成長ホルモン分泌促進薬を使用したＣ−反応性蛋白質の低減方法
本発明は、治療が必要な被検体においてＣ−反応性蛋白質を減少させる方法であって、該被検体が血管イベントを起こす危険があり又は該被検体がすでに結果イベントを起こしており、或いは炎症性の疾患又は病気に罹患している当該方法に関するものである。一具体例では、該血管イベントは、心血管系イベント（例えば、心筋梗塞）である。別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである（例えば、（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）のような脳梗塞）である。さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベント（例えば、間欠性跛行）である。この方法は、少なくとも１種の成長ホルモン促進化合物又はその薬剤として許容できる塩、水和物若しくは溶媒和物の薬剤として有効な量を投与することを含む。該成長ホルモン促進物質は、第２の成長ホルモン促進物質、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせと共に投与できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００４年３月３０日に出願された米国仮出願第６０／５５７４６６号に基づく優先権を主張する。上記出願の全教示は、参照によってここに援用するものとする。
本発明は、治療が必要な被検体におけるＣ−反応性蛋白質を減少させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ−反応性蛋白質（ＣＲＰ及びＰＴＸ１としても知られている）は、様々な炎症性サイトカインに応答して肝臓内で産生される必須のヒト急性反応物質である。１９３０年に最初に同定されたこの蛋白質は保存性が高く、感染又は炎症状態の初期の指標であるとみなされている。
【０００３】
ＣＲＰは、単一のジスルフィド結合によって架橋したそれぞれ２０６個のアミノ酸を含有し、かつ、ペントラキシンと呼ばれる環状の五量体に非共有的に凝集する５個の同一のサブユニットからなる。ＣＲＰの全体としての正確な生化学的機能はまだよく分かっていない。構造的には、ＣＲＰは、蛋白質のペントラキシンファミリーの一員であり、これは、環状五量体構造及び放射形対称によって特徴付けられる。この５個の同一の２４ｋＤａプロモーターは２０６個のアミノ酸からなり、しかも非共有的に結合している（Ｌｅｉ外，「ヒトＣ−反応性蛋白質についてのゲノムＤＮＡ配列」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（２４）：１３３７７−８３（１９８５）；Ｓｚａｌａｉ外，「Ｃ−反応性蛋白質：構造生物学，遺伝子発現及び宿主防御機能」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，１６（２）：１２７−３６（１９９７）。ヒトＣＲＰについてのゲノムＤＮＡ配列が、Ｌｅｉ外，「ヒトＣ−反応性蛋白質についてのゲノムＤＮＡ配列」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（２４）：１３３７７−８３（１９８５）によって報告され、該蛋白質の突然変異型を有すること（Ｐｏｔｅｍｐａ外，「ヒト修飾Ｃ−反応性蛋白質（ｍＣＲＰ）によるマウスにおける巨核球形成の刺激」，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２４（２）：２５８−６４（１９９６））及びキャリアとしての変異蛋白質を使用してある種の物質を細胞に送達させるための方法（Ｐｏｔｅｍｐａ外，「正常の血管組織における修飾Ｃ−反応性蛋白質抗原の免疫組織化学的局在」，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，３１９（２）：７９−８３（２０００）が報告されている。免疫調節活性を有するＣＲＰのアミノ酸１７４−１８５に相当するポリペプチドが米国特許第５７８３１７９号（Ｎｅｓｔｏｒ外，１９９８）に開示されており、そして特許請求されている。また、ヒトＣＲＰの位置６２−７１に相当するペプチドも炎症状態の治療のためにヒト白血球エラスターゼ及び／又はカテプシンＧの活性を阻害することができることについて研究されており、そしてこれらは、国際公開第ＷＯ９９／００４１８号（Ｆｒｉｄｋｉｎ，１９９９）に開示されている。
【０００４】
急性期反応物質の蛋白質として、ＣＲＰは、通常、ヒト血清中に＜１μｇ／ｍＬの濃度で存在する。しかしながら、Ｃ−反応性蛋白質レベルは、急性炎症中に１００倍まで又はさらに５００倍まで増加し得る。この驚異的な応答は、主として、炎症性サイトカイン、特にインターロイキン−６によって調節され、かつ、大部分は、抗炎症薬及びホルモンに影響を受けない（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ外，「Ｃ−反応性蛋白質の分子遺伝学、構造及び機能」，Ｉｍｍｕｎｏ１ Ｒｅｓ．，１０（１）：４３−５３（１９９１）。実際に、排泄時に高いＣ−反応性蛋白質レベルを有する不安定狭心症患者において、Ｃ−反応性蛋白質は、追跡治療中には上昇したままであり、しかも、特にＣ−反応性蛋白質レベルの最高三分位（＞８．６μｇ／ｍＬ）における患者では、新たな冠動脈イベントの高度な危険性を伴う。（Ｂｉａｓｕｃｃｉ外，「不安定冠動脈疾患の発症時における炎症」，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｓｕｐｐｌ．，２３０：１２−２２（１９９９）。最近の期待が持てる研究では、不安定狭心症に罹患し、しかも排泄時に＞１５μｇ／ｍＬのＣ−反応性蛋白質レベルを有する患者は、９０日の追跡治療中に３倍高い冠動脈イベントの危険性を有していた（Ｆｅｒｒｅｉｒｏｓ外，「不安定狭心症における上昇したＣ−反応性蛋白質の独立予後値」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００（１９）：１９５８−６３（１９９９）。これらの結果は、Ｃ−反応性蛋白質の炎症誘発効果が、さらに高レベルのこの急性期反応体蛋白質に関連する不利な結果に寄与し得ることを示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在のところ、Ｃ−反応性蛋白質が虚血性心疾患についての独立危険因子であるという強力な証拠が存在する（Ｓｈａｈ，「Ｃ−反応性蛋白質：心血管系リスクの新規なマーカー」，Ｃａｒｄｉｏ１ Ｒｅｖ．，１１（４）：１６９−７９（２００３）；Ｒｉｄｋｅｒ外，「女性における心循環器疾患の予測におけるＣ−反応性蛋白質及び他のマーカー」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．，３４２（１２）：８３６−４３（２０００）が、この関連性の根底をなす機構は明らかではない。炎症応答は、アテローム性動脈硬化症の発症及び進化に重要な役割を果たし、かつ、その血栓性合併症に寄与し得るため、Ｃ−反応性蛋白質は、単に炎症応答のマーカーであるに過ぎないかもしれない。或いは、Ｃ−反応性蛋白質は、アテローム性動脈硬化症の発症において直接的な役割を有し得る（Ｓｈａｈ，「Ｃ−反応性蛋白質：心血管系リスクの新規なマーカー」，Ｃａｒｄｉｏ１ Ｒｅｖ．，１１（４）：１６９−７９（２００３）；Ｌａｇｒａｎｄ外，「心血管系リスク因子としてのＣ−反応性蛋白質：付帯現象以上か？」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，１００（１）：９６−１０２（１９９９）。上記のことを考慮すると、炎症応答におけるＣ−反応性蛋白質の役割に関するさらなる研究が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、治療が必要な被検体においてＣ−反応性蛋白質を減少させる方法に関する。この方法は、その治療が必要な患者に、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【０００７】
特定の具体例では、その治療が必要な被検体は、血管イベントを起こす危険がある。別の具体例では、その治療が必要な被検体は、すでに血管イベントを起こしている。
【０００８】
一具体例では、該血管イベントは、心血管系イベントである。特定の具体例では、該心血管系イベントは、心筋梗塞である。
【０００９】
別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである。特定の具体例では、該脳血管イベントは、脳梗塞（例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））である。
【００１０】
さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベントである。特定の具体例では、該末梢血管イベントは、間欠性跛行である。
【００１１】
さらなる具体例では、治療が必要な被検体は、炎症性の疾患又は病気に罹患している。
【００１２】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、米国特許第６３０３６２０号、同６５７６６４８号、同５９７７１７８号、同６５６６３３７号、同６０８３９０８号、同６２７４５８４号及び国際公開第ＷＯ００／０１７２６号パンフレットに記載されたものである。これらの全内容は、参照によって援用するものとする。
【００１３】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり
ａ及びｄは、独立して０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは３、４ 又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−であり、ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは、
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を随意に形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化２】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化３】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及び１は、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ22は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は、１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そしてＲ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化４】
（式中、
Ｑは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここで、Ｒ27は、水素又はＣ1~6アルキルであり、ｎ及びｏは、独立して、０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩であるが、ただし、Ｍが原子価結合であるときには、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。
【００１４】
式Ｉの化合物は、米国特許第６３０３６２０号（Ｈａｎｓｅｎ外）に十分に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００１５】
別の具体例では、式Ｉの成長ホルモン分泌促進物質は、より具体的には、次の構造式II：
【化５】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１６】
式IIの化合物は、米国特許第６３０３６２０号（Ｈａｎｓｅｎ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００１７】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、次の構造式III：
【化６】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１８】
式IIIの化合物は、米国特許第６３０３６２０号（Ｈａｎｓｅｎ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００１９】
式IIIの化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドであり、そして、以下、ＲＣ−１２９１という。
【００２０】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式IV：
【化７】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化８】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化９】
（ここで、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化１０】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）1−Ｒ22、
【化１１】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１である。）
であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
によって表され、或いはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
式IVの化合物は、国際公開第ＷＯ００／０１７２６（Ｐｅｓｃｈｋｅ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００２２】
別の具体例では、式IVの成長ホルモン分泌促進物質は、より具体的には、次の構造式Ｖ：
【化１２】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００２３】
式Ｖの化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミドであり、以下、ＲＣ−１１３９という。
【００２４】
式Ｖの化合物は、国際公開第ＷＯ００／０１７２６号（Ｐｅｓｃｈｋｅ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００２５】
追加の成長ホルモン分泌促進物質としては、ＧＨＲＨ受容体と相互作用する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ（１−２９）ＮＨ2、例えば、長い半減期を有するその誘導体及びアナログが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ（１−２９）ＮＨ2、その誘導体及びアナログを含有する持続放出組成物（例えば、パッチ、微粒子及びウエハー）も好適である。
【００２６】
一具体例では、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質を、ＧＨＲＨ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質と共に投与することができる。ある具体例では、別個の受容体（すなわち、ＧＨＳ−ＲｌａとＧＨＲＨ）で作用する成長ホルモン分泌促進物質の共投与は、治療効果を向上させることができる。特定の具体例では、別個の受容体で作用する分泌促進物質の共投与は、追加の治療剤をさらに含む。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、別の治療剤と共に投与される。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００２９】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３０】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３１】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、抗炎症剤、例えば、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３２】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３３】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、βブロッカー、例えば、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３４】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３５】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ニコチン酸、例えば、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３６】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３７】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３８】
本発明は、さらに、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるのに有用な薬剤組成物に関するものでもある。該薬剤組成物は、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進物質及び随意成分として薬学的に許容されるキャリヤーを含む。該薬剤組成物は、第２の量の、第２成長ホルモン分泌促進物質、好適な治療剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００３９】
一具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の第２成長ホルモン分泌促進物質を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び第２成長ホルモン分泌促進物質は、それぞれ、該薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１の量及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。特定の具体例では、該薬剤組成物は、治療効果の向上を与える。
【００４０】
ある具体例では、第１及び第２成長ホルモン分泌促進物質を含む該薬剤組成物は、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される追加の治療剤を含有することができる。
【００４１】
