心血管薬剤または腎臓薬剤を含む口腔内用極性および非極性スプレーまたはカプセル
【課題】口腔粘膜を介して迅速に吸収され、それにより迅速に効果が得られる生物学的に活性な化合物を供給する。
【解決手段】極性および非極性溶媒を使用した口腔用エアゾールスプレーまたはカプセルを開示する。本発明の口腔用極性組成物は、処方物Ｉ（水性極性溶媒、活性化合物、および選択的に嬌味嬌臭薬）、処方物ＩＩ（水性極性溶媒、活性化合物、選択的に嬌味嬌臭薬、およびプロペラント）、処方物ＩＩＩ（非極性溶媒、活性化合物、および選択的に嬌味嬌臭薬）、および処方物ＩＶ（非極性溶媒、活性化合物、選択的に嬌味嬌臭薬、およびプロペラント）を含む。
【解決手段】極性および非極性溶媒を使用した口腔用エアゾールスプレーまたはカプセルを開示する。本発明の口腔用極性組成物は、処方物Ｉ（水性極性溶媒、活性化合物、および選択的に嬌味嬌臭薬）、処方物ＩＩ（水性極性溶媒、活性化合物、選択的に嬌味嬌臭薬、およびプロペラント）、処方物ＩＩＩ（非極性溶媒、活性化合物、および選択的に嬌味嬌臭薬）、および処方物ＩＶ（非極性溶媒、活性化合物、選択的に嬌味嬌臭薬、およびプロペラント）を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日提出のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）の米国の国内段階指定の一部継続出願である、２０００年３月２９日提出の出願番号０９／５３７，１１８号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一定の生物学的に活性な化合物は、胃または小腸などの他の投与経路よりも、口腔粘膜からより良好に吸収されることが知られている。しかし、これらの後者の経路によるこのような投与に適切な処方物自体に問題がある。例えば、生物学的に活性な化合物は、組成物の他の成分（プロペラント、溶媒など）と適合しなければならない。多数のこのような処方物が提案されている。例えば、Dvorsky et al.に付与された米国特許第４，６８９，２３３号は、ポリエーテルアルコール混合物に溶解した抗冠状動脈血栓症薬（anti-coronary drug）であるニフェジピンの投与のためのゼラチン軟カプセル剤を記載している。Jones et al.に付与された米国特許第４，７５５，３８９号は、ニフェジピンを含むゼラチンチュアブル硬カプセル剤を記載している。薬物の溶液または分散液を含むチュアブルゼラチンカプセルは、Borkan et alに付与された米国特許第４，９３５，２４３号に記載されている。Aouda et alに付与された米国特許第４，９１９，９１９号およびKlokkers-Bethkeに付与された米国特許第５，３７０，８６２号は、ニトログリセリン、エタノール、および他の成分を含む口腔粘膜投与のためのニトログリセリンスプレーを記載している。経口投与されたポンプスプレーは、Cholchaにより米国特許第５，１８６，９２５号に記載されている。炭化水素プロペラントおよび粘膜表面投与のための薬物を含むエアゾール組成物は、Suに付与された英国特許第２，０８２，４５７号、Silson et alに付与された米国特許第３，１５５，５７４号、Wang et alに付与された米国特許第５，０１１，６７８号、Parnellに付与された米国特許第５，１２８，１３２号に記載されている。これらの文献は投与された膜よりもむしろ吸入による溶液の生物学的利用能を考察していることに留意すべきである。
【特許文献１】米国特許第４，６８９，２３３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７５５，３８９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９３５，２４３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９１９，９１９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３７０，８６２号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９２５号明細書
【特許文献７】英国特許第２，０８２，４５７号明細書
【特許文献８】米国特許第３，１５５，５７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，０１１，６７８号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１２８，１３２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
（発明の要旨）
口腔粘膜を介して迅速に吸収され、それにより迅速に効果が得られる生物学的に活性な化合物が得られる極性または非極性溶媒を使用した口腔内エアゾールスプレーまたはチュアブル（bite）ゼラチン軟カプセル剤を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
薬理学的に許容可能な非極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内エアゾールスプレー組成物は、総組成物の５重量％〜８０重量％の薬学的に許容可能なプロペラント、１９重量％〜８５重量％の非極性溶媒、０．０５重量％〜５０重量％の活性化合物を含み、さらに適切には総組成物の０．０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、組成物は、１０重量％〜７０重量％のプロペラント、２５重量％〜８９．９重量％の非極性溶媒、０．０１重量％〜４０重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬を含み、最も適切には２０重量％〜７０重量％のプロペラント、２５重量％〜７４．５重量％の非極性溶媒、０．２５重量％〜３５重量％の活性化合物、２重量％〜７．５重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００５】
薬理学的に許容可能な極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内極性エアゾールスプレー組成物も、プロペラントによって駆動されたエアゾール形態で投与される。この場合、組成物は、総組成物の１０重量％〜９７重量％の水性極性溶媒、０．１重量％〜２５重量％の活性化合物、さらに適切には総組成物の０．０５重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬および２重量％〜１０重量％のプロペラントを含む。好ましくは、組成物は、２０重量％〜９７重量％の極性溶媒、０．１重量％〜１５重量％の活性化合物、０．１重量％〜５重量％の嬌味嬌臭薬、および２重量％〜５重量％のプロペラントを含み、最も適切には２５重量％〜９７重量％の極性溶媒、０．２重量％〜２５重量％の活性化合物、０．１重量％〜２．５重量％の嬌味嬌臭薬、および２重量％〜４重量％のプロペラントを含む。
【０００６】
活性化合物が薬理学的に許容可能な非極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、プロペラントを含まない組成物）は、総組成物の３０重量％〜９９．６９重量％の非極性溶媒、０．００５重量％〜５５重量％の活性化合物を含み、さらに適切には０．１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００７】
薬理学的に許容可能な極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内極性ポンプスプレー組成物（すなわち、プロペラントを含まない組成物）は、総組成物の３０重量％〜９９．６９重量％の水性極性溶媒、０．００１重量％〜６０重量％の活性化合物を含み、さらに適切には総組成物の０．１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、組成物は、３７重量％〜９８．５８重量％の極性溶媒、０．００５重量％〜５５重量％の活性化合物、０．５重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、６０．９重量％〜９７．０６重量％の極性溶媒、０．０１重量％〜４０重量％の活性化合物、０．７５重量％〜７．５重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００８】
充填組成物を満たした薬理学的に許容可能な非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明のチュアブルゼラチン軟カプセル剤は、総組成物の４重量％〜９９．９９重量％の非極性溶媒、０〜２０重量％の乳化剤、０．０１重量％〜８０重量％の活性化合物（充填組成物が１０％未満の水を含む場合）を含み、さらに適切には、総組成物の０．０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、チュアブルゼラチン軟カプセルは、２１．５重量％〜９９．９７５重量％の非極性溶媒、０〜１５重量％の乳化剤、０．０２５重量％〜７０重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、２８．５重量％〜９７．９重量％の非極性溶媒、０〜１０重量％の乳化剤、０．１重量％〜６５．０重量％の活性化合物、２重量％〜６重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００９】
組成物を満たした薬理学的に許容可能な極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明のチュアブルゼラチン軟カプセル剤は、総組成物の２５重量％〜９９．８９重量％の極性溶媒、０〜２０重量％の乳化剤、０．０１重量％〜６５重量％の活性化合物（組成物が１０％未満の水を含む場合）を含み、さらに適切には、組成物の０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、チュアブルゼラチン軟カプセルは、３７重量％〜９９．９５重量％の極性溶媒、０〜１５重量％の乳化剤、０．０２５重量％〜５５重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、４４重量％〜９６．９２５重量％の極性溶媒、０〜１０重量％の乳化剤、０．０７５重量％〜５０重量％の活性化合物、２重量％〜６重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【００１０】
本発明の目的は、活性化合物を含む非常に細かいスプレー小滴で、または、チュアブルカプセルからの活性化合物を含む溶液またはペーストで粘膜をコーティングすることである。
【００１１】
本発明の目的はまた、スプレーもしくはチュアブルカプセルまたはゼラチン軟カプセルによってこの方法による所定量の生物学的に活性な化合物を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）の口腔粘膜に投与することである。
【００１２】
さらなる目的は、密封エアゾールスプレーコンテナであって、非極性または極性エアゾールスプレー処方物の組成物および前記コンテナからの所定量の前記組成物の放出に適切な定量バルブを含む密封エアゾールスプレーコンテナである。
【００１３】
エアゾールバルブの開放（activation）後にプロペラントが蒸発するにつれて、溶媒および活性化合物を含む細かい小滴のミストが形成される。
【００１４】
プロペラントは、非フロン材料であり、好ましくは、直鎖または分岐配置のＣ３〜８炭化水素である。プロペラントは、実質的に非水性であるべきである。プロペラントにより、予想される通常の使用においてバルブが開放した場合にコンテナから溶媒が放出するのに十分であるが、コンテナまたはバルブシールが破損するほど過剰ではない圧力が得られるようにエアゾールコンテナが加圧される。
【００１５】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは直鎖または分岐配置のＣ７〜１６炭化水素、脂肪酸エステル、およびミグリオールなどのトリグリセリドである。溶媒は、活性化合物を溶解させ、プロペラントと混和性でなければならない（すなわち、溶媒およびプロペラントは、０〜４０℃および１〜３ａｔｍの圧力範囲で単相を形成しなければならない）。
【００１６】
本発明の極性または非極性エアゾールスプレー組成物は、密封された加圧コンテナから投与されることが意図される。開放毎にコンテナに空気を入れるポンプスプレーと異なり、本発明のエアゾールコンテナは、製造時に密封されている。コンテナの内容物は定量バルブの開放によって放出され、開放毎に大気ガスを入れない。このようなコンテナは市販されている。
【００１７】
さらなる目的は、ポンプスプレーコンテナであって、ポンプスプレー処方物の組成物および前記コンテナからの一定量の前記組成物の放出に適切な定量バルブを含むポンプスプレーコンテナである。
【００１８】
さらなる目的は、上記の組成物を含むチュアブルゼラチン軟カプセル剤である。処方物は、活性化合物を含む粘性溶液またはペーストの形態であり得る。溶液が好ましいが、活性化合物が最適な溶媒に不溶性であるか部分的にしか溶解しない場合、ペースト状充填物（paste fill）を使用することができる。ペースト組成物の一部を形成するために水を使用した場合、水はその１０％を超えるべきではない。（本明細書中の全ての比率は特に明記しない限り重量を基準とする）。
【００１９】
ゼラチンシェルおよび活性化合物と適合可能な極性または非極性溶媒を選択する。好ましくは、溶媒は、活性化合物を溶解する。しかし、活性化合物が溶解しないか僅かしか溶解しない他の成分を使用することができ、これはペースト充填物を形成する。
【００２０】
ゼラチン軟カプセル剤は当該分野で周知である。例えば、このようなカプセルの教示については、Borkan et alに付与された米国特許第４，９３５，２４３号を参照のこと。本発明のカプセルは、噛み砕いてカプセル中の低粘性溶液またはペーストを放出させ、活性化合物で口腔粘膜をコーティングすることを意図する。典型的なカプセルはカプセル全体を嚥下するか噛み砕いてその後嚥下して活性化合物を胃に運び、その結果最大血中濃度に達する前に有意な遅延時間が生じ、化合物の初回通過効果が高くなる。口腔粘膜を介した化合物の吸収が増大し、且つ初回通過効果を得る機会がないので、本発明のチュアブルカプセルの使用により多くの遅延時間が短縮し、生物学的効果が早められる。本発明のゼラチン軟カプセル剤のシェルは、例えば、ゼラチン５０〜７５％、グリセリン２０〜３０％、着色剤０．５〜１．５％、水５〜１０％、およびソルビトール２〜１０％を含み得る。
【００２１】
活性化合物には、生物活性ペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、睡眠薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗嘔吐薬、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、バルビツレート、プロスタグランジン、および栄養補助食品が含まれ得る。
【００２２】
活性化合物には、抗ヒスタミン薬、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛薬も含まれ得る。制限されないが、これらの活性化合物は、特に、非極性ポンプスプレー処方物および適用に特に適切である。
【００２３】
活性化合物には、抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物も含まれ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（好ましい実施形態の説明）
