心臓血管疾患の治療のためのポリメトキシフラボン類およびトコトリエノール類のバイオアベイラビリティーを改善する組成物
本発明は、総リン脂質組成の少なくとも２０重量％から９０重量％に達する量において主にリン脂質類（商業的にレシチンとしても周知）を含有するまたはリン脂質類に富む固体組成物に関する。より詳細には、本発明は高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症などの疾病の治療、軽減ならびに／または予防のための機能成分の促進された生物活性を提供する固体リン脂質組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
用語、リン脂質は、陰性に荷電したリン酸基で２個の水不溶性非極性脂肪酸に結合した水溶性で陽性に荷電した極性基からなる両親媒性の分子の種類を通常意味する。脂肪酸は１４から２４個の炭素の基を有する。リン脂質の通例はホスファチジル−コリン（ＰＣ）、−イノシトール（ＰＩ）、−セリン（ＰＳ）および−エタノールアミン（ＰＥ）である。しかし本明細書で使用するリン脂質の用語は、限定はされないが、修飾、天然、合成、漂白、無漂白、粉末化、顆粒、液体、グリセロ−、ライソ−、ポリエニルＰＣ、ＰＰＣ成分、およびあらゆる付加価値リン脂質化合物を含むレシチンのいかなる分子種も含むことができる。フィトステロールの用語は、限定はされないが、植物油、および松油（トール油として周知）を含む原料由来の植物ステロール類、植物スタノール類およびこれらのエステル類を意味する。トコトリエノールの用語は、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノール類を含んで意味する。ポリメトキシル化フラボン類は柑橘類リモノイド類および柑橘類フラボノイド類由来の化合物を含んで意味する。
【０００２】
当業者に周知の典型的な小胞組成物はリポソーム、ナノ粒子、ミクロスフェアなどから成り、治療薬および化粧品のための担体として役立つ。これらは優れた組織浸透能力を有するリン脂質類の主流を成す。このような小胞は薬剤担体として使用することができ、薬剤、タンパク質、ヌクレオチドなどの多種多様な分子をその溶解性、電荷、大きさまたは形状にかかわらず、リポソーム形成を妨げない限り含むことができる。小胞のこれらの異なる形態は、活性成分とリン脂質とを複合化する溶媒蒸発工程を使用し、次いで超音波処理および脱水することにより調製する。このような構造は治療薬のバイオアベイラビリティーを改善することが示されている。しかし、費用および溶媒の回収に伴う困難が重要でないわけではない。
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４年１０月８日）Ｖｏｌ １１７ Ｎｏ １２０３．
【特許文献１】米国特許第４６８４５２０号
【特許文献２】米国特許第４７８０４５６号
【特許文献３】米国特許第５０４３３２３号
【特許文献４】米国特許第６２５１４００号
【非特許文献２】Ｋｕｒｏｗｓｋａ ＥＭら、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（２００４）５２，２８７９〜８６頁
【非特許文献３】Ｌｅｅ ＣＨ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２００１）２８４，６８１〜６８８頁
【非特許文献４】Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ Ａら、Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９９）３２：３０９〜１９頁
【非特許文献５】Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ Ａ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．（２００２），１６０（１）：２１〜３０．
【非特許文献６】Ｐａｒｋｅｒ ＲＡら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９３），２６８：１１２３０〜８頁
【非特許文献７】Ｐｅａｒｃｅ ＢＣら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９２）３５：３５９５〜６０６頁
【特許文献５】米国特許第４６０３１４２号
【特許文献６】ＷＯ ９６／３８０４７
【特許文献７】米国特許第６８６４２８０号
【非特許文献８】Ｔａｎ Ｄ、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ（１９９１）５３：１０２７Ｓ〜１０３０Ｓ頁
【非特許文献９】Ｍｉｎｈａｊｕｄｄｉｎ Ｍ、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００５）４３，７４７〜５３頁
【非特許文献１０】Ｊｏｎｅｓら、Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ（２００３），４４，１７１３〜１７１９頁
【特許文献８】米国特許第６０６３７７６号
【特許文献９】米国特許第５９３２５６２号
【特許文献１０】ＷＯ特許第９９５６７２９号
【特許文献１１】ＷＯ特許第９９５３９２５号
【特許文献１２】米国特許第６１３６３４９号
【非特許文献１１】Ｏｓｔｌｕｎｄ，ＲＥら、Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（１９９９）７０，８２６〜８３１頁
【特許文献１３】米国特許第６７７３７１９号
【非特許文献１２】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９８）１４０：１４７〜１５３）頁
【非特許文献１３】Ｗｏｊｃｉｃｋｉ，Ｊ．ら、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）９，５９７〜５９９頁
【非特許文献１４】Ｈｕｎｔ，Ｃら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９８５）６６，３５〜４６頁
【非特許文献１５】Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｂら、Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３）２８，７〜１２頁
【非特許文献１６】Ｐｏｌｉｃｈｅｔｔｉ，Ｅら、Ｊ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）Ｎｏｖ，６５９〜６６４頁
【非特許文献１７】Ｉｗａｔａ，Ｔら、Ｊ Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．（１９９３）３９，６３〜７１頁
【非特許文献１８】Ｓｉｍｏｎｓ，ＬＡら、Ａｕｓｔ．Ｎ．Ｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９７２），７，２６２〜２６６頁
【非特許文献１９】Ｓｕｇｉｎｏ，Ｈら、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（１９９７）４５，５５１〜５５４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、１）栄養素、薬剤および／または医薬治療薬の担体として作用し、２）例えばヘキサン、クロロホルム、エーテル、アセトンなどの溶媒を使用すること無く生成され、３）栄養素、薬剤および／または医薬用剤を共溶解し、４）水和により小胞を形成し、ならびに５）高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である栄養素、薬剤および／または医薬用剤のバイオアベイラビリティーを増大させる、リン脂質を主に含有する固体リン脂質組成物を得ることは望ましい。レシチンリン脂質担体の主な有利点は、他の脂質成分のバイオアベイラビリティーを増大させるとして周知であることである。コエンザイムＱ処方物の高いバイオアベイラビリティーを論じている研究は非イオン性界面活性剤および天然界面活性剤レシチンの存在を示している。Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４年１０月８日）Ｖｏｌ １１７ Ｎｏ １２０３．
【０００４】
バイオフラノノイド類の小群が、コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢタンパク質の合成を低減させることにより高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を改善することが示されている。本発明は、以下でＰＭＦｓと称する特定の柑橘類ポリメトキシフラボン類、すなわちノビレチン、タンジェレチン、イソスクテラレインおよびシネンセチンを組み合わせて使用することによる心臓血管疾患の予防および治療に関する。これらのＰＭＦｓは、効率的な遊離基捕捉剤である抗酸化剤トコトリエノール類（Ｔ−３）と組み合わせることもできる。さらに、トコトリエノール類自体もコレステロール生合成経路の律速酵素−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することが周知であることからコレステロール低減における重要な因子である。したがってバイオアベイラビリティーを改善し、コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢタンパク質の低減のための前記ＰＭＦ／Ｔ−３組合せの担体として作用する固体リン脂質組成物を得ることはさらに望ましい。
【０００５】
前記有利点に加えて栄養素、薬剤、医薬用剤ならびにＰＭＦ／Ｔ−３を含有する心臓血管疾患の予防および／もしくは治療のための丸剤、錠剤、散剤、乳剤さらには／またはコロイド中に処方することができるリン脂質を主に含有する固体リン脂質組成物を得ることもさらに望ましい。Ｂｅｒｔｅｌｌｉへの米国特許第４６８４５２０号は、アテローム性病変の形成阻害および大脳機能の回復のためのコエンザイムＱ１０およびリン脂質類の経口投与の有益な効果を記載している。Ｐｉｓｔｏｌｅｓｉへの米国特許第４７８０４５６号は、レシチンおよびエイコサペンタエン油を混合した治療であるアテローム性病状の治療のための食餌療法の組成を記載している。Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉへの米国特許第５０４３３２３号は、植物性フラボノイド類を伴うレシチンの経口摂取は炎症、血小板凝集の変化および他の疾患に効果的な治療であることを教示している。参照されたこれらの化合物を、カプセル、錠剤、顆粒、ゲルまたはシロップとして摂取することもできる。しかしリン脂質の有益な効果は、リン脂質に対する栄養素の割合が高すぎる、または化合物を生成するために使用するリン脂質類の各フラクションの選択が最適でないことからこれらの特許の生成物においてごくわずかである。したがって、栄養素、薬剤、医薬用剤およびＰＭＦ／Ｔ−３を含有するＣＶＤの治療もしくは予防のための丸剤、錠剤、散剤、乳剤ならびに／またはコロイドに製造できるリン脂質を主に含有する固体担体組成物を得ることは望ましい。
【０００６】