一具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。成長ホルモン分泌促進物質及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４２】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＡＴ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＡＴ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４３】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＣＥＴＰ阻害剤含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＣＥＴＰ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４４】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の抗炎症剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び抗炎症剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４５】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＥ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＥ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４６】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のβブロッカーを含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びβブロッカーは、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４７】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のコレステロール吸収阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。成長ホルモン分泌促進物質及びコレステロール吸収阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４８】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進及び第２の量のニコチン酸を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びニコチン酸は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４９】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のフィブリン酸誘導体を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び胆汁酸捕捉剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００５０】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の胆汁酸捕捉剤を含むことができる。該本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び胆汁酸捕捉剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００５１】
本発明は、さらに、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるための医薬品を製造するために成長ホルモン分泌促進物質を使用することに関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
図面の簡単な説明
図は、生理食塩水（ｎ＝１０）、５ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）又は１０ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）が投与されたＣＲＰｔｇマウスについてのＣＲＰ血清レベル（μｇ／ｍｌ）対処置後の日数のグラフである。これらの結果は、ＲＣ−１１４１の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与後１５日目にＣＲＰ血清レベルが有意に減少したことを示している。
【００５３】
本発明の前述の及び他の目的、特徴及び利点は、本発明の好ましい具体例のさらに詳しい説明から明らかであろう。
【００５４】
発明の詳細な説明
本発明は、治療が必要な被検体においてＣ−反応性蛋白質を減少させる方法に関する。該方法は、その治療が必要な患者に、薬剤として有効な量の少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む。特定の具体例では、その治療が必要な患者は、血管イベントを起こす危険がある。別の具体例では、その治療が必要な患者は、すでに血管イベントを起こしている。
【００５５】
一具体例では、該血管イベントは、心血管系イベントである。特定の具体例では、該心血管系イベントは、心筋梗塞である。
【００５６】
別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである。特定の具体例では、該脳血管イベントは、脳梗塞（例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））である。
【００５７】
さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベントである。
【００５８】
特定の具体例では、該末梢血管イベントは、間欠性跛行である。
【００５９】
さらなる具体例では、治療が必要な被検体は、炎症性の疾患又は病気に罹っている。
【００６０】
一具体例では、ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＲＨ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質と共に投与できる。ある具体例では、別個の受容体（すなわち、ＧＨＳ−Ｒｌａ及びＧＨＲＨ）で作用する成長ホルモン分泌促進物質の共投与は、治療効果を向上させることができる。特定の具体例では、別個の受容体で作用する分泌促進物質の共投与は、追加の治療剤をさらに含む。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６１】
一具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、別の治療剤と共に投与できる。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６３】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６４】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６５】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、抗炎症剤、例えば、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６６】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６７】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、βブロッカー、例えば、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６８】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６９】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ニコチン酸、例えば、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００７０】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００７１】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００７２】
成長ホルモン分泌促進物質
本明細書において使用するときに、用語「成長ホルモン分泌促進物質」とは、成長ホルモン分泌促進物質受容体ｌａ型（ＧＨＳ−Ｒｌａ）受容体又は成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体のいずれかを活性化（その少なくとも１種の機能的特性を促進）させる所定のクラスの物質（例えば、分子、化合物）をいう。
【００７３】
一具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体又はＧＨＲＨ受容体のいずれかに結合し、そして成長ホルモンの分泌を促進（誘導又は向上）させる（すなわち、アゴニストとして作用する）。
【００７４】
好適な成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体（グレリン）及びＧＨＲＨ受容体（ＧＨＲＨ（１−４４）ＮＨ2）の両方の天然リガンドと、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体又はＧＨＲＨ受容体のいずれかを活性化させることのできる他の物質とを含む。例えば、ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体アゴニスト活性を有する物質は、結合親和性を評価するための好適な受容体結合アッセイ法及びＧＨＳ−Ｒｌａ受容体を発現する細胞の活性化を評価するための好適なアッセイ法を使用して同定できる。例えば、ＧＨＳ−Ｒｌａアゴニストの活性は、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を発現する脳下垂体前葉から単離された培養細胞を使用し、かつ、試験物質にさらされたときのこれらの細胞からの成長ホルモンの分泌を評価して決定できる。さらに、試験物質にさらされたときのＧＨＳ−Ｒｌａ受容体を発現する細胞におけるシグナル伝達経路の活性化を評価してアゴニスト活性を決定することもできる。このようなアッセイ法は、国際公開第ＷＯ００／０１７２６号に見出され得る。ＧＨＲＨ受容体を発現する培養細胞を使用してＧＨＲＨ受容体アゴニスト活性を有する物質を同定するために、同様のアッセイ法が使用できる。
【００７５】
成長ホルモン分泌促進受容体（グレリン受容体）は、ＧＨＳ−Ｒｌａと呼ばれる（Ｈｏｗａｒｄ外，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３：９４７−９７７（１９９６）を参照）。ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体は、前視床下部、下垂体、膵臓、胃、視交叉上核、視索上核、腹内側視床下部、歯状回、海馬構造のＣＡ２及びＣＡ３領域、乳頭体隆起核、黒質緻密部、腹側被蓋領域、背側縫線核、中央縫線核、Ｔ細胞及び胸腺中で発現する。下垂体におけるこれらの受容体の活性化は、成長ホルモンの分泌を誘導する。成長ホルモンの分泌を誘導することのほかに、近年の研究から、成長ホルモン分泌促進物質が食欲及び体重を増加させ得ることが示された。典型的な投与量で、成長ホルモン分泌促進物質は、ＩＧＦ−１の分泌を誘導することも知られている。特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第６３０３６２０号、同６５７６６４８号、同５９７７１７８号、同６５６６３３７号、同６０８３９０８号、同６２７４５８４号及び国際公開第ＷＯ００／０１７２６号パンフレットに記載されたものである。これらの全内容は、参照によって援用するものとする．
【００７６】
下垂体及び下垂体前葉の両方からのＧＨＲＨ受容体のクローニング及び発現が報告されている（Ｍａｙｏ外，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６，１７３４−１７４４（１９９２）及びＧａｙｌｉｎｎ外，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．７，７７−８４（１９９３））。
【００７７】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式Ｉ：
【化１３】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
ａ及びｂは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して、０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは、３、４又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−である。）
であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化１４】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化１５】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12，Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及びｌは、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（ここで、Ｒは、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、Ｒ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ここで、ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化１６】
（式中、
Ｑは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合（ここで、Ｒ27は水素又はＣ1〜6アルキルである）であり、
ｎ及びｏは、独立して０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩であるが、ただし、Ｍが原子価結合である場合に、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。
【００７８】
別の具体例では、Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキルである。さらに別の具体例では、ａは１である。
【００７９】
一具体例では、ｄは１である。別の具体例では、ｂ＋ｃは４である。
【００８０】
さらに別の具体例では、Ｄは、
Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して、１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、又はＣ1〜6アルキルである。）
である。
【００８１】
さらなる具体例では、Ｄは、
Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して、１又は２であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して、０又は１であり、
Ｍは、原子価結合である。）
である。
【００８２】
別の具体例では、Ｇは、
【化１７】
（式中、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、そしてｋは０又は２である。）
である。
【００８３】
さらに別の具体例では、Ｊは、
【化１８】
（式中、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
である。
【００８４】
一具体例では、Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19又は−（ＣＨ2）m−ＯＲ19
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
である。
【００８５】
別の具体例では、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24
（式中、
Ｒ22は、水素、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1~6アルキル又はＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そして
Ｒ24は、水素、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは、Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができる。）
である。
【００８６】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式II：
【化１９】
及びその薬学的に許容される塩によって表される。
【００８７】
好ましい具体例では、式IIの化合物は、式IIにおいてアステリクス（＊）によって示される不斉炭素で（Ｒ）立体配置を有する。示された不斉炭素で（Ｒ）立体配置を有する式IIの化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドである。構造式III：
【化２０】
及びその薬学的に許容される塩によって表される。
【００８８】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式IV：
【化２１】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化２２】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは０であり、又は、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２３】
（式中、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化２４】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ22、
【化２５】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
別の具体例では、Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキルである。
【００９０】