本発明の好ましい活性化合物は、イオン化された塩形態またはその薬学的に許容可能な塩の遊離体である（エアゾールまたはポンプスプレー組成物の場合、これらはスプレー溶媒に溶解する）。これらの化合物は有用な濃度で本発明の非極性溶媒に溶解するか、有用な濃度でペーストに調製することができる。口腔粘膜を介した化合物の吸収が増大するので、これらの濃度は、これらの化合物の標準的な投薬量よりも少量であり得る。本発明のこの態様は、特に、初期通過効果が高い場合（４０〜９９．９９％）に重要である。
【００２５】
非極性スプレー用のプロペラントとして、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、およびその混合物を使用することができる。単一ガスとして、Ｎ−ブタンおよびイソブタンが好ましいプロペラントである。プロペラントの許容水分含有量は、０．２％未満、典型的には０．１〜０．２％に過ぎない。本明細書中の全ての比率は特に明記しない限り重量を基準とする。活性化合物に有害な夾雑物の比率を最小にするために、プロペラントを合成することも好ましい。これらの夾雑物には、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水が含まれる。これらの濃度はそれぞれ０．１％未満でなければならないが、水は０．２％でもよい。
【００２６】
適切なカプセル用の非極性溶媒および非極性スプレーには、（Ｃ２〜Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）エステル、Ｃ７〜Ｃ１８炭化水素、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、および対応する酸のトリグリセリドが含まれる。カプセル充填物がペーストである場合、上記低分子量溶媒の代わりに他の液体成分を使用することができる。これらには、ダイズ油、トウモロコシ油、他の植物油が含まれる。
【００２７】
極性カプセルまたはスプレー用の溶媒として、４００〜１０００Ｍｗ（好ましくは、４００〜６００）の低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量（Ｃ２〜Ｃ８）モノオールおよびポリオールならびにＣ７〜Ｃ１８直鎖または分岐炭水化物のアルコールを使用することができ、グリセリンも存在することができ、スプレーで水を使用することもできるが、カプセル中では少量に制限される。
【００２８】
ゼラチンシェルを作製するために使用したグリセリンおよび水の一部はシェルの硬化時にシェルから充填物に移行すると予想される。同様に、硬化時およびカプセルの有効期限内でさえも成分の一部が充填物からシェルに移行し得る。
【００２９】
したがって、本明細書中に記載の値は、調製したときの組成物についてのものであり、少しの変動が起きることは本発明の範囲内である。
【００３０】
好ましい嬌味嬌臭薬は、ペパーミントの合成または天然オイル、スペアミントオイル、シトラスオイル、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリンなど）、およびその組み合わせである。
【００３１】
活性物質には、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、サケカルシトニン（calcitonin-salmon）、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルラミン、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン（famotidine）、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストスロメタミン（carboprost thromethamine）、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、および栄養補助食品（すなわち、薬理学的作用を有する栄養素（カルニチン、カノコソウ、エキナシアなどが含まれるがこれらに限定されない））からなる群から選択される活性化合物が含まれる。
【００３２】
別の実施形態では、活性化合物は、抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物である。
【００３３】
１つの実施形態では、活性化合物は抗不整脈薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗不整脈薬には、アデノシン、アミオダロン、ベプリジル、ブレチリウム、ジギトキシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、Ｄ−ソトロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、ミルリノン、フェニトイン、ピルシカイニド、プロカイナミド、プロパフェノン、プロパラノロール、キニジン、トカイニド、ドフェチリド、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
１つの実施形態では、活性化合物は降圧剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な降圧剤には、アセブトロール、アルフゾシン、アムロジピン、アテノロール、アムロジピン／ベナゼプリル、バルニジピンベナゼプリル、ベプリジル、ベタキソロール、ビスプロロール、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、カリポリド、カルベジロール、セリプロロール、シラザプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エスモロール、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアンファシン、イミダプリル、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン、メチルドパ、メトプロロール、モキソニジン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランダール、ニフェジピン、ニトレンジピン、ノソルジピン、オマパトリラト、ペリンドプリルエルブミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリ、ソタロール、スピラプリル、タムスロシン、テルミサルタン、テトラゾシン、トルセミド、トランドラプリル、バルサルタン、バタニジピン、ミドドリン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
１つの実施形態では、活性化合物は心臓調整剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な心臓調整剤には、ジゴキシン、ジギトキシン、ドブタミン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
１つの実施形態では、活性化合物は心血管作動薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な心血管作動薬には、エダラボン、イロプロスト、レボシメンダン、モルシドミン、テゾセンタン、チリラザド、ＹＭ０８７、アデノシン、アバシミベ（avasimibe）、フェノフィブレート、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
１つの実施形態では、活性化合物はプラーク安定剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なプラーク安定剤には、アバシミベが含まれるが、これに限定されない。
【００３８】
１つの実施形態では、活性化合物は血管拡張薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な血管拡張薬には、ブフロメジル、シロスタゾール、ジピリダモール、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ナフチドロフリル、ニコランジル、ニトロプルシド、アルプロスタジル、アポモルフィン、メシル酸フェントラミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデニフィル（vardenifil）、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
１つの実施形態では、活性化合物は抗狭心症薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗狭心症薬には、アミロジピン、亜硝酸アミル、アテノロール、ベプリジル、ジルチアゼム、四硝酸エリスリチル、フェロジピン、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、メトプロロール、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、四硝酸ペンタエリスリトール、プロプラノロール、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
１つの実施形態では、活性化合物は抗凝血薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗凝血薬には、アブキシマブ、アルデパリン（ardeparin）、アルガトロバン、ビバリルジン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、デシルジン、ジピリダモール、エノキサパリン、エプチフィバチド、フォンダパリヌクス、Ｈ３７６／９５、レピルジン、メラガトラン（melagatran）、ナドロパリン、メシル酸ナファモスタット、ペントサン、ペントキシフィリン、レビパリン、サルポグレラート、ＳＮＡＣ／ＳＮＡＤ−ヘパリン、チクロピジン、チンザパリン、チロフィバン、ワルファリン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
１つの実施形態では、活性化合物は抗低血圧薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗低血圧薬には、ミドドリン、ドブタミン、フルドロコルチゾン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
１つの実施形態では、活性化合物は抗血栓薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗血栓薬には、アスピリン、アブキシマブ、エノキサパリン、インテグレリン（integrelin）、チクロピジン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
１つの実施形態では、活性化合物は鬱血性心不全の治療薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な鬱血性心不全の治療薬には、アムリノン、ベナゼプリル、ブメタニド、カプトプリル、ジギトキシン、ジゴキシン、ドブタミン、ドーパミン、エナラプリル、エタクリン酸、フォシノプリル、フロセミド、ヒドララジン、リシノプリル、ミルリノン、ミノキシジル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トルセミド、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
１つの実施形態では、活性化合物はｐ−ＦＯＸインヒビターである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なｐ−ＦＯＸインヒビターには、ラノラジンが含まれるが、これに限定されない。
【００４５】
本発明の処方物は、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。用語「薬学的許容可能な塩」は、有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基を含む薬学的に許容可能な無毒の酸または塩基から調製した塩をいう。
【００４６】
本発明の活性化合物が酸性である場合、薬学的に許容可能な無毒の塩基から塩を調製することができる。全ての安定な無機塩基形態由来の塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル−アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル−グルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００４７】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、薬学的に許容可能な無毒の酸から塩を調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフォスルホン酸（camphosulfonic）、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸（pamoic）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００４８】
本発明の方法の考察では、用語「活性化合物」は、その薬学的に許容可能な塩が含まれることも意味する。本明細書中に一定の処方物が記載されているが、これを必要とする哺乳動物またはヒトへの実際の投与量は、主治医が決定する。
【００４９】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに定義されるが、例示を意図し、制限を意図しない。
【００５０】
以下は、一定のクラスの例である。特定の定めの無い限り、全ての値は重量％である。
【００５１】
実施例１
ペプチドホルモンを含む生物学的に活性なペプチド
Ａ．シクロスポリンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン ５‐５０ １０‐３５ １５‐２５
水 ５‐２０ ７．５‐５０ ９．５‐１２
エタノール ５‐６０ ７．５‐５０ １０‐２０
ポリエチレングリコール ２０‐６０ ３０‐４５ ３５‐４０
嬌味嬌臭薬 ０．１‐５ １‐４ ２‐３
【００５２】
Ｂ．シクロスポリンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン １‐５０ ３‐４０ ５‐３０
ミグリオール ２０ ２５ ３０‐４０
ポリオキシエチル化したヒマシ油 ２０ ２５ ３０‐４０
ブタン ２５‐８０ ３０‐７０ ３３‐５０
嬌味嬌臭薬 ０．１‐５ １‐４ ２‐３
【００５３】
Ｃ．シクロスポリンの非極性チュアブル（ｂｉｔｅ）カプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン １‐３５ ５‐２５ １０‐２０
オリーブ油 ２５‐６０ ３５‐５５ ３０‐４５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド ２５‐６０ ３５‐５５ ３０‐４５
嬌味嬌臭薬 ０．１‐５ １‐４ ２‐３
【００５４】
Ｄ．シクロスポリンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン ５−５０ １０−３５ １５−２５
ポリエチレングリコール ２０−６０ ３０−４５ ３５−４０
グリセリン ５−３０ ７．５−２５ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２５ １０−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ３−６
【００５５】
