安定なポリラクチドの製造法
【課題】本発明は、安定なポリラクチドを製造する方法を提供する。
【解決手段】ラクチドを重合触媒と一緒にする工程、得られた混合物を重合条件に付して液体状態のポリラクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、上記液体のポリラクチドを揮発性物質除去工程に付す工程、および上記ポリラクチドを固化させる工程を含むポリラクチドの製造法。
【解決手段】ラクチドを重合触媒と一緒にする工程、得られた混合物を重合条件に付して液体状態のポリラクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、上記液体のポリラクチドを揮発性物質除去工程に付す工程、および上記ポリラクチドを固化させる工程を含むポリラクチドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なポリラクチドの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ乳酸としても示されるポリラクチドは、例えば包装材料のためのバイオポリマーの分野における有望な物質である。また、その高い生体適合性および再吸収性故に、生物医学的分野における魅力的な物質である。それが再生可能な資源から誘導され得るという事実は、それを、石油から誘導されるポリマーに対する継続維持できる（sustainable）代替として特に魅力的にする。ポリラクチドは、縮合反応による乳酸の重合によって得られ得る。しかし、Doroughは、米国特許第１，９９５，９７０号において、得られるポリラクチドは、重縮合が、必要とされる高い分子量ポリエステルを生じないので、価値が限られていることを認めそして開示した。
【０００３】
したがって、ポリラクチドの製造法に関するほとんどの公知文献は、乳酸を重合してプレポリマーを形成し、それが次いで触媒によって解重合されて粗ラクチドを形成する（すなわち閉環反応）ところの第一工程、および上記粗ラクチドが精製後に第二工程、すなわち開環重合によるポリラクチドの製造、における出発物質として使用されることを開示している。この記載の目的のために、ポリラクチドとポリ乳酸の用語は相互交換可能に使用される。
【０００４】
高温ポリマー処理においてしばしば遭遇する一般的な問題は、生成物の解重合に対する不十分な安定性である。適切な注意が払われなければ、ポリラクチドは、温度よび圧力条件に応じて、ラクチド形成故の変色および分子量低下を受けやすい。
【０００５】
米国特許第５，３３８，８２２号は、溶融安定なラクチドポリマーを記載している。上記ポリマーは、好ましくは約１００００から約３０００００ｇ／モルの数平均分子量を有する、複数のポリラクチドポリマー鎖、約２重量％未満の濃度のラクチド、約１０００ｐｐｍ未満の濃度の水および安定剤を含む。安定剤は、酸化防止剤または水スカベンジャーを包含し得る。好ましい酸化防止剤は、ホスファイト含有化合物、ヒンダードフェノール系化合物、または他のフェノール系化合物である。上記公知文献は、触媒濃度を低く保持して生成物の安定性を高めることが好ましいことを示している。しかしこれは、低下された重合速度をもたらす。生成物の安定性はまた、追加の処理工程を要するところの、触媒を溶媒の使用によりポリマーから除去することによって、または触媒不活性化剤を添加することによって高められ得る。適する触媒不活性化剤は、ヒンダードアルキル、アリールおよびフェノール系ヒドラジド、脂肪族および芳香族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、環式アミド、脂肪族および芳香族アルデヒドのヒドラゾンおよびビスヒドラゾン、脂肪族および芳香族のモノカルボン酸およびジカルボン酸のヒドラジド、ビスアシル化ヒドラジン誘導体、ヘテロ環式化合物およびそれらの混合物であることが言及されている。しかし、これらの化合物は、ポリラクチドの安定化においていつも有効であるとは限らないように見える。
【０００６】
米国特許第６，３５３，０８６号は、乳酸残基を含むポリマー組成物を、ホスファイト酸化防止剤および多官能性カルボン酸から選択される不活性化剤を使用して安定化する方法を記載している。ここでも、これらの化合物は、ポリラクチドの安定化においていつも有効であるとは限らないように見える。
【０００７】
国際公開ＷＯ９９／５０３４５号は、平均して１分子につき２より多いカルボン酸基を有する触媒不活性化剤を０．０１〜２重量％含む、低含量の乳酸を有するＰＬＡの製造方法を記載している。例えば、不活性化剤は、ポリアクリル酸である。
【０００８】
米国特許第６，１５３，３０６号は、ポリラクチドでコーティングされた紙または板製品を記載している。
【０００９】
米国特許第５，９９８，５５２号は、特定の特性を有するＰＬＡを製造する方法を記載している。種々の安定剤の使用が開示されている。
【００１０】
米国特許第６，５５９，２４４号は、溶融処理中に過酸化物をＰＬＡに添加することを記載している。
【００１１】
欧州特許公開ＥＰ８８２７５１は、生物分解性ポリエステル、例えばＰＬＡ、を共触媒としてのグリセロールまたはブチロラクトンを使用して製造する方法を記載している。
【００１２】
米国特許第５，８４４，０６６号は、乳酸ベースのポリエステルに有機キレート剤を添加してエステル化触媒を不活性化することを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第１，９９５，９７０号明細書
【特許文献１】米国特許第５，３３８，８２２号明細書
【特許文献１】米国特許第６，３５３，０８６号明細書
【特許文献１】国際公開第９９／５０３４５号パンフレット
【特許文献１】米国特許第６，１５３，３０６号明細書
【特許文献１】米国特許第５，９９８，５５２号明細書
【特許文献１】米国特許第６，５５９，２４４号明細書
【特許文献１】欧州特許出願公開第８８２７５１号明細書
【特許文献１】米国特許第５，８４４，０６６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ポリラクチドを製造する技術において、多くの異なる、しばしば矛盾した、要件の間にバランスを見出す新しい方法のための継続する要求がある。いくつか挙げると、高い重合速度が望ましい特徴である。別の望ましい特徴は、得られる生成物の高い安定性、特に溶融物の高い安定性である。さらに、例えば反応速度を高めるための共触媒の添加を控えることにより、または追加の安定剤の添加を控えることにより、組成物をできるだけ単純に保つことが望ましい場合があり得る。さらなる望ましい特徴は良好な色であり、より明るい透明な生成物は、より黄色がかった生成物よりも魅力的である。さらに、処理装置に沈着し得るラクチド蒸気の形成を低下させるまたは防ぐことが望ましい。ポリマー中の実質的な量のラクチドの存在も、ポリマーの機械的特性および加工性に悪影響を及ぼし得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、この要求は、ラクチドを重合触媒と一緒にする工程、得られた混合物を重合条件に付して液体状態のポリラクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、上記液体のポリラクチドを揮発性物質除去（devolatilisation）工程に付す工程、および上記ポリラクチドを固化させる工程を含むポリラクチドの製造法の提供によって処理される。
【００１６】