栄養素および薬剤の担体としての使用に加えてレシチンリン脂質類は、例えばコレステロールおよび血管への脂質沈着を低減し、血管の弾性を増大させることを含む健康状態を改善させる周知の活性成分である。したがって、活性成分であるという追加的有利点を有するリン脂質を主に含有する栄養素担体組成物を得ることは望ましい。
【０００７】
本発明のリン脂質は、一度臨界リン脂質濃度レベルに達すると水和により自発的にミセル小胞を形成する両親媒性化合物である。驚くべきことに、前記小胞がリン脂質と共溶解している脂質のバイオアベイラビリティーを改善することが見出された。したがって、ＣＶＤの治療または予防のための栄養素、薬剤、医薬用剤およびＰＭＦ／Ｔ−３のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質担体組成物を得ることはさらに望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、リン脂質の量が総組成物の少なくとも２０重量％に等しく、総組成物の９０％重量程度の含有量を含むことができる組成物を対象とする。本発明の固体リン脂質組成物は、非常に高粘度の液体であるかまたは連続的な構造を有する液晶である。リン脂質組成物は、本明細書以下で活性物と称する栄養素、薬剤、および／または医薬用剤と共にある量のリン脂質を、活性物をリン脂質組成物中に共溶解するのに十分なせん断量で少なくとも約１００ポンドｐｓｉｇに等しい圧力、低くとも３０℃に等しい温度において１０〜９０秒間、混合、圧縮および押し出すことにより形成される。
【０００９】
本明細書の以下でマトリックスと称する、このように得られたリン脂質組成物は、活性物とリン脂質が化学的な方法以外では分離できないように活性物を共溶解することから有利である。形成されたマトリックスは活性物の改善されたバイオアベイラビリティーを示し、成形、粉砕、乳化、および／あるいは単独でまたは消化可能な固体もしくは液体食品中の成分としての摂取に適する投与形態に乾燥することもできる。リン脂質マトリックスは、とりわけ抗酸化剤としての作用、コリンの天然供給源、血小板凝集の低減、記憶保持の改善、身体持久力の強化、および肝臓の解毒その他を含む多数の恩恵を消費者に与える。固体リン脂質ＰＭＦ／Ｔ−３マトリックスは、スタチン薬などのようなＣＶＤの治療および予防に望ましい医薬成分を含むこともできる。
【００１０】
圧縮および摂取後、ＰＭＦ／Ｔ−３マトリックス組成物は、腸内の水環境により水和される。固体組成物は主にレシチンを含むことから水和によりリン脂質類の破裂が発生し、小胞を形成するために必要な臨界濃度に至る。したがって、本発明は、効率的にリン脂質小胞中に捕られることによりさらに生物学的に利用可能となる活性物を含有する固体リン脂質組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、栄養素、薬剤、医薬用剤およびＰＭＦ／Ｔ−３の送達に使用するための固体リン脂質組成物に関し、ここで前記活性物のバイオアベイラビリティーは増大している。組成物は、アセトン不溶性指数が９０％に等しいもしくはそれを超えるリン脂質含有量を有し、リン脂質を強化したまたはしていない粉末あるいは顆粒リン脂質類から調製される。圧力をかけると、散剤または顆粒リン脂質類は、リン脂質マトリックスと称される新規で有用な特性を有する新たな形態に状態が変化する。この固体組成物において、リン脂質分子はお互いに結合して易溶性ワックス組成物と同様の実質的に均一で連続的な構造を形成する。しかしリン脂質類は易溶性組成物ではなく、７０℃をわずかに超える温度での加熱で劣化または分解する。固体マトリックスは栄養素または栄養素、薬剤および／もしくは医薬用剤のための担体として使用することができる。
【００１２】
リン脂質類は多数の望ましい健康上の恩恵を有する。それらは肝臓での脂質の蓄積を予防し、神経インパルスを制御し、記憶機能を補助し、脳領域間の電気的活動を統合するコリン、イノシトールおよびセリンの優れた源である。それらは、必須脂肪酸、リノール酸も非常に多く含む。ＥＦＡｓは２つの群のポリ不飽和脂肪酸系列オメガ−３およびオメガ−６の前駆体である。ＥＦＡｓは生殖および内分泌系の正常な機能ならびに動脈壁のコレステロール沈積物の分離に必要である。少量のレシチンが食品中に乳化剤としても使用されている。
【００１３】
ポリメトキシル化フラボン類
フラボノイド類は、広範な生物活性を有する低分子ポリフェノール化合物群である。これらは黄色、赤、および紫に濃く色付いた果実、野菜、茶ならびにワインさらに木の実ならびに種子中に天然に存在する。食物の栄養上の作用の多くはそのフラボノイド含有量に直接関連している。遊離基捕捉剤としての作用に加えて、これらは抗炎症特性を示したりまたはいくつかの癌の発生を予防／遅延させたりすることもできる。本発明の目的のための天然に存在するポリメトキシフラボン類の例は、限定はされないが、ノビレチン、タンジェレチン、５−デスメチルノビレチン、テトラメチルスクテラレインおよびシネンセチンを含む。
【００１４】
少なくとも１種のリモシトリン誘導体、１種のポリメトキシフラボン、および１種のトコトリエノールの混合物および使用は心臓血管疾患の治療用に周知である。Ｇｕｔｈｒｉｅ Ｎへの米国特許第６２５１４００号は、ＬＤＬコレステロールを低下させ、肝臓でのコレステロールおよびアポＢ合成を阻害する柑橘類フラボノイド類の能力を論じている。Ｋｕｒｏｗｓｋａ ＥＭらは、ポリメトキシル化フラボン類がコレステロール−およびトリアシルグリセロールを低下させる能力を有する新規フラボノイド類であることを示している。Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（２００４）５２，２８７９〜８６頁。Ｗｈｉｔｍａｎ ＳＣらは、タンジェリンから単離された柑橘類フラボノイドである、ノビレチンがアセチル化ＬＤＬ代謝を阻害（５０〜７２％）することを示した。これらの発見は、ポリメトキシフラボンのノビレチンが血漿コレステロール濃度を低減させることに加えてマクロファージ泡沫細胞形成を阻害することにより血管壁のレベルでアテローム性動脈硬化症を予防することを示唆している。Ｌｅｅ ＣＨが実施した研究は柑橘類フラボノイド類、ナリンジンおよびナリンジェニンの抗アテローム効果は肝臓ＡＣＡＴ活性の低下に伴うことを示唆している。Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２００１）２８４，６８１〜６８８頁 コレステロールの低減およびアテローム性疾患のためのポリメトキシフラボン類などの活性物のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことはない。
【００１５】
トコトリエノール類
トコトリエノール類は、血清コレステロールを低減し、アテローム性動脈硬化症を予防し、血管の血流を改善することが周知であるビタミンＥの異性体である。Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ Ａらは、トコトリエノールはアテローム性アポリポタンパク質Ｂおよびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを低減させる能力と共に新規のコレステロール低下効果を有すると示されることを報告している（１９９９）Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３２：３０９〜１９頁。さらに近年、彼はアルファ−Ｔ３が細胞接着分子の発現および単球細胞の付着の低減において有力で効果的な薬剤であることを示唆した。Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．（２００２），１６０（１）：２１〜３０頁。Ｐａｒｋｅｒ ＲＡらは、トコトリエノール類がＨＧＭ−ＣｏＡ還元酵素の活性を抑制することにより作用することを報告した。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９３），２６８：１１２３０〜８頁。およびＰｅａｒｃｅ ＢＣら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９２）３５：３５９５〜６０６頁。Ｂｕｒｇｅｒ Ｗへの米国特許第４６０３１４２号はコレステロールを低減させるためのアルファトコトリエノールの使用を開示している。ＷＯ ９６／３８０４７においてＬｉｅｖｅｎｓｅは血中コレステロールを低下させる、トコトリエノール、フィトステロールおよび／またはオリザノールを含有する脂肪を主要素とする食品を開示している。Ｉｇａｒａｓｈｉ Ｏへの米国特許第６８６４２８０号は、高血圧および心疾患を治療するためのガンマトコトリエノールの使用を教示している。Ｔａｎ Ｄは、パーム油ビタミンＥ濃縮物がヒトで血清およびリポタンパク質の脂質類について肯定的な効果を有することを見出した。Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ（１９９１）５３：１０２７Ｓ〜１０３０Ｓ頁。Ｍｉｎｈａｊｕｄｄｉｎ Ｍは、トコトリエノールが高コレステロール血症においてアテローム性脂質プロフィールおよび抗酸化物質を制御していると報告している。Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００５）４３，７４７〜５３頁。コレステロールの低減およびアテローム性疾患のためのトコトリエノール類単独またはポリメトキシフラボン類との組合せのバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことはない。
【００１６】
植物ステロール類
フィトステロール類が血中コレステロールおよび心臓血管疾患のリスクを低下させることは周知である。これらの化合物は植物由来であるが動物組織に存在するコレステロールに非常に良く似た化学構造を有している。摂取されると、小腸の吸収部位に到達したステロール類の約１０％だけが実際に消化吸収される。残る９０％は吸収されないが、しかし長時間前記部位に残留しコレステロールの吸収に対する障壁として作用する。ＦＤＡによると、冠動脈心疾患のリスクを低減させるためにはフィトステロール類の最低投与量は４００ｍｇであり、ステロール類の摂取は少なくとも８００ｍｇでなければならない。フィトステロール類は疎水性であり、効果的であるためには脂肪に溶解しなければならない。従って、植物ステロール類、スタノール類、およびこれらのエステル類は典型的にはマーガリン、サラダ・ドレッシング、または他の脂肪性食品で送達される。これらのコレステロールを低下させる食品は、これらが食餌性脂肪により容易に溶解することから通常スタノール類の脂肪酸を含有する。健康の専門家および消費者団体は、脂肪摂取の必要性を含むコレステロール低減用食餌法に抵抗を示している。このイメージを改善するために脂肪基質を使用しない研究が実施された。Ｊｏｎｅｓらは、低脂肪飲料形態におけるフィトステロール類の食餌による摂取が脂質を低下させる調節には効果的でないことを示した。Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ（２００３），４４，１７１３〜１７１９頁。本発明は遊離フィトステロール類の脂質担体としてトリグリセリド類よりもコレステロール低下性リン脂質類を利用する。
【００１７】
