。
【化１８】
【００３４】
＜多量性新規化合物の合成＞
５００ｍｌの二口丸底フラスコにＤｉ−μ−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロリド４．２９ｍｇ（０．７４０ｍｍｏｌ）とメタノール４０ｍｌを入れ、室温撹拌した。そこにメタノール２４２ｍｌに溶かした上記二量体（（Ｓ）−２，２’−ジヒドロキシ−４，４’，５，５’６，６’−ヘキサメチルビフェニル：（Ｓ）−（−）−２）ｌ２．００ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、黄色固体状のものを得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物である白色結晶が得られた。ＭＳ、ＮＭＲにより存在と構造を確認した。
生成した４量体化合物のＣＤスペクトル（円二色性スペクトル）を図４に示す。図中、２９１．４ｎｍのピークはターン型特有のピークであることが示唆された。
また、１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）、旋光度は以下の通りである。
【００３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．５３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．４，１６．２，１６．９，１７．０，１７．３，２０．９（ＣＨ３）１１４．０，１１８．７，１１９．６，１２０．０，１２７．９，１２８．８，１３６．３，１３７．１，１３７．２，１３７．７，１４８．５，１５０．６（Ｃ６Ｈ６）
Ｍａｓｓ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］＋
旋光度・・・［α］Ｄ＝＋２２．６°（Ｃ＝０．３５，ＭｅＯＨ），＋３６．５°（Ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ３）
【００３６】
［実施例２，３］
＜２量体化合物の合成＞
実施例１と同様の方法で２量体化合物を得た。この２量体化合物２．００ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）に、アセトン２０ｍｌとジクロロメタン２０ｍｌを加えた。そこへ水酸化カリウム２．０ｇとヨードメタン３．７５ｍｌを、滴下ロートを用いて滴下し、４９℃で加熱還流を行った。次いで、クロロホルムで中和、抽出し、更に水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、得られた白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的物である白色結晶を得た（これを実施例２における２量体化合物（Ｓ）−（−）−６とする）。
【００３７】
次いで、実施例２の化合物１．２０ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１６０ｍｌを入れ、氷浴中で激しく撹拌した。そこにアセトニトリル４０ｍｌに溶解させたＮ−ブロモスクシンイミド）０．３５８ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応終了を確認後テトラクロロメタンにより吸引ろ過を行った。次いで濾液を濃縮し、得られた黄白色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的物である白色結晶を得た（これを実施例３における２量体化合物（Ｓ）−（−）−７とする）。
なお、この一連の反応は以下の通りである。
【化１９】
【００３８】
＜多量性新規化合物の合成＞
アルゴンガス雰囲気下、２００ｍｌの細口三口丸底フラスコに先程の２量体（Ｓ）−（−）−６を４．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン５７．５ｍｌを入れ撹拌し、−６０℃に冷却した。１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液８．１０ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を１５分かけて滴下した。
３時間後、白色沈殿が生成した後、０．７６Ｍのイソプロピルマグネシウムボロマイド２０．９ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１５分かけて滴下した。１時間撹拌した後に、−４０℃に冷却し、塩化鉄０．５１７ｇ（３．１９ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）、１，２−ジクロロメタン８．２５ｍｌ（９５．７ｍｍｏｌ，９ｅｑ）及びテトラヒドロフラン３．１５ｍｌを加えた。４０分かけて室温に戻し撹拌した後、６０℃で５時間加熱還流した。その後２Ｎの塩酸２ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、茶色油状４．５５ｇを得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物の白色結晶（Ｓ）−１０及び（Ｓ）−１１をそれぞれ０．８５ｇ、０．１４ｇ得た。
【００３９】
次いで（Ｓ）−１０及び（Ｓ）−１１をそれぞれ、アルゴンガス雰囲気の下、５ｍｌ細口ナス型フラスコに０．０２５ｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１．４ｍｌを入れ撹拌した。氷浴中で三臭化ホウ素０．１１ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認し、炭酸水素ナトリウム０．３０ｍｌを加えジクロロメタンで抽出し、目的物である４量体化合物Ｓ−４及びＳ−５をそれぞれ０．０１７ｇ得た。
なお、この一連の反応は以下の通りである。
【化２０】
【００４０】
生成した４量体化合物Ｓ−４及びＳ−５の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）は以下の通りである。また、ターン型の４量体（Ｓ）−４のＣＤスペクトルを図５に示す。
【００４１】
４量体化合物Ｓ−４について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．９５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０３（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２４（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），４．５９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．７２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．６９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．５８，１６．４６，１７．０３，１７．２５，１７．２９，２１．１１，３１．１１（ＣＨ３），１１４．６，１１８．９，１１９．３，１２１．１，１２７．５，１２８．２，１３６．４，１３６．８，１３７．２，１３８．１，１４９．２，１５１．３（Ｃ６Ｈ６）
【００４２】
４量体化合物Ｓ−５について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．５３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．４，１６．２，１６．９，１７．０，１７．３，２０．９（ＣＨ３）１１４．０，１１８．７，１１９．６，１２０．０，１２７．９，１２８．８，１３６．３，１３７．１，１３７．２，１３７．７，１４８．５，１５０．６（Ｃ６Ｈ６）
【００４３】
［実施例４］
アルゴンガス雰囲気下、１００ｍｌの細口三口丸底フラスコに、実施例２，３に記載方法により生成した（Ｓ）−（−）−７又は、同様の方法で生成した２量体（±）−７を３．００ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン４３．１ｍｌを入れ撹拌し、−６０℃に冷却した。１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液６．０６ｍｌ（９．５８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を１５分かけて滴下した。
３時間後、白色沈殿が生成した後、０．７６Ｍのイソプロピルマグネシウムボロマイド１５．８ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を１５分かけて滴下した。３０分間撹拌した後に、−４０℃に冷却し、塩化鉄０．３８８ｇ（２．３９ｍｍｏｌ，３０ｍｏｌ％）、１，２−ジクロロメタン６．１９ｍｌ（７１．８ｍｍｏｌ，９ｅｑ）及びテトラヒドロフラン２．３７ｍｌを加えた。４０分かけて室温に戻し撹拌した後、６０℃で５時間加熱還流した。その後２Ｎの塩酸２ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、茶色油状３．３７ｇを得た。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物の白色結晶（±）−１０を０．２８１ｇ、（±）−１２を０．３８６ｇ、（±）−１３を０．１１９ｇ得た。