Ｅ．セルモレリン（酢酸塩として）の口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
セルモレリン（酢酸塩として） ０．０１−５ ０．１−３ ０．２−１．０
マンニトール １−２５ ５−２０ １０−１５
第一リン酸ナトリウム ０．１−５ １−３１ ０．５−２．５
第二リン酸ナトリウム水 ０．０１−５ ０．０５−３ ０．１−０．５
エタノール ５−３０ ７．５−２５ ９．５−１５
ポリエチレングリコール ２０−６０ ３０−４５ ３５−４０
プロピレングリコール ５−２５ １０−２０ １２−１７
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００５６】
Ｆ．酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）の口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
酢酸オクトレオチド ０．００１−０．５ ０．００５−０．２５０ ０．０１−０．１０
酢酸 １−１０ ２−８ ４−６
酢酸ナトリウム １−１０ ２−８ ４−６
塩化ナトリウム ３−３０ ０．５−２５ １５−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ ０．５−４ ２−３
エタノール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
水 １５−９５ ３５−９０ ６５−８５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００５７】
Ｇ．サケ−カルシトニンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
サケ−カルシトニン ０．００１−５ ０．００５−２ ０．０１−１．５
エタノール ２−１５ ３−１０ ７−９．５
水 ３０−９５ ５０−９０ ６０−８０
ポリエチレングリコール ２−１５ ３−１０ ７−９．５
塩化ナトリウム ２．５−２０ ５−１５ １０−１２．５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００５８】
Ｈ．インスリン・リスプロの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
インスリン ２０−６０ ４−５５ ５−５０
グリセリン ０．１−１０ ０．２５−５ ０．１−１．５
第二リン酸ナトリウム １−１５ ２．５−１０ ４−８
ｍ−クレゾール １−２５ ５−２５ ７．５−１２．５
酸化亜鉛 ０．０１−０．２５ ０．０５−０．１５ ０．０７５−０．１０
ｍ−クレゾ−ル ０．１−１ ０．２−０．８ ０．４−０．６
フェノール 微量 微量 微量
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９−１２
水 ３０−９０ ４０−８０ ５０−７５
プロピレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９−１２
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ ０．５−３ ０．７５−２
ＨＣｌまたはＮａＯＨでｐＨを７．０−７．８に調製する
【００５９】
実施例２
中枢神経系（CNS）活性アミンおよびそれらの塩: 三環系アミンを含むがそれに限定されるものではない、GABA類縁体、チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニンアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤
【００６０】
Ａ．コハク酸スマトリプタンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６１】
Ｂ．コハク酸スマトリプタンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン ０．０１−５ ０．０５−３．５ ０．０７５−１．７５
ポリエチレングリコール ２５−７０ ３０−６０ ３５−５０
グリセリン ２５−７０ ３０−６０ ３５−５０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ３−６
【００６２】
Ｃ．クロザピンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロザピン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６３】
Ｄ．プロペラントを含むクロザピンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロザピン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
ミグリオール ２０−８５ ２５−７０ ３０−４０
ブタノール ５−８０ ３０−７５ ６０−７０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６４】
Ｅ．プロペラントを含まないクロザピンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロザピン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
ミグリオール ７０−９９．５ ８０−９９ ８５−９０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６５】
Ｆ．シクロペンザプリンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロペンザプリン（塩基） ０．５−３０ １−２０ １０−１５
ミグリオール ２０−８５ ２５−７０ ３０−４０
イソブタン １５−８０ ３０−７５ ６０−７０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６６】
Ｇ．塩酸デキシフェンフルラミンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
塩酸デキシフェンフルラミン ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６７】
実施例３
スルフォニル尿素
Ａ．グリブリドの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド ０．２５−２５ ０．５−２０ ０．７５−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ２．５−３０ ５−２０ ６−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６８】
Ｂ．グリブリドの非極性チュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド ０．０１−１０ ０．０２５−７．５ ０．１−４
オリーブ油 ３０−６０ ３５−５５ ３０−５０
ポリオキシエチレン化したオレイン酸
グリセリド ３０−６０ ３５−５５ ３０−５０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６９】
実施例４
抗真菌性および抗ウイルス性の抗生物質
Ａ．ジドブジン（かつてはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた）の非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン １０−５０ １５−４０ ２５−３５
ダイズ油 ２０−８５ ２５−７０ ３０−４０
ブタン １５−８０ ３０−７５ ６０−７０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７０】
Ｂ．エリスロマイシンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
エリスロマイシン ２５−６５ ３０−５０ ３５−４５
ポリオキシエチレングリコール ５−７０ ３０−６０ ４５−５５
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７１】
Ｃ．塩酸シプロフロキサシンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
塩酸シプロフロキサシン ２５−６５ ３５−５５ ４０−５０
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
ポリエチレングリコール １２０−７５ ３０−６５ ４０−６０
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７２】
Ｄ．ジドブジン（かつてはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた）の口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン １０−５０ １５−４０ ２５−３５
水 ３０−８０ ４０−７５ ４５−７０
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７３】
実施例５
抗嘔吐薬
Ａ．塩酸オンダンセトロンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
塩酸オンダンセトロン １−２５ ２−２０ ２．５−１５
クエン酸一水和物 １−１０ ２−８ ２．５−５
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．５−５ １−４ １．２５−２．５
水 １−９０ ５−８５ １０−７５
エタノール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
ポリチレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ３−８ ５−７．５
【００７４】
Ｂ．ジメンヒドリナートのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート ０．５−３０ ２−２５ ３−１５
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
ポリチレングリコール ４５−９５ ５０−９０ ５５−８５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７５】
Ｃ．ジメンヒドリナートの極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート ３−５０ ４−４０ ５−３５
水 ５−９０ １０−８０ １５−７５
エタノール １−８０ ３−５０ ５−１０
ポリエチレングリコール １−８０ ３−５０ ５−１５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４０ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７６】
実施例６
ヒスタミンＨ−２受容体アンタゴニスト
Ａ．塩酸シメチジンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
塩酸シメチジン １０−６０ １５−５５ ２５−５０
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
ポリチレングリコール ２０−９０ ２５−８５ ３０−７５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７７】
Ｂ．ファモチジンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン １−３５ ５−３０ ７−２０
水 ２．５−２５ ３−２０ ５−１０
Ｌ−アスパラギン酸 ０．１−２０ １−１５ ５−１０
ポリチレングリコール ２０−９７ ３０−９５ ５０−８５
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−７．５ ２−５
【００７８】
Ｃ．ファモチジンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン １−３５ ５−３０ ７−２０
ダイズ油 １０−５０ １５−４０ １５−２０
ブタン ５−８０ ３０−７５ ４５−７０
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド １０−５０ １５−４０ １５−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７９】
実施例７
バルビツール酸
Ａ．フェニトインナトリウムの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトインナトリウム １０−６０ １５−５５ ２０−４０
水 ２．５−２５ ３−２０ ５−１０
エタノール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
ポリエチレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ３−８ ５−７．５
【００８０】
Ｂ．フェニトインの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトイン ５−４５ １０−４０ １５−３５
ミグリオール １０−５０ １５−４０ １５−２０
ブタン １５−８０ ３０−７５ ６０−７０
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド １０−５０ １５−４０ １５−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ５−７．５
【００８１】
実施例８
プロスタグランジン
カルボプロストスロメタミンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロストスロメタミン ０．０５−５ ０．１−３ ０．２５−２．５
水 ５０−９５ ６０−８０ ６５−７５
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
塩化ナトリウム １−２０ ３−１５ ４−８
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
ｐＨは水酸化ナトリウム及び／又は塩酸で調整された
【００８２】
Ｂ．カルボプロストの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロスト ０．０５−５ ０．１−３ ０．２５−２．５
ミグリオール ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
ブタン ５−６０ １０−５０ ２０−３５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ５−７．５
【００８３】
実施例９
栄養補助食品
Ａ．チュアブルカプセルとしてのカルニチン（含有物はペースト）
量 好適な量 最も好適な量
フマル酸カルニチン ６−８０ ３０−７０ ４５−６５
ダイズ油 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
ダイズレシチン ０．００１−１．０ ０．００５−０．５ ０．０１−０．１
ダイズ油脂 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００８４】
Ｂ．口腔スプレーとしてのカノコソウ
量 好適な量 最も好適な量
カノコソウ抽出物 ０．１−１０ ０．２−７ ０．２５−５