なお、国際公開ＷＯ９５／１８１６９は、処理可能なポリ（ヒドロキシ酸）、例えばポリラクチド、を記載している。これは、溶融処理中に、ポリマーに、その減成が１以上の酸ラジカルを生じるところのパーオキシ化合物を０．０５〜３重量％添加することによって安定化されている。上記生成物は、良好な溶融強度および弾性を有する。この文献では、パーオキシ化合物がポリマーの溶融処理中に添加されるが、それは、本発明において要求されるところの、重合と揮発性物質除去との間ではない。本発明に従って上記製造法におけるこの特定の時点で有機過酸化物を添加することは、高められたポリマー収率、およびポリマー解重合における減少をもたらす。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に従う方法では、高い重合速度が、生成物の高い安定性、特に溶融物での高い安定性、と組み合わせられ得ることが見出された。さらに、一実施態様では、共触媒の添加なしで済まされ得る。さらに、得られる生成物は良好な色、良好な安定性および低いラクチド含量を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上述したように、本発明に従う方法での第一工程は、ラクチドを重合触媒と一緒にすることである。
【００１９】
本発明において出発物質として使用されるラクチドは、Ｌ−ラクチド（２分子のＬ−乳酸から誘導される）、Ｄ−ラクチド（２分子のＤ−乳酸から誘導される）、メソラクチド（１分子のＬ−乳酸と１分子のＤ−乳酸から誘導される）、または上記の２以上の混合物であり得る。約１２６℃の融点を有する、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとの５０／５０混合物は、文献ではしばしば、Ｄ，Ｌ-ラクチドと言う。本発明に従う方法は、高い融点を有するラクチドが使用されるときに特に魅力的である。したがって、本発明の１実施態様では、出発物質として使用されるラクチドが、５０％までの他のラクチドを有するＬ−ラクチドである。例えば、出発物質として使用されるラクチドが、５０〜１０％のＤ−ラクチドを含有するＬ−ラクチドであり得る。他の実施態様では、ラクチドが実質的に純粋なＬ−ラクチドであり、ここで実質的に純粋とは、それが１０重量％までの、例えば５重量％までのまたは２重量％までの、他のラクチドを含み得ることを意味する。更なる実施態様では、ラクチドが実質的に純粋なＤ−ラクチドであり、ここで実質的に純粋とは、それが１０重量％までの、例えば５重量％までのまたは２重量％までの、他のラクチドを含み得ることを意味する。
【００２０】
本発明における使用に適する触媒は、ラクチド重合のための技術において公知のものである。１実施態様では、本発明で使用される触媒が下記式の触媒である。
（Ｍ）（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）ｎ
ここで、Ｍは元素周期律表の２、４、８、９、１０、１２、１３、１４および１５族の金属から選択され、（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）は、互いに独立して、アルキル、アリール、オキシド、カルボキシレート、ハライド、アルコキシドおよびアルキルエステルの群から選択され、ｍは１〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｍおよびｎの値は、金属イオンの酸化状態に依存する。
【００２１】
２族の中では、Ｍｇの使用が好ましい。４族の中では、ＴｉおよびＺｒの使用が好ましい。８族の中では、Ｆｅの使用が好ましい。１２族の中では、Ｚｎの使用が好ましい。１３族の中では、Ａｌ、Ｇａ、ＩｎおよびＴｌの使用が挙げられ得る。１４族の中では、ＳｎおよびＰｂの使用が好ましい。１５族の中では、ＳｂおよびＢｉの使用が好ましい。一般に、４、１４および１５族の金属の使用が好ましい。ＭがＳｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、ＢｉおよびＴｉから選択されるのが好ましい。Ｓｎに基づく触媒が特に好ましい。
【００２２】
ハライドのために、スズハライド、例えばＳｎＣｌ２、ＳｎＢｒ２、ＳｎＣｌ４およびＳｎＢｒ４、が挙げられ得る。オキシドのために、ＳｎＯおよびＰｂＯが挙げられ得る。アルキルカルボキシレートの群の中では、オクトエート（＝２−エチルヘキサノエート）、ステアレートおよびアセテートが挙げられ得、例えば、Ｓｎ−オクトエート（Ｓｎ（ＩＩ）ビス２−エチルヘキサノエートとしても知られる）、Ｓｎ−ステアレート、ジブチルスズジアセテート、ブチルスズトリス（２−エチルヘキサノエート）、Ｓｂ（２−エチルヘキサノエート）、Ｂｉ（２−エチルヘキサノエート）、Ｓｂトリアセテート、Ｎａ（２−エチルヘキサノエート）、Ｃａステアレート、ＭｇステアレートおよびＺｎステアレートの形態であり得る。他の適する化合物は、テトラフェニルスズ、Ｓｂトリス（エチレングリコキシド）、アルミニウムアルコキシドおよび亜鉛アルコキシドを包含する。
【００２３】
１実施態様では、上記式におけるＭが、その最も低い酸化状態にある金属イオンである。ここで、上記金属イオンは、より高い酸化状態をも有する。この群の中における好ましい金属イオンは、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｂｉ（ＩＩＩ）およびＴｉ（ＩＩ）を包含する。この特定の型の触媒と過酸化物との組み合わせが、安定性の高いポリラクチド組成物をもたらすと考えられる。この実施態様の中では、Ｓｎ（II）触媒の使用が特に好ましくあり得る。この実施態様での適する触媒の更なる明細については、上記で述べたことが参照される。
【００２４】
スズオクトエートとしても示されるＳｎ（ＩＩ）−ビス（２−エチルヘキサノエート）の使用が好ましくあり得る。この物質は市販されており、液体ラクチド中で可溶であるからである。さらに、上記化合物は、ＦＤＡ承認を得ている。
【００２５】
使用される触媒の量は、重合速度および最終生成物の安定性に影響を及ぼす。より多くの触媒が使用されると、重合速度が増加する。他方、従来の方法では、より多くの触媒の存在が、生成物の溶融安定性に悪影響を及ぼすことが知られている。本発明では、過酸化物の後重合添加が安定性の問題をなくし、したがって、当該分野で従来使用されていたよりも高い触媒濃度を使用することが可能である。
【００２６】
触媒濃度は一般に、金属重量として計算して少なくとも５ｐｐ、特に少なくとも１０ｐｐｍである。従来よりも多い量が使用される場合には、触媒濃度が少なくとも３０ｐｐｍ、特に少なくとも５０ｐｐｍである。触媒濃度は一般に、高々１３００ｐｐｍ、特に高々５００ｐｐｍである。
【００２７】
所望ならば、重合工程が、共触媒、即ち重合速度をさらに高める化合物、の存在下で行われ得る。適する共触媒は公知である。例えば、米国特許第６，１６６，１６９号が参照される。この文献は、下記式の共触媒を記載している。
（Ｙ）（Ｒ１、Ｒ２ ． ． ． Ｒｑ）ｐ
ここで、Ｙは周期律表の１５または１６族から選択される元素であり、（Ｒ１、Ｒ２ ． ． ． Ｒｑ）は、アルキル、アリール、オキシド、ハロゲニド、オキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、フェノキシド、アミノアリールおよびチオアリールの化合物群の１から選択される置換基であり、ｑは１〜６の範囲の整数であり、ｐは０〜６の範囲の整数である。共触媒は一般に、触媒の量と同じオーダーの量で、例えば触媒と共触媒のモル比が５０：１〜１：５０である量で使用される。米国特許第６，１６６，１６９号は、共触媒が好ましくは、リン化合物、特にＰ（Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３）３（ここでＲ1、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、アリールおよびアルキル基から選択される）を包含する。Ｐ（Ｐh）３が特に好ましいことが示されている。適する共触媒の選択は、当業者の範囲内である。
【００２８】
