局所投与型化学療法用材料
【課題】優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性と強固な組織接着性を兼備した局
所投与型化学療法用材料の開発。
【解決手段】液体又はゾル状態で低侵襲的に生体内の特定部位へ治療薬を投与しゲル化す
る局所投与型化学療法用材料であって、治療薬を混合した生体内分解性高分子の水溶液又
は塩緩衝溶液を有機酸誘導体にて架橋してなることを特徴とする局所投与型化学療法用材
料。優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性と強固な組織接着性とを兼備しており
、さらにはシリンジによって容易に特定部位への投与が可能であることから、低侵襲な病
巣局所への薬剤投与や、治療薬を含有した医療用接着剤、止血剤、血管塞栓剤、シーラン
ト又は動脈瘤封止剤としての応用が可能である。
所投与型化学療法用材料の開発。
【解決手段】液体又はゾル状態で低侵襲的に生体内の特定部位へ治療薬を投与しゲル化す
る局所投与型化学療法用材料であって、治療薬を混合した生体内分解性高分子の水溶液又
は塩緩衝溶液を有機酸誘導体にて架橋してなることを特徴とする局所投与型化学療法用材
料。優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性と強固な組織接着性とを兼備しており
、さらにはシリンジによって容易に特定部位への投与が可能であることから、低侵襲な病
巣局所への薬剤投与や、治療薬を含有した医療用接着剤、止血剤、血管塞栓剤、シーラン
ト又は動脈瘤封止剤としての応用が可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個体における局所領域に治療薬を投薬するための材料であり、液体又はゾル
状態で低侵襲的に生体内の特定部位へ治療薬を投与しゲル化する局所投与型化学療法用材
料に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の局所投与型化学療法用材料の研究開発は行われているが、操作が簡便で、かつ優
れた生体組織親和性および生体内分解性と強固な生体組織接着性を兼備する材料に関する
発明は存在しない。
【０００３】
局所化学療法への応用を目的に高分子材料に薬剤を含有させた例として、特開２００２
−１０２３３１号公報に抗癌剤を含有する粒子と温度応答性高分子（N-イソプロピルアク
リルアミド）からなる複合体が開示されている。ここに開示された発明は、温度応答性高
分子として知られるN-イソプロピルアクリルアミドを基本物質として合成された温度およ
びpＨの変化に応答する共重合体に抗癌剤を含有した粒子を複合させ、低温状態で局所に
注入した後、体温による温度の上昇とともに硬化、局所における薬物の徐放を目的とした
ものである。
【０００４】
この発明においては、外部刺激による物性の制御が必要な上、担体が非生体内分解吸収
性であることが問題点である。また、この発明は、温度上昇に伴った疎水性相互作用によ
る凝集を用いて架橋構造を形成させるため、その架橋体は極めて柔らかく、投与後に広範
囲に広がることや薬剤の長期徐放が困難であるという問題点がある。さらには、基材は生
体組織接着性を有していないため、投与後に局部から移動する可能性もある（特許文献１
）。
【０００５】
同じく、温度応答性高分子を用いた研究例として、M. L. Veyries（１９９９）らはPlu
ronic F-127（登録商標）に薬剤を複合させたハイドロゲルからの薬物放出に関する研究
を行なっている。ここに開示された発明は、局所癌化学療法への応用を目的としてPluron
ic F-127にバンコマイシンを複合させ、薬物放出挙動を検討したものである。ここで開示
された発明も、温度応答性合成高分子を用いていることから非生体内吸収性であり、架橋
体は柔らかく、長期薬物徐放が困難（数時間で薬剤を放出）であり、生体組織接着性を有
していないという問題がある（非特許文献１）。
【０００６】
さらに、局所化学療法のための高分子材料のもう一つの例として、特表２００４−５２
８２７８号公報に局所投与用ヒドロゲルが開示されている。ここに開示された発明は、ポ
リアニオンを基材とし二価の塩を架橋剤とした担体中に薬物を含有させた複合体である。
ここに開示された発明は、担体はイオン結合により架橋構造を形成するため、投与後体内
において不安定であり、かつ使用できる薬物にも制限が生じる（特許文献２）。
【０００７】
本発明者らは、生体内分解性高分子とジカルボン酸のカルボキシル基を２つ、及びトリ
カルボン酸のカルボキシル基を２つ又は３つが電子吸引性基により修飾された有機酸誘導
体よりなる、優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性と強固な生体組織接着性を兼
備する二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した（特許文献３〜９、非特許
文献２〜３）。
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１０２３３１号公報
【特許文献２】特表２００４−５２８２７８号公報
【特許文献３】特開２００４−９９５６２号公報
【特許文献４】特開２００４−２６１２２２号公報
【特許文献５】特開２００５−１６８９４９号公報
【特許文献６】特開２００５−１８７６７０号公報
【特許文献７】特開２００６−５２１５８号公報
【特許文献８】特開２００６−５２１５８号公報
【特許文献９】国際公開２００６／０１６６００ Ａ１
【非特許文献１】Int. J. Pharm. １９２(１９９９) １８３-１９３.