水 ５０−９５ ６０−８０ ６５−７５
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００８５】
Ｃ．チュアブルカプセルとしてのエキナシア
量 好適な量 最も好適な量
エキナシア抽出物 ３０−８５ ４０−７５ ４５−５５
ダイズ油 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
ダイズレシチン ０．００１−１．０ ０．００５−０．５ ０．０１−０．１
ダイズ油脂 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００８６】
Ｄ．成分の混合物
量 好適な量 最も好適な量
酸化マグネシウム １５−４０ ２０−３５ ２５−３０
ピコリン酸クロム ０．０１−１．０ ０．０２−０．５ ０．０２５−０．７５
葉酸 ０．０２５−３．０ ０．０５−２．０ ０．２５−０．５
ビタミンＢ−１２ ０．０１−１．０ ０．０２−０．５ ０．０２５−０．７５
ビタミンＥ １５−４０ ２０−３５ ２５−３０
ダイズ油 １０−４０ １２．５−３５ １５−２０
ダイズレシチン ０．１−５ ０．２−４ ０．５−１．５
ダイズ油脂 １０−４０ １５−３５ １７．５−２０
【００８７】
実施例１０
催眠剤（中枢神経系活性アミンも）
Ａ．塩酸ジフェンヒドラミンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジフェンヒドラミン ３−５０ ４−４０ ５−３５
ＨＣｌ（塩酸）水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−８０ ３−５０ ５−１０
ポリエチレングリコール １−８０ ３−５０ ５−１５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００８８】
実施例１１
抗喘息気管支拡張薬
Ａ．極性口腔用スプレーとしての塩酸イソプロテレノール
量 好適な量 最も好適な量
塩酸イソプロテレノール ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−８０ ３−５０ ５−１０
ポリエチレングリコール １−８０ ３−５０ ５−１５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００８９】
Ｂ．極性口腔用スプレーとしての硫酸テルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
硫酸テルブタリン ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−１０ ２−８ ２．５−５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００９０】
Ｃ．非極性口腔用スプレーとしてのテルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
テルブタリン ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
ミグリオール ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
イソブタン ５−６０ １０−５０ ２０−３５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ５−７．５
【００９１】
Ｄ．テオフィリンの極性チュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
テオフィリン ５−５０ １０−４０ １５−３０
ポリエチレングリコール ２０−６０ ２５−５０ ３０−１０
グリセリン ２５−５０ ３５−４５ ３０−４０
プロピレングリコール ２５−５０ ３５−４５ ３０−４０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００９２】
Ｅ．極性口腔用スプレーとしての硫酸アルブテロール
量 好適な量 最も好適な量
硫酸アルブテロール ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−１０ ２−８ ２．５−５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００９３】
実施例１２
プロペラントを使用した極性溶媒の処方：
Ａ．スルフォニル尿素
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド ０．１−２５％ ０．５−１５％ ０．６−１０％
エタノール ４０−９９％ ６０−６７％ ７０−９７％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【００９４】
Ｂ．プロスタグランジンＥ（血管拡張剤）
量 好適な量 最も好適な量
プロスタグランジンＥ１ ０．０１−１０％ ０．１−５％ ０．２−３％
エタノール １０−９０％ ２０−７５％ ２５−５０％
プロピレングリコール １−９０％ ５−８０％ １０−７５％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【００９５】
Ｃ．プロメタジン（抗嘔吐薬、睡眠誘導剤、および中枢神経系活性アミン）
量 好適な量 最も好適な量
プロメタジン １−２５％ ３−１５％ ５−１２％
エタノール １０−９０％ ２０−７５％ ２５−５０％
プロピレングリコール １−９０％ ５−８０％ １０−７５％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【００９６】
Ｄ．メクリジン
量 好適な量 最も好適な量
メクリジン １−２５％ ３−１５％ ５−１２％
エタノール １−１５％ ２−１０％ ３−６％
プロピレングリコール ２０−９８％ ５−９０％ １０−８５％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】哺乳動物系での薬理学的に活性な物質の吸収および処理経路を示す略図である。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、１９９７年１０月１日提出のＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）の米国の国内段階指定の一部継続出願である、２０００年３月２９日提出の出願番号０９／５３７，１１８号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
一定の生物学的に活性な化合物は、胃または小腸などの他の投与経路よりも、口腔粘膜からより良好に吸収されることが知られている。しかし、これらの後者の経路によるこのような投与に適切な処方物自体に問題がある。例えば、生物学的に活性な化合物は、組成物の他の成分（プロペラント、溶媒など）と適合しなければならない。多数のこのような処方物が提案されている。例えば、Dvorsky et al.に付与された米国特許第４，６８９，２３３号は、ポリエーテルアルコール混合物に溶解した抗冠状動脈血栓症薬（anti-coronary drug）であるニフェジピンの投与のためのゼラチン軟カプセル剤を記載している。Jones et al.に付与された米国特許第４，７５５，３８９号は、ニフェジピンを含むゼラチンチュアブル硬カプセル剤を記載している。薬物の溶液または分散液を含むチュアブルゼラチンカプセルは、Borkan et alに付与された米国特許第４，９３５，２４３号に記載されている。Aouda et alに付与された米国特許第４，９１９，９１９号およびKlokkers-Bethkeに付与された米国特許第５，３７０，８６２号は、ニトログリセリン、エタノール、および他の成分を含む口腔粘膜投与のためのニトログリセリンスプレーを記載している。経口投与されたポンプスプレーは、Cholchaにより米国特許第５，１８６，９２５号に記載されている。炭化水素プロペラントおよび粘膜表面投与のための薬物を含むエアゾール組成物は、Suに付与された英国特許第２，０８２，４５７号、Silson et alに付与された米国特許第３，１５５，５７４号、Wang et alに付与された米国特許第５，０１１，６７８号、Parnellに付与された米国特許第５，１２８，１３２号に記載されている。これらの文献は投与された膜よりもむしろ吸入による溶液の生物学的利用能を考察していることに留意すべきである。
【特許文献１】米国特許第４，６８９，２３３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，７５５，３８９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９３５，２４３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９１９，９１９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３７０，８６２号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１８６，９２５号明細書
【特許文献７】英国特許第２，０８２，４５７号明細書
【特許文献８】米国特許第３，１５５，５７４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，０１１，６７８号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１２８，１３２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
（発明の要旨）
口腔粘膜を介して迅速に吸収され、それにより迅速に効果が得られる生物学的に活性な化合物が得られる極性または非極性溶媒を使用した口腔内エアゾールスプレーまたはチュアブル（bite）ゼラチン軟カプセル剤を開発した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
薬理学的に許容可能な非極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内エアゾールスプレー組成物は、総組成物の５重量％〜８０重量％の薬学的に許容可能なプロペラント、１９重量％〜８５重量％の非極性溶媒、０．０５重量％〜５０重量％の活性化合物を含み、さらに適切には総組成物の０．０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、組成物は、１０重量％〜７０重量％のプロペラント、２５重量％〜８９．９重量％の非極性溶媒、０．０１重量％〜４０重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬を含み、最も適切には２０重量％〜７０重量％のプロペラント、２５重量％〜７４．５重量％の非極性溶媒、０．２５重量％〜３５重量％の活性化合物、２重量％〜７．５重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００５】
薬理学的に許容可能な極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内極性エアゾールスプレー組成物も、プロペラントによって駆動されたエアゾール形態で投与される。この場合、組成物は、総組成物の１０重量％〜９７重量％の水性極性溶媒、０．１重量％〜２５重量％の活性化合物、さらに適切には総組成物の０．０５重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬および２重量％〜１０重量％のプロペラントを含む。好ましくは、組成物は、２０重量％〜９７重量％の極性溶媒、０．１重量％〜１５重量％の活性化合物、０．１重量％〜５重量％の嬌味嬌臭薬、および２重量％〜５重量％のプロペラントを含み、最も適切には２５重量％〜９７重量％の極性溶媒、０．２重量％〜２５重量％の活性化合物、０．１重量％〜２．５重量％の嬌味嬌臭薬、および２重量％〜４重量％のプロペラントを含む。
【０００６】
活性化合物が薬理学的に許容可能な非極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内ポンプスプレー組成物（すなわち、プロペラントを含まない組成物）は、総組成物の３０重量％〜９９．６９重量％の非極性溶媒、０．００５重量％〜５５重量％の活性化合物を含み、さらに適切には０．１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００７】
薬理学的に許容可能な極性溶媒に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明の口腔内極性ポンプスプレー組成物（すなわち、プロペラントを含まない組成物）は、総組成物の３０重量％〜９９．６９重量％の水性極性溶媒、０．００１重量％〜６０重量％の活性化合物を含み、さらに適切には総組成物の０．１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、組成物は、３７重量％〜９８．５８重量％の極性溶媒、０．００５重量％〜５５重量％の活性化合物、０．５重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、６０．９重量％〜９７．０６重量％の極性溶媒、０．０１重量％〜４０重量％の活性化合物、０．７５重量％〜７．５重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００８】
充填組成物を満たした薬理学的に許容可能な非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明のチュアブルゼラチン軟カプセル剤は、総組成物の４重量％〜９９．９９重量％の非極性溶媒、０〜２０重量％の乳化剤、０．０１重量％〜８０重量％の活性化合物（充填組成物が１０％未満の水を含む場合）を含み、さらに適切には、総組成物の０．０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、チュアブルゼラチン軟カプセルは、２１．５重量％〜９９．９７５重量％の非極性溶媒、０〜１５重量％の乳化剤、０．０２５重量％〜７０重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、２８．５重量％〜９７．９重量％の非極性溶媒、０〜１０重量％の乳化剤、０．１重量％〜６５．０重量％の活性化合物、２重量％〜６重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【０００９】
組成物を満たした薬理学的に許容可能な極性溶媒に少なくとも部分的に溶解する薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための本発明のチュアブルゼラチン軟カプセル剤は、総組成物の２５重量％〜９９．８９重量％の極性溶媒、０〜２０重量％の乳化剤、０．０１重量％〜６５重量％の活性化合物（組成物が１０％未満の水を含む場合）を含み、さらに適切には、組成物の０１重量％〜１０重量％の嬌味嬌臭薬を含む。好ましくは、チュアブルゼラチン軟カプセルは、３７重量％〜９９．９５重量％の極性溶媒、０〜１５重量％の乳化剤、０．０２５重量％〜５５重量％の活性化合物、１重量％〜８重量％の嬌味嬌臭薬、最も適切には、４４重量％〜９６．９２５重量％の極性溶媒、０〜１０重量％の乳化剤、０．０７５重量％〜５０重量％の活性化合物、２重量％〜６重量％の嬌味嬌臭薬を含む。
【００１０】
本発明の目的は、活性化合物を含む非常に細かいスプレー小滴で、または、チュアブルカプセルからの活性化合物を含む溶液またはペーストで粘膜をコーティングすることである。
【００１１】
本発明の目的はまた、スプレーもしくはチュアブルカプセルまたはゼラチン軟カプセルによってこの方法による所定量の生物学的に活性な化合物を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）の口腔粘膜に投与することである。