さらに別の具体例では、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルである。
【００９１】
一具体例では、Ｌは、
【化２６】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、互いに独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２７】
（式中、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、そして
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。
【００９２】
別の具体例では、Ｌは、
【化２８】
（式中、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、互いに独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２９】
（式中、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、そしてＲ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
である。
【００９３】
さらに別の具体例では、Ｇは、
【化３０】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、互いに独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
である。
【００９４】
一具体例では、Ｊは、
【化３１】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
である。
【００９５】
別の具体例では、Ｍは、アリーレン又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−（式中、Ｒ27及びＲ28は、互いに独立して、水素であり、又はアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）である。
【００９６】
さらに別の具体例では、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。
【００９７】
さらに別の具体例では、Ｒ6及びＲ7は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、互いに独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成する。
【００９８】
一具体例では、Ｒ8は水素又はＣ1〜6アルキルである。
【００９９】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、構造式Ｖによって表される。式Ｖの化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミドであり、本明細書ではＲＣ−１１３９ともいう。ＲＣ−１１３９は、構造式Ｖ：
【化３２】
及びその薬学的に許容される塩によって表される。
【０１００】
他の興味のある化合物としては、
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３３】
１−｛（１Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３４】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３５】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３６】
１−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−［（２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテノイル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル）４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３７】
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−ベンジル−４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
【化３８】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、
【化３９】
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（ｌＨ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
【化４０】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４１】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４２】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４３】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４４】
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイルアミノ）−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化４５】
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化４６】
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化４７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−ベンジル−４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化４８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−［（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル］アミド、
【化４９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド、
【化５０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド、
【化５１】
２−アミノ−Ｎ−｛２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５２】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５３】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５４】
２−アミノ−Ｎ−｛２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５５】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５６】
１−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（ピロリジン−１−イル）アミド、
【化５７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化５８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化５９】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６１】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド、
【化６２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］アミド、
【化６４】
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
【化６５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
【化６７】
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、
【化６８】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
【化６９】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７０】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７１】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７２】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７４】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７５】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオルベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７７】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオルベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８０】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８２】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド−２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８４】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８５】
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８６】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド、
【化８７】
及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０１】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式VI又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式VIによって表される化合物の化学名は、（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミドであり、ここではＲＣ−１１４１という。
【化８８】
【０１０２】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式VII又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式VIIによって表される化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミドである。
【化８９】
【０１０３】
一具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式VIII又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式VIIIによって表される化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミドである。
【化９０】
【０１０４】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式IX又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式IXによって表される化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミドである。
【化９１】
【０１０５】
さらなる具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ（１−２９）ＮＨ2、ＧＨＲＰ−１（式Ｘ）、ＧＨＲＰ−２（式XI）、ＧＨＲＰ−６（式XII）、ＮＮ７０３（式XIII）、Ｉｐａｍｏｒｅｌｉｎ（式XIV）、Ｃａｍｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ（式XV）、ＭＫ−６７７のようなスピロインドリンスルホンアミド（式XVI）、グレリン、ヘキサレリン（式XVII）、ＣＰ−４２４３９１のようなピラゾリジノン−ピペリジン（式XVIII）、ＳＭ−１３０６８６のようなオキソインドール誘導体（式XIX）、（Ｓ）−１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオルメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロルフェニル）オキシンドール）（式XX）並びに長い半減期を有するアナログ及び誘導体のような上記のもののうち任意のアナログ及び誘導体から選択できる。また、上記の持続放出製剤（例えば、ポンプ、ウエハー、微粒子及びパッチ）も好適である。
【化９２】
【化９３】
【化９４】
【化９５】
【化９６】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【化１００】
【化１０１】
【化１０２】
【０１０６】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、酵素であるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害し、それによってコレステロールの合成を阻害する分子をいう技術用語である。この部類の化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する。この酵素は、ＨＭＧ ＣｏＡのメバロネートへの転化（これは、コレステロールの生合成における初期段階及び律速段階である）を触媒する。
【０１０７】
本明細書において使用するときに、本発明の方法に有用なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、この段階の一般的な意味を満足する。
【０１０８】
本発明の方法及び組成物に有用な好ましいＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン分子である。これらのものとしては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標））、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標））、又はセリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ（商標））が挙げられるが、ただし、スタチン分子がＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤であるときに、このものは、局所投与の前に、対応するラクトンの形態に処理されるものとする。
【０１０９】
天然に又は合成によって得られ、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害することが確かめられ、しかも本発明を実施するのに有用な薬剤のカテゴリーをなす多数の化合物が存在する。従来、これらの薬剤は、高コレステロール血症の個体を治療するために使用されてきた。例としては、市販のもの、例えば、シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号）、ロバスタチン（米国特許第４２３１９３８号）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第４３４６２２７号）、フルバスタチン（米国特許第４７３９０７３号）、アトルバスタチン（米国特許第５２７３９９５号）、セリバスタチン並びに米国特許第５６２２９８５号；米国特許第５１３５９３５号；米国特許第５３５６８９６号；米国特許第４９２０１０９号；米国特許第５２８６８９５号；米国特許第５２６２４３５号；米国特許第５２６０３３２号；米国特許第５３１７０３１号；米国特許第５２８３２５６号；米国特許第５２５６６８９号；米国特許第５１８２２９８号；米国特許第５３６９１２５号；米国特許第５３０２６０４号；米国特許第５１６６１７１号；米国特許第５２０２３２７号；米国特許第５２７６０２１号；米国特許第５１９６４４０号；米国特許第５０９１３８６号；米国特許第５０９１３７８号；米国特許第４９０４６４６号；米国特許第５３８５９３２号；米国特許第５２５０４３５号；米国特許第５１３２３１２号；米国特許第５１３０３０６号；米国特許第５１１６８７０号；米国特許第５１１２８５７号；米国特許第５１０２９１１号；米国特許第５０９８９３１号；米国特許第５０８１１３６号；米国特許第５０２５０００号；米国特許第５０２１４５３号；米国特許第５０１７７１６号；米国特許第５００１１４４号；米国特許第５００１１２８号；米国特許第４９９７８３７号；米国特許第４９９６２３４号；米国特許第４９９４４９４号；米国特許第４９９２４２９号；米国特許第４９７０２３１号；米国特許第４９６８６９３号；米国特許第４９６３５３８号；米国特許第４９５７９４０号；米国特許第４９５０６７５号；米国特許第４９４６８６４号；米国特許第４９４６８６０号；米国特許第４９４０８００号；米国特許第４９４０７２７号；米国特許第４９３９１４３号；米国特許第４９２９６２０号；米国特許第４９２３８６１号；米国特許第４９０６６５７号；米国特許第４９０６６２４号；及び米国特許第４８９７４０２号（これらの特許文献の開示は、参照によって援用するものとする。）に記載された多数の他のものが挙げられる・