【非特許文献２】T Taguchi et al.Materials Science and Engineering C24 (2004)775-780
【非特許文献３】H Saito et al. Materials Science and Engineering C24 (2004)787-790
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、上述の問題点を解決するために、本発明者らが開発した生体内分解吸
収性粘着性医用材料を応用した、局所投与型化学療法用材料を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上述の問題点を解決するために、本発明では、本発明者らが開発した生体内分解吸収性
粘着性医用材料に治療薬を混合することにより、優れた生体組織親和性および生体内分解
吸収性と強固な組織接着性を兼備した局所投与型化学療法用材料を開発した。
【００１１】
すなわち、本発明は、個体における局所領域に治療薬を投薬するための、生体内分解性
高分子を溶解した水溶液又は塩緩衝溶液を基材とし、該基材に混合した有機酸誘導体を架
橋剤とする担体中に薬剤が混合された複合体からなることを特徴とする局所投与型化学療
法用材料である。
【００１２】
本発明における強固な組織接着性とは、生体組織またはそれに類似する試験片を用いた
接着試験において、３０kPa以上の接着強度を意味する。
【００１３】
本発明における生体内分解吸収性とは、生体内において注入後1年以内に分解、吸収、
代謝される性状を示す。
【００１４】
本発明に用いられる薬剤には特に限定はないが、一例として抗癌剤が挙げられる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の局所投与型化学療法用材料は、優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性
と強固な組織接着性とを兼備しており、さらにはシリンジによって容易に特定部位への投
与が可能であることから、低侵襲な病巣局所への薬剤投与や、治療薬を含有した医療用接
着剤、止血剤、血管塞栓剤、シーラント又は動脈瘤封止剤としての応用が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料とは、生体内分解性高分子
、有機酸誘導体及び生理活性薬剤を混合してなるものであり、ある一定時間後に硬化する
性質を有することを特徴とする。
【００１７】
本発明における硬化とは、生体内分解性高分子と有機酸誘導体との化学反応により硬化
して流動性がなくなることを意味する。
【００１８】
本発明における生体内分解性高分子としては、コラーゲン、ゼラチン、血清アルブミン
、エラスチン、アクチン、ケラチン、キチン、キトサン、ポリアミノ酸、デプシペプチド
等及びその誘導体、リコンビナントタンパク質からなる群より選ばれた少なくとも1種又
は2種以上が好ましい。
【００１９】
前記生体内分解性高分子は、分子内にアミノ基を有しており、有機酸誘導体架橋剤との
反応に適した薬剤担体用の基材である。
【００２０】
本発明の架橋剤として用いられる有機酸誘導体としては、ジ又はトリカルボン酸のカル
ボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１個以上修飾したものが挙げられる。
【００２１】
また、これら生体内分解性高分子の重量平均分子量は、強固な組織接着性を損なわない
という観点から、５００〜１０００００程度が好ましい。
【００２２】
また、生体内分解性高分子を溶解する溶媒は、蒸留水又は塩緩衝溶液の１種又は２種以
上の組み合わせが挙げられる。生体内分解性高分子の溶液を調製する際の溶液中の生体内
分解性高分子の濃度は、強固な組織接着性を損なわないという観点から、０．１重量％以
上が好ましく、１０〜５０重量％がより好ましい。
【００２３】
生体内分解性高分子の溶液を調製する際の塩緩衝溶液には特に限定はないが、リン酸塩
、ホウ酸塩、Tris塩酸塩、及びアミノエタンスルホン酸塩が挙げられる。塩緩衝液の濃度
は、０．０１Mから１０Mであり、０．１〜１．０Mがより好ましい。
【００２４】
本発明の架橋剤として用いられる有機酸誘導体は、ジカルボン酸のカルボキシル基の２
つ、及びトリカルボン酸のカルボキシル基の２つ又は３つを電子吸引基で修飾したもので
ある。ジ又はトリカルボン酸としては、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、cis-アコニ
ット酸、コハク酸、フマル酸、α-ケトグルタル酸、酒石酸、又はこれらの誘導体が挙げ
られ、電子吸引性基にはスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、イ
ミダゾールイル、ニトロフェニル、及びトレジル基のうち少なくとも1種類を用いる。
【００２５】
有機酸誘導体は、ジカルボン酸及びトリカルボン酸0.001〜10重量％に対し、N-ヒドロ
キシスクシンイミドを0.001〜10重量％、カルボジイミド誘導体を0.001〜10重量％の割合
で用い、反応時間は１〜48時間、反応温度0〜100℃の適宜条件を選択して得られる。得ら
れた有機酸誘導体は、アルコールを用いた再結晶によって精製され、粉末として得られる
。
【００２６】
