徐放性治療剤の洞送達
本発明は、副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）を処置するための生分解性移植物を提供する。生分解性移植物は、意図された処置期間に、洞の粘膜毛様体の内層により実質的に除去されることを防ぐ、大きさ、形状、密度、粘度および／または粘膜接着性を有する。この生分解性移植物は、徐放性治療剤（例えば、抗生物質、ステロイド性抗炎症剤またはその両方）を備える。この生分解性移植物は、杆体、ペレット、ビーズ、ストリップまたは微粒子のような種々の形状をとり得、そして、種々の薬学的に受容可能なキャリアにおいて、洞内に送達され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国特許出願番号６０／４５４，９１８（２００２３年３月１４日出願）から優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、生分解性移植物、およびこれらの移植物の１つ以上を副鼻腔に配置するための方法に関する。これらの移植物は、副鼻腔炎の予防または治療のための治療剤の、局所徐放を提供する。本明細書には、ペレット、棒、ストリップ、および微粒子のような種々の形態で送達される移植物が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
副鼻腔は、顔面の骨格における、空気で満たされた空洞である。各副鼻腔は、鼻腔と連続しており、そして洞の口を通って鼻に注ぐ。他の要因が含まれ得るが、副鼻腔炎（洞の粘膜ライニングの炎症）の発生は、最もしばしば、これらの洞の口のうちの１つ以上の遮断、引き続くこの洞の空洞内の粘膜結さつおよび微生物の過剰増殖の結果であると考えられる。口の遮断は、解剖学的要因による傾向、または口の領域における粘膜ライニングの炎症および水腫（ウイルスまたは細菌による上気道感染、あるいは慢性アレルギー性プロセスのような病因から生じる）から生じ得る。
【０００４】
伝統的に、副鼻腔炎は、抗生物質およびステロイドの経口投与によって、医学的に管理されてきた。しかし、これらの全身送達される薬剤の、洞粘膜への侵入は、洞への乏しい血流に起因して、制限されている。鼻へと局所適用のための、水性液剤、クリーム、またはゲルに含まれる治療剤もまた、処方されているが、通常、洞に達するほど十分に遠くは鼻の中に決して移動しないか、閉塞した口に起因して、洞に入ることを遮断されるか、またはこの薬剤の吸収が低いほど短時間の洞粘膜との接触を有する。類似の理由により、副鼻腔炎を処置するために開発された、経鼻吸入されるステロイドおよび抗感染性エアロゾルは、同様に効果的ではない。
【０００５】
ウサギ洞における抗生物質の滞留時間を増加させるための、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）フィルム由来のアンピシリンの送達が、副鼻腔炎の処置のために調査された（Ｍｉｎ螺、Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｉｎｕｓ Ｍｕｃｏｓａ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ；Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ １０５：８３５−３４２（１９９５）およびＭｉｎら、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔｓ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ １１５：５４８−５５２（１９９５））。副鼻腔炎の臨床兆候が改善したが、このフィルムの配置のための手順は、上顎洞の前壁を通して穴が穿孔されることを必要とした。
【０００６】
その結果、洞の粘膜線毛ライニングによって実質的に除去されることなく、延長された期間にわたって、徐放性の治療剤を副鼻腔洞に投与するための、生分解性移植物、およびこの移植物を最小侵襲性の様式で送達するための方法は、副鼻腔炎を患う患者に対して、有意な医療の利益を提供し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、副鼻腔炎を処置するための、生分解性移植物であり、この移植物は、生分解性マトリックス内に分散された、徐放性治療剤を含有し、そしてこの移植物を洞内に送達した後の、意図された処置期間の間、この洞の粘膜線毛層によるこの洞からのこの移植物の除去を実質的に防止する、少なくとも１つの特徴を有する。大きさ、形状、密度、粘度、粘膜接着性、またはこれらの組み合わせのような特徴は、この除去を実質的に防止するように、変更され得る。
【０００８】
この生分解性移植物は、種々の治療剤（抗感染性薬剤、抗炎症性薬剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含有し得る。抗感染性薬剤の例としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤が挙げられる。抗炎症性薬剤の例としては、非ステロイド系の抗炎症性薬剤またはステロイド系の抗炎症性薬剤が挙げられる。好ましいバリエーションにおいて、ステロイド系の抗炎症薬剤が使用される。
【０００９】
この移植物のマトリックスは、任意の生分解性の生体的剛性ポリマーから形成され得、このポリマーとしては、粘膜接着性ポリマー、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーのようなポリマーが挙げられる。この生分解瀬員ポリマーマトリックスはまた、棒、ペレットビー巣、ストリップ、または微粒子として形成され得、そして所望であれば、薬学的に受容可能なキャリアに入れられ得る。この生分解性移植物が微粒子である場合、通常、複数の微粒子が、副鼻腔炎を処置するために、洞に送達される。これらの微粒子は、多孔性であってもそうでなくてもよく、そして約０．１〜５００μｍの間、約０．１〜１００μｍの間、約０．１〜５０μｍの間、または約０．１〜１０μｍの間の平均直径を有し得る。いくつかの例において、生分解性移植物の形態は、洞内に送達された後に変化し得る。例えば、一連の所定の切断線またはゾーンを有するストリップの形態のポリ（オルトエステル）移植物は、この移植物が洞内でこの切断線に沿って分解するにつれて、複数のより小さいセグメントに切断され得る。
【００１０】
この生分解性移植物は、徐放性治療剤を、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間にわたって、送達し得る。好ましいバリエーションにおいて、この徐放性治療剤は、洞内に、約３週間にわたって送達される。
【００１１】
この生分解性移植物は、洞内に、種々の設計のデバイスを使用して送達され得るが、少なくともこのデバイスは、プッシャーおよび導管（例えば、カテーテル、針、または血管カテーテル）を備える。例えば、このプッシャーおよび／または導管は、これらがその長さに沿って可変に剛性であるように作製され得る。さらに、この導管における開口部（この開口部を通って、移植物が送達される）は、この導管の側壁に位置しても先端に位置してもよい。さらに、この導管の遠位部分は、示される場合、洞の口のアクセスを容易にするように、角度を有し得る。１つのバリエーションにおいて、この遠位部分は、柔軟であり、その結果、外科医は、この導管自体に、洞の口へのアクセスの直前に角度を付け得る。
【００１２】
生分解性移植物およびその展開のためのデバイスが、副鼻腔炎を処置するためのシステムにおいて使用され得る。一般に、このシステムは、最初に、１つ以上の移植物を管腔内に有する導管を、洞の口または洞の壁のいずれ過疎通して配置することによって、働く。次いで、この導管の管腔内のプッシャーが、遠位に勧められて、この移植物にスライド係合し、そしてこの移植物を、この導管の遠位部分の開口部を通して洞内へと移動させる。この開口部は、この導管の側壁にあっても先端にあってもよい。通常、この導管は、１つ以上の移植物を予め装填される。１つの例において、洞の口または洞の壁を可視化するための道具が望ましい。このような道具の例としては、内視鏡およびコンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）走査が挙げられる。
【００１３】
この生分解性移植物はまた、洞の手技から炎症を減少させるために使用され得る。これらの移植物はまた、生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有し、そしてこの移植物を洞内に送達した後の、意図された処置期間の間、この洞の粘膜線毛層によるこの洞からのこの移植物の除去を実質的に防止する、少なくとも１つの特徴を有する。処置期間は、この炎症を減少させるために適切であると外科医がみなす、任意の期間であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明の生分解性移植物は、種々の形態を採り得るが、一般に、意図された送達方法（例えば、洞の口を通してかもしくは洞の壁を通る穿刺によって）のために適切な大きさおよび形状、ならびにこの移植物が、処置の持続時間の間、この洞から実質的の除去されないような密度、粘度、および／または粘膜接着性を有するように設計される。一旦、洞に入ると、この移植物は、副鼻腔炎を処置するために、治療剤を延長された期間（例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、あるいはそれより長期間にわたって）放出する。
【００１５】
（定義）
本明細書の目的のために、言葉の文脈が異なる意味を示さない限り、本発明者らは、本節において規定される以下の用語を使用する。
【００１６】
「洞」によって、全ての洞、すなわち、上顎洞、前頭洞、篩骨洞、および蝶形骨洞を意味する。
【００１７】
「被験体」によって、哺乳動物被験体、好ましくはヒトを意味する。哺乳動物としては、霊長類、家畜動物、競技用動物（ｓｐｏｒｔ ａｎｉｍａｌ）、ネコ、イヌ、ウサギ、マウス、およびラットが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本明細書中で規定される場合、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）または副鼻腔炎の後遺症の消炎、減少または予防をいう。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「治療剤」、「活性薬剤」および「薬物」は、交換可能に使用され、そして、副鼻腔炎を処置するために使用される任意の物質をいう。
【００２０】
「治療量」により、副鼻腔炎を安全に処置するために適切な、洞へと局所的に送達される治療剤の濃度を意味する。
【００２１】
（生分解性移植物）
本発明の移植物は、一般に、生分解性ポリマー内に分散された治療剤を含む。この治療剤は、移植物全体にわたって、均一に分散されても不均一に分散されてもよい。移植物の組成は、例えば、使用される特定の治療財、所望の薬物放出の持続時間、処置される副鼻腔炎の型、および患者の病歴に依存して、変化し得る。しかし、全ての例において、この生分解性移植物は、治療剤の徐放のために処方される。
【００２２】
（治療剤）
生分解性移植物において使用され得る治療剤としては、抗感染性薬剤、抗炎症性薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症性薬剤としては、一般に、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤が挙げられる。抗炎症性薬剤としては、一般に、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。
【００２３】
生分解性移植物に組み込まれ得る抗菌剤の例としては、アミノグリコシド、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎ）、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、テトラサイクリン、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、β−ラクタムが、好ましい抗菌剤である。
【００２４】
この移植物に含まれ得るβ−ラクタムとしては、カルバセフェム（ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍ）、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリン、セファマイシン（ｃｅｐｈａｍｙｃｉｎ）、モノバクタム（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ）、オキサセフェム（ｏｘａｃｅｐｈｅｍ）、ペニシリン、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、ペニシリン（およびその対応する塩）が、好ましいβ−ラクタムである。