【０１１０】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を開示し、かつ、参照によってここに援用する追加の特許文献としては、米国特許第６０４３０６４号；Ｒｅ３６５２０号；Ｒｅ３６４８１号；米国特許第６００１６１８号；米国特許第５９４８４３５号；米国特許第５８７７２０８号；米国特許第５７９２４６１号；米国特許第５６２０８７６号；米国特許第５５２３４６０号；米国特許第５４７５０２９号；米国特許第５１７３４８７号；米国特許第５１７７０８０号；米国特許第５１８９１８０号；米国特許第５１７７１０４号；米国特許第５２０２３２７号；米国特許第５２５０４３５号；米国特許第５２６０４４０号；米国特許第５２５６６９２号；米国特許第５２６６７０７号；米国特許第５２６４４５５号；米国特許第５３６９１２３号；米国特許第５３７１０７７号；米国特許第Ｈ１，２８６号；米国特許第５３０８８６４号；米国特許第５１１０８２５号；米国特許第５１０６９９２号；米国特許第５１０２８９３号；米国特許第５０９９０３５号； 米国特許第５０９８９３１号；米国特許第５０８９５２３号；米国特許第５０８１１３６号；米国特許第５０７５３１１号；米国特許第５０５３５２５号；米国特許第５０４９６９６号；米国特許第５０３２６０２号；米国特許第５０２５０１７号；米国特許第５０２１４５３号；米国特許第５０１０１０５号；米国特許第５００１１４８号；米国特許第４９９７８３７号；米国特許第４９９７６５８号；米国特許第４９９２４６２号；米国特許第４９７０２３１号；米国特許第４９７０２２１号；米国特許第４９６８６９３号；米国特許第４９５７９７１号；米国特許第４９５７９４０号；米国特許第４９５０６７５号；米国特許第４９４０８００号；米国特許第４９３７２６３号；米国特許第４９３７２５９号；米国特許第４９２９６２０号；米国特許第４９２３８６１号；米国特許第４９２０１１１号；米国特許第４９１６１６２号；米国特許第４９０６６５７号；米国特許第４９０６６２４号；米国特許第４８９７４０２号；米国特許第４８８５３１４号；米国特許第４８７６３６６号；米国特許第４８７６２７９号；米国特許第４８６８１８５号；米国特許第４８６６０９０号；米国特許第４８６６０６８号；米国特許第４８６４０３８号；米国特許第４８５７５４７号；米国特許第４８５７５４６号；米国特許第４８５５３２１号；米国特許第４８５１４３６号；米国特許第４８４７３０６号；米国特許第４８０８６２１号；米国特許第４７９２６１４号；米国特許第４７８２０８４号；米国特許第４７７２６２６号；米国特許第４７７１０７１号；米国特許第４７６６１４５号；米国特許第４７６１４１９号；米国特許第４７３８９８２号；米国特許第４７３５９５８号；米国特許第４７１９２２９号；米国特許第４６８１８９３号；米国特許第４６６８６９９号；米国特許第４６６５０９１号；米国特許第４６６１４８３号；米国特許第４６５４３６３号；米国特許第４６４７５７６号；及び米国特許第４５６７２８９が挙げられる。
【０１１１】
ＡＣＡＴ阻害剤
アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）は、コレステロールからのコレステロールエステルの合成を触媒して消化管でのコレステロール代謝及び吸収において重要な役割を果たす酵素である。ＡＣＡＴ阻害剤は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４，９−１５（１９９９）（ａｖａｓｉｍｉｂｅ；「ＡＣＡＴ阻害剤Ｃ１−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の阻害及び退行に有効である。」），Ｎｉｃｏｌｏｓｉ外，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（アイルランド国シャンロン）（１９９８），１３７（１），７７−８５；「ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロファイル：ＡｐｏＢ１００含有リポ蛋白質の肝分泌の選択的抑制によって仲介される強力な脂質低下作用を有する新規なＡＣＡＴ阻害剤」，Ｇｈｉｓｅｌｌｉ，Ｇｉａｎｃａｒｉｏ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．（１９９８），１６（１），１６−３０；「ＲＰ７３１６３：体内に吸収され利用され得るアルキルスルフィニルジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤」，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．，外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６），６（１），４７−５０；「ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における脂質低下作用及び抗アテローム性動脈硬化作用についての生理学的機序」，Ｋｒａｕｓｅ，外，著者：Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．，Ｊｒ；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．，炎症：メディエーター経路（１９９５），１７３−９８，出版社：ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ；「ＡＣＡＴ阻害剤：強力な抗アテローム硬化剤」，Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ外，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），１（３），２０４−２５；「アシル−ＣｏＡ阻害剤：コレステロール低下剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）。向上したコレステロール低下作用を有する一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ'−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素」，Ｓｔｏｕｔ外，Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），８（６），３５９−６２又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）に開示されるようなものである。これらの文献は、参照によって援用するものとする。
【０１１２】
ＣＥＴＰ阻害剤
用語ＣＥＴＰ阻害剤とは、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）から低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）及び超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）への様々なコレステリルエステル及びトリグリセリドのコレステリルエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）仲介輸送を阻害する化合物をいう。ＣＥＴＰ阻害剤としては、米国特許第６１９７７８６号及び米国特許出願第２００４００５３８４２号（これらの開示は、参照によってここに援用するものとする）に開示されたトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）及びＯｋａｍｏｔｏ外，Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２０３（２０００）（参照によってここに援用するものとする）に開示されたＪＴＴ−７０５のような化合物が挙げられる。これらの様々な化合物が当業者に知られている。米国特許第５５１２５４８号（この開示は、参照によってここに援用するものとする）には、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド誘導体が開示されているとともに，コレステリルエステルのある種のＣＥＴＰ−阻害ロセノノラクトン誘導体及びホスフェート含有アナログがＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９９６；４９（８）：８１５−８１６及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ；１９９６；６：１９５１−１９５４にそれぞれ開示されている。これらは、参照によってここに援用するものとする。
【０１１３】
抗炎症剤
本明細書において使用するときに、用語「ＮＳＡＩＤ」は、それ自体が当業者によって同定できる非ステロイド系抗炎症剤を表す。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼＩ及びII（該酵素は、プロスタグランジン及びある種の関連するオータコイドの生合成に関与する）を阻害することが知られている。ＮＳＡＩＤは、解熱性、鎮痛性及び非炎症性であることが知られている。用語「ＮＳＡＩＤ」とは、さらに、非ステロイド系抗炎症剤として作用する任意の化合物をいう。例えば、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第９版，マクミラン社，１９９６，ｐｐ６１７−６５５には、ＮＳＡＩＤの周知の例が提供されている（この開示は、参照によってここに援用するものとする）。
【０１１４】
この用語には、サリチル酸誘導体、例えば、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジン；ｐ−アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；スリンダック；エトドラック；トルメチン；ケトロラック；ジクロフェナック；プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン及びオキサプロジン；酢酸誘導体、例えば、インドメタシン；エノール酸、例えば、ピロキシカム；並びにシクロオキシゲナーゼII阻害剤、例えば、セレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））及びロフェコキシブ（例えば、ＶＩＯＸＸ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
ＡＣＥ阻害剤
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血圧降下剤の第１の部類である。このような阻害剤としては、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（商標）；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（商標）；ノバルティス社）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（商標）；メルク社）、ホシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（商標）；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、リシノプリル（ＰＲＩＮＴＶＩＬ（商標）；Ｍｅｒｃｋ／Ｚｅｓｔｒｉｌ．ＴＭ．；アストラ・ゼネカ社）、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（商標）；パーク・デイビス社）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（商標）；ヘキスト・マリオン・ルセル社、キング・ファーマシューティカルズ社）、イミダプリル（米国においてはヒトへの使用について認可されていない；日本では認可されている）、ペリンドプリルエルブミン（ＡＣＥＯＮ（商標）；ローヌ・プーラン・ローラ社）及びトランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（商標）；クノールファーマシューティカル社）が挙げられる。
【０１１６】
β遮断剤
β遮断剤は、高血圧（高血圧症）の治療に使用されている。このような阻害剤としては、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ（商標）；ベルレックスラボズ社）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ（商標）；メルク社）、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ（商標）；バクスター社）、カレオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標）；アボットラボ社）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標）；グラクソ・スミスクライン社）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標）；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（商標）；ワイス社）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ−ＬＡ（商標）；ワイス社）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標）；シュワルツファーマ社）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標）；ノバルティス社）、ラベトロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（商標）；Ｓｈｉｒｅ社）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ（商標）；Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ社）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標）；アストラ・ゼネカ社）、メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（商標）；アストラ・ゼネカ社）、ラベトロール（ＴＲＡＮＤＡＴＥ（商標）；プロメテウスラボズ社）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標）；ノバルティス社）及びビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ社（商標）；メルク社）が挙げられる。
【０１１７】
コレステロール吸収阻害剤
エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（商標）；メルク・シェリング・プラウ社）は、チクェシド、パマクェシドを含めてコレステロール吸収阻害剤として知られている新たな部類の脂質低下薬の第１のものである（それらの全てが米国特許第６７０３３８６号に開示されている）。その開示は、参照によって援用するものとする。コレステロール吸収阻害剤は、食事性コレステロール及び胆汁性コレステロールの腸内吸収を阻害し、腸内コレステロールの肝臓への送達を減少させる。
【０１１８】
ニコチン酸
ニコチン酸（ナイアシン）は、１９５５年初頭に、脂質低下剤として作用することが報告されたビタミンＢ群である（Ｒ．Ａｌｔｓｃｈｌ外，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，５４：５５８−９（１９９５）。参照によって援用）。このものは、往々にして、低いＨＤＬレベルを上昇させ、かつ、ＶＬＤＬ及びＬＤＬレベルを低下させるために使用される。米国特許出願第２００４００５８９０８号（この開示は、参照によってここに援用するものとする）に開示されているように、ニコチン酸の有用な市販の組成物としては、ＮＩＡＣＯＲ（商標）、ＮＩＡＳＰＡＮ（商標）、ＮＩＣＯＢＩＤ（商標）、ＮＩＣＯＬＡＲ（商標）、ＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（商標）が挙げられる。ニコチン酸は、肝機能異常、活動性の消化性潰瘍又は動脈出血を有する患者については禁忌である。心臓血管適応症のために有用なこの部類における別の化合物は、ニセリトロールである（Ｔ．Ｋａｚｕｍｉ外，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．，５５：５４６−５１）（参照によって援用）。Ｊ．Ｓａｓａｋｉ外（Ｉｎｔ．Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，３３（７）：４２０−２６（１９９５））（参照によって援用）には、ニセリトロール単独療法によるコレステロールエステル転移活性の減少が記載されている。
【０１１９】
フィブリン酸誘導体
フィブリン酸誘導体は、リポ蛋白質レベルに影響を及ぼす薬剤の別の部類を含む。これらのもののうち、最初に開発されたのは、米国特許第３２６２８５０号に開示されたクロフィブレートであった。この開示は、参照によってここに援用するものとする。クロフィブレートは、ｐ−クロルフェノキシイソ酪酸のエチルエステルである。幅広く使用されているこの部類の薬剤は、米国特許第３６７４８３６号（この開示は、参照によってここに援用するものとする）に開示されたゲムフィブロジルである。ゲムフィブロジルは、トリグリセリドレベルを減少させ又はＨＤＬコレステロール濃度を増加させるために頻繁に使用される（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｐ．８９３）。フェノフィブレート（米国特許第４０５８５５２号。この開示は、参照によってここに援用するものとする。）は、ゲムフィブロジルと同様の効果を有するが、さらにＬＤＬレベルを減少させる。シプロフィブレート（米国特許第３９４８９７３号。この開示は、参照によってここに援用するものとする。）は、フェノフィブレートと同様の効果を有する。この部類の別の薬剤は、ベザフィブレートである（米国特許第３７８１３２８号。この開示は、参照によってここに援用するものとする。）。
【０１２０】
胆汁酸捕捉剤
ＬＤＬコレステロールを低下させるように別の機構によって作用する部類の材料は、胆汁酸捕捉剤を含む。このような薬剤は、典型的には、患者に経口投与される陰イオン交換重合体である。該薬剤が消化管を通過するときに、胆汁酸の陰イオンは、該薬剤によって捕捉され、そして排泄される。このような捕捉は、消化管、例えば、回腸による再吸収を妨害し、それによって胆汁酸のコレステロールへの転化を阻害すると推測される。このような胆汁酸捕捉剤の一つは、胆汁酸を結合させることができる第四アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体のコレスチラミンである。コレスチラミンは、消化管内で胆汁酸を結合させ、それによってそれらの正常な腸肝循環を妨害すると考えられる。この効果は、Ｒｅｉｈｎｒ外，「ヒトにおける肝臓コレステロール代謝の調節：ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ活性に及ぼすコレスチラミンの刺激の影響及び胆石患者における低密度リポ蛋白質受容体の発現」，Ｊｏｕｒｎａ１ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３１：２２１９−２２２６（１９９０）（参照により援用））に記載されている。この効果についてのさらなる記載は、Ｓｕｃｋｌｉｎｇ外，「コレスチラミン処理によるハムスターにおけるコレステロールの低下及び胆汁酸の排泄」，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，８９：１８３−９０（１９９１）（参照による引用）に見いだされる。これは、肝臓での胆汁酸合成の増大を生じさせる。というのは、肝臓がコレステロールを利用し、並びに、コレステロールの除去を向上させ、そして血中ＬＤＬコレステロールレベルを減少させる肝臓ＬＤＬ受容体が上方調節されるからである。