なお、カルボジイミド誘導体としては、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド・塩酸塩（EDC）、1-シクヘキシル-3-(2-モノホリノエチル)カルボジイミド
・メト-p-トルエンスルホン酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いること
ができる。また、反応溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）を用いることができる。
【００２７】
また、有機酸誘導体の再結晶による精製のために用いられるアルコールとしては、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール、
１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、イソブチルアルコール,tert−ブチルア
ルコールを用いることができる。
【００２８】
硬化させるために用いる有機酸誘導体の水溶液、有機溶媒溶液又は粉末の濃度は、強固
な組織接着性を損なわないという観点から、生体内分解性高分子の溶液1gに対して0.01〜
1000mmolが好ましく、0.1〜100mmolがより好ましい。例えば、生体内分解性高分子溶液１
ｇに対し有機酸誘導体0.1mmolを添加した場合、硬化時間は約20〜180秒程度であり、硬化
前の混合溶液はシリンジによる注入に適した性状、すなわち流動性を有する液体又はゾル
状態である。
【００２９】
本発明におけるシリンジによる局所投与に適した性状とは、１７Gから２７G注射針のい
ずれかを抵抗なく通過する液体又はゾル状態であることを意味する。
【００３０】
本発明におけるシリンジによる注入の好ましい注入方法としては、皮下注入、腹腔内注
入、カテーテルによる局所注入が挙げられる。
【００３１】
生体内分解性高分子の溶液と有機酸誘導体の水溶液又は有機溶媒溶液若しくは粉末の混
合方法は特に限定されないが、例えば使用直前に小型のミキサー等を用いることができる
。
【００３２】
本発明に用いられる薬物には特に限定はないが、一例として抗癌剤が挙げられる。抗癌
剤としては、塩酸ドキソルビシン、塩酸ペプロマイシン、塩酸ナイトロジェンマスタード
−Ｎ−オキシド、シクロファスファミド、チオデパ、カルボコン、塩酸ニムスチン、塩酸
ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸アクラルビシン、塩酸
イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチ
ンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、エトポシド、テニポシド、塩酸イリノテカン、
硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、塩
酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ペントスタチン、
ジゾフィラン、ポルフィマーナトリウム、イファスファミド、カタルバジン、メルカプト
プリン、チオイノシン、シタラビン、エノシタビン、フルオロウラシル、テガフール、塩
酸アンシタビン、メトトレキサート、カルモフール、マイトマイシンＣ、アクチノマイシ
ン、塩酸ブレオマイシン、タキソールが挙げられる。
【００３３】
このように本発明は、生体内分解性高分子を溶解した塩緩衝溶液と、有機酸誘導体の水
溶液又は有機溶媒溶液若しくは粉末を混合した溶液又はゾルとして用い、これに薬剤を含
有させて、個体における局所領域にシリンジを用いて注入することにより、有機酸誘導体
が架橋剤として働き、生体内分解性高分子が硬化するとともに局所領域の組織に接着する
ことになる。
【００３４】
本発明の硬化反応は、基材と架橋剤の共有結合的な架橋反応によるものであるため、幅
広い薬剤を用いることができる。たとえば、蛋白質、遺伝子治療薬、放射性核種などが挙
げられ、薬剤の特性も親水性、疎水性どちらの場合にも用いることができる。
【００３５】
さらに、本発明は当該用途に適用後は生体内で分解し、6ヶ月以内に吸収、消失する特
性があり、体内に異物として残存することがない。
【００３６】
以下、実施例を挙げることにより、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる
実施例に何ら限定されるものではない。 本発明の材料について、予め下記の試験例１に
ついて接着強度を測定した。
【００３７】
生体内分解性高分子としてヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を用い、架橋剤として電子吸
引基により修飾された有機酸誘導体としてN-ヒドロキシスクシンイミドによってカルボキ
シル基を修飾された酒石酸誘導体（TAD）を用いた。
【００３８】
［試験例１］
３３重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．１９ｇに塩酸ドキ
ソルビシン０．２５ｍｇを加えて、さらにTAD０．１ｍｍｏｌ（０．０１ｇ）を添加して
、５秒間攪拌し、混合溶液を調製した。
【００３９】
対照例１を下記の条件で作製した。
［対照例１］
温度応答性高分子材料（Pluronic F-127、AnaSpec, Inc）の２５ｗ％水溶液０．２ｇ