【００１２】
さらなる目的は、密封エアゾールスプレーコンテナであって、非極性または極性エアゾールスプレー処方物の組成物および前記コンテナからの所定量の前記組成物の放出に適切な定量バルブを含む密封エアゾールスプレーコンテナである。
【００１３】
エアゾールバルブの開放（activation）後にプロペラントが蒸発するにつれて、溶媒および活性化合物を含む細かい小滴のミストが形成される。
【００１４】
プロペラントは、非フロン材料であり、好ましくは、直鎖または分岐配置のＣ３〜８炭化水素である。プロペラントは、実質的に非水性であるべきである。プロペラントにより、予想される通常の使用においてバルブが開放した場合にコンテナから溶媒が放出するのに十分であるが、コンテナまたはバルブシールが破損するほど過剰ではない圧力が得られるようにエアゾールコンテナが加圧される。
【００１５】
非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは直鎖または分岐配置のＣ７〜１６炭化水素、脂肪酸エステル、およびミグリオールなどのトリグリセリドである。溶媒は、活性化合物を溶解させ、プロペラントと混和性でなければならない（すなわち、溶媒およびプロペラントは、０〜４０℃および１〜３ａｔｍの圧力範囲で単相を形成しなければならない）。
【００１６】
本発明の極性または非極性エアゾールスプレー組成物は、密封された加圧コンテナから投与されることが意図される。開放毎にコンテナに空気を入れるポンプスプレーと異なり、本発明のエアゾールコンテナは、製造時に密封されている。コンテナの内容物は定量バルブの開放によって放出され、開放毎に大気ガスを入れない。このようなコンテナは市販されている。
【００１７】
さらなる目的は、ポンプスプレーコンテナであって、ポンプスプレー処方物の組成物および前記コンテナからの一定量の前記組成物の放出に適切な定量バルブを含むポンプスプレーコンテナである。
【００１８】
さらなる目的は、上記の組成物を含むチュアブルゼラチン軟カプセル剤である。処方物は、活性化合物を含む粘性溶液またはペーストの形態であり得る。溶液が好ましいが、活性化合物が最適な溶媒に不溶性であるか部分的にしか溶解しない場合、ペースト状充填物（paste fill）を使用することができる。ペースト組成物の一部を形成するために水を使用した場合、水はその１０％を超えるべきではない。（本明細書中の全ての比率は特に明記しない限り重量を基準とする）。
【００１９】
ゼラチンシェルおよび活性化合物と適合可能な極性または非極性溶媒を選択する。好ましくは、溶媒は、活性化合物を溶解する。しかし、活性化合物が溶解しないか僅かしか溶解しない他の成分を使用することができ、これはペースト充填物を形成する。
【００２０】
ゼラチン軟カプセル剤は当該分野で周知である。例えば、このようなカプセルの教示については、Borkan et alに付与された米国特許第４，９３５，２４３号を参照のこと。本発明のカプセルは、噛み砕いてカプセル中の低粘性溶液またはペーストを放出させ、活性化合物で口腔粘膜をコーティングすることを意図する。典型的なカプセルはカプセル全体を嚥下するか噛み砕いてその後嚥下して活性化合物を胃に運び、その結果最大血中濃度に達する前に有意な遅延時間が生じ、化合物の初回通過効果が高くなる。口腔粘膜を介した化合物の吸収が増大し、且つ初回通過効果を得る機会がないので、本発明のチュアブルカプセルの使用により多くの遅延時間が短縮し、生物学的効果が早められる。本発明のゼラチン軟カプセル剤のシェルは、例えば、ゼラチン５０〜７５％、グリセリン２０〜３０％、着色剤０．５〜１．５％、水５〜１０％、およびソルビトール２〜１０％を含み得る。
【００２１】
活性化合物には、生物活性ペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、睡眠薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗嘔吐薬、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、バルビツレート、プロスタグランジン、および栄養補助食品が含まれ得る。
【００２２】
活性化合物には、抗ヒスタミン薬、アルカロイド、ホルモン、ベンゾジアゼピン、および麻薬性鎮痛薬も含まれ得る。制限されないが、これらの活性化合物は、特に、非極性ポンプスプレー処方物および適用に特に適切である。
【００２３】
活性化合物には、抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物も含まれ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
（好ましい実施形態の説明）
本発明の好ましい活性化合物は、イオン化された塩形態またはその薬学的に許容可能な塩の遊離体である（エアゾールまたはポンプスプレー組成物の場合、これらはスプレー溶媒に溶解する）。これらの化合物は有用な濃度で本発明の非極性溶媒に溶解するか、有用な濃度でペーストに調製することができる。口腔粘膜を介した化合物の吸収が増大するので、これらの濃度は、これらの化合物の標準的な投薬量よりも少量であり得る。本発明のこの態様は、特に、初期通過効果が高い場合（４０〜９９．９９％）に重要である。
【００２５】
非極性スプレー用のプロペラントとして、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、およびその混合物を使用することができる。単一ガスとして、Ｎ−ブタンおよびイソブタンが好ましいプロペラントである。プロペラントの許容水分含有量は、０．２％未満、典型的には０．１〜０．２％に過ぎない。本明細書中の全ての比率は特に明記しない限り重量を基準とする。活性化合物に有害な夾雑物の比率を最小にするために、プロペラントを合成することも好ましい。これらの夾雑物には、酸化剤、還元剤、ルイス酸または塩基、および水が含まれる。これらの濃度はそれぞれ０．１％未満でなければならないが、水は０．２％でもよい。
【００２６】
適切なカプセル用の非極性溶媒および非極性スプレーには、（Ｃ２〜Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）エステル、Ｃ７〜Ｃ１８炭化水素、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、および対応する酸のトリグリセリドが含まれる。カプセル充填物がペーストである場合、上記低分子量溶媒の代わりに他の液体成分を使用することができる。これらには、ダイズ油、トウモロコシ油、他の植物油が含まれる。
【００２７】
極性カプセルまたはスプレー用の溶媒として、４００〜１０００Ｍｗ（好ましくは、４００〜６００）の低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量（Ｃ２〜Ｃ８）モノオールおよびポリオールならびにＣ７〜Ｃ１８直鎖または分岐炭水化物のアルコールを使用することができ、グリセリンも存在することができ、スプレーで水を使用することもできるが、カプセル中では少量に制限される。
【００２８】
ゼラチンシェルを作製するために使用したグリセリンおよび水の一部はシェルの硬化時にシェルから充填物に移行すると予想される。同様に、硬化時およびカプセルの有効期限内でさえも成分の一部が充填物からシェルに移行し得る。
【００２９】
したがって、本明細書中に記載の値は、調製したときの組成物についてのものであり、少しの変動が起きることは本発明の範囲内である。
【００３０】
好ましい嬌味嬌臭薬は、ペパーミントの合成または天然オイル、スペアミントオイル、シトラスオイル、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリンなど）、およびその組み合わせである。
【００３１】
活性物質には、シクロスポリン、セルモレリン、酢酸オクトレオチド、サケカルシトニン（calcitonin-salmon）、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン、シクロベンザプリン、塩酸デキシフェンフルラミン、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリネート、塩酸シメチジン、ファモチジン（famotidine）、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストスロメタミン（carboprost thromethamine）、カルボプロスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、および栄養補助食品（すなわち、薬理学的作用を有する栄養素（カルニチン、カノコソウ、エキナシアなどが含まれるがこれらに限定されない））からなる群から選択される活性化合物が含まれる。
【００３２】
別の実施形態では、活性化合物は、抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物である。
【００３３】
１つの実施形態では、活性化合物は抗不整脈薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗不整脈薬には、アデノシン、アミオダロン、ベプリジル、ブレチリウム、ジギトキシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、Ｄ−ソトロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、ミルリノン、フェニトイン、ピルシカイニド、プロカイナミド、プロパフェノン、プロパラノロール、キニジン、トカイニド、ドフェチリド、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
１つの実施形態では、活性化合物は降圧剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な降圧剤には、アセブトロール、アルフゾシン、アムロジピン、アテノロール、アムロジピン／ベナゼプリル、バルニジピンベナゼプリル、ベプリジル、ベタキソロール、ビスプロロール、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、カリポリド、カルベジロール、セリプロロール、シラザプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エスモロール、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアンファシン、イミダプリル、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン、メチルドパ、メトプロロール、モキソニジン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランダール、ニフェジピン、ニトレンジピン、ノソルジピン、オマパトリラト、ペリンドプリルエルブミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリ、ソタロール、スピラプリル、タムスロシン、テルミサルタン、テトラゾシン、トルセミド、トランドラプリル、バルサルタン、バタニジピン、ミドドリン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
１つの実施形態では、活性化合物は心臓調整剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な心臓調整剤には、ジゴキシン、ジギトキシン、ドブタミン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
１つの実施形態では、活性化合物は心血管作動薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な心血管作動薬には、エダラボン、イロプロスト、レボシメンダン、モルシドミン、テゾセンタン、チリラザド、ＹＭ０８７、アデノシン、アバシミベ（avasimibe）、フェノフィブレート、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
１つの実施形態では、活性化合物はプラーク安定剤である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なプラーク安定剤には、アバシミベが含まれるが、これに限定されない。
【００３８】
１つの実施形態では、活性化合物は血管拡張薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な血管拡張薬には、ブフロメジル、シロスタゾール、ジピリダモール、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ナフチドロフリル、ニコランジル、ニトロプルシド、アルプロスタジル、アポモルフィン、メシル酸フェントラミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデニフィル（vardenifil）、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
１つの実施形態では、活性化合物は抗狭心症薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗狭心症薬には、アミロジピン、亜硝酸アミル、アテノロール、ベプリジル、ジルチアゼム、四硝酸エリスリチル、フェロジピン、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、メトプロロール、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、四硝酸ペンタエリスリトール、プロプラノロール、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
１つの実施形態では、活性化合物は抗凝血薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗凝血薬には、アブキシマブ、アルデパリン（ardeparin）、アルガトロバン、ビバリルジン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、デシルジン、ジピリダモール、エノキサパリン、エプチフィバチド、フォンダパリヌクス、Ｈ３７６／９５、レピルジン、メラガトラン（melagatran）、ナドロパリン、メシル酸ナファモスタット、ペントサン、ペントキシフィリン、レビパリン、サルポグレラート、ＳＮＡＣ／ＳＮＡＤ−ヘパリン、チクロピジン、チンザパリン、チロフィバン、ワルファリン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
１つの実施形態では、活性化合物は抗低血圧薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗低血圧薬には、ミドドリン、ドブタミン、フルドロコルチゾン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
１つの実施形態では、活性化合物は抗血栓薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な抗血栓薬には、アスピリン、アブキシマブ、エノキサパリン、インテグレリン（integrelin）、チクロピジン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