【０１２１】
別の胆汁酸捕捉剤は、ジエチレントリアミンと１−クロル−２，３−エポキシプロパンとの共重合体のコレスチポールである。コレスチポールは、米国特許第３６９２８９５号に記載されている（この開示は、参照によってここに援用するものとする）。
【０１２２】
追加の胆汁酸捕捉剤は、米国特許第５９１７００７号、米国特許第６０６６６７８号、米国特許第６４３３０２６号及び米国特許第５７０３１８８号（ゲンザイム社に譲渡）に記載されている。例えば、このような胆汁酸捕捉剤の一つは、共重合体を生じさせるよううにエチレングリコールジメタクリレートと共重合された塩化３−メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムである。
【０１２３】
胆汁酸捕捉剤として提案されたさらに別の部類の材料は、架橋シェルドメインと内部コアドメインとを有する両親媒性共重合体を含む粒子からなる（国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１１６１０；この開示は、参照によってここに援用するものとする）。このような架橋両親媒性共重合体の構造及び製法は、ＰＣＴ／ＵＳ９７／１１３４５（この開示は、参照によってここに援用するものとする）に記載されている。このような粒子は、「ｋｎｅｄｅｌｓ」という一般名が与えられている（Ｋ．Ｂ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８（３０）：７２３９−４０（１９９６）；参照により援用）。
【０１２４】
本発明は、さらに、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるのに有用な薬剤組成物に関するものでもある。該薬剤組成物は、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進物質及び随意に薬学的に許容されるキャリヤーを含む。該薬剤組成物は、第２の量の成長ホルモン分泌促進物質、好適な治療剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【０１２５】
一具体例では、第１及び第２成長ホルモン分泌促進物質を含む該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の第２成長ホルモン分泌促進物質を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び第２成長ホルモン分泌促進物質は、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。特定の具体例では、該薬剤組成物は、向上した治療効果を与える。
【０１２６】
ある具体例では、該薬剤組成物は、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される追加の治療剤を含有できる。
【０１２７】
一具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１２８】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＡＴ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＡＴ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１２９】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＣＥＴＰ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＣＥＴＰ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３０】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の抗炎症剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び抗炎症剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３１】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＥ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＥ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３２】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のβブロッカーを含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びβブロッカーは、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３３】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のコレステロール吸収阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びコレステロール吸収阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３４】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のニコチン酸を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びニコチン酸は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３５】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のフィブリン酸誘導体を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びフィブリン酸誘導体は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３６】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の胆汁酸捕捉剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び胆汁酸捕捉剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３７】
本発明は、さらに、成長ホルモン分泌促進物質を、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるための医薬品を製造するために使用することに関するものでもある。
【０１３８】
本明細書において使用するときに、「被検体」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、テンジクネズミ、ラット、マウス又はその他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類又はネズミ科の種を含め、哺乳動物のような動物をいうが、これらに限定されない。好ましい具体例では、該哺乳動物は、ヒトである。
【０１３９】
本明細書において使用するときに、血管イベントを起こす危険がある被検体とは、血管イベントの素因を与える特徴を示す被検体をいい、例えば、斯界に知られているように、血管イベントの家族歴又は血管イベントの危険性の増大を示すある種のマーカーレベルの増加を有し、一般に医師による治療が必要な患者をいう。
【０１４０】
本明細書において使用するときに、治療する及び治療とは、Ｃ−反応性蛋白質の形成を低減（例えば、減少）させることをいう。
【０１４１】
本明細書において使用するときに、薬剤として有効な量とは、所望の生体応答を引き出すのに十分な量をいう。本発明において、所望の生体応答とは、Ｃ−反応性蛋白質のレベルを低減（例えば、減少）させることである。一具体例では、所望の生体応答とは、血管イベントを起こす危険のある被検体におけるＣ−反応性蛋白質のレベルを低減（例えば、減少）させることである。別の具体例では、所望の生体応答とは、すでに血管イベントを起こしている被検体におけるＣ−反応性蛋白質レベルを低減（例えば、減少）させることである。さらに別の具体例では、所望の生体応答とは、炎症性の疾患又は病気に罹った被検体におけるＣ−反応性蛋白質のレベルを低減（例えば、減少）させることである。
【０１４２】
一具体例では、血管イベントは、心血管系イベントである。特定の具体例では、心血管系イベントは、心筋梗塞である。
【０１４３】
別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである。特定の具体例では、該脳血管イベントは、脳梗塞（例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））である。
【０１４４】
さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベントである。特定の具体例では、該末梢血管イベントは、間欠性跛行である。
【０１４５】
本明細書において使用するときに、血管イベントとは、血管系のうち任意のものにおけるイベントである。
【０１４６】
本明細書において使用するときに、炎症性の疾患／病気とは、炎症によって生じる又は炎症性成分を有する病気又は疾患である。炎症性の病気／疾患の包括的なリストとしては、次のもの：関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含め、関節の炎症状態；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；肺病（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；ＡＬＳ；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；ぜんそく；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群；糖尿病（例えば、インスリン性糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応；ヘモホラジーショック；痛覚過敏；炎症性大腸炎；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、筋肉蛋白質代謝）；骨粗鬆症；パーキンソン病；痛み；早期陣痛；乾癬；敗血性ショック；心臓同種移植；血管障害；放射線治療の副作用；側頭部顎関節疾患；腫瘍転移；或いは緊張、ねんざ、軟骨損傷、やけどのような熱傷、整形外科的処置、感染又は他の疾病過程から生じる炎症状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
薬剤として有効な量又は投与量は、患者の年齢、性別及び体重、並びに患者の現在の病状に依存するであろう。当業者であれば、所望の生体応答を達成するために、これら及びその他の要因に依存した好適な投与量を決定できるであろう。好適な投与量の範囲は、例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、１日当たり約０．１ｍｇ〜１日当たり１００ｍｇ、例えば、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇであることができる。
【０１４８】
成長ホルモンレベルは、任意の好適なアッセイ法を使用し、例えば、ＥＳＯＴＥＲＩＸ社（米国カリフォルニア州カラバサスヒルズ）によって詳細に説明されている成長ホルモンのＩＣＭＡにより、試験コード：５００２１３を使用して決定できる。成長ホルモンは、ｈＧＨ分子の２種の別個のエピトープに対するモノクローナル抗体を使用する２部位免疫測定手順によって測定される。Ｎ末端部分に結合する一方の抗体をポリエチレンビードに固定し、そしてＣ末端に結合する他方の抗体をアクリジニウムエステルで標識する。血清試料又は標準溶液からのＧＨを該抗体コートビードによって免疫抽出する。次いで、該ビードを該アクリジニウムエステル標識抗体と反応させる。該抗体はビード上のｈＧＨに結合してサンドイッチを形成する。この抗体上のアクリジニウムエステルは、過酸化水素及び水酸化ナトリウムで処理されたときに光を発する。放射光を照度計で検出する。このアッセイ法で得られた値は、Ｈｙｂｒｉｄｔｅｃｈ ｈＧＨ−ＩＲＭＡで得られた値に類似するが、ただし慣用のＲＩＡで得られた値のほぼ５０％である。２部位方法の使用は、そのままの２２キロダルトンｈＧＨのみを検出することを確実にする。ＧＨ−ＩＣＭＡは、ｈＧＨ44-191及びｈＧＨ1-43の２０キロダルトンのスプライス変異体を含め、ｈＧＨの構造変異体との有意な交差反応を示さない。このものは、プロラクチン、ＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨ又はＡＣＴＨのような下垂体ホルモンとの有意な交差反応性を有しないだけでなく、ｈＰＬとも交差反応しない。
【０１４９】
ＣＲＰレベルは、任意の好適なアッセイ法、例えば、ＥＬＩＳＡを使用して決定できるが、これに限定されない。好適なＥＬＩＳＡキットとしては、イムノ・バイオロジカルラボラトリーズ社（ドイツ国ハンブルグ）（米国では、ＫＭＩダイアグノスティックス社（ミネソタ州ミネアポリス）が輸入し、流通させている）（例えば、カタログ番号：ＥＵ ５９１３１））によって詳述されているものが挙げられる。簡単に言えば、該アッセイ法は、サンドイッチ原理に基づく固相酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）である。これらのマイクロタイターウェルを、抗原分子のエピトープに向けられる抗ＣＲＰモノクローナル抗体ＨＤ２−４のような抗体でコートする。患者の血清のアリコートを該コートされたウェル中で該抗原分子の異なる領域に向けられる酵素結合二次抗体（Ｅ−Ａｂ）と共にインキュベートする。インキュベーション後、結合しなかったＥ−Ａｂを洗い流す。結合したＥ−Ａｂの量は、該試料中の抗体濃度に比例する。燐酸塩−クエン酸塩緩衝液及び過酸化物のような基質溶液を添加した後に、生じた色の強さは、該試料中の抗原濃度に比例する。これらの基準物の測定ＯＤを使用して未知の試料と比較する検量線を作成する。
【０１５０】
投与方式
本発明の方法に使用するための化合物は、経口又は非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（貫通）口内）、膣内（例えば、膣貫通及び膣周辺）、（内部）経鼻及び（貫通）直腸）、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、吸入及び局所投与のような任意の好適な経路による投与のために処方できる。
【０１５１】
好適な組成物及び剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルカプセル、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、経皮貼付、ゲル剤、粉剤、小丸剤、マグマ、舐剤、乳剤性軟膏、泥膏、膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、スプレー剤、ドライパウダー又は噴霧処方物が挙げられる。
【０１５２】
これらの化合物を経口投与することが好ましい。好適な経口剤形としては、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又は燐酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ナトリウム澱粉グリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤と共に慣用手段によって製造された錠剤、カプセル剤又はカプレットが挙げられる。所望ならば、該錠剤は、飲み込みやすさを与え又は活性物質の遅延放出を与えるように、好適な方法を使用して被覆できる。経口投与のための液体調製物は、溶液、シロップ又は懸濁液の形態にあることができる。また、液体調製物（例えば、溶液、懸濁剤及びシロップ剤）は、経口投与のためにも有用であり、そして懸濁剤（例えば、ソルビットシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤と共に慣用手段によって製造できる。
【０１５３】
さらに、本発明の方法又は組成物に使用するための化合物は、持続放出性調製物において処方できる。例えば、該化合物は、活性剤化合物に持続放出性及び／又は制御された放出性を与える好適な重合体又は疎水性材料と共に処方できる。そのようなものとして、本発明の方法に使用するための化合物は、微粒子の形態で、例えば、注射によって又は移植によるウエハー若しくはディスクの形態で投与できる。また、移植可能なポンプも好適である。
【０１５４】
本明細書において使用するときに、用語「薬学的に許容される塩」とは、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物又は包接化合物を含め、薬学的に許容される非毒性の酸から製造される投与されるべき化合物の塩をいう。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸及び燐酸である。好適な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族カルボン酸及びスルホン酸の部類から選択でき、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。
【０１５５】
開示される成長ホルモン分泌促進物質は、それらの水和物、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などとして及び溶媒和物として製造できる。
【０１５６】
成長ホルモン分泌促進化合物は、例えば、好適な方法を使用して分子のライブラリー又はコレクションをスクリーニングすることによって同定できることが理解される。対象の別の化合物源は、多くの構造的に区別される分子種を含むことができるコンビナトリアルライブラリーである。コンビナトリアルライブラリーを使用してリード化合物を同定し又は予め同定されたリード化合物を最適化させることができる。このようなライブラリーは、組み合わせ化学の周知の方法によって製造でき、そして好適な方法によってスクリーニングできる。
【０１５７】
立体化学
ここに記載された化合物の多くは、１個以上の不斉中心を有するため、異なる鏡像異性体の形態で存在し得る。所望ならば、不斉炭素をアステリスク（＊）で表すことができる。本発明の式において該不斉炭素への結合を直線として表すときには、該不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって両方の鏡像異性体及びそれらの混合物がこの式に包含されるものとする。斯界において使用されるように、不斉炭素についての絶対配置を特定することが望ましい場合には、該不斉炭素への結合の一方をくさび形として表すことができ（平面の上の原子への結合）、そして他方の結合を一連の又はくさび形の短い平行線として表すことができる（平面の下の原子への結合）。カーン−インゴルド−プレローグ方式を使用して、不斉炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）配置を与えることができる。