【００４４】
次いで（±）−１０〜（±）−１３をそれぞれ、アルゴンガス雰囲気の下、２０ｍｌ細口ナス型フラスコに０．１０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン５．７ｍｌを入れ撹拌した。氷浴中で三臭化ホウ素０．４５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。ＴＬＣにて反応終了を確認し、炭酸水素ナトリウム０．３０ｍｌを加えジクロロメタンで抽出し、目的物である４量体化合物（±）−４、（±）−５及び（±）−１３をそれぞれ８．３ｍｇ得た。
なお、この一連の反応は以下の通りである。
【化２１】
【００４５】
生成した４量体化合物（±）−４、（±）−５及び（±）−１３の１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ＝ｐｐｍ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＭＳδ＝ｐｐｍ）は以下の通りである。
【００４６】
４量体化合物（±）−４について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．９５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．９８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．０３（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．１５（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２４（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），２．２８（ｓ，６Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），４．５９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．７２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），６．６９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．５８，１６．４６，１７．０３，１７．２５，１７．２９，２１．１１，３１．１１（ＣＨ３），１１４．６，１１８．９，１１９．３，１２１．１，１２７．５，１２８．２，１３６．４，１３６．８，１３７．２，１３８．１，１４９．２，１５１．３（Ｃ６Ｈ６）
【００４７】
４量体化合物（±）−５について
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），４．５３（ｓ，２Ｈ
１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．４，１６．２，１６．９，１７．０，１７．３，２０．９（ＣＨ３）１１４．０，１１８．７，１１９．６，１２０．０，１２７．９，１２８．８，１３６．３，１３７．１，１３７．２，１３７．７，１４８．５，１５０．６（Ｃ６Ｈ６）
【００４８】
４量体化合物（±）−１３について
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１．８９，（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３），４．５０（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．５２（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．５８（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．７０（ｓ，Ｈ，ＯＨ），６．７１（ｓ，Ｈ，Ａｒ−Ｈ）６．７３（ｓ，Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，δ＝ｐｐｍ）：δ１５．７３，１６．５９，１６．６１，１７．２４，１７．３３，１７．３８，１７．４３，１７．４６，１７．６５，２１．２６（ＣＨ３）１１４．４，１１４．５，１１８．８，１１８．９，１１９．３，１１９．９，１２０．７，１２１．２，１２７．５，１２７．９，１２８．３，１２８．６，１３６．５，１３６．９，１３７．１，１３７．２，１３７．３，１３７．７，１３８．０，１３８．４，１４９．４，１４９．５，１５１．１，１５１．２（Ｃ６Ｈ６）
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明に係る多量性新規化合物が８量体のらせん型化合物である場合におけるモデル図である。
【図２】本発明に係る多量性新規化合物が８量体のターン型化合物である場合におけるモデル図である。
【図３】実施例１に記載の２量体化合物のＣＤスペクトル及びを示す図である。
【図４】実施例１に記載の４量体化合物（らせん型）のＣＤスペクトルを示す図である。
【図５】実施例２に記載の４量体化合物（ターン型）のＣＤスペクトルを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させることにより得られる多量性新規化合物であって、
前記構成単位は、下記一般式（１）で示される構造を有する多量性新規化合物。
【化１】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【請求項２】
３量体以上の多量性化合物である請求項１に記載の多量性新規化合物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される構成単位は、少なくとも下記のいずれかの構造を有する請求項１又は２に記載の多量性新規化合物。
【化２】
【請求項４】
下記の一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を２量化させる第一カップリング反応工程と、
【化３】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
この第一カップリング反応工程により得られる２量体化合物の混合物を、酵素により分割する酵素分割工程と、
この酵素分割工程により分割された２量体化合物をカップリング反応させる第二カップリング反応工程と、を有する多量性新規化合物の製造方法。
【請求項１】
芳香族４置換化合物からなる構成単位をカップリング反応させることにより得られる多量性新規化合物であって、
前記構成単位は、下記一般式（１）で示される構造を有する多量性新規化合物。
【化１】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
【請求項２】
３量体以上の多量性化合物である請求項１に記載の多量性新規化合物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される構成単位は、少なくとも下記のいずれかの構造を有する請求項１又は２に記載の多量性新規化合物。
【化２】
【請求項４】
下記の一般式（２）で示される芳香族４置換化合物を２量化させる第一カップリング反応工程と、
【化３】
［式中、Ｘは水酸基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、アミノ基であり、Ｙはそれぞれ独立して炭素数１〜５０のアルキル基、炭素数１〜５０のアルコキシ基である。］
この第一カップリング反応工程により得られる２量体化合物の混合物を、酵素により分割する酵素分割工程と、
この酵素分割工程により分割された２量体化合物をカップリング反応させる第二カップリング反応工程と、を有する多量性新規化合物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００８−１９５６４０（Ｐ２００８−１９５６４０Ａ）
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３１３５３（Ｐ２００７−３１３５３）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【出願人】（８０３０００１１５）学校法人東京理科大学 (545)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【出願人】（８０３０００１１５）学校法人東京理科大学 (545)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]