Ｏｓｔｌｕｎｄへの米国特許第６０６３７７６号および第５９３２５６２号は、食餌性コレステロールの吸収を低減する植物スタノール類を含有する処方物を記載している。その方法はリポソーム形成の１種である。Ｓｊｏｅｂｅｒｇ，ＫへのＷＯ特許第９９５６７２９号は、高分子量物質で送達されるステロール類のコレステロール低下用組成物を記載している。Ｓｔｏｈｌｅｒ，ＥへのＷＯ特許第９９５３９２５号は、レシチンを使用しリポソームを形成するミセル相でのフィトステロール類のコレステロール低下用組合せを記載している。Ｋａｒｐｐａｎｅｎへの米国特許第６１３６３４９号は血清コレステロールを低下させるためのフィトステロール類およびある種のミネラル類の食物中への混合を教示している。Ｏｓｔｌｕｎｄ，ＲＥらはシトスタノールが、レシチンミセル中に含まれる場合においてのみ、それ以前の報告よりも低い投与量でコレステロールの吸収を低減させることを報告した。Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（１９９９）７０，８２６〜８３１頁。コレステロールの低減およびアテローム性疾患のためのポリメトキシフラボン類、トコトリエノール類およびフィトステロール類のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことはない。
【００１８】
レシチン
レシチンリン脂質類を動物において血清コレステロールを低減させるための成分として使用することは周知である。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚａへの米国特許第６７７３７１９号は、脂質代謝異常の治療のために空のリン脂質リポソームを投与することによる抹消組織から肝臓へのコレステロールの逆輸送を提供している。Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔらは、アメリカ心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ステップＩダイエットに関連して投与した場合、レシチン類がサルにおいて血漿コレステロールおよびＬＤＬの低減を促進し、リン脂質類が高コレステロール血症ハムスターにおいて総コレステロールおよびトリグリセリド類の低減に効果的であることを見出した。Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９８）１４０：１４７〜１５３頁）。動脈プラークの低減におけるレシチンリン脂質類の肯定的効果は、ＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることに加えて、Ｗｏｊｃｉｃｋｉ，Ｊ．らにより示された。Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）９，５９７〜５９９頁。ウサギにおけるレシチンおよびコレステロール食の肯定的効果がＨｕｎｔ，Ｃらにより報告された、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９８５）６６，３５〜４６頁。ＦＡＳＥＢはコリンおよびレシチンの神経学上および心臓血管系における効果について報告した（１９８１年８月）。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｂらは大豆リン脂質類がヒトにおいてＬＤＬコレステロールを低減することを見出した。Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３）２８，７〜１２頁。Ｐｏｌｉｃｈｅｔｔｉ，Ｅらは大豆レシチンリン脂質類がアポＡＩ〜ＨＤＬ系を刺激することを報告している。Ｊ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）Ｎｏｖ，６５９〜６６４頁。Ｉｗａｔａ，Ｔらは大豆またはベニバナのリン脂質類がラットの腸において食餌性コレステロールの吸収を著しく阻害することを見出した。Ｊ Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．（１９９３）３９，６３〜７１頁。Ｓｉｍｏｎｓ，ＬＡらはレシチンがリノール酸の供給源として作用することにより血清コレステロールを低減させる証拠を提示している。Ａｕｓｔ．Ｎ．Ｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９７２），７，２６２〜２６６頁。
【００１９】
したがって、本発明のリン脂質担体マトリックスそれ自体が抗高脂血症薬であることは有利である。またレシチンが、動脈壁の内層を損なう酸化ＬＤＬ脂質類を中和するために使用する効果的な抗酸化物質であるビタミンＥ（トコトリエノールは異性体である）と相乗的であることは周知である、Ｓｕｇｉｎｏ，Ｈら、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（１９９７）４５，５５１〜５５４頁。
【００２０】
したがって、コレステロールの低減とアテローム性疾患のためにタンジェレチンを＞１５％、ノビレチンを＞１５％、シネンセチンを＞１％、テトラメチルスクテラレインを＞０．５％、デスメチルノビレチンを＞２％、トコトリエノール類を＞１４％含むＰＭＦ／Ｔ−３中の活性物のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことは無い。
【００２１】
本明細書に記載する全ての参考文献を全ての目的についてその全体を参照として本明細書に援用する。米国第１１／１３５６９３号 ２００５年５月２４日出願、米国第１１／１３５６７５号 ２００５年５月２４日出願および米国第１１／１３５６９４号 ２００５年５月２４日出願も全ての目的についてその全体を参照として本明細書に援用する。
【００２２】
［実施例］
以下の実施例は、心臓血管疾患および障害の予防ならびに／または治療のための発明の使用を例示する。発明が以下の実施例に限定されないことは当業者に理解される。
【００２３】
［実施例１］
体重３１０から３４０グラムの８０匹のオスのスプラーグ・ドーリーラットはＨａｒｌａｎ Ｔｅｃｋｌａｄから供給された。研究の開始時に、ラットはベースラインとして２週間、精製低アルファトコフェロール餌を与えられた。天然由来α−トコフェロール（Ｃｏｖｉｔｏｌ Ｆ１３００）は、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐ．から供給され、１３１４ＩＵ／ｇで分析され、これは８８２ｍｇ／ｇｒに相当する。４種の餌は、対照：低α−トコフェロール餌（１１．９ｍｇ／ｋｇ餌）；群２：標準α−トコフェロール餌（７１ｍｇ／ｋｇ）；群３：リン脂質＋標準α−トコフェロール（７１ｍｇ／ｋｇ餌）マトリックス；群４：リン脂質＋ポリソルベート＋標準α−トコフェロール餌（７１ｍｇ／ｋｇ）マトリックス、からなる。
【００２４】
血液試料を０、２週間後に１２時間絶食後で採取し、赤血球を低速度遠心分離で分離した。データを一方向性分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で分析し、処置による差異をチューキー法（Ｔｕｋｅｙｓ）で同定した。各群のベースラインデータは血漿中濃度において有意差を示さなかった。血漿α−トコフェロール濃度は２週間後で、α−トコフェロール＋リン脂質、およびα−トコフェロール＋リン脂質＋ポリソルベートにおいて、対照または標準α−トコフェロール群のどちらよりも有意に（Ｐ＜０．０５）高かった。ベースラインおよび２週間後の血清中濃度を以下の表に示す：
【表１】
１４日後の標準α−トコフェロール群（群２）と比較したバイオアベイラビリティーの改善は：
群３ ５５％改善＊
群４ １３７％改善＊
＊統計学的にＰ＜．０５で異なる
【背景技術】
【０００１】
用語、リン脂質は、陰性に荷電したリン酸基で２個の水不溶性非極性脂肪酸に結合した水溶性で陽性に荷電した極性基からなる両親媒性の分子の種類を通常意味する。脂肪酸は１４から２４個の炭素の基を有する。リン脂質の通例はホスファチジル−コリン（ＰＣ）、−イノシトール（ＰＩ）、−セリン（ＰＳ）および−エタノールアミン（ＰＥ）である。しかし本明細書で使用するリン脂質の用語は、限定はされないが、修飾、天然、合成、漂白、無漂白、粉末化、顆粒、液体、グリセロ−、ライソ−、ポリエニルＰＣ、ＰＰＣ成分、およびあらゆる付加価値リン脂質化合物を含むレシチンのいかなる分子種も含むことができる。フィトステロールの用語は、限定はされないが、植物油、および松油（トール油として周知）を含む原料由来の植物ステロール類、植物スタノール類およびこれらのエステル類を意味する。トコトリエノールの用語は、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−トコトリエノール類を含んで意味する。ポリメトキシル化フラボン類は柑橘類リモノイド類および柑橘類フラボノイド類由来の化合物を含んで意味する。
【０００２】
当業者に周知の典型的な小胞組成物はリポソーム、ナノ粒子、ミクロスフェアなどから成り、治療薬および化粧品のための担体として役立つ。これらは優れた組織浸透能力を有するリン脂質類の主流を成す。このような小胞は薬剤担体として使用することができ、薬剤、タンパク質、ヌクレオチドなどの多種多様な分子をその溶解性、電荷、大きさまたは形状にかかわらず、リポソーム形成を妨げない限り含むことができる。小胞のこれらの異なる形態は、活性成分とリン脂質とを複合化する溶媒蒸発工程を使用し、次いで超音波処理および脱水することにより調製する。このような構造は治療薬のバイオアベイラビリティーを改善することが示されている。しかし、費用および溶媒の回収に伴う困難が重要でないわけではない。
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４年１０月８日）Ｖｏｌ １１７ Ｎｏ １２０３．
【特許文献１】米国特許第４６８４５２０号
【特許文献２】米国特許第４７８０４５６号
【特許文献３】米国特許第５０４３３２３号
【特許文献４】米国特許第６２５１４００号
【非特許文献２】Ｋｕｒｏｗｓｋａ ＥＭら、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（２００４）５２，２８７９〜８６頁
【非特許文献３】Ｌｅｅ ＣＨ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２００１）２８４，６８１〜６８８頁
【非特許文献４】Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ Ａら、Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９９）３２：３０９〜１９頁
【非特許文献５】Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ Ａ、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．（２００２），１６０（１）：２１〜３０．
【非特許文献６】Ｐａｒｋｅｒ ＲＡら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９３），２６８：１１２３０〜８頁
【非特許文献７】Ｐｅａｒｃｅ ＢＣら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９２）３５：３５９５〜６０６頁