１つの実施形態では、活性化合物は鬱血性心不全の治療薬である。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切な鬱血性心不全の治療薬には、アムリノン、ベナゼプリル、ブメタニド、カプトプリル、ジギトキシン、ジゴキシン、ドブタミン、ドーパミン、エナラプリル、エタクリン酸、フォシノプリル、フロセミド、ヒドララジン、リシノプリル、ミルリノン、ミノキシジル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トルセミド、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
１つの実施形態では、活性化合物はｐ−ＦＯＸインヒビターである。本発明の口腔内スプレーでの使用に適切なｐ−ＦＯＸインヒビターには、ラノラジンが含まれるが、これに限定されない。
【００４５】
本発明の処方物は、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。用語「薬学的許容可能な塩」は、有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基を含む薬学的に許容可能な無毒の酸または塩基から調製した塩をいう。
【００４６】
本発明の活性化合物が酸性である場合、薬学的に許容可能な無毒の塩基から塩を調製することができる。全ての安定な無機塩基形態由来の塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル−アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル−グルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００４７】
本発明の活性化合物が塩基性である場合、薬学的に許容可能な無毒の酸から塩を調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフォスルホン酸（camphosulfonic）、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸（pamoic）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００４８】
本発明の方法の考察では、用語「活性化合物」は、その薬学的に許容可能な塩が含まれることも意味する。本明細書中に一定の処方物が記載されているが、これを必要とする哺乳動物またはヒトへの実際の投与量は、主治医が決定する。
【００４９】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに定義されるが、例示を意図し、制限を意図しない。
【００５０】
以下は、一定のクラスの例である。特定の定めの無い限り、全ての値は重量％である。
【００５１】
実施例１
ペプチドホルモンを含む生物学的に活性なペプチド
Ａ．シクロスポリンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン ５‐５０ １０‐３５ １５‐２５
水 ５‐２０ ７．５‐５０ ９．５‐１２
エタノール ５‐６０ ７．５‐５０ １０‐２０
ポリエチレングリコール ２０‐６０ ３０‐４５ ３５‐４０
嬌味嬌臭薬 ０．１‐５ １‐４ ２‐３
【００５２】
Ｂ．シクロスポリンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン １‐５０ ３‐４０ ５‐３０
ミグリオール ２０ ２５ ３０‐４０
ポリオキシエチル化したヒマシ油 ２０ ２５ ３０‐４０
ブタン ２５‐８０ ３０‐７０ ３３‐５０
嬌味嬌臭薬 ０．１‐５ １‐４ ２‐３
【００５３】
Ｃ．シクロスポリンの非極性チュアブル（ｂｉｔｅ）カプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン １‐３５ ５‐２５ １０‐２０
オリーブ油 ２５‐６０ ３５‐５５ ３０‐４５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド ２５‐６０ ３５‐５５ ３０‐４５
嬌味嬌臭薬 ０．１‐５ １‐４ ２‐３
【００５４】
Ｄ．シクロスポリンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン ５−５０ １０−３５ １５−２５
ポリエチレングリコール ２０−６０ ３０−４５ ３５−４０
グリセリン ５−３０ ７．５−２５ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２５ １０−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ３−６
【００５５】
Ｅ．セルモレリン（酢酸塩として）の口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
セルモレリン（酢酸塩として） ０．０１−５ ０．１−３ ０．２−１．０
マンニトール １−２５ ５−２０ １０−１５
第一リン酸ナトリウム ０．１−５ １−３１ ０．５−２．５
第二リン酸ナトリウム水 ０．０１−５ ０．０５−３ ０．１−０．５
エタノール ５−３０ ７．５−２５ ９．５−１５
ポリエチレングリコール ２０−６０ ３０−４５ ３５−４０
プロピレングリコール ５−２５ １０−２０ １２−１７
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００５６】
Ｆ．酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）の口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
酢酸オクトレオチド ０．００１−０．５ ０．００５−０．２５０ ０．０１−０．１０
酢酸 １−１０ ２−８ ４−６
酢酸ナトリウム １−１０ ２−８ ４−６
塩化ナトリウム ３−３０ ０．５−２５ １５−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ ０．５−４ ２−３
エタノール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
水 １５−９５ ３５−９０ ６５−８５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００５７】
Ｇ．サケ−カルシトニンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
サケ−カルシトニン ０．００１−５ ０．００５−２ ０．０１−１．５
エタノール ２−１５ ３−１０ ７−９．５
水 ３０−９５ ５０−９０ ６０−８０
ポリエチレングリコール ２−１５ ３−１０ ７−９．５
塩化ナトリウム ２．５−２０ ５−１５ １０−１２．５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００５８】
Ｈ．インスリン・リスプロの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
インスリン ２０−６０ ４−５５ ５−５０
グリセリン ０．１−１０ ０．２５−５ ０．１−１．５
第二リン酸ナトリウム １−１５ ２．５−１０ ４−８
ｍ−クレゾール １−２５ ５−２５ ７．５−１２．５
酸化亜鉛 ０．０１−０．２５ ０．０５−０．１５ ０．０７５−０．１０
ｍ−クレゾ−ル ０．１−１ ０．２−０．８ ０．４−０．６
フェノール 微量 微量 微量
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９−１２
水 ３０−９０ ４０−８０ ５０−７５
プロピレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９−１２
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ ０．５−３ ０．７５−２
ＨＣｌまたはＮａＯＨでｐＨを７．０−７．８に調製する
【００５９】
実施例２
中枢神経系（CNS）活性アミンおよびそれらの塩: 三環系アミンを含むがそれに限定されるものではない、GABA類縁体、チアジド、フェノチアジン誘導体、セロトニンアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤
【００６０】
Ａ．コハク酸スマトリプタンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６１】
Ｂ．コハク酸スマトリプタンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン ０．０１−５ ０．０５−３．５ ０．０７５−１．７５
ポリエチレングリコール ２５−７０ ３０−６０ ３５−５０
グリセリン ２５−７０ ３０−６０ ３５−５０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ３−６
【００６２】
Ｃ．クロザピンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロザピン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６３】
Ｄ．プロペラントを含むクロザピンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロザピン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
ミグリオール ２０−８５ ２５−７０ ３０−４０
ブタノール ５−８０ ３０−７５ ６０−７０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６４】
Ｅ．プロペラントを含まないクロザピンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロザピン ０．５−３０ １−２０ １０−１５
ミグリオール ７０−９９．５ ８０−９９ ８５−９０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６５】
Ｆ．シクロペンザプリンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロペンザプリン（塩基） ０．５−３０ １−２０ １０−１５
ミグリオール ２０−８５ ２５−７０ ３０−４０
イソブタン １５−８０ ３０−７５ ６０−７０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６６】
Ｇ．塩酸デキシフェンフルラミンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
塩酸デキシフェンフルラミン ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６７】
実施例３
スルフォニル尿素
Ａ．グリブリドの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド ０．２５−２５ ０．５−２０ ０．７５−１５
エタノール ５−６０ ７．５−５０ １０−２０
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ １０−１５
ポリエチレングリコール ０−６０ ３０−４５ ３５−４０
水 ２．５−３０ ５−２０ ６−１５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６８】
Ｂ．グリブリドの非極性チュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド ０．０１−１０ ０．０２５−７．５ ０．１−４
オリーブ油 ３０−６０ ３５−５５ ３０−５０
ポリオキシエチレン化したオレイン酸
グリセリド ３０−６０ ３５−５５ ３０−５０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００６９】
実施例４
抗真菌性および抗ウイルス性の抗生物質
Ａ．ジドブジン（かつてはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた）の非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン １０−５０ １５−４０ ２５−３５
ダイズ油 ２０−８５ ２５−７０ ３０−４０
ブタン １５−８０ ３０−７５ ６０−７０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７０】
Ｂ．エリスロマイシンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
エリスロマイシン ２５−６５ ３０−５０ ３５−４５
ポリオキシエチレングリコール ５−７０ ３０−６０ ４５−５５
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７１】
Ｃ．塩酸シプロフロキサシンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
塩酸シプロフロキサシン ２５−６５ ３５−５５ ４０−５０
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
ポリエチレングリコール １２０−７５ ３０−６５ ４０−６０
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７２】
Ｄ．ジドブジン（かつてはアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた）の口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン １０−５０ １５−４０ ２５−３５
水 ３０−８０ ４０−７５ ４５−７０
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７３】
実施例５
抗嘔吐薬
Ａ．塩酸オンダンセトロンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
塩酸オンダンセトロン １−２５ ２−２０ ２．５−１５
クエン酸一水和物 １−１０ ２−８ ２．５−５
クエン酸ナトリウム二水和物 ０．５−５ １−４ １．２５−２．５
水 １−９０ ５−８５ １０−７５
エタノール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
ポリチレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ３−８ ５−７．５
【００７４】
Ｂ．ジメンヒドリナートのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート ０．５−３０ ２−２５ ３−１５
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
ポリチレングリコール ４５−９５ ５０−９０ ５５−８５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７５】
Ｃ．ジメンヒドリナートの極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート ３−５０ ４−４０ ５−３５
水 ５−９０ １０−８０ １５−７５
エタノール １−８０ ３−５０ ５−１０
ポリエチレングリコール １−８０ ３−５０ ５−１５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４０ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７６】
実施例６
ヒスタミンＨ−２受容体アンタゴニスト