【００２５】
生分解性移植物において使用され得るペニシリンとしては、アムジノシリン（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリンピボキシル（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ ｐｉｖｏｘｉｌ）、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ペンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメート（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ）塩酸塩、ベネタミンペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、プロカインペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、およびチカルシリンが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、アモキシシリンが、この生分解性移植物に含まれ得る。別のバリエーションにおいて、この生分解性移植物は、アンピシリンを含有する。Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）（アモキシシリンおよびクラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ））のような、クラブラン酸と組み合わせられたペニシリンもまた、使用され得る。
【００２６】
生分解性移植物において使用され得る抗真菌剤の例としては、アリルアミン、イミダゾール、ポリエン、チオカルバメート、トリアゾール、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、イミダゾールが、好ましい抗真菌剤である。
【００２７】
代表的に、抗炎症性薬剤の含有が望ましい場合、ステロイド系の抗炎症性薬剤（例えば、コルチコステロイド）が使用される。この移植物において使用され得るステロイド系抗炎症性薬剤の例としては、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎ ｆｕｒｏａｔｅ）、パラメタゾン、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ−酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、およびこれらの誘導体が挙げられる。１つのバリエーションにおいて、ブデソニドが、この移植物に、ステロイド系抗炎症薬剤として含まれる。別のバリエーションにおいて、ステロイド系の抗炎症薬剤は、フロ酸モメタゾンである。なお別のバリエーションにおいて、ステロイド系の抗炎症剤は、ベクロメタゾンであり得る。
【００２８】
治療剤は、この移植物の約５重量％〜約９０重量％、約１５重量％〜約７５重量％、または約３０重量％〜約６０重量％を構成し得る。使用される治療剤の量は、通常、組み込まれる特定の薬剤、副鼻腔炎の疑われる病理学、および臨床的兆候の重篤度のような要因に依存するが、全ての例において、通常、洞内に送達される際に治療的である量である。局所抗鬱血剤のような補助的な薬剤もまた、含まれ得る。
【００２９】
（ポリマーマトリックス）
使用されるべき生分解性ポリマーマトリックスの選択は、所望の滞留時間および放出動力学、移植物の送達方法、使用される特定の治療剤などに、非常に依存する。使用され得る生分解性ポリマーの例示的な列挙は、Ｈｅｌｌｅｒ，Ｂｉｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｕｒｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：「ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｕｒｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１巻、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９８７）に記載されている。全ての例において、このポリマーマトリックスは、分解する場合、生理学的に受容可能な分解生成物を生じる。この生分解性ポリマーマトリックスは、この移植物の少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％を構成し得る。
【００３０】
１つのバリエーションにおいて、このポリマーマトリックスの、洞粘膜への接着性が、特に望ましい。粘膜接着性ポリマーは、代表的に、親水性であり、そして濡れると、膨潤し、そして接着性になる。この生分解性移植物において使用され得る年膜接着性ポリマーの例としては、アクリル酸モノマーのホモポリマー（例えば、ポリアクリル酸）および任意のその薬学的に受容可能な塩；アクリル酸とメタクリル酸、スチレン、もしくはビニルエーテルとのコポリマー；ビニルポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）；多糖類（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびトラガカントガム）；コラーゲン；ゼラチン；ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００３１】
別のバリエーションにおいて、この生分解性マトリックスは、オルトエステルから、単独でかまたは他のモノマーとの組み合わせで作製される。好ましいバリエーションにおいて、このポリマーマトリックスを構成するために、ポリ（オルトエステル）が使用される。
【００３２】
なおさらなるバリエーションにおいて、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか）が、このマトリックスを形成するために使用される。例えば、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ体の乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびこれらの組み合わせのホモポリマーまたはコポリマーを含むポリマーが、使用され得る。グリコール酸と乳酸とのコポリマーが、特に興味深く、ここで、生分解の速度は、グリコール酸対乳酸の比によって制御される。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーにおける各モノマーの百分率は、０〜１００％、約２０〜８０％、約３０〜７０％、または約４０〜６０％であり得る。好ましいバリエーションにおいて、５０／５０のＰＬＧＡコポリマーが使用される。
【００３３】
１つのバリエーションにおいて、ＰＬＧＡは、生分解性の洞移植物を形成するために、ブデソニドと組み合わせられ得る。別のバリエーションにおいて、ＰＬＧＡは、フロ酸モメタゾンと組み合わせられ得る。ＰＬＧＡマトリックス中への補助的な薬剤の含有が望ましい場合（単独でかまたはステロイド系抗炎症薬剤と組み合わせて）、Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）が使用され得る。第一線の抗菌治療が失敗した場合、またはペニシリンアレルギーについては、シプロフロキサシンのようなセファロスポリン、またはエリスロマイシンのようなマクロライドが、ＰＬＧＡマトリックスにおいて使用され得る。
【００３４】
この生分解性移植物は、固体であっても半固体であってもよく、そしてその大きさおよび形状が、移植の選択された洞と適合性である限り、そしてこの移植物が所望の放出動力学を示し、かつ意図された型の副鼻腔炎に対して治療的な量の薬物を送達する限り、種々の適切な形態（例えば、棒またはほぼ球状もしくは矩形のペレット、ビーズ、ストリップ、あるいは微粒子）を採り得る。１つのバリエーションにおいて、この移植物は、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの長さ、および約０．０５ｍｍ〜約５ｍｍの直径を有する棒である。別のバリエーションにおいて、この移植物は、約４ｍｍの長さおよび約２ｍｍの直径を有する棒である。なおさらなるバリエーションにおいて、この移植物は、微粒子である。副鼻腔炎を処置する場合、複数のこれらの微粒子は、キャリアありまたはなしで、洞内に送達される。これらの微粒子は、多孔性であってもそうでなくてもよく、そして約０．１〜５００μｍの間、約０．１〜１００μｍの間、約０．１〜５０μｍの間、約０．１〜１０μｍの間、約０．１〜１μｍの間、または約０．１〜０．５μｍの間の平均直径を有し得る。
【００３５】
この移植物が、薬物送達の意図された期間の間、洞内に保持されることもまた重要である。これらの洞は、毛様上皮および粘膜の層でライニングされている。線毛は、絶えず波打っており、この粘膜層をゆっくりと、洞から咽頭の方へと流している。従って、移植物を用いて副鼻腔炎を効果敵に処置する目的で、この移植物は、代表的に、薬物を治療的な量で送達するために十分に長く、洞内に保持されなければならない。本発明の生分解性移植物は、意図された薬物送達期間の間、かなりの量の移植物が洞内に保持されることを可能にする、粘膜接着性、大きさ、形状、粘度、および／または密度を有する。
【００３６】
さらに、この移植物は、洞内に送達された後に、送達前とは異なる形状を取ることが可能であるように設計されたものであり得る。例えば、一連の所定の切断線またはゾーンを有する棒またはストリップとして洞内に送達される移植物は、これがその切断線に沿って分解するにつれて、複数のより小さいセグメントに切断され得る。
【００３７】
（さらなる薬剤）
本発明の移植物は、防腐剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、ならびに移植物の構造および／または機能を維持するために必要な他の任意の賦形剤のような成分を、さらに含有し得る。さらに、この移植物は、薬学的に受容可能なキャリアに入れられ、例えば、この移植物が微粒子である場合、半固体ゲルのような懸濁物を形成し得る。通常のゲル基剤としては、カルボマー、流動パラフィン、水、グリセロール、プロピレングリコール、ヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。形成され得るゲルの型としては、例えば、無機ゲルおよび有機ゲル、ヒドロゲル、あるいはオルガノゲルが挙げられる。
【００３８】
微粒子の密度に加えて、このゲルの粘度は、洞内に送達されることを可能にし、そして洞からの微粒子（移植物）のかなりの除去を防止するレベルまで調節され得る。このゲルはまた、洞粘膜との治療剤の接触時間を増加させるために、接着性の形態に調製され得る（ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンのような接着性ポリマーを使用して）。
【００３９】
（放出動力学）
一般に、本発明の移植物は、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された治療剤の粒子を用いて処方され、そしてこの治療剤の徐放を提供するように処方される。非膨潤性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡまたはポリ（折るとエステル）から作製される場合、このマトリックスからの活性薬剤の放出は、おそらく、この生分解性マトリックスの腐食、およびこの粒子性治療剤の、洞の粘膜層内への拡散によって、達成される。放出動力学に影響を与え得る要因としては、薬物粒子の大きさ、薬物の溶解度、薬物対ポリマーの比、移植物の製造方法、露出した移植物の表面積、およびマトリックスポリマーの腐食速度のような特徴が挙げられる。ポリマーが膨潤性である場合（ヒドロゲルに見られるような）、治療剤は、移植物の露出された経路を通って、液体が拡散するように放出される。
【００４０】
この治療剤は、延長された期間にわたって、この移植物から放出され得る。この期間としては、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間が挙げられるが、これらに限定されない。１つのバリエーションにおいて、この治療剤は、約２週間〜約４週間にわたって放出される。
【００４１】
（送達デバイス）
この生分解性移植物は、種々の移植物送達デバイスを使用して、洞内に配置され得る。このデバイスは、一般に、管腔内に細長プッシャーを有する導管（例えば、カテーテル）を備える。この導管およびプッシャーは、可撓性であっても剛性であってもよく、またはその長さに沿って様々な程度の剛性を有するように設計され得、例えば、この導管の遠位部分は、近位部分より剛性であり得る。さらに、この導管の遠位部分は、洞の口を通してのこの導管の位置決めおよび前進を容易にするように、様々に角度を付けられ得る。例えば、その遠位部分は、約０°〜約１７５°、約０°〜約１３５°、または約０°〜約９０°の角度を付けられ得る。