しかし、本発明に従う１実施態様では、上記方法が、添加されるリン含有化合物の実質的に不存在下で行われる。なぜならば、上記化合物は、過酸化物の安定化活性を妨げ得ると推測されるからである。用語「添加されるリン含有化合物の実質的に不存在下で」は、リン含有化合物が、ポリマーの重合速度に有意な影響を及ぼすであろう量では系に添加されないことを意味する。
【００２９】
本発明の１実施態様では、重合が、添加される共触媒の実質的に不存在下で行われる。この実施態様は、ポリマー系における異なる成分の数を制限することが望ましい場合に魅力的であり得る。用語「添加される共触媒の実質的に不存在下で」は、共触媒が、ポリマーの重合速度に有意な影響を及ぼすであろう量では系に添加されないことを意味する。この実施態様の中では、上述したように、高められた触媒濃度を使用することが好ましくあり得る。
【００３０】
混合物は重合条件に付されてポリラクチドを形成する。重合は、バッチ法、半連続法または連続法で行うことができる。重合を連続法で行うことが好ましいと考えられる。重合は好ましくは、不活性条件下で行われる。最終生成物の数平均分子量（Ｍｎ）（ｇ／モル）は一般に、少なくとも１００００、特に少なくとも３００００、より特に少なくとも５００００である。分子量の上限は、本発明に従う方法には重要でなく、依存するであろう。一般には５０００００未満、特に３０００００未満である。
【００３１】
重合は一般に、少なくとも１００℃、特に少なくとも１６０℃の温度で行われる。重合温度は一般に、高々２４０℃、特に高々２２０℃である。
【００３２】
重合反応は、出発ラクチドに対して計算して少なくとも８０％の転化率が得られるまで行われる。特に、重合は、少なくとも８７％、特に少なくとも９５％の転化率が得られるまで行われ得る。最大の理論的転化率はもちろん１００％であるが、熱力学的理由のために、これは得られないであろう。得られる転化率は一般に、高々９９％であろう。転化率は、重合後直ちに決定されるべきである。
【００３３】
本発明に従う方法における次の工程は、有機過酸化物のポリマーへの添加である。これは一般に、ポリラクチドが溶融状態にあるところの温度で行われるであろう。特に、これは、上記重合温度のために与えられた範囲内の温度で行われるであろう。
【００３４】
過酸化物の添加は、重合反応が完了したとき、すなわち、最終転化率が得られたときに開始され得る。
【００３５】
しかし、高分子量ポリマーの製造の場合には、重合が実質的な程度に完了した後、例えば転化が５０％より上、特に６０％より上、より特に７０％より上であるが、最終の転化率が得られる前、に過酸化物を組成物に添加することが魅力的であり得る。所望ならば、過酸化物が、異なる転化度のときに２回以上に分けて添加され得る。１実施態様では、過酸化物が、少なくとも２回に分けて添加され、ここで、過酸化物の一部は転化が５０％より上であるが最終転化率が達成される前に添加され、他の部分は最終の転化率が達成された後に添加される。また、この実施態様では、過酸化物が、異なる転化度のときに２回以上に分けて添加され得る。
【００３６】
適する過酸化物は、上述した温度でポリマーと一緒にされるときに過酸化物の少なくとも一部が分解するような半減期を示すものである。考慮すべきことは、過酸化物が溶融物に添加されるとき、過酸化物の安定性が、過酸化物が溶融物中に均一化される前に過酸化物が許容され得ない程度に分解しないようなものであるべきであるということである。これは、非常に粘性な物質を製造するときに特に重要であり得る。１実施態様では、過酸化物が、１５０〜２２０℃の温度で１〜６０秒間に過酸化物の少なくとも８０％が分解するところのものであるべきである。特に、１５０〜２２０℃の温度で１０〜３０秒間に過酸化物の少なくとも９０％が分解する。
【００３７】
一般に、上記要件を満たすならば、下記群の有機過酸化物が使用され得る。すなわち、式Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のジアルキルパーオキシド、式Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｈのヒドロパーオキシド、式Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のパーオキシエステル、式Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ’のジアシルパーオキシド、式Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のパーオキシカーボネート、式Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ’のパーオキシジカーボネート、および式Ｃ（Ｏ−Ｏ−Ｒ）２Ｒ’Ｒ”のパーオキシケタールである。上記の全てにおいて、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、１〜２０の炭素原子を有する有機アルキルまたはアリール基であり、それらは、直鎖状または分岐状であり、置換または非置換であり、飽和または不飽和であり、ヘテロ原子を有していてもいなくてもよい。適する過酸化物は公知であり、上記に示した指針によって、適する物質を選択することは当業者の範囲内である。
【００３８】
適する過酸化物は、ベンゾイルパーオキシド、ジラウロイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシ−ジエチルアセテート、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシ−イソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシ−アセテート、ｔ−ブチルパーオキシ−ベンゾエートおよびジベンゾイルパーオキシドを包含する。
【００３９】
過酸化物は一般に、少なくとも０．０１重量％、特に少なくとも０．０５重量％の量で添加される。添加される過酸化物の量は一般に、高々３重量％、特に高々２重量％である。
【００４０】
どの理論にも縛られることを望まないが、ポリラクチドを全体的にまたは部分的に安定化するための過酸化物の効果を説明し得る理論の１つは、触媒に関する不活性化活性であると考えられる。
【００４１】
本発明のいくつかの実施態様では、触媒中の金属が、（解）重合触媒としてもはや活性でないまたは活性がより小さいところのより高い酸化状態へ転化することによって、触媒が全体的にまたは部分的に不活性化されると考えられる。
【００４２】
過酸化物は、重合された生成物中に慣用のやり方で混合される。
【００４３】
過酸化物の添加の後、液体ポリラクチドが、揮発性物質除去工程に付される。揮発性物質除去工程は、揮発性物質、特に未反応モノマー、を除去するために行われる。揮発性物質除去工程から得られる生成物には、ラクチドモノマーが一般に、２重量％未満の量で、特に１重量％未満、より特に０．５重量％未満の量で存在する。揮発性物質除去プロセスは、ポリラクチド製造の技術において周知であり、更なる説明を要しない。
【００４４】
揮発性物質除去工程の後、ポリラクチドが固化される。それは、従来公知のやり方で粒子に転化され得る。
【実施例】
【００４５】
次に、本発明を下記実施例によって説明するが、本発明は、それらにまたはそれらによって限定されない。
【００４６】
実施例１