【０１５８】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有するときには、該化合物は、２種以上の光学異性体を有することができ、かつ、ジアステレオ異性体の形態で存在することができる。例えば、２個の不斉炭素が存在するときには、該化合物は、４種までの光学異性体及び２対の鏡像異性体（（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ）及び（Ｒ、Ｓ）／（Ｓ、Ｒ））を有することができる。これらの鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ））は、互いに鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、（Ｓ、Ｓ）及び（Ｒ、Ｓ））は、ジアステレオ異性体である。該ジアステレオ異性体の対は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離でき、そしてそれぞれの対内における個々の鏡像異性体は、上記のように分離できる。本発明は、このような化合物のそれぞれのジアステレオ異性体及びその混合物を包含する。
【０１５９】
共投与
成長ホルモン分泌促進物質の投与は、別の治療剤若しくは異なる成長ホルモン分泌促進物質又はその両方による治療の前、その後又はそれと同時に行うことができる。追加の治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。該 治療剤は、成長ホルモン分泌促進物質の投与期間中に投与できるが、全成長ホルモン分泌促進物質治療期間にわたって行う必要はない。
【０１６０】
変数定義
上記構造式において及び本明細書全体を通して、次の用語は、次の示される意味を有する。
【０１６１】
上記特定のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキレン、Ｃ1〜4アルキル又はＣ1〜4アルキレン基は、許容されるような直鎖又は分岐又は環状の配置において指定された長さのアルキル又はアルキレン基を含むものとする。直鎖アルキの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル並びにそれらの対応する２価部分、例えばエチレンである。分岐アルキルの例は、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの対応する２価部分、例えば、イソプロピレンである。環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ3〜6シクロアルキル並びにそれらの対応する２価部分、例えばシクロプロピレンである。
【０１６２】
上記特定のＣ1〜6アルコキシ基は、直鎖又は分岐又は環状配置のいずれかにおいて指定された長さのアルコキシ基を含むものとする。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。分岐アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【０１６３】
上記特定のＣ1〜7アシル基は、直鎖又は分岐又は環状配置のいずれかにおいて指定された長さのアシル基である。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分岐の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例は、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【０１６４】
この文脈において、用語「アリール」は、１価の炭素環式芳香族環部分を含むものとして、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいフェニル及びナフチルである。
【０１６５】
この文脈において、用語「アリーレン」は、２価の炭素環式芳香族環部分を含むものとし、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいフェニレン及びナフチレンよりなる群から選択される。
【０１６６】
この文脈において、用語「ヘテロアリール」は、１価の複素環式芳香族環部分を含むものとし、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルよりなる群から選択される。
【０１６７】
この文脈において、用語「ヘテロアリーレン」は、２価の複素環式芳香族環部分を含むものとし、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾージイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル又はイソチアゾールジイルよりなる群から選択される。
【０１６８】
この文脈において、用語「複素環系」は、芳香族並びに非芳香族環部分を含むものとし、これは、単環式、二環式又は多環式であってよく、しかもそれらの環構造中に、少なくとも１個、例えば、１個、２個又は３個の窒素原子及び随意に１個以上、例えば１個又は２個の他のヘテロ原子、例えば、硫黄又は酸素原子を含有していてよい。該複素環系は、好ましくは、ピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン又はモルホリンから選択される。
【０１６９】
用語「ハロゲン」は、塩素（Ｃｌ）、弗素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及び沃素（Ｉ）を含むものとする。
【実施例】
【０１７０】
例示
ここで、本発明を次の実施例によって例示するが、該実施例は決して限定を意図するものではない。
【０１７１】
マウスモデルにおける研究
この実験は、ＣＲＰ血清レベルに及ぼす成長ホルモン分泌促進物質ＲＣ−１１４１の影響を決定するために実施した。この化合物ＲＣ−１１４１を、ヒトＣＲＰを発現するＣ５７ＢＬ／６ＪコンジェニックＣＲＰ遺伝子導入マウスで試験した。
【０１７２】
研究計画
ＣＲＰｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊコンジェニックマウスの繁殖コロニーの確立は、Ｓｚａｌａｉ，Ａ．外，「ヒトＣ−反応性蛋白質は、遺伝子導入マウスにおけるストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）感染に対して保護的である。」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：２５５７−２５６３（１９９５）に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。該繁殖コロニーを、遺伝子導入初代の雄と正常の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスとを交配することによって確立させた。この正常の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、チャールズ・リバーラボラトリーズ（米国マサチューセッツ州ボストン）から得た。遺伝子導入初代は、Ｕｌｒｉｃｈ Ｒｕｔｈｅｒ博士（ドイツ国ハノーバー医科大学分子生物学研究所）から得、そしてこれらは、Ｃｉｌｉｂｅｒｔｏ，Ｇ．，Ｒ．Ａｒｃｏｎｅ，Ｅ．Ｆ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｕ．Ｒuｔｈｅｒ，「遺伝子導入マウスにおけるヒトＣ−反応性蛋白質の誘導性及び組織特異的発現」，ＥＭＢＯ Ｊ．，６：４０１７（１９８７）（その全内容は、参照によってここに援用するものとする）に元々記載された遺伝子導入マウスの子孫であった。これらの構築物は、ＣＲＰ遺伝子からなるヒトゲノムＤＮＡの３１ｋｂのＣｌａＩフラグメント、１７ｋｂの５'−フランキング配列及び１１．３ｋｂの３'−フランキング配列を有する。該マウスを、アラバマ大学バーミンガム校での動物資源プログラムに従って保持した。遺伝的変異性を最小にするために、遺伝子導入マウスを、該研究の開始前に、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊパートナーと少なくとも５世代にわたって交雑させた。
【０１７３】
Ｃ５７ＢＬ／６ＪコンジェニックＣＲＰｔｇマウスにおけるＣＲＰ血清レベルに及ぼす成長ホルモン分泌促進物質ＲＣ−１１４１の影響を研究した。マウスを、１群当たり１０匹（ｎ＝１０）のマウスを有する３つ（ｎ＝３）の処置群に分けた。第１処置群はコントロール群であり、かつ、媒体のみ（０．９％ＮａＣｌ溶液の１００μＬ）を受容した。第２処置群は、５ｍｇ／ｋｇ体重のＲＣ−１１４１（「低投与量」）の１００μＬ媒体溶液を受容した。第３処置群は、１０ｍｇ／ｋｇ体重のＲＣ−１１４１（「高投与量」）の１００μＬ媒体溶液を受容した。
【０１７４】
動物に経口チューブによって１４日間（ｎ＝１４）にわたって毎日投薬した。血清を０日目（薬剤又は媒体の投与前）、７日目及び１５日目に集めた。血清採取前の６時間にわたって全ての動物を絶食させた。
【０１７５】
ＣＲＰ血清レベルをＥＬＩＳＡを使用して測定した。ＥＬＩＳＡは、抗体の捕捉及び検出として、それぞれヒツジ抗ヒトＣＲＰ血清（Ｃａｐｐｅｌ社，ノースカロライナ州ダラム）及び抗ＣＲＰｍＡｂ ＨＤ２−４並びに基準として親和性精製ヒトＣＲＰを使用した。Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ，Ｊ．Ｍ．外，「モノクローナル抗体を使用することによるＣ−反応性蛋白質におけるカルシウム誘導コンフォメーション変化の証明」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９：１５５９（１９８２）及びＶｏｌａｎａｋｉｓ，Ｊ．Ｅ．外，「Ｃ−反応性蛋白質：アフィニティークロマトグラフィーによる精製及び生理化学的特徴」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２３：２８５（１９７８）を参照されたい。それらの全内容は、参照によって援用するものとする。このアッセイ法は、マウスＣＲＰを検出せず、かつ、マウス血清１ｍＬ当たり２０ｎｇのヒトＣＲＰという検出の下限値を有する。
【０１７６】
研究の終点
０日目、７日目及び１５日目でのＣＲＰ血清レベルを図に示している。濃度は、上記のＥＬＩＳＡで決定した。統計分析をカイ二乗検定によって行った。
【０１７７】
結果
図のデータは、投与後１５日目でのＲＣ−１１４１の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ投与量でＣＲＰ血清レベルが有意に減少することを示している。ＲＣ−１１４１で見られるこのＣＲＰレベルの減少は、投与化合物としてスタチン（例えば、アトルバスタチン）を使用した同様の動物モデルにおいて見られる減少に匹敵する。
【０１７８】
本発明を、その好ましい具体例を参照しつつ具体的に示しかつ説明してきたが、当業者であれば、形態及び細部の様々な変更を特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなし得ることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】生理食塩水（ｎ＝１０）、５ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）又は１０ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）が投与されたＣＲＰｔｇマウスについてのＣＲＰ血清レベル（ｇ／ｍｌ）対処置後の日数のグラフ図である。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００４年３月３０日に出願された米国仮出願第６０／５５７４６６号に基づく優先権を主張する。上記出願の全教示は、参照によってここに援用するものとする。
本発明は、治療が必要な被検体におけるＣ−反応性蛋白質を減少させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ−反応性蛋白質（ＣＲＰ及びＰＴＸ１としても知られている）は、様々な炎症性サイトカインに応答して肝臓内で産生される必須のヒト急性反応物質である。１９３０年に最初に同定されたこの蛋白質は保存性が高く、感染又は炎症状態の初期の指標であるとみなされている。
【０００３】
ＣＲＰは、単一のジスルフィド結合によって架橋したそれぞれ２０６個のアミノ酸を含有し、かつ、ペントラキシンと呼ばれる環状の五量体に非共有的に凝集する５個の同一のサブユニットからなる。ＣＲＰの全体としての正確な生化学的機能はまだよく分かっていない。構造的には、ＣＲＰは、蛋白質のペントラキシンファミリーの一員であり、これは、環状五量体構造及び放射形対称によって特徴付けられる。この５個の同一の２４ｋＤａプロモーターは２０６個のアミノ酸からなり、しかも非共有的に結合している（Ｌｅｉ外，「ヒトＣ−反応性蛋白質についてのゲノムＤＮＡ配列」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（２４）：１３３７７−８３（１９８５）；Ｓｚａｌａｉ外，「Ｃ−反応性蛋白質：構造生物学，遺伝子発現及び宿主防御機能」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．，１６（２）：１２７−３６（１９９７）。ヒトＣＲＰについてのゲノムＤＮＡ配列が、Ｌｅｉ外，「ヒトＣ−反応性蛋白質についてのゲノムＤＮＡ配列」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０（２４）：１３３７７−８３（１９８５）によって報告され、該蛋白質の突然変異型を有すること（Ｐｏｔｅｍｐａ外，「ヒト修飾Ｃ−反応性蛋白質（ｍＣＲＰ）によるマウスにおける巨核球形成の刺激」，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２４（２）：２５８−６４（１９９６））及びキャリアとしての変異蛋白質を使用してある種の物質を細胞に送達させるための方法（Ｐｏｔｅｍｐａ外，「正常の血管組織における修飾Ｃ−反応性蛋白質抗原の免疫組織化学的局在」，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，３１９（２）：７９−８３（２０００）が報告されている。免疫調節活性を有するＣＲＰのアミノ酸１７４−１８５に相当するポリペプチドが米国特許第５７８３１７９号（Ｎｅｓｔｏｒ外，１９９８）に開示されており、そして特許請求されている。また、ヒトＣＲＰの位置６２−７１に相当するペプチドも炎症状態の治療のためにヒト白血球エラスターゼ及び／又はカテプシンＧの活性を阻害することができることについて研究されており、そしてこれらは、国際公開第ＷＯ９９／００４１８号（Ｆｒｉｄｋｉｎ，１９９９）に開示されている。
【０００４】
急性期反応物質の蛋白質として、ＣＲＰは、通常、ヒト血清中に＜１μｇ／ｍＬの濃度で存在する。しかしながら、Ｃ−反応性蛋白質レベルは、急性炎症中に１００倍まで又はさらに５００倍まで増加し得る。この驚異的な応答は、主として、炎症性サイトカイン、特にインターロイキン−６によって調節され、かつ、大部分は、抗炎症薬及びホルモンに影響を受けない（Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ外，「Ｃ−反応性蛋白質の分子遺伝学、構造及び機能」，Ｉｍｍｕｎｏ１ Ｒｅｓ．，１０（１）：４３−５３（１９９１）。実際に、排泄時に高いＣ−反応性蛋白質レベルを有する不安定狭心症患者において、Ｃ−反応性蛋白質は、追跡治療中には上昇したままであり、しかも、特にＣ−反応性蛋白質レベルの最高三分位（＞８．６μｇ／ｍＬ）における患者では、新たな冠動脈イベントの高度な危険性を伴う。（Ｂｉａｓｕｃｃｉ外，「不安定冠動脈疾患の発症時における炎症」，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｓｕｐｐｌ．，２３０：１２−２２（１９９９）。最近の期待が持てる研究では、不安定狭心症に罹患し、しかも排泄時に＞１５μｇ／ｍＬのＣ−反応性蛋白質レベルを有する患者は、９０日の追跡治療中に３倍高い冠動脈イベントの危険性を有していた（Ｆｅｒｒｅｉｒｏｓ外，「不安定狭心症における上昇したＣ−反応性蛋白質の独立予後値」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１００（１９）：１９５８−６３（１９９９）。これらの結果は、Ｃ−反応性蛋白質の炎症誘発効果が、さらに高レベルのこの急性期反応体蛋白質に関連する不利な結果に寄与し得ることを示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在のところ、Ｃ−反応性蛋白質が虚血性心疾患についての独立危険因子であるという強力な証拠が存在する（Ｓｈａｈ，「Ｃ−反応性蛋白質：心血管系リスクの新規なマーカー」，Ｃａｒｄｉｏ１ Ｒｅｖ．，１１（４）：１６９−７９（２００３）；Ｒｉｄｋｅｒ外，「女性における心循環器疾患の予測におけるＣ−反応性蛋白質及び他のマーカー」，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．，３４２（１２）：８３６−４３（２０００）が、この関連性の根底をなす機構は明らかではない。炎症応答は、アテローム性動脈硬化症の発症及び進化に重要な役割を果たし、かつ、その血栓性合併症に寄与し得るため、Ｃ−反応性蛋白質は、単に炎症応答のマーカーであるに過ぎないかもしれない。或いは、Ｃ−反応性蛋白質は、アテローム性動脈硬化症の発症において直接的な役割を有し得る（Ｓｈａｈ，「Ｃ−反応性蛋白質：心血管系リスクの新規なマーカー」，Ｃａｒｄｉｏ１ Ｒｅｖ．，１１（４）：１６９−７９（２００３）；Ｌａｇｒａｎｄ外，「心血管系リスク因子としてのＣ−反応性蛋白質：付帯現象以上か？」，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，１００（１）：９６−１０２（１９９９）。上記のことを考慮すると、炎症応答におけるＣ−反応性蛋白質の役割に関するさらなる研究が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、治療が必要な被検体においてＣ−反応性蛋白質を減少させる方法に関する。この方法は、その治療が必要な患者に、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物の治療上有効な量を投与することを含む。
【０００７】
特定の具体例では、その治療が必要な被検体は、血管イベントを起こす危険がある。別の具体例では、その治療が必要な被検体は、すでに血管イベントを起こしている。
【０００８】
一具体例では、該血管イベントは、心血管系イベントである。特定の具体例では、該心血管系イベントは、心筋梗塞である。
【０００９】
別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである。特定の具体例では、該脳血管イベントは、脳梗塞（例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））である。