【００４２】
この導管は、任意の生分解性材料から作製され得、この材料としては、所望の可撓性または剛性の量に依存して、ステンレス鋼およびその任意の合金；チタン合金（例えば、ニッケル−チタン合金）；ポリマー（例えば、ポリエチレンおよびそのコポリマー、ポリエチレンテレフタレートまたはそのコポリマー、ナイロン、シリコーン、ポリウレタン、フルオロポリマー、ポリ（塩化ビニル）、およびこれらの組み合わせ）が挙げられるが、これらに限定されない。プッシャーは、類似の材料から作製され得る。
【００４３】
通常、このデバイスは、単一の移植ぶつとぉ、その導管の管腔内にあらかじめ装填されるが、１つより多くの移植物が、所望であれば、予め装填され得る。いったん、この導管を用いて、洞口を通してのアクセスが得られると、プッシャーは、この移植物にスライド係合し、そしてこの移植物がカテーテルを出て洞に入るまで、前進される。この導管を位置決めする間、内視鏡がまた使用されて、この口の可視化を補助し得る。
【００４４】
特定の場合において、例えば、口が閉じているかまたはアクセスが困難である場合、１つ以上の洞内への移植物の配置は、鋭利な先端を有する導管（例えば、針、トロカール、または血管カテーテル）を使用して、コンピュータ画像案内技術または内視鏡を使用する可視化ありまたはなしで、洞の壁を通して完了され得る。一旦、この洞への適切なアクセス点が決定されると、鋭利な先端を有する導管に力が付与され、その結果、この洞の壁を穿刺する。次いで、プッシャーをこの導管の管腔に通して進めることによって、移植物をこの洞内に配置する。
【００４５】
図１Ａ〜１Ｂは、単一移植物の送達デバイスの例を示す。このデバイスは、移植物１０、導管１２を備え、この導管は、側壁１４、管腔１６、遠位部分１８、遠位部分１８における開口部２０先端２２、およびプッシャー２４を有する。図１Ａにおいて、導管１２は、側壁１４に位置する傾斜部２６および開口部２０を備える。固体移植物を送達する場合、この開口部は、通常、その移植物の直径の約２倍である。プッシャー２４は、管腔１６内を遠位に前進されて、移植物１０にスライド係合し、そしてこの移植物を、傾斜部２６まで、側壁１４を通して移動させ、洞に入れる。図１Ｂにおいて、開口部２０は、導管１２の先端２２に位置しており、そしてプッシャー１２４は、管腔１６内を遠位に前進されて、移植物１０とスライド係合し、そしてこの移植物を、先端２２に通して移動させる。この導管の先端は、これらの図において平滑であるように示されているが、これらの先端はまた、通常は移植物の送達方法に依存して、鋭利であり、そして／または面取りされ得る。
【００４６】
図２Ａは、複数の移植物を送達するデバイスを示す。このデバイスは、単一移植物の送達デバイスと類似であり、導管２８を有し、この導管は、側壁３０、管腔３２、遠位部分３４、遠位部分３４における系後部３６、先端３８、プッシャー４０、および傾斜部４２を備える。プッシャー４０は、あらかじめ設定された距離だけ遠位に進められて、管腔３２内の最も近位の移植物４４とスライド係合する。次いで、プッシャー４０は、予め設定された距離（例えば、１つの移植物の長さとおよそ同じ距離）だけさらに遠位に進められて、最も遠位の移植物４４６を、開口部３６を通して洞内へと移動させる。
【００４７】
ハンドル４８は、図２Ｂに示されるように、導管２８に連結され得、その結果、ハンドルの管腔が、導管２８の管腔３２と連続的な管腔を形成する。次いで、プッシャー４０は、この連続的な管腔を通してスライドし得る。ハンドル４８は、プッシャー４０に隣接して長手軸方向に整列するインジェクタ、ならびに種々の位置「Ｏ」、「Ａ」、「Ｂ」、および「Ｃ」を有する段状のスロット４４をさらに備える。最初に、インジェクタ４２が押されると、プッシャー４０が遠位に進められ、そしてインジェクタ４２に連結されたキー４６が、プッシャー４０を、位置「Ｏ」と「Ａ」との間で移動させる。位置「Ｏ」と「Ａ」との間の距離は、分配される移植物の長さとおよそ等しい。次いで、プッシャー４０は、回転されて、キー４６を位置「Ａ」から位置「Ｂ」へと、段付きのスロット４４内で移動させ得る。次いで、インジェクタ４２を再度押すことによって、キーが、段に沿って「Ｂ」から位置「Ｃ」へと移動し、そしてプッシャー４０を、対応する長さだけ移動させて、別の移植物を分配する。複数の移植物が、この様式で送達され得、送達される移植物の数は、段付きのスロット内のスロットの数に依存する。
【００４８】
上記種々の移植物送達デバイスは、固体移植物を展開するが、本発明はまた、種々の半固体移植物およびゲルを、洞内へと送達するためのデバイスの使用を考慮する。導管内の所定の量の半固体移植物またはゲル組成物に付与される力（例えば、プッシャーとの接触または加圧気体による）が、移植物またはゲルを洞内へと送達するために使用され得る。
【００４９】
（適用）
これらの移植物は、上顎洞、前頭洞、篩骨洞、および蝶形骨洞のうちの１つに影響を与える副鼻腔炎を処置するために使用され得る。
【００５０】
さらに、生分解性移植物を使用して、素因のある解剖学的状態、慢性アレルギー性プロセス、または種々の病原体（例えば、細菌、真菌、およびウイルス）による感染に関連する状態から生じる、急性または慢性の副鼻腔炎を処置し得る。
【００５１】
副鼻腔炎を引き起こし得る細菌の例としては、Ａｌｐｈａ−ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｂｅｔａ−ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ Ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｄｉｐｔｈｅｒｏｉｄｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｕｍｏｎｉａｅが挙げられる。
【００５２】
副鼻腔炎を引き起こし得る真菌の例としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ種、Ｃａｎｄｉｄａ種、Ｃｒｙｐｔｏｏｃｃｕｓ種、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ種、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ種、およびＭｕｃｏｒ種が挙げられる。
【００５３】
この生分解性移植物はまた、洞の手技（代表的に、洞の排出手技）から生じる炎症を減少させるために使用され得る。洞の排出手技の例としては、狭小化した口の拡張／拡大、洞の穿孔および洗浄、ならびに鼻腔内洞フィステル形成術が挙げられるが、これらに限定されない。移植物は、先に記載された方法のうちの１つを使用して、洞内に送達され得、通常、この手技が完了した後であるが、これらの移植物はまた、この手技の前またはこの手技の間に、洞内に送達され得る。
【００５４】
口を拡大する場合、罹患した洞は、一般に、この拡大した口を通してアクセスされる。次いで、この生分解性移植物は、拡大された口を通して洞内へと展開される。洞の穿孔および廃液または鼻腔内洞フィステル形成術に関して、罹患した洞は、通常、洞の穿孔部位において、または洞フィステル形成術を通してアクセスされる。この生分解性移植物もまた、通常、この洞の穿孔部位または洞フィステル形成術を通して、洞内に展開される。しかし、所望であれば、この生分解性移植物は、洞の穿孔部位において、または洞フィステル形成術の代わりに、自然の口を通して送達され得る。
【００５５】
（移植物を作製する方法）
本発明の移植物を調製する方法は、一般に、使用される特定の治療剤またはマトリックスポリマー、移植物の形態、および所望の放出動力学に依存するが、当該分野において公知の多数の方法のいずれか１つによって、作製され得る。例えば、この移植物は、圧縮、押出成形、成形、溶媒エバポレーション、または溶媒抽出のようなプロセスによって、作製され得る。
【００５６】
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として援用されると具体的に個々に示されると同程度まで、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。上基本発明は、理解を明瞭にする目的で、図示および例によっていくらか詳細に記載されたが、本発明の教示を考慮して、ある程度の変化および改変が、添付の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされ得ることが、当業者に容易に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、移植物送達デバイスの遠位部分の断面図である。図１Ａにおいて、生分解性移植物は、導管の側部開口部を通して送達される。図１Ｂにおいて、生分解性移植物は、導管の先端部を通して送達される。
【図２Ａ】図２Ａは、複数の移植物送達片デバイスの遠位部分の断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａに示される複数の移植物送達デバイスの遠位部分に係合され得るハンドルの断面図である。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国特許出願番号６０／４５４，９１８（２００２３年３月１４日出願）から優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、生分解性移植物、およびこれらの移植物の１つ以上を副鼻腔に配置するための方法に関する。これらの移植物は、副鼻腔炎の予防または治療のための治療剤の、局所徐放を提供する。本明細書には、ペレット、棒、ストリップ、および微粒子のような種々の形態で送達される移植物が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
副鼻腔は、顔面の骨格における、空気で満たされた空洞である。各副鼻腔は、鼻腔と連続しており、そして洞の口を通って鼻に注ぐ。他の要因が含まれ得るが、副鼻腔炎（洞の粘膜ライニングの炎症）の発生は、最もしばしば、これらの洞の口のうちの１つ以上の遮断、引き続くこの洞の空洞内の粘膜結さつおよび微生物の過剰増殖の結果であると考えられる。口の遮断は、解剖学的要因による傾向、または口の領域における粘膜ライニングの炎症および水腫（ウイルスまたは細菌による上気道感染、あるいは慢性アレルギー性プロセスのような病因から生じる）から生じ得る。
【０００４】
伝統的に、副鼻腔炎は、抗生物質およびステロイドの経口投与によって、医学的に管理されてきた。しかし、これらの全身送達される薬剤の、洞粘膜への侵入は、洞への乏しい血流に起因して、制限されている。鼻へと局所適用のための、水性液剤、クリーム、またはゲルに含まれる治療剤もまた、処方されているが、通常、洞に達するほど十分に遠くは鼻の中に決して移動しないか、閉塞した口に起因して、洞に入ることを遮断されるか、またはこの薬剤の吸収が低いほど短時間の洞粘膜との接触を有する。類似の理由により、副鼻腔炎を処置するために開発された、経鼻吸入されるステロイドおよび抗感染性エアロゾルは、同様に効果的ではない。
【０００５】
ウサギ洞における抗生物質の滞留時間を増加させるための、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）フィルム由来のアンピシリンの送達が、副鼻腔炎の処置のために調査された（Ｍｉｎ螺、Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｉｎｕｓ Ｍｕｃｏｓａ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ；Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ １０５：８３５−３４２（１９９５）およびＭｉｎら、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔｓ．Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ １１５：５４８−５５２（１９９５））。副鼻腔炎の臨床兆候が改善したが、このフィルムの配置のための手順は、上顎洞の前壁を通して穴が穿孔されることを必要とした。
【０００６】
その結果、洞の粘膜線毛ライニングによって実質的に除去されることなく、延長された期間にわたって、徐放性の治療剤を副鼻腔洞に投与するための、生分解性移植物、およびこの移植物を最小侵襲性の様式で送達するための方法は、副鼻腔炎を患う患者に対して、有意な医療の利益を提供し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、副鼻腔炎を処置するための、生分解性移植物であり、この移植物は、生分解性マトリックス内に分散された、徐放性治療剤を含有し、そしてこの移植物を洞内に送達した後の、意図された処置期間の間、この洞の粘膜線毛層によるこの洞からのこの移植物の除去を実質的に防止する、少なくとも１つの特徴を有する。大きさ、形状、密度、粘度、粘膜接着性、またはこれらの組み合わせのような特徴は、この除去を実質的に防止するように、変更され得る。