【特許文献５】米国特許第４６０３１４２号
【特許文献６】ＷＯ ９６／３８０４７
【特許文献７】米国特許第６８６４２８０号
【非特許文献８】Ｔａｎ Ｄ、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ（１９９１）５３：１０２７Ｓ〜１０３０Ｓ頁
【非特許文献９】Ｍｉｎｈａｊｕｄｄｉｎ Ｍ、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００５）４３，７４７〜５３頁
【非特許文献１０】Ｊｏｎｅｓら、Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ（２００３），４４，１７１３〜１７１９頁
【特許文献８】米国特許第６０６３７７６号
【特許文献９】米国特許第５９３２５６２号
【特許文献１０】ＷＯ特許第９９５６７２９号
【特許文献１１】ＷＯ特許第９９５３９２５号
【特許文献１２】米国特許第６１３６３４９号
【非特許文献１１】Ｏｓｔｌｕｎｄ，ＲＥら、Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（１９９９）７０，８２６〜８３１頁
【特許文献１３】米国特許第６７７３７１９号
【非特許文献１２】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９８）１４０：１４７〜１５３）頁
【非特許文献１３】Ｗｏｊｃｉｃｋｉ，Ｊ．ら、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）９，５９７〜５９９頁
【非特許文献１４】Ｈｕｎｔ，Ｃら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９８５）６６，３５〜４６頁
【非特許文献１５】Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｂら、Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３）２８，７〜１２頁
【非特許文献１６】Ｐｏｌｉｃｈｅｔｔｉ，Ｅら、Ｊ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）Ｎｏｖ，６５９〜６６４頁
【非特許文献１７】Ｉｗａｔａ，Ｔら、Ｊ Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．（１９９３）３９，６３〜７１頁
【非特許文献１８】Ｓｉｍｏｎｓ，ＬＡら、Ａｕｓｔ．Ｎ．Ｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９７２），７，２６２〜２６６頁
【非特許文献１９】Ｓｕｇｉｎｏ，Ｈら、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（１９９７）４５，５５１〜５５４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、１）栄養素、薬剤および／または医薬治療薬の担体として作用し、２）例えばヘキサン、クロロホルム、エーテル、アセトンなどの溶媒を使用すること無く生成され、３）栄養素、薬剤および／または医薬用剤を共溶解し、４）水和により小胞を形成し、ならびに５）高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有用である栄養素、薬剤および／または医薬用剤のバイオアベイラビリティーを増大させる、リン脂質を主に含有する固体リン脂質組成物を得ることは望ましい。レシチンリン脂質担体の主な有利点は、他の脂質成分のバイオアベイラビリティーを増大させるとして周知であることである。コエンザイムＱ処方物の高いバイオアベイラビリティーを論じている研究は非イオン性界面活性剤および天然界面活性剤レシチンの存在を示している。Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４年１０月８日）Ｖｏｌ １１７ Ｎｏ １２０３．
【０００４】
バイオフラノノイド類の小群が、コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢタンパク質の合成を低減させることにより高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を改善することが示されている。本発明は、以下でＰＭＦｓと称する特定の柑橘類ポリメトキシフラボン類、すなわちノビレチン、タンジェレチン、イソスクテラレインおよびシネンセチンを組み合わせて使用することによる心臓血管疾患の予防および治療に関する。これらのＰＭＦｓは、効率的な遊離基捕捉剤である抗酸化剤トコトリエノール類（Ｔ−３）と組み合わせることもできる。さらに、トコトリエノール類自体もコレステロール生合成経路の律速酵素−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することが周知であることからコレステロール低減における重要な因子である。したがってバイオアベイラビリティーを改善し、コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢタンパク質の低減のための前記ＰＭＦ／Ｔ−３組合せの担体として作用する固体リン脂質組成物を得ることはさらに望ましい。
【０００５】
前記有利点に加えて栄養素、薬剤、医薬用剤ならびにＰＭＦ／Ｔ−３を含有する心臓血管疾患の予防および／もしくは治療のための丸剤、錠剤、散剤、乳剤さらには／またはコロイド中に処方することができるリン脂質を主に含有する固体リン脂質組成物を得ることもさらに望ましい。Ｂｅｒｔｅｌｌｉへの米国特許第４６８４５２０号は、アテローム性病変の形成阻害および大脳機能の回復のためのコエンザイムＱ１０およびリン脂質類の経口投与の有益な効果を記載している。Ｐｉｓｔｏｌｅｓｉへの米国特許第４７８０４５６号は、レシチンおよびエイコサペンタエン油を混合した治療であるアテローム性病状の治療のための食餌療法の組成を記載している。Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉへの米国特許第５０４３３２３号は、植物性フラボノイド類を伴うレシチンの経口摂取は炎症、血小板凝集の変化および他の疾患に効果的な治療であることを教示している。参照されたこれらの化合物を、カプセル、錠剤、顆粒、ゲルまたはシロップとして摂取することもできる。しかしリン脂質の有益な効果は、リン脂質に対する栄養素の割合が高すぎる、または化合物を生成するために使用するリン脂質類の各フラクションの選択が最適でないことからこれらの特許の生成物においてごくわずかである。したがって、栄養素、薬剤、医薬用剤およびＰＭＦ／Ｔ−３を含有するＣＶＤの治療もしくは予防のための丸剤、錠剤、散剤、乳剤ならびに／またはコロイドに製造できるリン脂質を主に含有する固体担体組成物を得ることは望ましい。
【０００６】
栄養素および薬剤の担体としての使用に加えてレシチンリン脂質類は、例えばコレステロールおよび血管への脂質沈着を低減し、血管の弾性を増大させることを含む健康状態を改善させる周知の活性成分である。したがって、活性成分であるという追加的有利点を有するリン脂質を主に含有する栄養素担体組成物を得ることは望ましい。
【０００７】
本発明のリン脂質は、一度臨界リン脂質濃度レベルに達すると水和により自発的にミセル小胞を形成する両親媒性化合物である。驚くべきことに、前記小胞がリン脂質と共溶解している脂質のバイオアベイラビリティーを改善することが見出された。したがって、ＣＶＤの治療または予防のための栄養素、薬剤、医薬用剤およびＰＭＦ／Ｔ−３のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質担体組成物を得ることはさらに望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、リン脂質の量が総組成物の少なくとも２０重量％に等しく、総組成物の９０％重量程度の含有量を含むことができる組成物を対象とする。本発明の固体リン脂質組成物は、非常に高粘度の液体であるかまたは連続的な構造を有する液晶である。リン脂質組成物は、本明細書以下で活性物と称する栄養素、薬剤、および／または医薬用剤と共にある量のリン脂質を、活性物をリン脂質組成物中に共溶解するのに十分なせん断量で少なくとも約１００ポンドｐｓｉｇに等しい圧力、低くとも３０℃に等しい温度において１０〜９０秒間、混合、圧縮および押し出すことにより形成される。
【０００９】
本明細書の以下でマトリックスと称する、このように得られたリン脂質組成物は、活性物とリン脂質が化学的な方法以外では分離できないように活性物を共溶解することから有利である。形成されたマトリックスは活性物の改善されたバイオアベイラビリティーを示し、成形、粉砕、乳化、および／あるいは単独でまたは消化可能な固体もしくは液体食品中の成分としての摂取に適する投与形態に乾燥することもできる。リン脂質マトリックスは、とりわけ抗酸化剤としての作用、コリンの天然供給源、血小板凝集の低減、記憶保持の改善、身体持久力の強化、および肝臓の解毒その他を含む多数の恩恵を消費者に与える。固体リン脂質ＰＭＦ／Ｔ−３マトリックスは、スタチン薬などのようなＣＶＤの治療および予防に望ましい医薬成分を含むこともできる。
【００１０】
圧縮および摂取後、ＰＭＦ／Ｔ−３マトリックス組成物は、腸内の水環境により水和される。固体組成物は主にレシチンを含むことから水和によりリン脂質類の破裂が発生し、小胞を形成するために必要な臨界濃度に至る。したがって、本発明は、効率的にリン脂質小胞中に捕られることによりさらに生物学的に利用可能となる活性物を含有する固体リン脂質組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、栄養素、薬剤、医薬用剤およびＰＭＦ／Ｔ−３の送達に使用するための固体リン脂質組成物に関し、ここで前記活性物のバイオアベイラビリティーは増大している。組成物は、アセトン不溶性指数が９０％に等しいもしくはそれを超えるリン脂質含有量を有し、リン脂質を強化したまたはしていない粉末あるいは顆粒リン脂質類から調製される。圧力をかけると、散剤または顆粒リン脂質類は、リン脂質マトリックスと称される新規で有用な特性を有する新たな形態に状態が変化する。この固体組成物において、リン脂質分子はお互いに結合して易溶性ワックス組成物と同様の実質的に均一で連続的な構造を形成する。しかしリン脂質類は易溶性組成物ではなく、７０℃をわずかに超える温度での加熱で劣化または分解する。固体マトリックスは栄養素または栄養素、薬剤および／もしくは医薬用剤のための担体として使用することができる。
【００１２】
リン脂質類は多数の望ましい健康上の恩恵を有する。それらは肝臓での脂質の蓄積を予防し、神経インパルスを制御し、記憶機能を補助し、脳領域間の電気的活動を統合するコリン、イノシトールおよびセリンの優れた源である。それらは、必須脂肪酸、リノール酸も非常に多く含む。ＥＦＡｓは２つの群のポリ不飽和脂肪酸系列オメガ−３およびオメガ−６の前駆体である。ＥＦＡｓは生殖および内分泌系の正常な機能ならびに動脈壁のコレステロール沈積物の分離に必要である。少量のレシチンが食品中に乳化剤としても使用されている。
【００１３】
ポリメトキシル化フラボン類