ＢＥＰ２８０磁気結合（magnet coupling）、アンカースターラー（anchor stirrer）、温度計および加熱用外部油浴を備えた１リットルのBuchi Laboratoryオートクレーブ中で、Puralact L（PURAC製）（ポリマーグレードのＬ−ラクチド（（３Ｓ−シス）−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を溶融重合することによりポリ（Ｌ−ラクチド）を製造した。最初に、ジャケット付ステンレス鋼反応器を、油温が１６０℃になるまで加熱した。次に、反応器を窒素でフラッシュし、４９５ｇ（３．４４モル）の固体Ｌ−ラクチドを入れた。反応器を閉じる前に、窒素で再度フラッシュした。反応器を閉じた後、油温を上げ、ラクチドを攪拌下で溶融した。溶融物の温度が１３０℃に達したとき、８００ｐｐｍのヘキサノール開始剤（Acros製）および２００ｐｐｍのスズオクトエート重合触媒（ＳｎＯｃｔ２、Sigma Aldrichから受け取ったまま使用した）を添加した。再び反応器を窒素でパージし、溶融物の温度を１８０℃に上げた。開始剤および触媒が添加されたときから重合反応が開始した。それは、溶融粘度の増加によって観察することができた。９０分後、ラクチド転化は９６％であり、溶融されたポリマーが反応器から排出され、氷で冷却され、そして小片に切断され、小片は、Retch Ultra Centrifugal MillおよびSieve Shakerによって＜２００ミクロンの細粒に挽かれた。粒子は、それらを１３０℃で９６時間保持することにより、平衡ラクチド濃度にされた。ＰＳ較正を用いるＰＬＬＡホモポリマーのＧＰＣ分析（溶離液：クロロホルム）および光散乱検出は、１１４ｋｇ／モルの重量平均分子量Ｍｗを示した。
【００４７】
こうして得られたＰＬＬＡは、溶融安定ではなく、加熱時に熱触媒解重合を被る。
【００４８】
上記で得られたＰＬＬＡは、溶融安定性を改善するために、市販の液体ヒドロパーオキシドで処理された。２０ｇのＰＬＬＡ粒子およびメタノール５ｇ中のヒドロパーオキシド０．４ｇの溶液を丸底フラスコに入れた。フラスコをBuchi RotaVap R-200に連結し、７０℃の温度の油浴中に下ろした。連続回転下で、ヒドロパーオキシドがＰＬＬA細粒上に均一にコーティングされ、メタノールが同時に７０℃の温度で蒸発した。
【００４９】
パーオキシドでコーティングされたＰＬＬＡの溶融粘度が、プレート−プレートジオメトリー（Ｄ＝２５ｍｍ、ギャップ幅１ｍｍ）を有するAnton-Paar Physica MCR 301レオメーターによって決定された。レオメーターのプレートおよびフードが１９０℃に加熱された。設定温度に達した後、サンプルがプレート間で１５分間加熱された。余分な物質がプレートから除去され、上記物質の複素粘度（complex viscosity）が、１９０℃で１０ｓ−１の角周波数および１０％歪みで６５０Ｐａ．ｓであることが分かった。
【００５０】
比較例１
２０ｇのＰＬＬA粒子および５ｇのメタノールが丸底フラスコに入れられた。実施例１の蒸発手順が繰り返されたが、過酸化物は存在しなかった。
【００５１】
１９０℃で溶融後の熱可塑性物質のAnton-Paarプレート−プレートレオメーターでの複素粘度は１１５Ｐａ．ｓであった。この結果は、実施例１に記載されたヒドロパーオキシドの存在が、レオメーターでの上記物質の溶融中の分解を効果的に消したことを示す。
【００５２】
比較例２
ラクチドが実施例１に記載されたものと同一の重合条件に付されたが、０．１０重量％のヒドロパーオキシドが重合開始時に重合触媒と一緒に添加された。９０分後の転化率は９６％の代わりに８８％であり、Ｍｗはほんの６４ｋｇ／モルであることが分かった。
【００５３】
実施例２
連続パイロットスケールの重合反応器中でＬ−ラクチド（Puralact L、Purac製）を溶融重合することにより、ＰＬＬＡを製造した。反応器は、静的ミキサーの配列から成り、２５ｋｇ／時の溶融ラクチド、２００ｐｐｍのＳｎＯｃｔ２触媒および分子量制御のためのヘキサノールを連続的に供給された。反応器は、１６０〜２００℃の温度範囲で操作された。１つの実験では、ヒドロパーオキシドが、最終の重合度に達したときに溶融ポリマーに添加された。
【００５４】
全ての製造されたＰＬＬＡサンプルは、パーオキシドを含むものも含まないものも、反応器から排出した後に約７％の残留ラクチドを含んでおり、典型的には、ＧＰＣｖｓＰＳ較正標準により決定される１００ｋｇ／モルのＭｎを示した。
【００５５】
溶融安定性が、Anton-Paarプレート−プレートレオメーターを使用するレオロジーによってここでも評価された。表１は、１１ｓ−１の角周波数および１８０または１９０℃の温度での複素粘度データを示す。第３欄は、溶融直後に決定されたＰＬＬAの溶融粘度の絶対値を示す。続く欄は、５分間隔で行われた連続測定での粘度の低下を示し、毎回、その前の測定で得られた値と比較された。重合反応器の最終部分においてヒドロパーオキシドで処理されたＰＬＬＡサンプルは、より高い複素粘度およびレオメーターでの熱処理後の解重合による有意により少ない分解を示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
表１から分かるように、パーオキシドの添加は、時間の経過による粘度の低下を有意に減少させる。パーオキシドを含有するサンプルの結果は、はるかに顕著である。なぜならば、より高い初期粘度を有するこれらのサンプルは、より低い初期粘度を有するサンプルよりも粘度のより高い減少を示すであろうと予期されたであろうからである。
【００５８】
これらの実施例は、反応器グレードのポリラクチドの溶融安定性が、ラクチド重合の直後かつ揮発性物質除去の前に溶融物質をヒドロパーオキシドで処理すると非常に改善されることを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なポリラクチドの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ乳酸としても示されるポリラクチドは、例えば包装材料のためのバイオポリマーの分野における有望な物質である。また、その高い生体適合性および再吸収性故に、生物医学的分野における魅力的な物質である。それが再生可能な資源から誘導され得るという事実は、それを、石油から誘導されるポリマーに対する継続維持できる（sustainable）代替として特に魅力的にする。ポリラクチドは、縮合反応による乳酸の重合によって得られ得る。しかし、Doroughは、米国特許第１，９９５，９７０号において、得られるポリラクチドは、重縮合が、必要とされる高い分子量ポリエステルを生じないので、価値が限られていることを認めそして開示した。
【０００３】
したがって、ポリラクチドの製造法に関するほとんどの公知文献は、乳酸を重合してプレポリマーを形成し、それが次いで触媒によって解重合されて粗ラクチドを形成する（すなわち閉環反応）ところの第一工程、および上記粗ラクチドが精製後に第二工程、すなわち開環重合によるポリラクチドの製造、における出発物質として使用されることを開示している。この記載の目的のために、ポリラクチドとポリ乳酸の用語は相互交換可能に使用される。
【０００４】
高温ポリマー処理においてしばしば遭遇する一般的な問題は、生成物の解重合に対する不十分な安定性である。適切な注意が払われなければ、ポリラクチドは、温度よび圧力条件に応じて、ラクチド形成故の変色および分子量低下を受けやすい。
【０００５】
米国特許第５，３３８，８２２号は、溶融安定なラクチドポリマーを記載している。上記ポリマーは、好ましくは約１００００から約３０００００ｇ／モルの数平均分子量を有する、複数のポリラクチドポリマー鎖、約２重量％未満の濃度のラクチド、約１０００ｐｐｍ未満の濃度の水および安定剤を含む。安定剤は、酸化防止剤または水スカベンジャーを包含し得る。好ましい酸化防止剤は、ホスファイト含有化合物、ヒンダードフェノール系化合物、または他のフェノール系化合物である。上記公知文献は、触媒濃度を低く保持して生成物の安定性を高めることが好ましいことを示している。しかしこれは、低下された重合速度をもたらす。生成物の安定性はまた、追加の処理工程を要するところの、触媒を溶媒の使用によりポリマーから除去することによって、または触媒不活性化剤を添加することによって高められ得る。適する触媒不活性化剤は、ヒンダードアルキル、アリールおよびフェノール系ヒドラジド、脂肪族および芳香族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、環式アミド、脂肪族および芳香族アルデヒドのヒドラゾンおよびビスヒドラゾン、脂肪族および芳香族のモノカルボン酸およびジカルボン酸のヒドラジド、ビスアシル化ヒドラジン誘導体、ヘテロ環式化合物およびそれらの混合物であることが言及されている。しかし、これらの化合物は、ポリラクチドの安定化においていつも有効であるとは限らないように見える。