Ａ．塩酸シメチジンのチュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
塩酸シメチジン １０−６０ １５−５５ ２５−５０
グリセリン ５−２０ ７．５−１５ １０−１２．５
ポリチレングリコール ２０−９０ ２５−８５ ３０−７５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００７７】
Ｂ．ファモチジンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン １−３５ ５−３０ ７−２０
水 ２．５−２５ ３−２０ ５−１０
Ｌ−アスパラギン酸 ０．１−２０ １−１５ ５−１０
ポリチレングリコール ２０−９７ ３０−９５ ５０−８５
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−７．５ ２−５
【００７８】
Ｃ．ファモチジンの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン １−３５ ５−３０ ７−２０
ダイズ油 １０−５０ １５−４０ １５−２０
ブタン ５−８０ ３０−７５ ４５−７０
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド １０−５０ １５−４０ １５−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００７９】
実施例７
バルビツール酸
Ａ．フェニトインナトリウムの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトインナトリウム １０−６０ １５−５５ ２０−４０
水 ２．５−２５ ３−２０ ５−１０
エタノール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
プロピレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
ポリエチレングリコール ５−３０ ７．５−２０ ９．５−１５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ３−８ ５−７．５
【００８０】
Ｂ．フェニトインの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトイン ５−４５ １０−４０ １５−３５
ミグリオール １０−５０ １５−４０ １５−２０
ブタン １５−８０ ３０−７５ ６０−７０
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド １０−５０ １５−４０ １５−２０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ５−７．５
【００８１】
実施例８
プロスタグランジン
カルボプロストスロメタミンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロストスロメタミン ０．０５−５ ０．１−３ ０．２５−２．５
水 ５０−９５ ６０−８０ ６５−７５
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
塩化ナトリウム １−２０ ３−１５ ４−８
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
ｐＨは水酸化ナトリウム及び／又は塩酸で調整された
【００８２】
Ｂ．カルボプロストの非極性口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロスト ０．０５−５ ０．１−３ ０．２５−２．５
ミグリオール ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
ブタン ５−６０ １０−５０ ２０−３５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ５−７．５
【００８３】
実施例９
栄養補助食品
Ａ．チュアブルカプセルとしてのカルニチン（含有物はペースト）
量 好適な量 最も好適な量
フマル酸カルニチン ６−８０ ３０−７０ ４５−６５
ダイズ油 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
ダイズレシチン ０．００１−１．０ ０．００５−０．５ ０．０１−０．１
ダイズ油脂 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００８４】
Ｂ．口腔スプレーとしてのカノコソウ
量 好適な量 最も好適な量
カノコソウ抽出物 ０．１−１０ ０．２−７ ０．２５−５
水 ５０−９５ ６０−８０ ６５−７５
エタノール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
ポリエチレングリコール ５−２０ ７．５−１５ ９．５−１２．５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００８５】
Ｃ．チュアブルカプセルとしてのエキナシア
量 好適な量 最も好適な量
エキナシア抽出物 ３０−８５ ４０−７５ ４５−５５
ダイズ油 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
ダイズレシチン ０．００１−１．０ ０．００５−０．５ ０．０１−０．１
ダイズ油脂 ７．５−５０ １０−４０ １２．５−３５
嬌味嬌臭薬 １−１０ ２−８ ３−６
【００８６】
Ｄ．成分の混合物
量 好適な量 最も好適な量
酸化マグネシウム １５−４０ ２０−３５ ２５−３０
ピコリン酸クロム ０．０１−１．０ ０．０２−０．５ ０．０２５−０．７５
葉酸 ０．０２５−３．０ ０．０５−２．０ ０．２５−０．５
ビタミンＢ−１２ ０．０１−１．０ ０．０２−０．５ ０．０２５−０．７５
ビタミンＥ １５−４０ ２０−３５ ２５−３０
ダイズ油 １０−４０ １２．５−３５ １５−２０
ダイズレシチン ０．１−５ ０．２−４ ０．５−１．５
ダイズ油脂 １０−４０ １５−３５ １７．５−２０
【００８７】
実施例１０
催眠剤（中枢神経系活性アミンも）
Ａ．塩酸ジフェンヒドラミンの口腔用スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジフェンヒドラミン ３−５０ ４−４０ ５−３５
ＨＣｌ（塩酸）水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−８０ ３−５０ ５−１０
ポリエチレングリコール １−８０ ３−５０ ５−１５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００８８】
実施例１１
抗喘息気管支拡張薬
Ａ．極性口腔用スプレーとしての塩酸イソプロテレノール
量 好適な量 最も好適な量
塩酸イソプロテレノール ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−８０ ３−５０ ５−１０
ポリエチレングリコール １−８０ ３−５０ ５−１５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００８９】
Ｂ．極性口腔用スプレーとしての硫酸テルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
硫酸テルブタリン ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−１０ ２−８ ２．５−５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００９０】
Ｃ．非極性口腔用スプレーとしてのテルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
テルブタリン ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
ミグリオール ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
イソブタン ５−６０ １０−５０ ２０−３５
ポリオキシエチル化した
オレイン酸グリセリド ２５−５０ ３０−４５ ３５−４０
嬌味嬌臭薬 ０．１−１０ １−８ ５−７．５
【００９１】
Ｄ．テオフィリンの極性チュアブルカプセル
量 好適な量 最も好適な量
テオフィリン ５−５０ １０−４０ １５−３０
ポリエチレングリコール ２０−６０ ２５−５０ ３０−１０
グリセリン ２５−５０ ３５−４５ ３０−４０
プロピレングリコール ２５−５０ ３５−４５ ３０−４０
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００９２】
Ｅ．極性口腔用スプレーとしての硫酸アルブテロール
量 好適な量 最も好適な量
硫酸アルブテロール ０．１−１０ ０．２−７．５ ０．５−６
水 ５−９０ １０−８０ ５０−７５
エタノール １−１０ ２−８ ２．５−５
ソルビトール ０．１−５ ０．２−４ ０．４−１．０
アスパルテーム ０．０１−０．５ ０．０２−０．４ ０．０４−０．１
嬌味嬌臭薬 ０．１−５ １−４ ２−３
【００９３】
実施例１２
プロペラントを使用した極性溶媒の処方：
Ａ．スルフォニル尿素
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド ０．１−２５％ ０．５−１５％ ０．６−１０％
エタノール ４０−９９％ ６０−６７％ ７０−９７％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【００９４】
Ｂ．プロスタグランジンＥ（血管拡張剤）
量 好適な量 最も好適な量
プロスタグランジンＥ１ ０．０１−１０％ ０．１−５％ ０．２−３％
エタノール １０−９０％ ２０−７５％ ２５−５０％
プロピレングリコール １−９０％ ５−８０％ １０−７５％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【００９５】
Ｃ．プロメタジン（抗嘔吐薬、睡眠誘導剤、および中枢神経系活性アミン）
量 好適な量 最も好適な量
プロメタジン １−２５％ ３−１５％ ５−１２％
エタノール １０−９０％ ２０−７５％ ２５−５０％
プロピレングリコール １−９０％ ５−８０％ １０−７５％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【００９６】
Ｄ．メクリジン
量 好適な量 最も好適な量
メクリジン １−２５％ ３−１５％ ５−１２％
エタノール １−１５％ ２−１０％ ３−６％
プロピレングリコール ２０−９８％ ５−９０％ １０−８５％
水 ０．０１−５％ ０．１−４％ ０．２−２％
嬌味嬌臭薬 ０．０５−１０％ ０．１−５％ ０．１−２．５％
プロペラント ２−１０％ ３−５％ ３−４％
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】哺乳動物系での薬理学的に活性な物質の吸収および処理経路を示す略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤（heart regulator）、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．００１重量％と６０重量％との間の量の活性化合物ならびに総組成物の３０重量％と９９重量％との間の量の極性溶媒を含む薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のためのプロペラントを含まない口腔内用スプレー組成物。
【請求項２】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．１重量％と２５重量％との間の量の活性化合物、総組成物の１０重量％と９７重量％との間の量の極性溶媒、ならびに総組成物の２重量％と１０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項３】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．００５重量％と５５重量％との間の量の活性化合物ならびに総組成物の３０重量％と９９重量％との間の量の非極性溶媒を含む薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のためのプロペラントを含まない口腔内用スプレー組成物。
【請求項４】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．０５重量％と５０重量％との間の量の活性化合物、総組成物の１９重量％と８５重量％との間の量の非極性溶媒、ならびに総組成物の５重量％と８０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項５】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．０１重量％と４０重量％との間の量の活性化合物、総組成物の２５重量％と８９重量％との間の量の非極性溶媒、ならびに総組成物の１０重量％と７０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素であり、嬌味嬌臭薬が総組成物の１重量％と８重量％との間の量で存在する、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項６】