フラボノイド類は、広範な生物活性を有する低分子ポリフェノール化合物群である。これらは黄色、赤、および紫に濃く色付いた果実、野菜、茶ならびにワインさらに木の実ならびに種子中に天然に存在する。食物の栄養上の作用の多くはそのフラボノイド含有量に直接関連している。遊離基捕捉剤としての作用に加えて、これらは抗炎症特性を示したりまたはいくつかの癌の発生を予防／遅延させたりすることもできる。本発明の目的のための天然に存在するポリメトキシフラボン類の例は、限定はされないが、ノビレチン、タンジェレチン、５−デスメチルノビレチン、テトラメチルスクテラレインおよびシネンセチンを含む。
【００１４】
少なくとも１種のリモシトリン誘導体、１種のポリメトキシフラボン、および１種のトコトリエノールの混合物および使用は心臓血管疾患の治療用に周知である。Ｇｕｔｈｒｉｅ Ｎへの米国特許第６２５１４００号は、ＬＤＬコレステロールを低下させ、肝臓でのコレステロールおよびアポＢ合成を阻害する柑橘類フラボノイド類の能力を論じている。Ｋｕｒｏｗｓｋａ ＥＭらは、ポリメトキシル化フラボン類がコレステロール−およびトリアシルグリセロールを低下させる能力を有する新規フラボノイド類であることを示している。Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（２００４）５２，２８７９〜８６頁。Ｗｈｉｔｍａｎ ＳＣらは、タンジェリンから単離された柑橘類フラボノイドである、ノビレチンがアセチル化ＬＤＬ代謝を阻害（５０〜７２％）することを示した。これらの発見は、ポリメトキシフラボンのノビレチンが血漿コレステロール濃度を低減させることに加えてマクロファージ泡沫細胞形成を阻害することにより血管壁のレベルでアテローム性動脈硬化症を予防することを示唆している。Ｌｅｅ ＣＨが実施した研究は柑橘類フラボノイド類、ナリンジンおよびナリンジェニンの抗アテローム効果は肝臓ＡＣＡＴ活性の低下に伴うことを示唆している。Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．（２００１）２８４，６８１〜６８８頁 コレステロールの低減およびアテローム性疾患のためのポリメトキシフラボン類などの活性物のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことはない。
【００１５】
トコトリエノール類
トコトリエノール類は、血清コレステロールを低減し、アテローム性動脈硬化症を予防し、血管の血流を改善することが周知であるビタミンＥの異性体である。Ｔｈｅｒｉａｕｌｔ Ａらは、トコトリエノールはアテローム性アポリポタンパク質Ｂおよびリポタンパク質（ａ）の血漿レベルを低減させる能力と共に新規のコレステロール低下効果を有すると示されることを報告している（１９９９）Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３２：３０９〜１９頁。さらに近年、彼はアルファ−Ｔ３が細胞接着分子の発現および単球細胞の付着の低減において有力で効果的な薬剤であることを示唆した。Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．（２００２），１６０（１）：２１〜３０頁。Ｐａｒｋｅｒ ＲＡらは、トコトリエノール類がＨＧＭ−ＣｏＡ還元酵素の活性を抑制することにより作用することを報告した。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９３），２６８：１１２３０〜８頁。およびＰｅａｒｃｅ ＢＣら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９２）３５：３５９５〜６０６頁。Ｂｕｒｇｅｒ Ｗへの米国特許第４６０３１４２号はコレステロールを低減させるためのアルファトコトリエノールの使用を開示している。ＷＯ ９６／３８０４７においてＬｉｅｖｅｎｓｅは血中コレステロールを低下させる、トコトリエノール、フィトステロールおよび／またはオリザノールを含有する脂肪を主要素とする食品を開示している。Ｉｇａｒａｓｈｉ Ｏへの米国特許第６８６４２８０号は、高血圧および心疾患を治療するためのガンマトコトリエノールの使用を教示している。Ｔａｎ Ｄは、パーム油ビタミンＥ濃縮物がヒトで血清およびリポタンパク質の脂質類について肯定的な効果を有することを見出した。Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ（１９９１）５３：１０２７Ｓ〜１０３０Ｓ頁。Ｍｉｎｈａｊｕｄｄｉｎ Ｍは、トコトリエノールが高コレステロール血症においてアテローム性脂質プロフィールおよび抗酸化物質を制御していると報告している。Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００５）４３，７４７〜５３頁。コレステロールの低減およびアテローム性疾患のためのトコトリエノール類単独またはポリメトキシフラボン類との組合せのバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことはない。
【００１６】
植物ステロール類
フィトステロール類が血中コレステロールおよび心臓血管疾患のリスクを低下させることは周知である。これらの化合物は植物由来であるが動物組織に存在するコレステロールに非常に良く似た化学構造を有している。摂取されると、小腸の吸収部位に到達したステロール類の約１０％だけが実際に消化吸収される。残る９０％は吸収されないが、しかし長時間前記部位に残留しコレステロールの吸収に対する障壁として作用する。ＦＤＡによると、冠動脈心疾患のリスクを低減させるためにはフィトステロール類の最低投与量は４００ｍｇであり、ステロール類の摂取は少なくとも８００ｍｇでなければならない。フィトステロール類は疎水性であり、効果的であるためには脂肪に溶解しなければならない。従って、植物ステロール類、スタノール類、およびこれらのエステル類は典型的にはマーガリン、サラダ・ドレッシング、または他の脂肪性食品で送達される。これらのコレステロールを低下させる食品は、これらが食餌性脂肪により容易に溶解することから通常スタノール類の脂肪酸を含有する。健康の専門家および消費者団体は、脂肪摂取の必要性を含むコレステロール低減用食餌法に抵抗を示している。このイメージを改善するために脂肪基質を使用しない研究が実施された。Ｊｏｎｅｓらは、低脂肪飲料形態におけるフィトステロール類の食餌による摂取が脂質を低下させる調節には効果的でないことを示した。Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ（２００３），４４，１７１３〜１７１９頁。本発明は遊離フィトステロール類の脂質担体としてトリグリセリド類よりもコレステロール低下性リン脂質類を利用する。
【００１７】
Ｏｓｔｌｕｎｄへの米国特許第６０６３７７６号および第５９３２５６２号は、食餌性コレステロールの吸収を低減する植物スタノール類を含有する処方物を記載している。その方法はリポソーム形成の１種である。Ｓｊｏｅｂｅｒｇ，ＫへのＷＯ特許第９９５６７２９号は、高分子量物質で送達されるステロール類のコレステロール低下用組成物を記載している。Ｓｔｏｈｌｅｒ，ＥへのＷＯ特許第９９５３９２５号は、レシチンを使用しリポソームを形成するミセル相でのフィトステロール類のコレステロール低下用組合せを記載している。Ｋａｒｐｐａｎｅｎへの米国特許第６１３６３４９号は血清コレステロールを低下させるためのフィトステロール類およびある種のミネラル類の食物中への混合を教示している。Ｏｓｔｌｕｎｄ，ＲＥらはシトスタノールが、レシチンミセル中に含まれる場合においてのみ、それ以前の報告よりも低い投与量でコレステロールの吸収を低減させることを報告した。Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（１９９９）７０，８２６〜８３１頁。コレステロールの低減およびアテローム性疾患のためのポリメトキシフラボン類、トコトリエノール類およびフィトステロール類のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことはない。
【００１８】
レシチン
レシチンリン脂質類を動物において血清コレステロールを低減させるための成分として使用することは周知である。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚａへの米国特許第６７７３７１９号は、脂質代謝異常の治療のために空のリン脂質リポソームを投与することによる抹消組織から肝臓へのコレステロールの逆輸送を提供している。Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔらは、アメリカ心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ステップＩダイエットに関連して投与した場合、レシチン類がサルにおいて血漿コレステロールおよびＬＤＬの低減を促進し、リン脂質類が高コレステロール血症ハムスターにおいて総コレステロールおよびトリグリセリド類の低減に効果的であることを見出した。Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９８）１４０：１４７〜１５３頁）。動脈プラークの低減におけるレシチンリン脂質類の肯定的効果は、ＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることに加えて、Ｗｏｊｃｉｃｋｉ，Ｊ．らにより示された。Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９５）９，５９７〜５９９頁。ウサギにおけるレシチンおよびコレステロール食の肯定的効果がＨｕｎｔ，Ｃらにより報告された、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（１９８５）６６，３５〜４６頁。ＦＡＳＥＢはコリンおよびレシチンの神経学上および心臓血管系における効果について報告した（１９８１年８月）。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｂらは大豆リン脂質類がヒトにおいてＬＤＬコレステロールを低減することを見出した。Ｌｉｐｉｄｓ（１９９３）２８，７〜１２頁。Ｐｏｌｉｃｈｅｔｔｉ，Ｅらは大豆レシチンリン脂質類がアポＡＩ〜ＨＤＬ系を刺激することを報告している。Ｊ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）Ｎｏｖ，６５９〜６６４頁。Ｉｗａｔａ，Ｔらは大豆またはベニバナのリン脂質類がラットの腸において食餌性コレステロールの吸収を著しく阻害することを見出した。Ｊ Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．（１９９３）３９，６３〜７１頁。Ｓｉｍｏｎｓ，ＬＡらはレシチンがリノール酸の供給源として作用することにより血清コレステロールを低減させる証拠を提示している。Ａｕｓｔ．Ｎ．Ｚ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９７２），７，２６２〜２６６頁。
【００１９】