【０００６】
米国特許第６，３５３，０８６号は、乳酸残基を含むポリマー組成物を、ホスファイト酸化防止剤および多官能性カルボン酸から選択される不活性化剤を使用して安定化する方法を記載している。ここでも、これらの化合物は、ポリラクチドの安定化においていつも有効であるとは限らないように見える。
【０００７】
国際公開ＷＯ９９／５０３４５号は、平均して１分子につき２より多いカルボン酸基を有する触媒不活性化剤を０．０１〜２重量％含む、低含量の乳酸を有するＰＬＡの製造方法を記載している。例えば、不活性化剤は、ポリアクリル酸である。
【０００８】
米国特許第６，１５３，３０６号は、ポリラクチドでコーティングされた紙または板製品を記載している。
【０００９】
米国特許第５，９９８，５５２号は、特定の特性を有するＰＬＡを製造する方法を記載している。種々の安定剤の使用が開示されている。
【００１０】
米国特許第６，５５９，２４４号は、溶融処理中に過酸化物をＰＬＡに添加することを記載している。
【００１１】
欧州特許公開ＥＰ８８２７５１は、生物分解性ポリエステル、例えばＰＬＡ、を共触媒としてのグリセロールまたはブチロラクトンを使用して製造する方法を記載している。
【００１２】
米国特許第５，８４４，０６６号は、乳酸ベースのポリエステルに有機キレート剤を添加してエステル化触媒を不活性化することを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第１，９９５，９７０号明細書
【特許文献１】米国特許第５，３３８，８２２号明細書
【特許文献１】米国特許第６，３５３，０８６号明細書
【特許文献１】国際公開第９９／５０３４５号パンフレット
【特許文献１】米国特許第６，１５３，３０６号明細書
【特許文献１】米国特許第５，９９８，５５２号明細書
【特許文献１】米国特許第６，５５９，２４４号明細書
【特許文献１】欧州特許出願公開第８８２７５１号明細書
【特許文献１】米国特許第５，８４４，０６６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ポリラクチドを製造する技術において、多くの異なる、しばしば矛盾した、要件の間にバランスを見出す新しい方法のための継続する要求がある。いくつか挙げると、高い重合速度が望ましい特徴である。別の望ましい特徴は、得られる生成物の高い安定性、特に溶融物の高い安定性である。さらに、例えば反応速度を高めるための共触媒の添加を控えることにより、または追加の安定剤の添加を控えることにより、組成物をできるだけ単純に保つことが望ましい場合があり得る。さらなる望ましい特徴は良好な色であり、より明るい透明な生成物は、より黄色がかった生成物よりも魅力的である。さらに、処理装置に沈着し得るラクチド蒸気の形成を低下させるまたは防ぐことが望ましい。ポリマー中の実質的な量のラクチドの存在も、ポリマーの機械的特性および加工性に悪影響を及ぼし得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によれば、この要求は、ラクチドを重合触媒と一緒にする工程、得られた混合物を重合条件に付して液体状態のポリラクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、上記液体のポリラクチドを揮発性物質除去（devolatilisation）工程に付す工程、および上記ポリラクチドを固化させる工程を含むポリラクチドの製造法の提供によって処理される。
【００１６】
なお、国際公開ＷＯ９５／１８１６９は、処理可能なポリ（ヒドロキシ酸）、例えばポリラクチド、を記載している。これは、溶融処理中に、ポリマーに、その減成が１以上の酸ラジカルを生じるところのパーオキシ化合物を０．０５〜３重量％添加することによって安定化されている。上記生成物は、良好な溶融強度および弾性を有する。この文献では、パーオキシ化合物がポリマーの溶融処理中に添加されるが、それは、本発明において要求されるところの、重合と揮発性物質除去との間ではない。本発明に従って上記製造法におけるこの特定の時点で有機過酸化物を添加することは、高められたポリマー収率、およびポリマー解重合における減少をもたらす。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に従う方法では、高い重合速度が、生成物の高い安定性、特に溶融物での高い安定性、と組み合わせられ得ることが見出された。さらに、一実施態様では、共触媒の添加なしで済まされ得る。さらに、得られる生成物は良好な色、良好な安定性および低いラクチド含量を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上述したように、本発明に従う方法での第一工程は、ラクチドを重合触媒と一緒にすることである。
【００１９】
本発明において出発物質として使用されるラクチドは、Ｌ−ラクチド（２分子のＬ−乳酸から誘導される）、Ｄ−ラクチド（２分子のＤ−乳酸から誘導される）、メソラクチド（１分子のＬ−乳酸と１分子のＤ−乳酸から誘導される）、または上記の２以上の混合物であり得る。約１２６℃の融点を有する、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとの５０／５０混合物は、文献ではしばしば、Ｄ，Ｌ-ラクチドと言う。本発明に従う方法は、高い融点を有するラクチドが使用されるときに特に魅力的である。したがって、本発明の１実施態様では、出発物質として使用されるラクチドが、５０％までの他のラクチドを有するＬ−ラクチドである。例えば、出発物質として使用されるラクチドが、５０〜１０％のＤ−ラクチドを含有するＬ−ラクチドであり得る。他の実施態様では、ラクチドが実質的に純粋なＬ−ラクチドであり、ここで実質的に純粋とは、それが１０重量％までの、例えば５重量％までのまたは２重量％までの、他のラクチドを含み得ることを意味する。更なる実施態様では、ラクチドが実質的に純粋なＤ−ラクチドであり、ここで実質的に純粋とは、それが１０重量％までの、例えば５重量％までのまたは２重量％までの、他のラクチドを含み得ることを意味する。
【００２０】
本発明における使用に適する触媒は、ラクチド重合のための技術において公知のものである。１実施態様では、本発明で使用される触媒が下記式の触媒である。
（Ｍ）（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）ｎ
ここで、Ｍは元素周期律表の２、４、８、９、１０、１２、１３、１４および１５族の金属から選択され、（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）は、互いに独立して、アルキル、アリール、オキシド、カルボキシレート、ハライド、アルコキシドおよびアルキルエステルの群から選択され、ｍは１〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｍおよびｎの値は、金属イオンの酸化状態に依存する。
【００２１】