【０００８】
この生分解性移植物は、種々の治療剤（抗感染性薬剤、抗炎症性薬剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を含有し得る。抗感染性薬剤の例としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤が挙げられる。抗炎症性薬剤の例としては、非ステロイド系の抗炎症性薬剤またはステロイド系の抗炎症性薬剤が挙げられる。好ましいバリエーションにおいて、ステロイド系の抗炎症薬剤が使用される。
【０００９】
この移植物のマトリックスは、任意の生分解性の生体的剛性ポリマーから形成され得、このポリマーとしては、粘膜接着性ポリマー、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーのようなポリマーが挙げられる。この生分解瀬員ポリマーマトリックスはまた、棒、ペレットビー巣、ストリップ、または微粒子として形成され得、そして所望であれば、薬学的に受容可能なキャリアに入れられ得る。この生分解性移植物が微粒子である場合、通常、複数の微粒子が、副鼻腔炎を処置するために、洞に送達される。これらの微粒子は、多孔性であってもそうでなくてもよく、そして約０．１〜５００μｍの間、約０．１〜１００μｍの間、約０．１〜５０μｍの間、または約０．１〜１０μｍの間の平均直径を有し得る。いくつかの例において、生分解性移植物の形態は、洞内に送達された後に変化し得る。例えば、一連の所定の切断線またはゾーンを有するストリップの形態のポリ（オルトエステル）移植物は、この移植物が洞内でこの切断線に沿って分解するにつれて、複数のより小さいセグメントに切断され得る。
【００１０】
この生分解性移植物は、徐放性治療剤を、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間にわたって、送達し得る。好ましいバリエーションにおいて、この徐放性治療剤は、洞内に、約３週間にわたって送達される。
【００１１】
この生分解性移植物は、洞内に、種々の設計のデバイスを使用して送達され得るが、少なくともこのデバイスは、プッシャーおよび導管（例えば、カテーテル、針、または血管カテーテル）を備える。例えば、このプッシャーおよび／または導管は、これらがその長さに沿って可変に剛性であるように作製され得る。さらに、この導管における開口部（この開口部を通って、移植物が送達される）は、この導管の側壁に位置しても先端に位置してもよい。さらに、この導管の遠位部分は、示される場合、洞の口のアクセスを容易にするように、角度を有し得る。１つのバリエーションにおいて、この遠位部分は、柔軟であり、その結果、外科医は、この導管自体に、洞の口へのアクセスの直前に角度を付け得る。
【００１２】
生分解性移植物およびその展開のためのデバイスが、副鼻腔炎を処置するためのシステムにおいて使用され得る。一般に、このシステムは、最初に、１つ以上の移植物を管腔内に有する導管を、洞の口または洞の壁のいずれ過疎通して配置することによって、働く。次いで、この導管の管腔内のプッシャーが、遠位に勧められて、この移植物にスライド係合し、そしてこの移植物を、この導管の遠位部分の開口部を通して洞内へと移動させる。この開口部は、この導管の側壁にあっても先端にあってもよい。通常、この導管は、１つ以上の移植物を予め装填される。１つの例において、洞の口または洞の壁を可視化するための道具が望ましい。このような道具の例としては、内視鏡およびコンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）走査が挙げられる。
【００１３】
この生分解性移植物はまた、洞の手技から炎症を減少させるために使用され得る。これらの移植物はまた、生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有し、そしてこの移植物を洞内に送達した後の、意図された処置期間の間、この洞の粘膜線毛層によるこの洞からのこの移植物の除去を実質的に防止する、少なくとも１つの特徴を有する。処置期間は、この炎症を減少させるために適切であると外科医がみなす、任意の期間であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明の生分解性移植物は、種々の形態を採り得るが、一般に、意図された送達方法（例えば、洞の口を通してかもしくは洞の壁を通る穿刺によって）のために適切な大きさおよび形状、ならびにこの移植物が、処置の持続時間の間、この洞から実質的の除去されないような密度、粘度、および／または粘膜接着性を有するように設計される。一旦、洞に入ると、この移植物は、副鼻腔炎を処置するために、治療剤を延長された期間（例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間、あるいはそれより長期間にわたって）放出する。
【００１５】
（定義）
本明細書の目的のために、言葉の文脈が異なる意味を示さない限り、本発明者らは、本節において規定される以下の用語を使用する。
【００１６】
「洞」によって、全ての洞、すなわち、上顎洞、前頭洞、篩骨洞、および蝶形骨洞を意味する。
【００１７】
「被験体」によって、哺乳動物被験体、好ましくはヒトを意味する。哺乳動物としては、霊長類、家畜動物、競技用動物（ｓｐｏｒｔ ａｎｉｍａｌ）、ネコ、イヌ、ウサギ、マウス、およびラットが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本明細書中で規定される場合、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）または副鼻腔炎の後遺症の消炎、減少または予防をいう。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「治療剤」、「活性薬剤」および「薬物」は、交換可能に使用され、そして、副鼻腔炎を処置するために使用される任意の物質をいう。
【００２０】
「治療量」により、副鼻腔炎を安全に処置するために適切な、洞へと局所的に送達される治療剤の濃度を意味する。
【００２１】
（生分解性移植物）
本発明の移植物は、一般に、生分解性ポリマー内に分散された治療剤を含む。この治療剤は、移植物全体にわたって、均一に分散されても不均一に分散されてもよい。移植物の組成は、例えば、使用される特定の治療財、所望の薬物放出の持続時間、処置される副鼻腔炎の型、および患者の病歴に依存して、変化し得る。しかし、全ての例において、この生分解性移植物は、治療剤の徐放のために処方される。
【００２２】
（治療剤）
生分解性移植物において使用され得る治療剤としては、抗感染性薬剤、抗炎症性薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症性薬剤としては、一般に、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および防腐剤が挙げられる。抗炎症性薬剤としては、一般に、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。
【００２３】
生分解性移植物に組み込まれ得る抗菌剤の例としては、アミノグリコシド、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎ）、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、テトラサイクリン、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、β−ラクタムが、好ましい抗菌剤である。
【００２４】
この移植物に含まれ得るβ−ラクタムとしては、カルバセフェム（ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍ）、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セファロスポリン、セファマイシン（ｃｅｐｈａｍｙｃｉｎ）、モノバクタム（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ）、オキサセフェム（ｏｘａｃｅｐｈｅｍ）、ペニシリン、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、ペニシリン（およびその対応する塩）が、好ましいβ−ラクタムである。
【００２５】
生分解性移植物において使用され得るペニシリンとしては、アムジノシリン（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）、アムジノシリンピボキシル（ａｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ ｐｉｖｏｘｉｌ）、アモキシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ペンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメート（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ）塩酸塩、ベネタミンペニシリンＧ、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、プロカインペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、およびチカルシリンが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、アモキシシリンが、この生分解性移植物に含まれ得る。別のバリエーションにおいて、この生分解性移植物は、アンピシリンを含有する。Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）（アモキシシリンおよびクラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ））のような、クラブラン酸と組み合わせられたペニシリンもまた、使用され得る。
【００２６】
生分解性移植物において使用され得る抗真菌剤の例としては、アリルアミン、イミダゾール、ポリエン、チオカルバメート、トリアゾール、およびこれらの誘導体のいずれかが挙げられる。１つのバリエーションにおいて、イミダゾールが、好ましい抗真菌剤である。
【００２７】
代表的に、抗炎症性薬剤の含有が望ましい場合、ステロイド系の抗炎症性薬剤（例えば、コルチコステロイド）が使用される。この移植物において使用され得るステロイド系抗炎症性薬剤の例としては、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎ ｆｕｒｏａｔｅ）、パラメタゾン、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ−酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、およびこれらの誘導体が挙げられる。１つのバリエーションにおいて、ブデソニドが、この移植物に、ステロイド系抗炎症薬剤として含まれる。別のバリエーションにおいて、ステロイド系の抗炎症薬剤は、フロ酸モメタゾンである。なお別のバリエーションにおいて、ステロイド系の抗炎症剤は、ベクロメタゾンであり得る。
【００２８】
治療剤は、この移植物の約５重量％〜約９０重量％、約１５重量％〜約７５重量％、または約３０重量％〜約６０重量％を構成し得る。使用される治療剤の量は、通常、組み込まれる特定の薬剤、副鼻腔炎の疑われる病理学、および臨床的兆候の重篤度のような要因に依存するが、全ての例において、通常、洞内に送達される際に治療的である量である。局所抗鬱血剤のような補助的な薬剤もまた、含まれ得る。
【００２９】
（ポリマーマトリックス）
使用されるべき生分解性ポリマーマトリックスの選択は、所望の滞留時間および放出動力学、移植物の送達方法、使用される特定の治療剤などに、非常に依存する。使用され得る生分解性ポリマーの例示的な列挙は、Ｈｅｌｌｅｒ，Ｂｉｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｕｒｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：「ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｕｒｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１巻、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９８７）に記載されている。全ての例において、このポリマーマトリックスは、分解する場合、生理学的に受容可能な分解生成物を生じる。この生分解性ポリマーマトリックスは、この移植物の少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％を構成し得る。