【００１０】
さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベントである。特定の具体例では、該末梢血管イベントは、間欠性跛行である。
【００１１】
さらなる具体例では、治療が必要な被検体は、炎症性の疾患又は病気に罹患している。
【００１２】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、米国特許第６３０３６２０号、同６５７６６４８号、同５９７７１７８号、同６５６６３３７号、同６０８３９０８号、同６２７４５８４号及び国際公開第ＷＯ００／０１７２６号パンフレットに記載されたものである。これらの全内容は、参照によって援用するものとする。
【００１３】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり
ａ及びｄは、独立して０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは３、４ 又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−であり、ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは、
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を随意に形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化２】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化３】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及び１は、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ22は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は、１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そしてＲ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化４】
（式中、
Ｑは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここで、Ｒ27は、水素又はＣ1~6アルキルであり、ｎ及びｏは、独立して、０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩であるが、ただし、Ｍが原子価結合であるときには、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。
【００１４】
式Ｉの化合物は、米国特許第６３０３６２０号（Ｈａｎｓｅｎ外）に十分に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００１５】
別の具体例では、式Ｉの成長ホルモン分泌促進物質は、より具体的には、次の構造式II：
【化５】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１６】
式IIの化合物は、米国特許第６３０３６２０号（Ｈａｎｓｅｎ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００１７】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、次の構造式III：
【化６】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１８】
式IIIの化合物は、米国特許第６３０３６２０号（Ｈａｎｓｅｎ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００１９】
式IIIの化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドであり、そして、以下、ＲＣ−１２９１という。
【００２０】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式IV：
【化７】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化８】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化９】
（ここで、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化１０】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）1−Ｒ22、
【化１１】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１である。）
であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
によって表され、或いはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
式IVの化合物は、国際公開第ＷＯ００／０１７２６（Ｐｅｓｃｈｋｅ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００２２】
別の具体例では、式IVの成長ホルモン分泌促進物質は、より具体的には、次の構造式Ｖ：
【化１２】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００２３】
式Ｖの化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミドであり、以下、ＲＣ−１１３９という。
【００２４】
式Ｖの化合物は、国際公開第ＷＯ００／０１７２６号（Ｐｅｓｃｈｋｅ外）に完全に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。
【００２５】
追加の成長ホルモン分泌促進物質としては、ＧＨＲＨ受容体と相互作用する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ（１−２９）ＮＨ2、例えば、長い半減期を有するその誘導体及びアナログが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ（１−２９）ＮＨ2、その誘導体及びアナログを含有する持続放出組成物（例えば、パッチ、微粒子及びウエハー）も好適である。
【００２６】
一具体例では、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質を、ＧＨＲＨ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質と共に投与することができる。ある具体例では、別個の受容体（すなわち、ＧＨＳ−ＲｌａとＧＨＲＨ）で作用する成長ホルモン分泌促進物質の共投与は、治療効果を向上させることができる。特定の具体例では、別個の受容体で作用する分泌促進物質の共投与は、追加の治療剤をさらに含む。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、別の治療剤と共に投与される。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２８】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００２９】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３０】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３１】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、抗炎症剤、例えば、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３２】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３３】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、βブロッカー、例えば、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３４】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３５】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ニコチン酸、例えば、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３６】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３７】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００３８】
本発明は、さらに、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるのに有用な薬剤組成物に関するものでもある。該薬剤組成物は、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進物質及び随意成分として薬学的に許容されるキャリヤーを含む。該薬剤組成物は、第２の量の、第２成長ホルモン分泌促進物質、好適な治療剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【００３９】
一具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の第２成長ホルモン分泌促進物質を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び第２成長ホルモン分泌促進物質は、それぞれ、該薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１の量及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。特定の具体例では、該薬剤組成物は、治療効果の向上を与える。
【００４０】
ある具体例では、第１及び第２成長ホルモン分泌促進物質を含む該薬剤組成物は、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される追加の治療剤を含有することができる。
【００４１】
一具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。成長ホルモン分泌促進物質及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４２】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＡＴ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＡＴ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４３】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＣＥＴＰ阻害剤含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＣＥＴＰ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４４】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の抗炎症剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び抗炎症剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４５】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＥ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＥ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４６】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のβブロッカーを含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びβブロッカーは、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４７】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のコレステロール吸収阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。成長ホルモン分泌促進物質及びコレステロール吸収阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４８】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進及び第２の量のニコチン酸を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びニコチン酸は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００４９】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のフィブリン酸誘導体を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び胆汁酸捕捉剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００５０】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の胆汁酸捕捉剤を含むことができる。該本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び胆汁酸捕捉剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【００５１】
本発明は、さらに、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるための医薬品を製造するために成長ホルモン分泌促進物質を使用することに関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
図面の簡単な説明
図は、生理食塩水（ｎ＝１０）、５ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）又は１０ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）が投与されたＣＲＰｔｇマウスについてのＣＲＰ血清レベル（μｇ／ｍｌ）対処置後の日数のグラフである。これらの結果は、ＲＣ−１１４１の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与後１５日目にＣＲＰ血清レベルが有意に減少したことを示している。
【００５３】
本発明の前述の及び他の目的、特徴及び利点は、本発明の好ましい具体例のさらに詳しい説明から明らかであろう。
【００５４】
発明の詳細な説明
本発明は、治療が必要な被検体においてＣ−反応性蛋白質を減少させる方法に関する。該方法は、その治療が必要な患者に、薬剤として有効な量の少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む。特定の具体例では、その治療が必要な患者は、血管イベントを起こす危険がある。別の具体例では、その治療が必要な患者は、すでに血管イベントを起こしている。
【００５５】
一具体例では、該血管イベントは、心血管系イベントである。特定の具体例では、該心血管系イベントは、心筋梗塞である。
【００５６】
別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである。特定の具体例では、該脳血管イベントは、脳梗塞（例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））である。
【００５７】
さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベントである。
【００５８】
特定の具体例では、該末梢血管イベントは、間欠性跛行である。
【００５９】
さらなる具体例では、治療が必要な被検体は、炎症性の疾患又は病気に罹っている。
【００６０】
一具体例では、ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＲＨ受容体を活性化させる成長ホルモン分泌促進物質と共に投与できる。ある具体例では、別個の受容体（すなわち、ＧＨＳ−Ｒｌａ及びＧＨＲＨ）で作用する成長ホルモン分泌促進物質の共投与は、治療効果を向上させることができる。特定の具体例では、別個の受容体で作用する分泌促進物質の共投与は、追加の治療剤をさらに含む。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６１】
一具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、別の治療剤と共に投与できる。好適な治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６２】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６３】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６４】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６５】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、抗炎症剤、例えば、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６６】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６７】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、βブロッカー、例えば、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６８】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００６９】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ニコチン酸、例えば、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００７０】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００７１】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせと共に投与される。