２族の中では、Ｍｇの使用が好ましい。４族の中では、ＴｉおよびＺｒの使用が好ましい。８族の中では、Ｆｅの使用が好ましい。１２族の中では、Ｚｎの使用が好ましい。１３族の中では、Ａｌ、Ｇａ、ＩｎおよびＴｌの使用が挙げられ得る。１４族の中では、ＳｎおよびＰｂの使用が好ましい。１５族の中では、ＳｂおよびＢｉの使用が好ましい。一般に、４、１４および１５族の金属の使用が好ましい。ＭがＳｎ、Ｐｂ、Ｓｂ、ＢｉおよびＴｉから選択されるのが好ましい。Ｓｎに基づく触媒が特に好ましい。
【００２２】
ハライドのために、スズハライド、例えばＳｎＣｌ２、ＳｎＢｒ２、ＳｎＣｌ４およびＳｎＢｒ４、が挙げられ得る。オキシドのために、ＳｎＯおよびＰｂＯが挙げられ得る。アルキルカルボキシレートの群の中では、オクトエート（＝２−エチルヘキサノエート）、ステアレートおよびアセテートが挙げられ得、例えば、Ｓｎ−オクトエート（Ｓｎ（ＩＩ）ビス２−エチルヘキサノエートとしても知られる）、Ｓｎ−ステアレート、ジブチルスズジアセテート、ブチルスズトリス（２−エチルヘキサノエート）、Ｓｂ（２−エチルヘキサノエート）、Ｂｉ（２−エチルヘキサノエート）、Ｓｂトリアセテート、Ｎａ（２−エチルヘキサノエート）、Ｃａステアレート、ＭｇステアレートおよびＺｎステアレートの形態であり得る。他の適する化合物は、テトラフェニルスズ、Ｓｂトリス（エチレングリコキシド）、アルミニウムアルコキシドおよび亜鉛アルコキシドを包含する。
【００２３】
１実施態様では、上記式におけるＭが、その最も低い酸化状態にある金属イオンである。ここで、上記金属イオンは、より高い酸化状態をも有する。この群の中における好ましい金属イオンは、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｂｉ（ＩＩＩ）およびＴｉ（ＩＩ）を包含する。この特定の型の触媒と過酸化物との組み合わせが、安定性の高いポリラクチド組成物をもたらすと考えられる。この実施態様の中では、Ｓｎ（II）触媒の使用が特に好ましくあり得る。この実施態様での適する触媒の更なる明細については、上記で述べたことが参照される。
【００２４】
スズオクトエートとしても示されるＳｎ（ＩＩ）−ビス（２−エチルヘキサノエート）の使用が好ましくあり得る。この物質は市販されており、液体ラクチド中で可溶であるからである。さらに、上記化合物は、ＦＤＡ承認を得ている。
【００２５】
使用される触媒の量は、重合速度および最終生成物の安定性に影響を及ぼす。より多くの触媒が使用されると、重合速度が増加する。他方、従来の方法では、より多くの触媒の存在が、生成物の溶融安定性に悪影響を及ぼすことが知られている。本発明では、過酸化物の後重合添加が安定性の問題をなくし、したがって、当該分野で従来使用されていたよりも高い触媒濃度を使用することが可能である。
【００２６】
触媒濃度は一般に、金属重量として計算して少なくとも５ｐｐ、特に少なくとも１０ｐｐｍである。従来よりも多い量が使用される場合には、触媒濃度が少なくとも３０ｐｐｍ、特に少なくとも５０ｐｐｍである。触媒濃度は一般に、高々１３００ｐｐｍ、特に高々５００ｐｐｍである。
【００２７】
所望ならば、重合工程が、共触媒、即ち重合速度をさらに高める化合物、の存在下で行われ得る。適する共触媒は公知である。例えば、米国特許第６，１６６，１６９号が参照される。この文献は、下記式の共触媒を記載している。
（Ｙ）（Ｒ１、Ｒ２ ． ． ． Ｒｑ）ｐ
ここで、Ｙは周期律表の１５または１６族から選択される元素であり、（Ｒ１、Ｒ２ ． ． ． Ｒｑ）は、アルキル、アリール、オキシド、ハロゲニド、オキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、フェノキシド、アミノアリールおよびチオアリールの化合物群の１から選択される置換基であり、ｑは１〜６の範囲の整数であり、ｐは０〜６の範囲の整数である。共触媒は一般に、触媒の量と同じオーダーの量で、例えば触媒と共触媒のモル比が５０：１〜１：５０である量で使用される。米国特許第６，１６６，１６９号は、共触媒が好ましくは、リン化合物、特にＰ（Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３）３（ここでＲ1、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、アリールおよびアルキル基から選択される）を包含する。Ｐ（Ｐh）３が特に好ましいことが示されている。適する共触媒の選択は、当業者の範囲内である。
【００２８】
しかし、本発明に従う１実施態様では、上記方法が、添加されるリン含有化合物の実質的に不存在下で行われる。なぜならば、上記化合物は、過酸化物の安定化活性を妨げ得ると推測されるからである。用語「添加されるリン含有化合物の実質的に不存在下で」は、リン含有化合物が、ポリマーの重合速度に有意な影響を及ぼすであろう量では系に添加されないことを意味する。
【００２９】
本発明の１実施態様では、重合が、添加される共触媒の実質的に不存在下で行われる。この実施態様は、ポリマー系における異なる成分の数を制限することが望ましい場合に魅力的であり得る。用語「添加される共触媒の実質的に不存在下で」は、共触媒が、ポリマーの重合速度に有意な影響を及ぼすであろう量では系に添加されないことを意味する。この実施態様の中では、上述したように、高められた触媒濃度を使用することが好ましくあり得る。
【００３０】
混合物は重合条件に付されてポリラクチドを形成する。重合は、バッチ法、半連続法または連続法で行うことができる。重合を連続法で行うことが好ましいと考えられる。重合は好ましくは、不活性条件下で行われる。最終生成物の数平均分子量（Ｍｎ）（ｇ／モル）は一般に、少なくとも１００００、特に少なくとも３００００、より特に少なくとも５００００である。分子量の上限は、本発明に従う方法には重要でなく、依存するであろう。一般には５０００００未満、特に３０００００未満である。
【００３１】
重合は一般に、少なくとも１００℃、特に少なくとも１６０℃の温度で行われる。重合温度は一般に、高々２４０℃、特に高々２２０℃である。
【００３２】
重合反応は、出発ラクチドに対して計算して少なくとも８０％の転化率が得られるまで行われる。特に、重合は、少なくとも８７％、特に少なくとも９５％の転化率が得られるまで行われ得る。最大の理論的転化率はもちろん１００％であるが、熱力学的理由のために、これは得られないであろう。得られる転化率は一般に、高々９９％であろう。転化率は、重合後直ちに決定されるべきである。
【００３３】
本発明に従う方法における次の工程は、有機過酸化物のポリマーへの添加である。これは一般に、ポリラクチドが溶融状態にあるところの温度で行われるであろう。特に、これは、上記重合温度のために与えられた範囲内の温度で行われるであろう。
【００３４】
過酸化物の添加は、重合反応が完了したとき、すなわち、最終転化率が得られたときに開始され得る。
【００３５】
しかし、高分子量ポリマーの製造の場合には、重合が実質的な程度に完了した後、例えば転化が５０％より上、特に６０％より上、より特に７０％より上であるが、最終の転化率が得られる前、に過酸化物を組成物に添加することが魅力的であり得る。所望ならば、過酸化物が、異なる転化度のときに２回以上に分けて添加され得る。１実施態様では、過酸化物が、少なくとも２回に分けて添加され、ここで、過酸化物の一部は転化が５０％より上であるが最終転化率が達成される前に添加され、他の部分は最終の転化率が達成された後に添加される。また、この実施態様では、過酸化物が、異なる転化度のときに２回以上に分けて添加され得る。
【００３６】
適する過酸化物は、上述した温度でポリマーと一緒にされるときに過酸化物の少なくとも一部が分解するような半減期を示すものである。考慮すべきことは、過酸化物が溶融物に添加されるとき、過酸化物の安定性が、過酸化物が溶融物中に均一化される前に過酸化物が許容され得ない程度に分解しないようなものであるべきであるということである。これは、非常に粘性な物質を製造するときに特に重要であり得る。１実施態様では、過酸化物が、１５０〜２２０℃の温度で１〜６０秒間に過酸化物の少なくとも８０％が分解するところのものであるべきである。特に、１５０〜２２０℃の温度で１０〜３０秒間に過酸化物の少なくとも９０％が分解する。