【００３０】
１つのバリエーションにおいて、このポリマーマトリックスの、洞粘膜への接着性が、特に望ましい。粘膜接着性ポリマーは、代表的に、親水性であり、そして濡れると、膨潤し、そして接着性になる。この生分解性移植物において使用され得る年膜接着性ポリマーの例としては、アクリル酸モノマーのホモポリマー（例えば、ポリアクリル酸）および任意のその薬学的に受容可能な塩；アクリル酸とメタクリル酸、スチレン、もしくはビニルエーテルとのコポリマー；ビニルポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）；多糖類（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびトラガカントガム）；コラーゲン；ゼラチン；ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００３１】
別のバリエーションにおいて、この生分解性マトリックスは、オルトエステルから、単独でかまたは他のモノマーとの組み合わせで作製される。好ましいバリエーションにおいて、このポリマーマトリックスを構成するために、ポリ（オルトエステル）が使用される。
【００３２】
なおさらなるバリエーションにおいて、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか）が、このマトリックスを形成するために使用される。例えば、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ体の乳酸、グリコール酸、カプロラクトン、およびこれらの組み合わせのホモポリマーまたはコポリマーを含むポリマーが、使用され得る。グリコール酸と乳酸とのコポリマーが、特に興味深く、ここで、生分解の速度は、グリコール酸対乳酸の比によって制御される。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーにおける各モノマーの百分率は、０〜１００％、約２０〜８０％、約３０〜７０％、または約４０〜６０％であり得る。好ましいバリエーションにおいて、５０／５０のＰＬＧＡコポリマーが使用される。
【００３３】
１つのバリエーションにおいて、ＰＬＧＡは、生分解性の洞移植物を形成するために、ブデソニドと組み合わせられ得る。別のバリエーションにおいて、ＰＬＧＡは、フロ酸モメタゾンと組み合わせられ得る。ＰＬＧＡマトリックス中への補助的な薬剤の含有が望ましい場合（単独でかまたはステロイド系抗炎症薬剤と組み合わせて）、Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）が使用され得る。第一線の抗菌治療が失敗した場合、またはペニシリンアレルギーについては、シプロフロキサシンのようなセファロスポリン、またはエリスロマイシンのようなマクロライドが、ＰＬＧＡマトリックスにおいて使用され得る。
【００３４】
この生分解性移植物は、固体であっても半固体であってもよく、そしてその大きさおよび形状が、移植の選択された洞と適合性である限り、そしてこの移植物が所望の放出動力学を示し、かつ意図された型の副鼻腔炎に対して治療的な量の薬物を送達する限り、種々の適切な形態（例えば、棒またはほぼ球状もしくは矩形のペレット、ビーズ、ストリップ、あるいは微粒子）を採り得る。１つのバリエーションにおいて、この移植物は、約１ｍｍ〜約１０ｍｍの長さ、および約０．０５ｍｍ〜約５ｍｍの直径を有する棒である。別のバリエーションにおいて、この移植物は、約４ｍｍの長さおよび約２ｍｍの直径を有する棒である。なおさらなるバリエーションにおいて、この移植物は、微粒子である。副鼻腔炎を処置する場合、複数のこれらの微粒子は、キャリアありまたはなしで、洞内に送達される。これらの微粒子は、多孔性であってもそうでなくてもよく、そして約０．１〜５００μｍの間、約０．１〜１００μｍの間、約０．１〜５０μｍの間、約０．１〜１０μｍの間、約０．１〜１μｍの間、または約０．１〜０．５μｍの間の平均直径を有し得る。
【００３５】
この移植物が、薬物送達の意図された期間の間、洞内に保持されることもまた重要である。これらの洞は、毛様上皮および粘膜の層でライニングされている。線毛は、絶えず波打っており、この粘膜層をゆっくりと、洞から咽頭の方へと流している。従って、移植物を用いて副鼻腔炎を効果敵に処置する目的で、この移植物は、代表的に、薬物を治療的な量で送達するために十分に長く、洞内に保持されなければならない。本発明の生分解性移植物は、意図された薬物送達期間の間、かなりの量の移植物が洞内に保持されることを可能にする、粘膜接着性、大きさ、形状、粘度、および／または密度を有する。
【００３６】
さらに、この移植物は、洞内に送達された後に、送達前とは異なる形状を取ることが可能であるように設計されたものであり得る。例えば、一連の所定の切断線またはゾーンを有する棒またはストリップとして洞内に送達される移植物は、これがその切断線に沿って分解するにつれて、複数のより小さいセグメントに切断され得る。
【００３７】
（さらなる薬剤）
本発明の移植物は、防腐剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、ならびに移植物の構造および／または機能を維持するために必要な他の任意の賦形剤のような成分を、さらに含有し得る。さらに、この移植物は、薬学的に受容可能なキャリアに入れられ、例えば、この移植物が微粒子である場合、半固体ゲルのような懸濁物を形成し得る。通常のゲル基剤としては、カルボマー、流動パラフィン、水、グリセロール、プロピレングリコール、ヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。形成され得るゲルの型としては、例えば、無機ゲルおよび有機ゲル、ヒドロゲル、あるいはオルガノゲルが挙げられる。
【００３８】
微粒子の密度に加えて、このゲルの粘度は、洞内に送達されることを可能にし、そして洞からの微粒子（移植物）のかなりの除去を防止するレベルまで調節され得る。このゲルはまた、洞粘膜との治療剤の接触時間を増加させるために、接着性の形態に調製され得る（ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンのような接着性ポリマーを使用して）。
【００３９】
（放出動力学）
一般に、本発明の移植物は、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された治療剤の粒子を用いて処方され、そしてこの治療剤の徐放を提供するように処方される。非膨潤性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡまたはポリ（折るとエステル）から作製される場合、このマトリックスからの活性薬剤の放出は、おそらく、この生分解性マトリックスの腐食、およびこの粒子性治療剤の、洞の粘膜層内への拡散によって、達成される。放出動力学に影響を与え得る要因としては、薬物粒子の大きさ、薬物の溶解度、薬物対ポリマーの比、移植物の製造方法、露出した移植物の表面積、およびマトリックスポリマーの腐食速度のような特徴が挙げられる。ポリマーが膨潤性である場合（ヒドロゲルに見られるような）、治療剤は、移植物の露出された経路を通って、液体が拡散するように放出される。
【００４０】
この治療剤は、延長された期間にわたって、この移植物から放出され得る。この期間としては、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約２ヶ月間、または少なくとも約３ヶ月間が挙げられるが、これらに限定されない。１つのバリエーションにおいて、この治療剤は、約２週間〜約４週間にわたって放出される。
【００４１】
（送達デバイス）
この生分解性移植物は、種々の移植物送達デバイスを使用して、洞内に配置され得る。このデバイスは、一般に、管腔内に細長プッシャーを有する導管（例えば、カテーテル）を備える。この導管およびプッシャーは、可撓性であっても剛性であってもよく、またはその長さに沿って様々な程度の剛性を有するように設計され得、例えば、この導管の遠位部分は、近位部分より剛性であり得る。さらに、この導管の遠位部分は、洞の口を通してのこの導管の位置決めおよび前進を容易にするように、様々に角度を付けられ得る。例えば、その遠位部分は、約０°〜約１７５°、約０°〜約１３５°、または約０°〜約９０°の角度を付けられ得る。
【００４２】
この導管は、任意の生分解性材料から作製され得、この材料としては、所望の可撓性または剛性の量に依存して、ステンレス鋼およびその任意の合金；チタン合金（例えば、ニッケル−チタン合金）；ポリマー（例えば、ポリエチレンおよびそのコポリマー、ポリエチレンテレフタレートまたはそのコポリマー、ナイロン、シリコーン、ポリウレタン、フルオロポリマー、ポリ（塩化ビニル）、およびこれらの組み合わせ）が挙げられるが、これらに限定されない。プッシャーは、類似の材料から作製され得る。
【００４３】
通常、このデバイスは、単一の移植ぶつとぉ、その導管の管腔内にあらかじめ装填されるが、１つより多くの移植物が、所望であれば、予め装填され得る。いったん、この導管を用いて、洞口を通してのアクセスが得られると、プッシャーは、この移植物にスライド係合し、そしてこの移植物がカテーテルを出て洞に入るまで、前進される。この導管を位置決めする間、内視鏡がまた使用されて、この口の可視化を補助し得る。
【００４４】
特定の場合において、例えば、口が閉じているかまたはアクセスが困難である場合、１つ以上の洞内への移植物の配置は、鋭利な先端を有する導管（例えば、針、トロカール、または血管カテーテル）を使用して、コンピュータ画像案内技術または内視鏡を使用する可視化ありまたはなしで、洞の壁を通して完了され得る。一旦、この洞への適切なアクセス点が決定されると、鋭利な先端を有する導管に力が付与され、その結果、この洞の壁を穿刺する。次いで、プッシャーをこの導管の管腔に通して進めることによって、移植物をこの洞内に配置する。
【００４５】
図１Ａ〜１Ｂは、単一移植物の送達デバイスの例を示す。このデバイスは、移植物１０、導管１２を備え、この導管は、側壁１４、管腔１６、遠位部分１８、遠位部分１８における開口部２０先端２２、およびプッシャー２４を有する。図１Ａにおいて、導管１２は、側壁１４に位置する傾斜部２６および開口部２０を備える。固体移植物を送達する場合、この開口部は、通常、その移植物の直径の約２倍である。プッシャー２４は、管腔１６内を遠位に前進されて、移植物１０にスライド係合し、そしてこの移植物を、傾斜部２６まで、側壁１４を通して移動させ、洞に入れる。図１Ｂにおいて、開口部２０は、導管１２の先端２２に位置しており、そしてプッシャー１２４は、管腔１６内を遠位に前進されて、移植物１０とスライド係合し、そしてこの移植物を、先端２２に通して移動させる。この導管の先端は、これらの図において平滑であるように示されているが、これらの先端はまた、通常は移植物の送達方法に依存して、鋭利であり、そして／または面取りされ得る。
【００４６】
図２Ａは、複数の移植物を送達するデバイスを示す。このデバイスは、単一移植物の送達デバイスと類似であり、導管２８を有し、この導管は、側壁３０、管腔３２、遠位部分３４、遠位部分３４における系後部３６、先端３８、プッシャー４０、および傾斜部４２を備える。プッシャー４０は、あらかじめ設定された距離だけ遠位に進められて、管腔３２内の最も近位の移植物４４とスライド係合する。次いで、プッシャー４０は、予め設定された距離（例えば、１つの移植物の長さとおよそ同じ距離）だけさらに遠位に進められて、最も遠位の移植物４４６を、開口部３６を通して洞内へと移動させる。
【００４７】
ハンドル４８は、図２Ｂに示されるように、導管２８に連結され得、その結果、ハンドルの管腔が、導管２８の管腔３２と連続的な管腔を形成する。次いで、プッシャー４０は、この連続的な管腔を通してスライドし得る。ハンドル４８は、プッシャー４０に隣接して長手軸方向に整列するインジェクタ、ならびに種々の位置「Ｏ」、「Ａ」、「Ｂ」、および「Ｃ」を有する段状のスロット４４をさらに備える。最初に、インジェクタ４２が押されると、プッシャー４０が遠位に進められ、そしてインジェクタ４２に連結されたキー４６が、プッシャー４０を、位置「Ｏ」と「Ａ」との間で移動させる。位置「Ｏ」と「Ａ」との間の距離は、分配される移植物の長さとおよそ等しい。次いで、プッシャー４０は、回転されて、キー４６を位置「Ａ」から位置「Ｂ」へと、段付きのスロット４４内で移動させ得る。次いで、インジェクタ４２を再度押すことによって、キーが、段に沿って「Ｂ」から位置「Ｃ」へと移動し、そしてプッシャー４０を、対応する長さだけ移動させて、別の移植物を分配する。複数の移植物が、この様式で送達され得、送達される移植物の数は、段付きのスロット内のスロットの数に依存する。