に塩酸ドキソルビシン０．２５ｍｇを加えた。
【００４０】
試験例１および対照例１を被験物質として、引張せん断接着強度の測定を行った。すな
わち、１．０cm×４．０cm、厚さ１．０ｍｍのPETフィルムの片端に１．０ｃｍ×１．０
ｃｍのコラーゲンケーシングを接着させたものを試験片として用い、そのコラーゲンケー
シング部を接着面として試験例１および対照例１を用いて接着させた後、引張せん断接着
強度の測定は引張試験機（TA-XT2i、英弘精機株式会社）を用いて行った。
【００４１】
接着強度測定の結果を表１に示す。
【表１】
【００４２】
表１の結果より、試験例１は対照例１と比較してはるかに強い接着強度を有することが
明らかとなった。つまり、本発明で用いた局所投与型化学療法用材料は温度応答性合成高
分子であるPluronic F-127と比較して、明らかに強い接着強度を有しているということ
が示された。
【実施例１】
【００４３】
室温において、３３重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．３
８ｇに塩酸ドキソルビシン０．５ｍｇを加えて、さらにTAD０．２ｍｍｏｌ（０．０２ｇ
）を添加して、5秒間攪拌し、混合溶液を調製した。ここで得られた混合溶液は、流動性
のある液体であり、その硬化時間は37℃において６７．５秒であった。
調製した混合溶液０．２ｇを腫瘍底部に２４G注射針を装着した注射器を用いて投与し、
腫瘍体積の変化を測定した。
【００４４】
［比較例１］
温度応答性高分子材料（Pluronic F-127、AnaSpec, Inc）の２５ｗ％水溶液０．４ｇ
に塩酸ドキソルビシン０．５ｍｇを加えて混合溶液を調製した。調製した混合溶液０．２
ｇを腫瘍底部に投与し、腫瘍体積の変化を測定した。
【００４５】
［比較例２］
３３重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．３８ｇにTAD０．２
ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）を添加して、数秒攪拌し、混合溶液を調製した。調製した混合溶
液０．２ｇを腫瘍底部に投与し、腫瘍体積の変化を測定した。
【００４６】
［比較例３］
滅菌水０．２ｍＬにドキソルビシン０．２５ｍｇを溶解させた水溶液を調製した。調製
した水溶液０．２ｍLを腫瘍底部に投与し、腫瘍体積の変化を測定した。
【００４７】
［比較例４］
担体、薬剤等を投与せずに腫瘍体積の変化を測定した。
【００４８】
実施例１および比較例１〜４を被験物質として、抗腫瘍効果の検討を行った。まず、５
週齢の免疫不全マウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、日本チャールズリバー株式会社）の背部皮
下にヒト由来結腸癌細胞株（WiDr）を１×１０７個移植し、担癌マウスを作製した。作製
した担癌マウスの腫瘍の径が１cm程度まで生着した後、実施例１、比較例１〜４を所定量
、２４G針が装着された注射シリンジを用いて腫瘍底部に注入した。その後、経時的に腫
瘍の長径および短径をノギズを用いて測定し、換算腫瘍体積を算出し、実施例１および比
較例１〜４投与前の換算腫瘍体積からの変化率として抗腫瘍効果の評価を行なった。換算
腫瘍体積は、１／２×長径×短径２より算出した。
【００４９】
投与２４時間後の換算腫瘍体積の変化率を表２に示す。
【表２】
【００５０】
表２の結果より、実施例１は比較例１に比べて優れた抗腫瘍効果が認められた。比較例
１は非共有結合的な柔らかい架橋体を形成するために数時間で薬剤を放出してしまうが、
実施例１は共有結合的な架橋体を形成するために長期間に渡る薬剤の徐放が可能であるた
め、優れた抗腫瘍効果が得られた。また、実施例１は比較例２〜４と比較しても、明らか
に優れた抗腫瘍効果を示した。これらの結果より、実施例１は生体組織接着性と抗癌剤の
徐放性との相乗的な効果によって優れた抗腫瘍効果を示したと言える。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明は、局所領域に低侵襲的に治療薬を投薬することができる、優れた生体組織適合
性および生体内分解吸収性と強固な組織接着性を兼備した、局所投与型化学療法用材料で
あり、低侵襲局所投与型化学療法、止血、血管塞栓、シーラント又は動脈瘤封止を行なう
際も用いることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個体における局所領域に治療薬を投薬するための材料であり、液体又はゾル
状態で低侵襲的に生体内の特定部位へ治療薬を投与しゲル化する局所投与型化学療法用材
料に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の局所投与型化学療法用材料の研究開発は行われているが、操作が簡便で、かつ優
れた生体組織親和性および生体内分解性と強固な生体組織接着性を兼備する材料に関する
発明は存在しない。
【０００３】
局所化学療法への応用を目的に高分子材料に薬剤を含有させた例として、特開２００２
−１０２３３１号公報に抗癌剤を含有する粒子と温度応答性高分子（N-イソプロピルアク
リルアミド）からなる複合体が開示されている。ここに開示された発明は、温度応答性高