総組成物の０．１重量％と１０重量％との間の量の嬌味嬌臭薬をさらに含む、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記極性溶媒が、４００と１０００との間の分子量のポリエチレングリコール、Ｃ２〜Ｃ８モノアルコールおよびポリアルコール、ならびにＣ７〜Ｃ１８の直鎖または分岐配置のアルコールからなる群から選択される、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロペラントが、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２、請求項４、または請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、（Ｃ２〜Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）エステル、直鎖または分岐配置のＣ７〜Ｃ１８炭化水素、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、およびＣ２〜Ｃ６カルボン酸のトリグリセリドからなる群から選択される、請求項３〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性化合物が、アデノシン、アミオダロン、ベプリジル、ブレチリウム、ジギトキシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、Ｄ−ソトロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、ミルリノン、フェニトイン、ピルシカイニド、プロカイナミド、プロパフェノン、プロパラノロール、キニジン、トカイニド、ドフェチリド、およびその混合物からなる群から選択される抗不整脈薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性化合物が、アセブトロール、アルフゾシン、アムロジピン、アテノロール、アムロジピン／ベナゼプリル、バルニジピンベンザゼプリル、ベプリジル、ベタキソロール、ビスプロロール、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、カリポリド、カルベジロール、セリプロロール、シラザプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エスモロール、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアンファシン、イミダプリル、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン、メチルドパ、メトプロロール、モキソニジン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランダール、ニフェジピン、ニトレンジピン、ノソルジピン、オマパトリラト、ペリンドプリルエルブミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリ、ソタロール、スピラプリル、タムスロシン、テルミサルタン、テトラゾシン、トルセミド、トランドラプリル、バルサルタン、バタニジピン、ミドドリン、およびその混合物からなる群から選択される降圧剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化合物が、ジゴキシン、ジギトキシン、ドブタミン、およびその混合物からなる群から選択される心臓調整剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化合物が、エダラボン、イロプロスト、レボシメンダン、モルシドミン、テゾセンタン、チリラザド、ＹＭ０８７、アデノシン、アバシミベ（avasimibe）、フェノフィブレート、およびその混合物からなる群から選択される心血管作動薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性化合物が、ブフロメジル、シロスタゾール、ジピリダモール、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ナフチドロフリル、ニコランジル、ニトロプルシド、アルプロスタジル、アポモルフィン、メシル酸フェントラミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデニフィル（vardenifil）、およびその混合物からなる群から選択される血管拡張薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性化合物が、アミロジピン、亜硝酸アミル、アテノロール、ベプリジル、ジルチアゼム、四硝酸エリスリチル、フェロジピン、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、メトプロロール、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、四硝酸ペンタエリスリトール、プロプラノロール、およびその混合物からなる群から選択される抗狭心症薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性化合物が、アブキシマブ、アルデパリン（ardeparin）、アルガトロバン、ビバリルジン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、デシルジン、ジピリダモール、エノキサパリン、エプチフィバチド、フォンダパリヌクス、Ｈ３７６／９５、レピルジン、メラガトラン（melagatran）、ナドロパリン、メシル酸ナファモスタット、ペントサン、ペントキシフィリン、レビパリン、サルポグレラート、ＳＮＡＣ／ＳＮＡＤ−ヘパリン、チクロピジン、チンザパリン、チロフィバン、ワルファリン、およびその混合物からなる群から選択される抗凝血薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性化合物が、ミドドリン、ドブタミン、フルドロコルチゾン、およびその混合物からなる群から選択される抗低血圧薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性化合物が、アスピリン、アブキシマブ、エノキサパリン、インテグレリン（integrelin）、チクロピジン、およびその混合物からなる群から選択される抗血栓薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性化合物が、アムリノン、ベナゼプリル、ブメタニド、カプトプリル、ジギトキシン、ジゴキシン、ドブタミン、ドーパミン、エナラプリル、エタクリン酸、フォシノプリル、フロセミド、ヒドララジン、リシノプリル、ミルリノン、ミノキシジル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トルセミド、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
薬理学的に活性な化合物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧する工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤（heart regulator）、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．００１重量％と６０重量％との間の量の活性化合物ならびに総組成物の３０重量％と９９重量％との間の量の極性溶媒を含む薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のためのプロペラントを含まない口腔内用スプレー組成物。
【請求項２】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．１重量％と２５重量％との間の量の活性化合物、総組成物の１０重量％と９７重量％との間の量の極性溶媒、ならびに総組成物の２重量％と１０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項３】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．００５重量％と５５重量％との間の量の活性化合物ならびに総組成物の３０重量％と９９重量％との間の量の非極性溶媒を含む薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のためのプロペラントを含まない口腔内用スプレー組成物。
【請求項４】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．０５重量％と５０重量％との間の量の活性化合物、総組成物の１９重量％と８５重量％との間の量の非極性溶媒、ならびに総組成物の５重量％と８０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素である、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項５】
抗不整脈薬、降圧剤、心臓調整剤、心血管作動薬、プラーク安定剤、血管拡張薬、抗狭心症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗血栓薬、鬱血性心不全の治療薬、ｐ−ＦＯＸ（脂肪酸酸化）インヒビター、およびその混合物からなる群から選択される総組成物の０．０１重量％と４０重量％との間の量の活性化合物、総組成物の２５重量％と８９重量％との間の量の非極性溶媒、ならびに総組成物の１０重量％と７０重量％との間の量のプロペラントを含み、前記プロペラントが直鎖または分岐配置のＣ３〜Ｃ８炭化水素であり、嬌味嬌臭薬が総組成物の１重量％と８重量％との間の量で存在する、薬理学的に活性な化合物の経粘膜投与のための口腔内用スプレー組成物。
【請求項６】
総組成物の０．１重量％と１０重量％との間の量の嬌味嬌臭薬をさらに含む、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記極性溶媒が、４００と１０００との間の分子量のポリエチレングリコール、Ｃ２〜Ｃ８モノアルコールおよびポリアルコール、ならびにＣ７〜Ｃ１８の直鎖または分岐配置のアルコールからなる群から選択される、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロペラントが、プロパン、Ｎ−ブタン、イソブタン、Ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、およびその混合物からなる群から選択される、請求項２、請求項４、または請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、（Ｃ２〜Ｃ２４）脂肪酸（Ｃ２〜Ｃ６）エステル、直鎖または分岐配置のＣ７〜Ｃ１８炭化水素、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルエステル、およびＣ２〜Ｃ６カルボン酸のトリグリセリドからなる群から選択される、請求項３〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性化合物が、アデノシン、アミオダロン、ベプリジル、ブレチリウム、ジギトキシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、Ｄ−ソトロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、ミルリノン、フェニトイン、ピルシカイニド、プロカイナミド、プロパフェノン、プロパラノロール、キニジン、トカイニド、ドフェチリド、およびその混合物からなる群から選択される抗不整脈薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性化合物が、アセブトロール、アルフゾシン、アムロジピン、アテノロール、アムロジピン／ベナゼプリル、バルニジピンベンザゼプリル、ベプリジル、ベタキソロール、ビスプロロール、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、カリポリド、カルベジロール、セリプロロール、シラザプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ドキサゾシン、エナラプリル、エプレレノン、エプロサルタン、エスモロール、フェロジピン、フェノルドパム、フォシノプリル、グアンファシン、イミダプリル、イルベサルタン、イスラジピン、ラベタロール、レルカニジピン、リシノプリル、ロサルタン、マニジピン、メチルドパ、メトプロロール、モキソニジン、ナドロール、ニカルジピン、ニコランダール、ニフェジピン、ニトレンジピン、ノソルジピン、オマパトリラト、ペリンドプリルエルブミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、キナプリル、ラミプリ、ソタロール、スピラプリル、タムスロシン、テルミサルタン、テトラゾシン、トルセミド、トランドラプリル、バルサルタン、バタニジピン、ミドドリン、およびその混合物からなる群から選択される降圧剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化合物が、ジゴキシン、ジギトキシン、ドブタミン、およびその混合物からなる群から選択される心臓調整剤である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化合物が、エダラボン、イロプロスト、レボシメンダン、モルシドミン、テゾセンタン、チリラザド、ＹＭ０８７、アデノシン、アバシミベ（avasimibe）、フェノフィブレート、およびその混合物からなる群から選択される心血管作動薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性化合物が、ブフロメジル、シロスタゾール、ジピリダモール、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ナフチドロフリル、ニコランジル、ニトロプルシド、アルプロスタジル、アポモルフィン、メシル酸フェントラミン、シルデナフィル、タダラフィル、バルデニフィル（vardenifil）、およびその混合物からなる群から選択される血管拡張薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性化合物が、アミロジピン、亜硝酸アミル、アテノロール、ベプリジル、ジルチアゼム、四硝酸エリスリチル、フェロジピン、二硝酸イソソルビド、イスラジピン、メトプロロール、ナドロール、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、四硝酸ペンタエリスリトール、プロプラノロール、およびその混合物からなる群から選択される抗狭心症薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性化合物が、アブキシマブ、アルデパリン（ardeparin）、アルガトロバン、ビバリルジン、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、デシルジン、ジピリダモール、エノキサパリン、エプチフィバチド、フォンダパリヌクス、Ｈ３７６／９５、レピルジン、メラガトラン（melagatran）、ナドロパリン、メシル酸ナファモスタット、ペントサン、ペントキシフィリン、レビパリン、サルポグレラート、ＳＮＡＣ／ＳＮＡＤ−ヘパリン、チクロピジン、チンザパリン、チロフィバン、ワルファリン、およびその混合物からなる群から選択される抗凝血薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性化合物が、ミドドリン、ドブタミン、フルドロコルチゾン、およびその混合物からなる群から選択される抗低血圧薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記活性化合物が、アスピリン、アブキシマブ、エノキサパリン、インテグレリン（integrelin）、チクロピジン、およびその混合物からなる群から選択される抗血栓薬である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記活性化合物が、アムリノン、ベナゼプリル、ブメタニド、カプトプリル、ジギトキシン、ジゴキシン、ドブタミン、ドーパミン、エナラプリル、エタクリン酸、フォシノプリル、フロセミド、ヒドララジン、リシノプリル、ミルリノン、ミノキシジル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トルセミド、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
薬理学的に活性な化合物を哺乳動物の口腔粘膜に噴霧する工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２４１８４３（Ｐ２０１０−２４１８４３Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−１７３８６４（Ｐ２０１０−１７３８６４）
【出願日】平成２２年８月２日（２０１０．８．２）
【分割の表示】特願２００４−５３１５６９（Ｐ２００４−５３１５６９）の分割
【原出願日】平成１５年８月２７日（２００３．８．２７）
【出願人】（５０５０７３１３０）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１７３８６４（Ｐ２０１０−１７３８６４）
【出願日】平成２２年８月２日（２０１０．８．２）
【分割の表示】特願２００４−５３１５６９（Ｐ２００４−５３１５６９）の分割
【原出願日】平成１５年８月２７日（２００３．８．２７）
【出願人】（５０５０７３１３０）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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