【００４８】
上記種々の移植物送達デバイスは、固体移植物を展開するが、本発明はまた、種々の半固体移植物およびゲルを、洞内へと送達するためのデバイスの使用を考慮する。導管内の所定の量の半固体移植物またはゲル組成物に付与される力（例えば、プッシャーとの接触または加圧気体による）が、移植物またはゲルを洞内へと送達するために使用され得る。
【００４９】
（適用）
これらの移植物は、上顎洞、前頭洞、篩骨洞、および蝶形骨洞のうちの１つに影響を与える副鼻腔炎を処置するために使用され得る。
【００５０】
さらに、生分解性移植物を使用して、素因のある解剖学的状態、慢性アレルギー性プロセス、または種々の病原体（例えば、細菌、真菌、およびウイルス）による感染に関連する状態から生じる、急性または慢性の副鼻腔炎を処置し得る。
【００５１】
副鼻腔炎を引き起こし得る細菌の例としては、Ａｌｐｈａ−ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｂｅｔａ−ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ Ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｄｉｐｔｈｅｒｏｉｄｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｕｍｏｎｉａｅが挙げられる。
【００５２】
副鼻腔炎を引き起こし得る真菌の例としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ種、Ｃａｎｄｉｄａ種、Ｃｒｙｐｔｏｏｃｃｕｓ種、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ種、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ種、およびＭｕｃｏｒ種が挙げられる。
【００５３】
この生分解性移植物はまた、洞の手技（代表的に、洞の排出手技）から生じる炎症を減少させるために使用され得る。洞の排出手技の例としては、狭小化した口の拡張／拡大、洞の穿孔および洗浄、ならびに鼻腔内洞フィステル形成術が挙げられるが、これらに限定されない。移植物は、先に記載された方法のうちの１つを使用して、洞内に送達され得、通常、この手技が完了した後であるが、これらの移植物はまた、この手技の前またはこの手技の間に、洞内に送達され得る。
【００５４】
口を拡大する場合、罹患した洞は、一般に、この拡大した口を通してアクセスされる。次いで、この生分解性移植物は、拡大された口を通して洞内へと展開される。洞の穿孔および廃液または鼻腔内洞フィステル形成術に関して、罹患した洞は、通常、洞の穿孔部位において、または洞フィステル形成術を通してアクセスされる。この生分解性移植物もまた、通常、この洞の穿孔部位または洞フィステル形成術を通して、洞内に展開される。しかし、所望であれば、この生分解性移植物は、洞の穿孔部位において、または洞フィステル形成術の代わりに、自然の口を通して送達され得る。
【００５５】
（移植物を作製する方法）
本発明の移植物を調製する方法は、一般に、使用される特定の治療剤またはマトリックスポリマー、移植物の形態、および所望の放出動力学に依存するが、当該分野において公知の多数の方法のいずれか１つによって、作製され得る。例えば、この移植物は、圧縮、押出成形、成形、溶媒エバポレーション、または溶媒抽出のようなプロセスによって、作製され得る。
【００５６】
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として援用されると具体的に個々に示されると同程度まで、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。上基本発明は、理解を明瞭にする目的で、図示および例によっていくらか詳細に記載されたが、本発明の教示を考慮して、ある程度の変化および改変が、添付の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対してなされ得ることが、当業者に容易に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１Ａ〜１Ｂは、移植物送達デバイスの遠位部分の断面図である。図１Ａにおいて、生分解性移植物は、導管の側部開口部を通して送達される。図１Ｂにおいて、生分解性移植物は、導管の先端部を通して送達される。
【図２Ａ】図２Ａは、複数の移植物送達片デバイスの遠位部分の断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａに示される複数の移植物送達デバイスの遠位部分に係合され得るハンドルの断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有する副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）を処置するための生分解性移植物であって、ここで、該生分解性移植物は、該移植物を洞内に送達した後の処置期間に、該洞からの該移植物の除去を実質的に防ぐ、少なくとも１つの特徴を有する、生分解性移植物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の大きさである、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の形状である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の密度である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の粘度である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の粘膜接着性である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項７】
前記徐放性治療剤が、抗感染剤、抗炎症剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項８】
前記徐放性治療剤が、抗感染剤を含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項９】
前記抗感染剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤および防腐薬からなる群より選択される、請求項８に記載の生分解性移植物。
【請求項１０】
前記抗感染剤が、抗細菌剤を含む、請求項８に記載の生分解性移植物。
【請求項１１】
前記抗細菌剤が、アミノグリコシド系、アムフェニコール系（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌｓ）、アンサマイシン系（ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ）、β−ラクタム系、リンコサミド系（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）、マクロライド系、ニトロフラン系（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｓ）、キノロン系、スルホンアミド系、スルホン系（ｓｕｌｆｏｎｅｓ）、テトラサイクリン系およびこれらの誘導体のいずれかからなる群より選択される、請求項１０に記載の生分解性移植物。
【請求項１２】
前記抗細菌剤が、β−ラクタムを含む、請求項１０に記載の生分解性移植物。
【請求項１３】
前記β−ラクタムが、ペニシリンを含む、請求項１２に記載の生分解性移植物。
【請求項１４】
前記ペニシリンが、アモキシリンを含む、請求項１３に記載の生分解性移植物。
【請求項１５】
前記徐放性治療剤が、抗炎症剤である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項１６】
前記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症剤またはステロイド系抗炎症剤である、請求項１５に記載の生分解性移植物。
【請求項１７】
前記徐放性治療剤が、ステロイド系抗炎症剤を含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項１８】
前記ステロイド系抗炎症剤が、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎ ｆｕｒｏａｔｅ）、パラメタゾン、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ−酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、およびこれらの誘導体のいずれかからなる群より選択される、請求項１７に記載の生分解性移植物。
【請求項１９】
前記ステロイド性抗炎症剤が、ブデソニドを含む、請求項１８に記載の生分解性移植物。
【請求項２０】
前記ステロイド系抗炎症剤が、モメタゾンフロエートを含む、請求項１８に記載の生分解性移植物。
【請求項２１】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ベクロメタゾンを含む、請求項１８に記載の生分解性移植物。
【請求項２２】
前記生分解性マトリックスが、生分解性ポリマーマトリックスである、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項２３】
前記生分解性マトリックスが、粘膜接着性ポリマーを含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項２４】
前記粘膜接着性ポリマーが、アクリル酸モノマーとその薬学的に受容可能な塩のホモポリマー；アクリル酸とメタクリル酸、スチレンまたはビニルエーテルとのコポリマー；アクリル酸ポリヒドロキシエチル；メタクリル酸ポリヒドロキシエチル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；トラガントガム；コラーゲン；ゼラチンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２３に記載の生分解性移植物。
【請求項２５】
前記生分解性マトリックスが、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項２６】
前記徐放性治療剤がアモキシリンを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項２７】
前記徐放性治療剤が、ブデソニドを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項２８】
前記徐放性治療剤が、モメタゾンフロエートを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項２９】
前記徐放性治療剤が、ベクロメタゾンを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項３０】
前記生分解性マトリックスがポリ（オルトエステル）を含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３１】
前記処置期間が、約１週間〜約３ヶ月である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３２】
前記処置期間が、約２週間〜約４週間である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３３】
前記移植物が、杆体、ペレット、ビーズ、ストリップおよび微粒子からなる群より選択される形状である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３４】
前記移植物が微粒子である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３５】
薬学的に受容可能なキャリア中にある、請求項３４に記載の生分解性移植物。
【請求項３６】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、半固形ゲルである、請求項３５に記載の生分解性移植物。
【請求項３７】
前記移植物がさらに、一連の所定の破砕線を含み、その結果、前記洞への送達の後、該移植物が、複数の断片に破砕する、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３８】