分子として知られるN-イソプロピルアクリルアミドを基本物質として合成された温度およ
びpＨの変化に応答する共重合体に抗癌剤を含有した粒子を複合させ、低温状態で局所に
注入した後、体温による温度の上昇とともに硬化、局所における薬物の徐放を目的とした
ものである。
【０００４】
この発明においては、外部刺激による物性の制御が必要な上、担体が非生体内分解吸収
性であることが問題点である。また、この発明は、温度上昇に伴った疎水性相互作用によ
る凝集を用いて架橋構造を形成させるため、その架橋体は極めて柔らかく、投与後に広範
囲に広がることや薬剤の長期徐放が困難であるという問題点がある。さらには、基材は生
体組織接着性を有していないため、投与後に局部から移動する可能性もある（特許文献１
）。
【０００５】
同じく、温度応答性高分子を用いた研究例として、M. L. Veyries（１９９９）らはPlu
ronic F-127（登録商標）に薬剤を複合させたハイドロゲルからの薬物放出に関する研究
を行なっている。ここに開示された発明は、局所癌化学療法への応用を目的としてPluron
ic F-127にバンコマイシンを複合させ、薬物放出挙動を検討したものである。ここで開示
された発明も、温度応答性合成高分子を用いていることから非生体内吸収性であり、架橋
体は柔らかく、長期薬物徐放が困難（数時間で薬剤を放出）であり、生体組織接着性を有
していないという問題がある（非特許文献１）。
【０００６】
さらに、局所化学療法のための高分子材料のもう一つの例として、特表２００４−５２
８２７８号公報に局所投与用ヒドロゲルが開示されている。ここに開示された発明は、ポ
リアニオンを基材とし二価の塩を架橋剤とした担体中に薬物を含有させた複合体である。
ここに開示された発明は、担体はイオン結合により架橋構造を形成するため、投与後体内
において不安定であり、かつ使用できる薬物にも制限が生じる（特許文献２）。
【０００７】
本発明者らは、生体内分解性高分子とジカルボン酸のカルボキシル基を２つ、及びトリ
カルボン酸のカルボキシル基を２つ又は３つが電子吸引性基により修飾された有機酸誘導
体よりなる、優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性と強固な生体組織接着性を兼
備する二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した（特許文献３〜９、非特許
文献２〜３）。
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１０２３３１号公報
【特許文献２】特表２００４−５２８２７８号公報
【特許文献３】特開２００４−９９５６２号公報
【特許文献４】特開２００４−２６１２２２号公報
【特許文献５】特開２００５−１６８９４９号公報
【特許文献６】特開２００５−１８７６７０号公報
【特許文献７】特開２００６−５２１５８号公報
【特許文献８】特開２００６−５２１５８号公報
【特許文献９】国際公開２００６／０１６６００ Ａ１
【非特許文献１】Int. J. Pharm. １９２(１９９９) １８３-１９３.
【非特許文献２】T Taguchi et al.Materials Science and Engineering C24 (2004)775-780
【非特許文献３】H Saito et al. Materials Science and Engineering C24 (2004)787-790
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、上述の問題点を解決するために、本発明者らが開発した生体内分解吸
収性粘着性医用材料を応用した、局所投与型化学療法用材料を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上述の問題点を解決するために、本発明では、本発明者らが開発した生体内分解吸収性
粘着性医用材料に治療薬を混合することにより、優れた生体組織親和性および生体内分解
吸収性と強固な組織接着性を兼備した局所投与型化学療法用材料を開発した。
【００１１】
すなわち、本発明は、個体における局所領域に治療薬を投薬するための、生体内分解性
高分子を溶解した水溶液又は塩緩衝溶液を基材とし、該基材に混合した有機酸誘導体を架
橋剤とする担体中に薬剤が混合された複合体からなることを特徴とする局所投与型化学療
法用材料である。
【００１２】
本発明における強固な組織接着性とは、生体組織またはそれに類似する試験片を用いた
接着試験において、３０kPa以上の接着強度を意味する。
【００１３】
本発明における生体内分解吸収性とは、生体内において注入後1年以内に分解、吸収、
代謝される性状を示す。
【００１４】
本発明に用いられる薬剤には特に限定はないが、一例として抗癌剤が挙げられる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の局所投与型化学療法用材料は、優れた生体組織親和性および生体内分解吸収性
と強固な組織接着性とを兼備しており、さらにはシリンジによって容易に特定部位への投
与が可能であることから、低侵襲な病巣局所への薬剤投与や、治療薬を含有した医療用接
着剤、止血剤、血管塞栓剤、シーラント又は動脈瘤封止剤としての応用が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における局所投与型徐放性生体内分解吸収性医用材料とは、生体内分解性高分子