したがって、本発明のリン脂質担体マトリックスそれ自体が抗高脂血症薬であることは有利である。またレシチンが、動脈壁の内層を損なう酸化ＬＤＬ脂質類を中和するために使用する効果的な抗酸化物質であるビタミンＥ（トコトリエノールは異性体である）と相乗的であることは周知である、Ｓｕｇｉｎｏ，Ｈら、Ｊ Ａｇｒｉｃ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．（１９９７）４５，５５１〜５５４頁。
【００２０】
したがって、コレステロールの低減とアテローム性疾患のためにタンジェレチンを＞１５％、ノビレチンを＞１５％、シネンセチンを＞１％、テトラメチルスクテラレインを＞０．５％、デスメチルノビレチンを＞２％、トコトリエノール類を＞１４％含むＰＭＦ／Ｔ−３中の活性物のバイオアベイラビリティーを改善する固体リン脂質マトリックス送達系が報告されたことは無い。
【００２１】
本明細書に記載する全ての参考文献を全ての目的についてその全体を参照として本明細書に援用する。米国第１１／１３５６９３号 ２００５年５月２４日出願、米国第１１／１３５６７５号 ２００５年５月２４日出願および米国第１１／１３５６９４号 ２００５年５月２４日出願も全ての目的についてその全体を参照として本明細書に援用する。
【００２２】
［実施例］
以下の実施例は、心臓血管疾患および障害の予防ならびに／または治療のための発明の使用を例示する。発明が以下の実施例に限定されないことは当業者に理解される。
【００２３】
［実施例１］
体重３１０から３４０グラムの８０匹のオスのスプラーグ・ドーリーラットはＨａｒｌａｎ Ｔｅｃｋｌａｄから供給された。研究の開始時に、ラットはベースラインとして２週間、精製低アルファトコフェロール餌を与えられた。天然由来α−トコフェロール（Ｃｏｖｉｔｏｌ Ｆ１３００）は、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐ．から供給され、１３１４ＩＵ／ｇで分析され、これは８８２ｍｇ／ｇｒに相当する。４種の餌は、対照：低α−トコフェロール餌（１１．９ｍｇ／ｋｇ餌）；群２：標準α−トコフェロール餌（７１ｍｇ／ｋｇ）；群３：リン脂質＋標準α−トコフェロール（７１ｍｇ／ｋｇ餌）マトリックス；群４：リン脂質＋ポリソルベート＋標準α−トコフェロール餌（７１ｍｇ／ｋｇ）マトリックス、からなる。
【００２４】
血液試料を０、２週間後に１２時間絶食後で採取し、赤血球を低速度遠心分離で分離した。データを一方向性分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で分析し、処置による差異をチューキー法（Ｔｕｋｅｙｓ）で同定した。各群のベースラインデータは血漿中濃度において有意差を示さなかった。血漿α−トコフェロール濃度は２週間後で、α−トコフェロール＋リン脂質、およびα−トコフェロール＋リン脂質＋ポリソルベートにおいて、対照または標準α−トコフェロール群のどちらよりも有意に（Ｐ＜０．０５）高かった。ベースラインおよび２週間後の血清中濃度を以下の表に示す：
【表１】
１４日後の標準α−トコフェロール群（群２）と比較したバイオアベイラビリティーの改善は：
群３ ５５％改善＊
群４ １３７％改善＊
＊統計学的にＰ＜．０５で異なる
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリメトキシフラボン類およびリン脂質類の組合せを含有する薬剤成分を含有する薬剤処方物であって、ポリメトキシフラボン類とリン脂質類の組合せがマトリックスの形態である薬剤処方物。
【請求項２】
薬剤成分がトコトリエノール類をさらに含有する、請求項１に記載の薬剤処方物。
【請求項３】
ポリメトキシフラボン類が、ノビレチン、タンジェレチン、シネンセチン、スクテラレインおよびこれらの任意の天然または合成誘導体からなる群から選択される、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項４】
リン脂質類が投与形態全体の約２０重量％から約９０重量％の量で存在する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５】
薬剤成分がヒト患者に投与される場合に心臓血管疾患を治療するのに有効な量で存在する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項６】
錠剤、カプセルまたは散剤の形態である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項７】
タンジェレチンを少なくとも約１５％ｗ／ｗ；ノビレチンを少なくとも約１５％ｗ／ｗ；シネンセチンを少なくとも約１％；テトラメチルスクルラレインを少なくとも約０．５％ｗ／ｗ；デスメチルノビテチンを少なくとも約２％ｗ／ｗ；およびトコトリエノール類を少なくとも約１４％ｗ／ｗ含有する薬剤成分を含有する薬剤処方物。
【請求項８】
ポリメトキシフラボン類およびリン脂質類の組合せを含有する薬剤成分の調製方法であって、薬剤成分がポリメトキシフラボン類をリン脂質類中に共溶解するために十分なせん断量で低くとも３０℃において約１０秒から約９０秒圧力下で混合、圧縮および押し出される方法。
【請求項９】
リン脂質類が約９０％以上のアセトン不溶性指数を有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１０】
リン脂質分が約９０％以上のアセトン不溶性指数を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ポリメトキシフラボン類とトコトリエノール類が約７５：２５から約９５：５の割合であり、ポリメトキシフラボン類が柑橘類果実から単離される精油、柑橘類果実から単離される皮油、柑橘類果実から単離される皮、変性した柑橘類果実およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１２】
薬剤成分が少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１３】
心臓血管疾患が高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症である、請求項５に記載の薬剤処方物。
【請求項１４】
薬剤成分の組合せがフラボノイド類とトコトリエノール類を約９０：１０の割合で含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１５】
薬剤成分の組合せがフラボノイド類とトコトリエノール類を約８０：２０の割合で含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１６】
活性剤組合せがフラボノイド類とトコトリエノール類を約９５：５の割合で含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１７】
薬剤成分の組合せを約５０％から約９０％含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１８】
薬剤成分の組合せを約６０％から約８０％含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１９】
薬剤成分の組合せを約７０％含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項２０】
経口投与に適する、請求項６に記載の薬剤処方物。
【請求項２１】
単位用量当たりトコトリエノールを約１０ｍｇから約８０ｍｇおよびフラボノイドを約１５０ｍｇから約７５０ｍｇ含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項２２】
単位用量当たりトコトリエノールを約３０ｍｇおよびフラボノイドを約２７０ｍｇ含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項２３】
単位用量当たりトコトリエノールを約６０ｍｇおよびフラボノイドを約５６０ｍｇ含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項２４】
総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項２５】
一人の患者において総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４に記載の薬剤処方物。
【請求項２６】
一群の患者において総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４に記載の薬剤処方物。
【請求項２７】
単回用量投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項２８】
複数回用量投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項２９】
定常的な投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３０】
４週間の投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２９に記載の薬剤処方物。
【請求項３１】
総コレステロールを少なくとも２０％低下させる、請求項２４乃至３０のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３２】
総コレステロールを少なくとも３０％低下させる、請求項２４乃至３０のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３３】
トリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項３４】
一人の患者においてトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３３に記載の薬剤処方物。
【請求項３５】
一群の患者においてトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３３に記載の薬剤処方物。
【請求項３６】
単回用量投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３７】
複数回用量投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３８】
定常的な投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３９】
４週間の投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３８に記載の薬剤処方物。
【請求項４０】
トリアシルグリセロール類を少なくとも２５％低下させる、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４１】
トリアシルグリセロール類を少なくとも３５％低下させる、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４２】
ＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項４３】
一人の患者においてＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２に記載の薬剤処方物。
【請求項４４】