前記洞が、上顎洞、前頭洞、篩骨洞、または蝶形骨洞である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３９】
前記洞が上顎洞である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項４０】
生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有する、洞手技からの炎症を減少するための生分解性移植物であって、ここで、該生分解性移植物は、該移植物を洞に送達した後の処置期間に、該洞からの該移植物の除去を実質的に防ぐ、少なくとも１つの特徴を有する、生分解性移植物。
【請求項４１】
前記洞手技が、洞ドレナージ手技である、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４２】
前記洞手技が、狭い洞口を拡大する、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４３】
前記洞手技が、洞穿刺およびウォッシュアウトである、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４４】
前記洞手技が、鼻腔内洞フィステル形成術である、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４５】
前記生分解性マトリックスが、生分解性ポリマーマトリックスである、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４６】
前記徐放性治療剤が、モメタゾンフロエートである、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４７】
副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）を処置するためのシステムであって、以下：
ａ）移植物送達デバイスであって、該移植物送達デバイスは、管腔、遠位部分、側壁、先端部、および該遠位部分の開口部を有する導管を備える；かつ該管腔内にプッシャーを備える、移植物送達デバイス；ならびに
ｂ）該移植物送達デバイスの該管腔内の１つ以上の生分解性移植物であって、該１つ以上の生分解性移植物は、生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有し、そして、洞内に該１つ以上の移植物を送達した後の処置期間に、該洞からの該１つ以上の移植物の除去を実質的に防ぐ、少なくとも１つの特徴を有する、１つ以上の生分解性移植物
を備え、
ここで、該１つ以上の移植物が、該プッシャーを遠位に進め、該１つ以上の移植物をスライド可能なように係合し、そして、該導管の該遠位部分の該開口部を通して該１つ以上の移植物を移動させることによって該洞内に送達される、システム。
【請求項４８】
前記生分解性マトリックスが、生分解性ポリマーマトリックスである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記導管の前記遠位部分が角ばっている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５０】
前記導管に、単一の移植物が事前充填されている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５１】
前記導管に、複数の移植物が事前充填されている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５２】
前記洞口または洞壁を可視化するためのツールをさらに備える、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５３】
前記ツールが内視鏡である、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記ツールがコンピュータ断層撮影スキャナーである、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５５】
前記導管が針である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５６】
前記導管がカテーテルである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５７】
前記導管が柔軟である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５８】
生分解性移植物を洞に送達するための方法であって、以下：
ａ）１つ以上の生分解性移植物を、管腔、遠位部分、側壁、先端部、および該遠位部分の開口部を有する導管に充填する工程；
ｂ）該導管を用いて洞にアクセスする工程；
ｃ）該１つ以上の生分解性移植物を、該導管の該遠位部分の該開口部を通して、該洞へと展開する工程
を包含し、ここで、該１つ以上の生分解性移植物は、副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）の処置のための活性薬剤の治療有効量を含有する、方法。
【請求項５９】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞口を通して配置する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞壁を通して配置する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記展開する工程が、プッシャーと前記１つ以上の生分解性移植物とをスライド可能に係合する工程、および前記導管の管腔内で該プッシャーを進める工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記展開する工程が、前記１つ以上の生分解性移植物を、加圧ガスに接触させる工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記導管の前記遠位部分が角ばっている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記導管が鋭い先端である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記開口部が、前記導管の前記側壁に位置付けられている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記開口部が、前記導管の前記先端部に位置付けられている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
前記生分解性移植物が、生分解性ポリマー移植物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
生分解性移植物を洞に送達するための方法であって、以下：
ａ）１つ以上の生分解性移植物を、管腔、遠位部分、側壁、先端部および該遠位部分の開口部を有する導管に充填する工程；
ｂ）該導管を用いて洞にアクセスする工程；
ｃ）該１つ以上の生分解性移植物を、該導管の該遠位部分の該開口部を通して、該洞へと展開する工程；
を包含し、ここで、該１つ以上の生分解性移植物が、洞手技からの炎症を減少するための、治療量の活性薬剤を含有する、方法。
【請求項６９】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞口を通して配置する工程を包含する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞壁を通して配置する工程を包含する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記生分解性移植物が、生分解性ポリマー移植物である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記活性薬剤が、モメタゾンフロエートを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項１】
生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有する副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）を処置するための生分解性移植物であって、ここで、該生分解性移植物は、該移植物を洞内に送達した後の処置期間に、該洞からの該移植物の除去を実質的に防ぐ、少なくとも１つの特徴を有する、生分解性移植物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の大きさである、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の形状である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の密度である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の粘度である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの特徴が、前記移植物の粘膜接着性である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項７】
前記徐放性治療剤が、抗感染剤、抗炎症剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項８】
前記徐放性治療剤が、抗感染剤を含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項９】
前記抗感染剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤および防腐薬からなる群より選択される、請求項８に記載の生分解性移植物。
【請求項１０】
前記抗感染剤が、抗細菌剤を含む、請求項８に記載の生分解性移植物。
【請求項１１】
前記抗細菌剤が、アミノグリコシド系、アムフェニコール系（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌｓ）、アンサマイシン系（ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ）、β−ラクタム系、リンコサミド系（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）、マクロライド系、ニトロフラン系（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｓ）、キノロン系、スルホンアミド系、スルホン系（ｓｕｌｆｏｎｅｓ）、テトラサイクリン系およびこれらの誘導体のいずれかからなる群より選択される、請求項１０に記載の生分解性移植物。
【請求項１２】
前記抗細菌剤が、β−ラクタムを含む、請求項１０に記載の生分解性移植物。
【請求項１３】
前記β−ラクタムが、ペニシリンを含む、請求項１２に記載の生分解性移植物。
【請求項１４】
前記ペニシリンが、アモキシリンを含む、請求項１３に記載の生分解性移植物。
【請求項１５】
前記徐放性治療剤が、抗炎症剤である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項１６】
前記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症剤またはステロイド系抗炎症剤である、請求項１５に記載の生分解性移植物。
【請求項１７】
前記徐放性治療剤が、ステロイド系抗炎症剤を含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項１８】
前記ステロイド系抗炎症剤が、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロコルトロン、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎ ｆｕｒｏａｔｅ）、パラメタゾン、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン、２５−ジエチルアミノ−酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）、トリアムシノロンヘキサアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｈｅｘａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、およびこれらの誘導体のいずれかからなる群より選択される、請求項１７に記載の生分解性移植物。
【請求項１９】
前記ステロイド性抗炎症剤が、ブデソニドを含む、請求項１８に記載の生分解性移植物。
【請求項２０】