【００３７】
一般に、上記要件を満たすならば、下記群の有機過酸化物が使用され得る。すなわち、式Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のジアルキルパーオキシド、式Ｒ−Ｏ−Ｏ−Ｈのヒドロパーオキシド、式Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のパーオキシエステル、式Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ’のジアシルパーオキシド、式Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−Ｒ’のパーオキシカーボネート、式Ｒ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ’のパーオキシジカーボネート、および式Ｃ（Ｏ−Ｏ−Ｒ）２Ｒ’Ｒ”のパーオキシケタールである。上記の全てにおいて、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、１〜２０の炭素原子を有する有機アルキルまたはアリール基であり、それらは、直鎖状または分岐状であり、置換または非置換であり、飽和または不飽和であり、ヘテロ原子を有していてもいなくてもよい。適する過酸化物は公知であり、上記に示した指針によって、適する物質を選択することは当業者の範囲内である。
【００３８】
適する過酸化物は、ベンゾイルパーオキシド、ジラウロイルパーオキシド、ｔ−ブチルパーオキシ−ジエチルアセテート、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシ−イソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシ−アセテート、ｔ−ブチルパーオキシ−ベンゾエートおよびジベンゾイルパーオキシドを包含する。
【００３９】
過酸化物は一般に、少なくとも０．０１重量％、特に少なくとも０．０５重量％の量で添加される。添加される過酸化物の量は一般に、高々３重量％、特に高々２重量％である。
【００４０】
どの理論にも縛られることを望まないが、ポリラクチドを全体的にまたは部分的に安定化するための過酸化物の効果を説明し得る理論の１つは、触媒に関する不活性化活性であると考えられる。
【００４１】
本発明のいくつかの実施態様では、触媒中の金属が、（解）重合触媒としてもはや活性でないまたは活性がより小さいところのより高い酸化状態へ転化することによって、触媒が全体的にまたは部分的に不活性化されると考えられる。
【００４２】
過酸化物は、重合された生成物中に慣用のやり方で混合される。
【００４３】
過酸化物の添加の後、液体ポリラクチドが、揮発性物質除去工程に付される。揮発性物質除去工程は、揮発性物質、特に未反応モノマー、を除去するために行われる。揮発性物質除去工程から得られる生成物には、ラクチドモノマーが一般に、２重量％未満の量で、特に１重量％未満、より特に０．５重量％未満の量で存在する。揮発性物質除去プロセスは、ポリラクチド製造の技術において周知であり、更なる説明を要しない。
【００４４】
揮発性物質除去工程の後、ポリラクチドが固化される。それは、従来公知のやり方で粒子に転化され得る。
【実施例】
【００４５】
次に、本発明を下記実施例によって説明するが、本発明は、それらにまたはそれらによって限定されない。
【００４６】
実施例１
ＢＥＰ２８０磁気結合（magnet coupling）、アンカースターラー（anchor stirrer）、温度計および加熱用外部油浴を備えた１リットルのBuchi Laboratoryオートクレーブ中で、Puralact L（PURAC製）（ポリマーグレードのＬ−ラクチド（（３Ｓ−シス）−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）を溶融重合することによりポリ（Ｌ−ラクチド）を製造した。最初に、ジャケット付ステンレス鋼反応器を、油温が１６０℃になるまで加熱した。次に、反応器を窒素でフラッシュし、４９５ｇ（３．４４モル）の固体Ｌ−ラクチドを入れた。反応器を閉じる前に、窒素で再度フラッシュした。反応器を閉じた後、油温を上げ、ラクチドを攪拌下で溶融した。溶融物の温度が１３０℃に達したとき、８００ｐｐｍのヘキサノール開始剤（Acros製）および２００ｐｐｍのスズオクトエート重合触媒（ＳｎＯｃｔ２、Sigma Aldrichから受け取ったまま使用した）を添加した。再び反応器を窒素でパージし、溶融物の温度を１８０℃に上げた。開始剤および触媒が添加されたときから重合反応が開始した。それは、溶融粘度の増加によって観察することができた。９０分後、ラクチド転化は９６％であり、溶融されたポリマーが反応器から排出され、氷で冷却され、そして小片に切断され、小片は、Retch Ultra Centrifugal MillおよびSieve Shakerによって＜２００ミクロンの細粒に挽かれた。粒子は、それらを１３０℃で９６時間保持することにより、平衡ラクチド濃度にされた。ＰＳ較正を用いるＰＬＬＡホモポリマーのＧＰＣ分析（溶離液：クロロホルム）および光散乱検出は、１１４ｋｇ／モルの重量平均分子量Ｍｗを示した。
【００４７】
こうして得られたＰＬＬＡは、溶融安定ではなく、加熱時に熱触媒解重合を被る。
【００４８】
上記で得られたＰＬＬＡは、溶融安定性を改善するために、市販の液体ヒドロパーオキシドで処理された。２０ｇのＰＬＬＡ粒子およびメタノール５ｇ中のヒドロパーオキシド０．４ｇの溶液を丸底フラスコに入れた。フラスコをBuchi RotaVap R-200に連結し、７０℃の温度の油浴中に下ろした。連続回転下で、ヒドロパーオキシドがＰＬＬA細粒上に均一にコーティングされ、メタノールが同時に７０℃の温度で蒸発した。
【００４９】
パーオキシドでコーティングされたＰＬＬＡの溶融粘度が、プレート−プレートジオメトリー（Ｄ＝２５ｍｍ、ギャップ幅１ｍｍ）を有するAnton-Paar Physica MCR 301レオメーターによって決定された。レオメーターのプレートおよびフードが１９０℃に加熱された。設定温度に達した後、サンプルがプレート間で１５分間加熱された。余分な物質がプレートから除去され、上記物質の複素粘度（complex viscosity）が、１９０℃で１０ｓ−１の角周波数および１０％歪みで６５０Ｐａ．ｓであることが分かった。
【００５０】
比較例１
２０ｇのＰＬＬA粒子および５ｇのメタノールが丸底フラスコに入れられた。実施例１の蒸発手順が繰り返されたが、過酸化物は存在しなかった。
【００５１】
１９０℃で溶融後の熱可塑性物質のAnton-Paarプレート−プレートレオメーターでの複素粘度は１１５Ｐａ．ｓであった。この結果は、実施例１に記載されたヒドロパーオキシドの存在が、レオメーターでの上記物質の溶融中の分解を効果的に消したことを示す。
【００５２】
比較例２
ラクチドが実施例１に記載されたものと同一の重合条件に付されたが、０．１０重量％のヒドロパーオキシドが重合開始時に重合触媒と一緒に添加された。９０分後の転化率は９６％の代わりに８８％であり、Ｍｗはほんの６４ｋｇ／モルであることが分かった。
【００５３】
実施例２
連続パイロットスケールの重合反応器中でＬ−ラクチド（Puralact L、Purac製）を溶融重合することにより、ＰＬＬＡを製造した。反応器は、静的ミキサーの配列から成り、２５ｋｇ／時の溶融ラクチド、２００ｐｐｍのＳｎＯｃｔ２触媒および分子量制御のためのヘキサノールを連続的に供給された。反応器は、１６０〜２００℃の温度範囲で操作された。１つの実験では、ヒドロパーオキシドが、最終の重合度に達したときに溶融ポリマーに添加された。