一群の患者においてＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２に記載の薬剤処方物。
【請求項４５】
単回用量投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４６】
複数回用量投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４７】
定常的な投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４８】
４週間の投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４７に記載の薬剤処方物。
【請求項４９】
ＬＤＬコレステロールを少なくとも２０％低下させる、請求項４２乃至４７のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５０】
ＬＤＬコレステロールを少なくとも３０％低下させる、請求項４２乃至４７のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５１】
アポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項５２】
一人の患者においてアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５１に記載の薬剤処方物。
【請求項５３】
一群の患者においてアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２に記載の薬剤処方物。
【請求項５４】
単回用量投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２乃至５４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５５】
複数回用量投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２乃至５４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５６】
定常的な投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２乃至５５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５７】
４週間の投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５６に記載の薬剤処方物。
【請求項５８】
アポＢを少なくとも２０％低下させる、請求項５２乃至５６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５９】
アポＢを少なくとも３０％低下させる、請求項５２乃至５６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項６０】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の薬剤処方物の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患のリスクがあるまたは心臓血管疾患に罹患しているヒト対象を治療する方法。
【請求項６１】
心臓血管疾患が高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６２】
必要としている患者に請求項２４乃至３２のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者において総コレステロールを低下させる方法。
【請求項６３】
必要としている患者に請求項３３乃至４１のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者においてトリアシルグリセロール類を低下させる方法。
【請求項６４】
必要としている患者に請求項４２乃至５０のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者においてＬＤＬコレステロールを低下させる方法。
【請求項６５】
必要としている患者に請求項５１乃至５９のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者においてアポＢを低下させる方法。
【請求項６６】
トコトリエノール約１０ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日およびフラボノイド約１５０ｍｇ／日から約７５０ｍｇ／日の日用量で当該組合せを投与する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
トコトリエノール約３０ｍｇ／日およびフラボノイド約２７０ｍｇ／日の日用量で当該組合せを投与する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
トコトリエノール約６０ｍｇ／日およびフラボノイド約５６０ｍｇ／日の日用量で当該組合せを投与する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
投与が単回用量投与である、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
投与が複数回用量投与である、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
投与が定常状態を達成する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
投与が少なくとも４週間にわたる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
投与が総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項６２に記載の方法。
【請求項７４】
投与がトリアグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
投与がＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項７６】
投与がアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項６５に記載の方法。
【請求項１】
ポリメトキシフラボン類およびリン脂質類の組合せを含有する薬剤成分を含有する薬剤処方物であって、ポリメトキシフラボン類とリン脂質類の組合せがマトリックスの形態である薬剤処方物。
【請求項２】
薬剤成分がトコトリエノール類をさらに含有する、請求項１に記載の薬剤処方物。
【請求項３】
ポリメトキシフラボン類が、ノビレチン、タンジェレチン、シネンセチン、スクテラレインおよびこれらの任意の天然または合成誘導体からなる群から選択される、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項４】
リン脂質類が投与形態全体の約２０重量％から約９０重量％の量で存在する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５】
薬剤成分がヒト患者に投与される場合に心臓血管疾患を治療するのに有効な量で存在する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項６】
錠剤、カプセルまたは散剤の形態である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項７】
タンジェレチンを少なくとも約１５％ｗ／ｗ；ノビレチンを少なくとも約１５％ｗ／ｗ；シネンセチンを少なくとも約１％；テトラメチルスクルラレインを少なくとも約０．５％ｗ／ｗ；デスメチルノビテチンを少なくとも約２％ｗ／ｗ；およびトコトリエノール類を少なくとも約１４％ｗ／ｗ含有する薬剤成分を含有する薬剤処方物。
【請求項８】
ポリメトキシフラボン類およびリン脂質類の組合せを含有する薬剤成分の調製方法であって、薬剤成分がポリメトキシフラボン類をリン脂質類中に共溶解するために十分なせん断量で低くとも３０℃において約１０秒から約９０秒圧力下で混合、圧縮および押し出される方法。
【請求項９】
リン脂質類が約９０％以上のアセトン不溶性指数を有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１０】
リン脂質分が約９０％以上のアセトン不溶性指数を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ポリメトキシフラボン類とトコトリエノール類が約７５：２５から約９５：５の割合であり、ポリメトキシフラボン類が柑橘類果実から単離される精油、柑橘類果実から単離される皮油、柑橘類果実から単離される皮、変性した柑橘類果実およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１２】
薬剤成分が少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１３】
心臓血管疾患が高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症である、請求項５に記載の薬剤処方物。
【請求項１４】
薬剤成分の組合せがフラボノイド類とトコトリエノール類を約９０：１０の割合で含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１５】
薬剤成分の組合せがフラボノイド類とトコトリエノール類を約８０：２０の割合で含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１６】
活性剤組合せがフラボノイド類とトコトリエノール類を約９５：５の割合で含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項１７】
薬剤成分の組合せを約５０％から約９０％含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１８】
薬剤成分の組合せを約６０％から約８０％含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項１９】
薬剤成分の組合せを約７０％含有する、請求項１または２に記載の薬剤処方物。
【請求項２０】
経口投与に適する、請求項６に記載の薬剤処方物。
【請求項２１】
単位用量当たりトコトリエノールを約１０ｍｇから約８０ｍｇおよびフラボノイドを約１５０ｍｇから約７５０ｍｇ含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項２２】
単位用量当たりトコトリエノールを約３０ｍｇおよびフラボノイドを約２７０ｍｇ含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項２３】
単位用量当たりトコトリエノールを約６０ｍｇおよびフラボノイドを約５６０ｍｇ含有する、請求項２に記載の薬剤処方物。
【請求項２４】
総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項２５】