、有機酸誘導体及び生理活性薬剤を混合してなるものであり、ある一定時間後に硬化する
性質を有することを特徴とする。
【００１７】
本発明における硬化とは、生体内分解性高分子と有機酸誘導体との化学反応により硬化
して流動性がなくなることを意味する。
【００１８】
本発明における生体内分解性高分子としては、コラーゲン、ゼラチン、血清アルブミン
、エラスチン、アクチン、ケラチン、キチン、キトサン、ポリアミノ酸、デプシペプチド
等及びその誘導体、リコンビナントタンパク質からなる群より選ばれた少なくとも1種又
は2種以上が好ましい。
【００１９】
前記生体内分解性高分子は、分子内にアミノ基を有しており、有機酸誘導体架橋剤との
反応に適した薬剤担体用の基材である。
【００２０】
本発明の架橋剤として用いられる有機酸誘導体としては、ジ又はトリカルボン酸のカル
ボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１個以上修飾したものが挙げられる。
【００２１】
また、これら生体内分解性高分子の重量平均分子量は、強固な組織接着性を損なわない
という観点から、５００〜１０００００程度が好ましい。
【００２２】
また、生体内分解性高分子を溶解する溶媒は、蒸留水又は塩緩衝溶液の１種又は２種以
上の組み合わせが挙げられる。生体内分解性高分子の溶液を調製する際の溶液中の生体内
分解性高分子の濃度は、強固な組織接着性を損なわないという観点から、０．１重量％以
上が好ましく、１０〜５０重量％がより好ましい。
【００２３】
生体内分解性高分子の溶液を調製する際の塩緩衝溶液には特に限定はないが、リン酸塩
、ホウ酸塩、Tris塩酸塩、及びアミノエタンスルホン酸塩が挙げられる。塩緩衝液の濃度
は、０．０１Mから１０Mであり、０．１〜１．０Mがより好ましい。
【００２４】
本発明の架橋剤として用いられる有機酸誘導体は、ジカルボン酸のカルボキシル基の２
つ、及びトリカルボン酸のカルボキシル基の２つ又は３つを電子吸引基で修飾したもので
ある。ジ又はトリカルボン酸としては、クエン酸、リンゴ酸、オキサル酢酸、cis-アコニ
ット酸、コハク酸、フマル酸、α-ケトグルタル酸、酒石酸、又はこれらの誘導体が挙げ
られ、電子吸引性基にはスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、イ
ミダゾールイル、ニトロフェニル、及びトレジル基のうち少なくとも1種類を用いる。
【００２５】
有機酸誘導体は、ジカルボン酸及びトリカルボン酸0.001〜10重量％に対し、N-ヒドロ
キシスクシンイミドを0.001〜10重量％、カルボジイミド誘導体を0.001〜10重量％の割合
で用い、反応時間は１〜48時間、反応温度0〜100℃の適宜条件を選択して得られる。得ら
れた有機酸誘導体は、アルコールを用いた再結晶によって精製され、粉末として得られる
。
【００２６】
なお、カルボジイミド誘導体としては、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド・塩酸塩（EDC）、1-シクヘキシル-3-(2-モノホリノエチル)カルボジイミド
・メト-p-トルエンスルホン酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いること
ができる。また、反応溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）、テトラヒドロフラン（THF）を用いることができる。
【００２７】
また、有機酸誘導体の再結晶による精製のために用いられるアルコールとしては、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール、
１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、イソブチルアルコール,tert−ブチルア
ルコールを用いることができる。
【００２８】
硬化させるために用いる有機酸誘導体の水溶液、有機溶媒溶液又は粉末の濃度は、強固
な組織接着性を損なわないという観点から、生体内分解性高分子の溶液1gに対して0.01〜
1000mmolが好ましく、0.1〜100mmolがより好ましい。例えば、生体内分解性高分子溶液１
ｇに対し有機酸誘導体0.1mmolを添加した場合、硬化時間は約20〜180秒程度であり、硬化
前の混合溶液はシリンジによる注入に適した性状、すなわち流動性を有する液体又はゾル
状態である。
【００２９】
本発明におけるシリンジによる局所投与に適した性状とは、１７Gから２７G注射針のい
ずれかを抵抗なく通過する液体又はゾル状態であることを意味する。
【００３０】
本発明におけるシリンジによる注入の好ましい注入方法としては、皮下注入、腹腔内注
入、カテーテルによる局所注入が挙げられる。
【００３１】
生体内分解性高分子の溶液と有機酸誘導体の水溶液又は有機溶媒溶液若しくは粉末の混
合方法は特に限定されないが、例えば使用直前に小型のミキサー等を用いることができる
。
【００３２】
本発明に用いられる薬物には特に限定はないが、一例として抗癌剤が挙げられる。抗癌
剤としては、塩酸ドキソルビシン、塩酸ペプロマイシン、塩酸ナイトロジェンマスタード
−Ｎ−オキシド、シクロファスファミド、チオデパ、カルボコン、塩酸ニムスチン、塩酸
ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸アクラルビシン、塩酸
イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ピラルビシン、ジノスタチ
ンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、エトポシド、テニポシド、塩酸イリノテカン、
硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、塩
酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ペントスタチン、
ジゾフィラン、ポルフィマーナトリウム、イファスファミド、カタルバジン、メルカプト
プリン、チオイノシン、シタラビン、エノシタビン、フルオロウラシル、テガフール、塩
酸アンシタビン、メトトレキサート、カルモフール、マイトマイシンＣ、アクチノマイシ
ン、塩酸ブレオマイシン、タキソールが挙げられる。
【００３３】
このように本発明は、生体内分解性高分子を溶解した塩緩衝溶液と、有機酸誘導体の水
溶液又は有機溶媒溶液若しくは粉末を混合した溶液又はゾルとして用い、これに薬剤を含
有させて、個体における局所領域にシリンジを用いて注入することにより、有機酸誘導体
が架橋剤として働き、生体内分解性高分子が硬化するとともに局所領域の組織に接着する
ことになる。
【００３４】
本発明の硬化反応は、基材と架橋剤の共有結合的な架橋反応によるものであるため、幅
広い薬剤を用いることができる。たとえば、蛋白質、遺伝子治療薬、放射性核種などが挙
げられ、薬剤の特性も親水性、疎水性どちらの場合にも用いることができる。
【００３５】
さらに、本発明は当該用途に適用後は生体内で分解し、6ヶ月以内に吸収、消失する特
性があり、体内に異物として残存することがない。
【００３６】
以下、実施例を挙げることにより、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる
実施例に何ら限定されるものではない。 本発明の材料について、予め下記の試験例１に
ついて接着強度を測定した。
【００３７】
生体内分解性高分子としてヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を用い、架橋剤として電子吸
引基により修飾された有機酸誘導体としてN-ヒドロキシスクシンイミドによってカルボキ
シル基を修飾された酒石酸誘導体（TAD）を用いた。
【００３８】
［試験例１］
３３重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．１９ｇに塩酸ドキ
ソルビシン０．２５ｍｇを加えて、さらにTAD０．１ｍｍｏｌ（０．０１ｇ）を添加して
、５秒間攪拌し、混合溶液を調製した。
【００３９】
対照例１を下記の条件で作製した。
［対照例１］
温度応答性高分子材料（Pluronic F-127、AnaSpec, Inc）の２５ｗ％水溶液０．２ｇ
に塩酸ドキソルビシン０．２５ｍｇを加えた。
【００４０】
試験例１および対照例１を被験物質として、引張せん断接着強度の測定を行った。すな
わち、１．０cm×４．０cm、厚さ１．０ｍｍのPETフィルムの片端に１．０ｃｍ×１．０
ｃｍのコラーゲンケーシングを接着させたものを試験片として用い、そのコラーゲンケー
シング部を接着面として試験例１および対照例１を用いて接着させた後、引張せん断接着
強度の測定は引張試験機（TA-XT2i、英弘精機株式会社）を用いて行った。
【００４１】
接着強度測定の結果を表１に示す。
【表１】
【００４２】
表１の結果より、試験例１は対照例１と比較してはるかに強い接着強度を有することが
明らかとなった。つまり、本発明で用いた局所投与型化学療法用材料は温度応答性合成高
分子であるPluronic F-127と比較して、明らかに強い接着強度を有しているということ
が示された。
【実施例１】
【００４３】
室温において、３３重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．３
８ｇに塩酸ドキソルビシン０．５ｍｇを加えて、さらにTAD０．２ｍｍｏｌ（０．０２ｇ
）を添加して、5秒間攪拌し、混合溶液を調製した。ここで得られた混合溶液は、流動性
のある液体であり、その硬化時間は37℃において６７．５秒であった。
調製した混合溶液０．２ｇを腫瘍底部に２４G注射針を装着した注射器を用いて投与し、
腫瘍体積の変化を測定した。
【００４４】
［比較例１］
温度応答性高分子材料（Pluronic F-127、AnaSpec, Inc）の２５ｗ％水溶液０．４ｇ
に塩酸ドキソルビシン０．５ｍｇを加えて混合溶液を調製した。調製した混合溶液０．２
ｇを腫瘍底部に投与し、腫瘍体積の変化を測定した。
【００４５】
［比較例２］
３３重量%のＨＳＡの０．１Ｍ−リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）０．３８ｇにTAD０．２
ｍｍｏｌ（０．０２ｇ）を添加して、数秒攪拌し、混合溶液を調製した。調製した混合溶
液０．２ｇを腫瘍底部に投与し、腫瘍体積の変化を測定した。
【００４６】
［比較例３］
滅菌水０．２ｍＬにドキソルビシン０．２５ｍｇを溶解させた水溶液を調製した。調製