前記ステロイド系抗炎症剤が、モメタゾンフロエートを含む、請求項１８に記載の生分解性移植物。
【請求項２１】
前記ステロイド系抗炎症剤が、ベクロメタゾンを含む、請求項１８に記載の生分解性移植物。
【請求項２２】
前記生分解性マトリックスが、生分解性ポリマーマトリックスである、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項２３】
前記生分解性マトリックスが、粘膜接着性ポリマーを含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項２４】
前記粘膜接着性ポリマーが、アクリル酸モノマーとその薬学的に受容可能な塩のホモポリマー；アクリル酸とメタクリル酸、スチレンまたはビニルエーテルとのコポリマー；アクリル酸ポリヒドロキシエチル；メタクリル酸ポリヒドロキシエチル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；メチルセルロース；エチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；トラガントガム；コラーゲン；ゼラチンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項２３に記載の生分解性移植物。
【請求項２５】
前記生分解性マトリックスが、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーを含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項２６】
前記徐放性治療剤がアモキシリンを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項２７】
前記徐放性治療剤が、ブデソニドを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項２８】
前記徐放性治療剤が、モメタゾンフロエートを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項２９】
前記徐放性治療剤が、ベクロメタゾンを含む、請求項２５に記載の生分解性移植物。
【請求項３０】
前記生分解性マトリックスがポリ（オルトエステル）を含む、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３１】
前記処置期間が、約１週間〜約３ヶ月である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３２】
前記処置期間が、約２週間〜約４週間である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３３】
前記移植物が、杆体、ペレット、ビーズ、ストリップおよび微粒子からなる群より選択される形状である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３４】
前記移植物が微粒子である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３５】
薬学的に受容可能なキャリア中にある、請求項３４に記載の生分解性移植物。
【請求項３６】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、半固形ゲルである、請求項３５に記載の生分解性移植物。
【請求項３７】
前記移植物がさらに、一連の所定の破砕線を含み、その結果、前記洞への送達の後、該移植物が、複数の断片に破砕する、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３８】
前記洞が、上顎洞、前頭洞、篩骨洞、または蝶形骨洞である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項３９】
前記洞が上顎洞である、請求項１に記載の生分解性移植物。
【請求項４０】
生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有する、洞手技からの炎症を減少するための生分解性移植物であって、ここで、該生分解性移植物は、該移植物を洞に送達した後の処置期間に、該洞からの該移植物の除去を実質的に防ぐ、少なくとも１つの特徴を有する、生分解性移植物。
【請求項４１】
前記洞手技が、洞ドレナージ手技である、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４２】
前記洞手技が、狭い洞口を拡大する、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４３】
前記洞手技が、洞穿刺およびウォッシュアウトである、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４４】
前記洞手技が、鼻腔内洞フィステル形成術である、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４５】
前記生分解性マトリックスが、生分解性ポリマーマトリックスである、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４６】
前記徐放性治療剤が、モメタゾンフロエートである、請求項４０に記載の生分解性移植物。
【請求項４７】
副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）を処置するためのシステムであって、以下：
ａ）移植物送達デバイスであって、該移植物送達デバイスは、管腔、遠位部分、側壁、先端部、および該遠位部分の開口部を有する導管を備える；かつ該管腔内にプッシャーを備える、移植物送達デバイス；ならびに
ｂ）該移植物送達デバイスの該管腔内の１つ以上の生分解性移植物であって、該１つ以上の生分解性移植物は、生分解性マトリックス内に分散された徐放性治療剤を含有し、そして、洞内に該１つ以上の移植物を送達した後の処置期間に、該洞からの該１つ以上の移植物の除去を実質的に防ぐ、少なくとも１つの特徴を有する、１つ以上の生分解性移植物
を備え、
ここで、該１つ以上の移植物が、該プッシャーを遠位に進め、該１つ以上の移植物をスライド可能なように係合し、そして、該導管の該遠位部分の該開口部を通して該１つ以上の移植物を移動させることによって該洞内に送達される、システム。
【請求項４８】
前記生分解性マトリックスが、生分解性ポリマーマトリックスである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記導管の前記遠位部分が角ばっている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５０】
前記導管に、単一の移植物が事前充填されている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５１】
前記導管に、複数の移植物が事前充填されている、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５２】
前記洞口または洞壁を可視化するためのツールをさらに備える、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５３】
前記ツールが内視鏡である、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記ツールがコンピュータ断層撮影スキャナーである、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５５】
前記導管が針である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５６】
前記導管がカテーテルである、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５７】
前記導管が柔軟である、請求項４７に記載のシステム。
【請求項５８】
生分解性移植物を洞に送達するための方法であって、以下：
ａ）１つ以上の生分解性移植物を、管腔、遠位部分、側壁、先端部、および該遠位部分の開口部を有する導管に充填する工程；
ｂ）該導管を用いて洞にアクセスする工程；
ｃ）該１つ以上の生分解性移植物を、該導管の該遠位部分の該開口部を通して、該洞へと展開する工程
を包含し、ここで、該１つ以上の生分解性移植物は、副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）の処置のための活性薬剤の治療有効量を含有する、方法。
【請求項５９】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞口を通して配置する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞壁を通して配置する工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記展開する工程が、プッシャーと前記１つ以上の生分解性移植物とをスライド可能に係合する工程、および前記導管の管腔内で該プッシャーを進める工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記展開する工程が、前記１つ以上の生分解性移植物を、加圧ガスに接触させる工程を包含する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記導管の前記遠位部分が角ばっている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記導管が鋭い先端である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記開口部が、前記導管の前記側壁に位置付けられている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
前記開口部が、前記導管の前記先端部に位置付けられている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６７】
前記生分解性移植物が、生分解性ポリマー移植物である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６８】
生分解性移植物を洞に送達するための方法であって、以下：
ａ）１つ以上の生分解性移植物を、管腔、遠位部分、側壁、先端部および該遠位部分の開口部を有する導管に充填する工程；
ｂ）該導管を用いて洞にアクセスする工程；
ｃ）該１つ以上の生分解性移植物を、該導管の該遠位部分の該開口部を通して、該洞へと展開する工程；
を包含し、ここで、該１つ以上の生分解性移植物が、洞手技からの炎症を減少するための、治療量の活性薬剤を含有する、方法。
【請求項６９】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞口を通して配置する工程を包含する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アクセスする工程が、前記導管を、洞壁を通して配置する工程を包含する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記生分解性移植物が、生分解性ポリマー移植物である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記活性薬剤が、モメタゾンフロエートを含む、請求項６８に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２０７８６（Ｐ２００６−５２０７８６Ａ）
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７１９１（Ｐ２００６−５０７１９１）
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７８２８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８２５２５
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０５３４３０９９）シネクサス， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７８２８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８２５２５
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５０５３４３０９９）シネクサス， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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