一人の患者において総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４に記載の薬剤処方物。
【請求項２６】
一群の患者において総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４に記載の薬剤処方物。
【請求項２７】
単回用量投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項２８】
複数回用量投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項２９】
定常的な投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２４乃至２６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３０】
４週間の投与後に総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項２９に記載の薬剤処方物。
【請求項３１】
総コレステロールを少なくとも２０％低下させる、請求項２４乃至３０のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３２】
総コレステロールを少なくとも３０％低下させる、請求項２４乃至３０のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３３】
トリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項３４】
一人の患者においてトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３３に記載の薬剤処方物。
【請求項３５】
一群の患者においてトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３３に記載の薬剤処方物。
【請求項３６】
単回用量投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３７】
複数回用量投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３８】
定常的な投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３２乃至３５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項３９】
４週間の投与後にトリアシルグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項３８に記載の薬剤処方物。
【請求項４０】
トリアシルグリセロール類を少なくとも２５％低下させる、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４１】
トリアシルグリセロール類を少なくとも３５％低下させる、請求項３２乃至３８のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４２】
ＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項４３】
一人の患者においてＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２に記載の薬剤処方物。
【請求項４４】
一群の患者においてＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２に記載の薬剤処方物。
【請求項４５】
単回用量投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４６】
複数回用量投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４７】
定常的な投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項４８】
４週間の投与後にＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項４７に記載の薬剤処方物。
【請求項４９】
ＬＤＬコレステロールを少なくとも２０％低下させる、請求項４２乃至４７のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５０】
ＬＤＬコレステロールを少なくとも３０％低下させる、請求項４２乃至４７のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５１】
アポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項１３に記載の薬剤処方物。
【請求項５２】
一人の患者においてアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５１に記載の薬剤処方物。
【請求項５３】
一群の患者においてアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２に記載の薬剤処方物。
【請求項５４】
単回用量投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２乃至５４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５５】
複数回用量投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２乃至５４のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５６】
定常的な投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５２乃至５５のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５７】
４週間の投与後にアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項５６に記載の薬剤処方物。
【請求項５８】
アポＢを少なくとも２０％低下させる、請求項５２乃至５６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項５９】
アポＢを少なくとも３０％低下させる、請求項５２乃至５６のいずれか１項に記載の薬剤処方物。
【請求項６０】
請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の薬剤処方物の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患のリスクがあるまたは心臓血管疾患に罹患しているヒト対象を治療する方法。
【請求項６１】
心臓血管疾患が高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６２】
必要としている患者に請求項２４乃至３２のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者において総コレステロールを低下させる方法。
【請求項６３】
必要としている患者に請求項３３乃至４１のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者においてトリアシルグリセロール類を低下させる方法。
【請求項６４】
必要としている患者に請求項４２乃至５０のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者においてＬＤＬコレステロールを低下させる方法。
【請求項６５】
必要としている患者に請求項５１乃至５９のいずれか１項に記載の薬剤処方物を投与することを含む、患者においてアポＢを低下させる方法。
【請求項６６】
トコトリエノール約１０ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日およびフラボノイド約１５０ｍｇ／日から約７５０ｍｇ／日の日用量で当該組合せを投与する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
トコトリエノール約３０ｍｇ／日およびフラボノイド約２７０ｍｇ／日の日用量で当該組合せを投与する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
トコトリエノール約６０ｍｇ／日およびフラボノイド約５６０ｍｇ／日の日用量で当該組合せを投与する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
投与が単回用量投与である、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
投与が複数回用量投与である、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
投与が定常状態を達成する、請求項６０乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
投与が少なくとも４週間にわたる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
投与が総コレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項６２に記載の方法。
【請求項７４】
投与がトリアグリセロール類を少なくとも１５％低下させる、請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
投与がＬＤＬコレステロールを少なくとも１０％低下させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項７６】
投与がアポＢを少なくとも１０％低下させる、請求項６５に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５４６８４５（Ｐ２００８−５４６８４５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１９６１３（Ｐ２００８−５１９６１３）
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２８９７
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０８００３７６７）ケージーケー シナガイズ インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５５８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２８９７
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０８００３７６７）ケージーケー シナガイズ インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
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