した水溶液０．２ｍLを腫瘍底部に投与し、腫瘍体積の変化を測定した。
【００４７】
［比較例４］
担体、薬剤等を投与せずに腫瘍体積の変化を測定した。
【００４８】
実施例１および比較例１〜４を被験物質として、抗腫瘍効果の検討を行った。まず、５
週齢の免疫不全マウス（BALB/cAnNCrj-nu/nu、日本チャールズリバー株式会社）の背部皮
下にヒト由来結腸癌細胞株（WiDr）を１×１０７個移植し、担癌マウスを作製した。作製
した担癌マウスの腫瘍の径が１cm程度まで生着した後、実施例１、比較例１〜４を所定量
、２４G針が装着された注射シリンジを用いて腫瘍底部に注入した。その後、経時的に腫
瘍の長径および短径をノギズを用いて測定し、換算腫瘍体積を算出し、実施例１および比
較例１〜４投与前の換算腫瘍体積からの変化率として抗腫瘍効果の評価を行なった。換算
腫瘍体積は、１／２×長径×短径２より算出した。
【００４９】
投与２４時間後の換算腫瘍体積の変化率を表２に示す。
【表２】
【００５０】
表２の結果より、実施例１は比較例１に比べて優れた抗腫瘍効果が認められた。比較例
１は非共有結合的な柔らかい架橋体を形成するために数時間で薬剤を放出してしまうが、
実施例１は共有結合的な架橋体を形成するために長期間に渡る薬剤の徐放が可能であるた
め、優れた抗腫瘍効果が得られた。また、実施例１は比較例２〜４と比較しても、明らか
に優れた抗腫瘍効果を示した。これらの結果より、実施例１は生体組織接着性と抗癌剤の
徐放性との相乗的な効果によって優れた抗腫瘍効果を示したと言える。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明は、局所領域に低侵襲的に治療薬を投薬することができる、優れた生体組織適合
性および生体内分解吸収性と強固な組織接着性を兼備した、局所投与型化学療法用材料で
あり、低侵襲局所投与型化学療法、止血、血管塞栓、シーラント又は動脈瘤封止を行なう
際も用いることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体又はゾル状態で低侵襲的に生体内の特定部位へ治療薬を投与しゲル化する局所投与型
化学療法用材料であって、治療薬を混合した生体内分解性高分子の水溶液又は塩緩衝溶液
を有機酸誘導体にて架橋してなることを特徴とする局所投与型化学療法用材料。
【請求項２】
請求項１記載の有機酸誘導体が、ジカルボン酸又はトリカルボン酸のカルボキシル基の２
つ又は３つが電子吸引基により修飾されたものであることを特徴とする局所投与型化学療
法用材料。
【請求項３】
請求項１記載の生体内分解性高分子の溶液１ｇに対して、前記有機酸誘導体の水溶液又は
有機溶媒溶液若しくは粉末の濃度を０．０１〜１０００ｍｍｏｌとすることを特徴とする
局所投与型化学療法用材料。
【請求項４】
請求項１記載の局所投与型化学療法用材料が生体組織接着性を有することを特徴とする局
所投与型化学療法用材料。
【請求項５】
請求項１記載の治療薬が、薬剤、抗がん剤、蛋白質、遺伝子治療薬、放射性核種、親水性
薬剤、疎水性薬剤の１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする局所投与型化
学療法用材料。
【請求項６】
請求項５記載の抗がん剤が、ドキソルビシンであることを特徴とする局所投与型化学療法
用材料。
【請求項１】
液体又はゾル状態で低侵襲的に生体内の特定部位へ治療薬を投与しゲル化する局所投与型
化学療法用材料であって、治療薬を混合した生体内分解性高分子の水溶液又は塩緩衝溶液
を有機酸誘導体にて架橋してなることを特徴とする局所投与型化学療法用材料。
【請求項２】
請求項１記載の有機酸誘導体が、ジカルボン酸又はトリカルボン酸のカルボキシル基の２
つ又は３つが電子吸引基により修飾されたものであることを特徴とする局所投与型化学療
法用材料。
【請求項３】
請求項１記載の生体内分解性高分子の溶液１ｇに対して、前記有機酸誘導体の水溶液又は
有機溶媒溶液若しくは粉末の濃度を０．０１〜１０００ｍｍｏｌとすることを特徴とする
局所投与型化学療法用材料。
【請求項４】
請求項１記載の局所投与型化学療法用材料が生体組織接着性を有することを特徴とする局
所投与型化学療法用材料。
【請求項５】
請求項１記載の治療薬が、薬剤、抗がん剤、蛋白質、遺伝子治療薬、放射性核種、親水性
薬剤、疎水性薬剤の１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする局所投与型化
学療法用材料。
【請求項６】
請求項５記載の抗がん剤が、ドキソルビシンであることを特徴とする局所投与型化学療法
用材料。
【公開番号】特開２００７−３２５８２４（Ｐ２００７−３２５８２４Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１６０７７６（Ｐ２００６−１６０７７６）
【出願日】平成１８年６月９日（２００６．６．９）
【出願人】（３０１０２３２３８）独立行政法人物質・材料研究機構 (1,333)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月９日（２００６．６．９）
【出願人】（３０１０２３２３８）独立行政法人物質・材料研究機構 (1,333)
【Ｆターム（参考）】
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