【００５４】
全ての製造されたＰＬＬＡサンプルは、パーオキシドを含むものも含まないものも、反応器から排出した後に約７％の残留ラクチドを含んでおり、典型的には、ＧＰＣｖｓＰＳ較正標準により決定される１００ｋｇ／モルのＭｎを示した。
【００５５】
溶融安定性が、Anton-Paarプレート−プレートレオメーターを使用するレオロジーによってここでも評価された。表１は、１１ｓ−１の角周波数および１８０または１９０℃の温度での複素粘度データを示す。第３欄は、溶融直後に決定されたＰＬＬAの溶融粘度の絶対値を示す。続く欄は、５分間隔で行われた連続測定での粘度の低下を示し、毎回、その前の測定で得られた値と比較された。重合反応器の最終部分においてヒドロパーオキシドで処理されたＰＬＬＡサンプルは、より高い複素粘度およびレオメーターでの熱処理後の解重合による有意により少ない分解を示した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
表１から分かるように、パーオキシドの添加は、時間の経過による粘度の低下を有意に減少させる。パーオキシドを含有するサンプルの結果は、はるかに顕著である。なぜならば、より高い初期粘度を有するこれらのサンプルは、より低い初期粘度を有するサンプルよりも粘度のより高い減少を示すであろうと予期されたであろうからである。
【００５８】
これらの実施例は、反応器グレードのポリラクチドの溶融安定性が、ラクチド重合の直後かつ揮発性物質除去の前に溶融物質をヒドロパーオキシドで処理すると非常に改善されることを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクチドを重合触媒と一緒にする工程、得られた混合物を重合条件に付して液体状態のポリラクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、上記液体のポリラクチドを揮発性物質除去工程に付す工程、および上記ポリラクチドを固化させる工程を含むポリラクチドの製造法。
【請求項２】
前記触媒が、下記式
（Ｍ）（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）ｎ （Ｉ）
［ここで、Ｍは元素周期律表の２、４、８、９、１０、１２、１３、１４および１５族の金属から選択され、（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）は、互いに独立して、アルキル、アリール、オキシド、カルボキシレート、ハライド、アルコキシドおよびアルキルエステルの群から選択され、ｍは１〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｍおよびｎの値は上記金属イオンの酸化状態に依存する。］の触媒である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｍがその最も低い酸化状態の金属イオンである、ここで上記金属イオンはより高い酸化状態をも有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｍが、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｂｉ（ＩＩＩ）およびＴｉ（ＩＩ）から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、金属として計算して、少なくとも５ｐｐｍかつ高々１３００ｐｐｍの量で使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
添加されるリン含有化合物の実質的に不存在下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記重合が、添加される共触媒の実質的に不存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記過酸化物が、１５０〜２２０℃の温度で１〜６０秒間に該過酸化物の少なくとも８０％が分解するところのものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１】
ラクチドを重合触媒と一緒にする工程、得られた混合物を重合条件に付して液体状態のポリラクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、上記液体のポリラクチドを揮発性物質除去工程に付す工程、および上記ポリラクチドを固化させる工程を含むポリラクチドの製造法。
【請求項２】
前記触媒が、下記式
（Ｍ）（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）ｎ （Ｉ）
［ここで、Ｍは元素周期律表の２、４、８、９、１０、１２、１３、１４および１５族の金属から選択され、（Ｘ１、Ｘ２ ． ． ． Ｘｍ）は、互いに独立して、アルキル、アリール、オキシド、カルボキシレート、ハライド、アルコキシドおよびアルキルエステルの群から選択され、ｍは１〜６の範囲の整数であり、ｎは０〜６の範囲の整数であり、ｍおよびｎの値は上記金属イオンの酸化状態に依存する。］の触媒である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｍがその最も低い酸化状態の金属イオンである、ここで上記金属イオンはより高い酸化状態をも有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｍが、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｓｂ（ＩＩＩ）、Ｂｉ（ＩＩＩ）およびＴｉ（ＩＩ）から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、金属として計算して、少なくとも５ｐｐｍかつ高々１３００ｐｐｍの量で使用される、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
添加されるリン含有化合物の実質的に不存在下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記重合が、添加される共触媒の実質的に不存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記過酸化物が、１５０〜２２０℃の温度で１〜６０秒間に該過酸化物の少なくとも８０％が分解するところのものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１６６３６（Ｐ２０１１−５１６６３６Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０１２４６（Ｐ２０１１−５０１２４６）
【出願日】平成２１年３月３０日（２００９．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２１８３０
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（３０６００３４１９）ピュラック バイオケム ビー．ブイ． (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３０日（２００９．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２１８３０
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（３０６００３４１９）ピュラック バイオケム ビー．ブイ． (40)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]