【００７２】
成長ホルモン分泌促進物質
本明細書において使用するときに、用語「成長ホルモン分泌促進物質」とは、成長ホルモン分泌促進物質受容体ｌａ型（ＧＨＳ−Ｒｌａ）受容体又は成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体のいずれかを活性化（その少なくとも１種の機能的特性を促進）させる所定のクラスの物質（例えば、分子、化合物）をいう。
【００７３】
一具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体又はＧＨＲＨ受容体のいずれかに結合し、そして成長ホルモンの分泌を促進（誘導又は向上）させる（すなわち、アゴニストとして作用する）。
【００７４】
好適な成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体（グレリン）及びＧＨＲＨ受容体（ＧＨＲＨ（１−４４）ＮＨ2）の両方の天然リガンドと、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体又はＧＨＲＨ受容体のいずれかを活性化させることのできる他の物質とを含む。例えば、ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体アゴニスト活性を有する物質は、結合親和性を評価するための好適な受容体結合アッセイ法及びＧＨＳ−Ｒｌａ受容体を発現する細胞の活性化を評価するための好適なアッセイ法を使用して同定できる。例えば、ＧＨＳ−Ｒｌａアゴニストの活性は、ＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を発現する脳下垂体前葉から単離された培養細胞を使用し、かつ、試験物質にさらされたときのこれらの細胞からの成長ホルモンの分泌を評価して決定できる。さらに、試験物質にさらされたときのＧＨＳ−Ｒｌａ受容体を発現する細胞におけるシグナル伝達経路の活性化を評価してアゴニスト活性を決定することもできる。このようなアッセイ法は、国際公開第ＷＯ００／０１７２６号に見出され得る。ＧＨＲＨ受容体を発現する培養細胞を使用してＧＨＲＨ受容体アゴニスト活性を有する物質を同定するために、同様のアッセイ法が使用できる。
【００７５】
成長ホルモン分泌促進受容体（グレリン受容体）は、ＧＨＳ−Ｒｌａと呼ばれる（Ｈｏｗａｒｄ外，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３：９４７−９７７（１９９６）を参照）。ＧＨＳ−Ｒｌａ受容体は、前視床下部、下垂体、膵臓、胃、視交叉上核、視索上核、腹内側視床下部、歯状回、海馬構造のＣＡ２及びＣＡ３領域、乳頭体隆起核、黒質緻密部、腹側被蓋領域、背側縫線核、中央縫線核、Ｔ細胞及び胸腺中で発現する。下垂体におけるこれらの受容体の活性化は、成長ホルモンの分泌を誘導する。成長ホルモンの分泌を誘導することのほかに、近年の研究から、成長ホルモン分泌促進物質が食欲及び体重を増加させ得ることが示された。典型的な投与量で、成長ホルモン分泌促進物質は、ＩＧＦ−１の分泌を誘導することも知られている。特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第６３０３６２０号、同６５７６６４８号、同５９７７１７８号、同６５６６３３７号、同６０８３９０８号、同６２７４５８４号及び国際公開第ＷＯ００／０１７２６号パンフレットに記載されたものである。これらの全内容は、参照によって援用するものとする．
【００７６】
下垂体及び下垂体前葉の両方からのＧＨＲＨ受容体のクローニング及び発現が報告されている（Ｍａｙｏ外，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６，１７３４−１７４４（１９９２）及びＧａｙｌｉｎｎ外，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．７，７７−８４（１９９３））。
【００７７】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式Ｉ：
【化１３】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
ａ及びｂは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して、０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは、３、４又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−である。）
であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化１４】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化１５】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12，Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及びｌは、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（ここで、Ｒは、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、Ｒ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ここで、ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化１６】
（式中、
Ｑは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合（ここで、Ｒ27は水素又はＣ1〜6アルキルである）であり、
ｎ及びｏは、独立して０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩であるが、ただし、Ｍが原子価結合である場合に、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。
【００７８】
別の具体例では、Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキルである。さらに別の具体例では、ａは１である。
【００７９】
一具体例では、ｄは１である。別の具体例では、ｂ＋ｃは４である。
【００８０】
さらに別の具体例では、Ｄは、
Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又はハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して、１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、又はＣ1〜6アルキルである。）
である。
【００８１】
さらなる具体例では、Ｄは、
Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して、１又は２であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して、０又は１であり、
Ｍは、原子価結合である。）
である。
【００８２】
別の具体例では、Ｇは、
【化１７】
（式中、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、そしてｋは０又は２である。）
である。
【００８３】
さらに別の具体例では、Ｊは、
【化１８】
（式中、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
である。
【００８４】
一具体例では、Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19又は−（ＣＨ2）m−ＯＲ19
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18及びＲ19は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
である。
【００８５】
別の具体例では、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24
（式中、
Ｒ22は、水素、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1~6アルキル又はＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そして
Ｒ24は、水素、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは、Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができる。）
である。
【００８６】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、次の構造式II：
【化１９】
及びその薬学的に許容される塩によって表される。
【００８７】
好ましい具体例では、式IIの化合物は、式IIにおいてアステリクス（＊）によって示される不斉炭素で（Ｒ）立体配置を有する。示された不斉炭素で（Ｒ）立体配置を有する式IIの化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドである。構造式III：
【化２０】
及びその薬学的に許容される塩によって表される。
【００８８】
特定の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式IV：
【化２１】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化２２】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは０であり、又は、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２３】
（式中、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化２４】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ22、
【化２５】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（ここで、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
別の具体例では、Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキルである。
【００９０】
さらに別の具体例では、Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキルである。
【００９１】
一具体例では、Ｌは、
【化２６】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、互いに独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２７】
（式中、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、そして
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。
【００９２】
別の具体例では、Ｌは、
【化２８】
（式中、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、互いに独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２９】
（式中、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、そしてＲ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
である。
【００９３】
さらに別の具体例では、Ｇは、
【化３０】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、互いに独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
である。
【００９４】
一具体例では、Ｊは、
【化３１】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、互いに独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
である。
【００９５】
別の具体例では、Ｍは、アリーレン又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−（式中、Ｒ27及びＲ28は、互いに独立して、水素であり、又はアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）である。
【００９６】
さらに別の具体例では、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。
【００９７】
さらに別の具体例では、Ｒ6及びＲ7は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、互いに独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を形成する。
【００９８】
一具体例では、Ｒ8は水素又はＣ1〜6アルキルである。
【００９９】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進化合物は、構造式Ｖによって表される。式Ｖの化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミドであり、本明細書ではＲＣ−１１３９ともいう。ＲＣ−１１３９は、構造式Ｖ：
【化３２】
及びその薬学的に許容される塩によって表される。
【０１００】
他の興味のある化合物としては、
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３３】
１−｛（１Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３４】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３５】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３６】
１−（（２Ｒ）−２−｛Ｎ−［（２Ｅ）４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテノイル］−Ｎ−メチルアミノ｝−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル）４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３７】
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４−ベンジル−４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
【化３８】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル｝−２−メチル−プロピオンアミド、
【化３９】
２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（ｌＨ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミド、
【化４０】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４１】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（ビフェニル−４−イル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４２】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４３】
１−｛（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（２−ナフチル）プロピオニル｝−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
【化４４】
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイルアミノ）−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化４５】
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化４６】
（３Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
【化４７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−ベンジル−４−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化４８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−［（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル］アミド、
【化４９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルアミド、
【化５０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝アミド、
【化５１】
２−アミノ−Ｎ−｛２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５２】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（ビフェニル−４−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５３】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５４】
２−アミノ−Ｎ−｛２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５５】
２−アミノ−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［３−ベンジル−３−（Ｎ'，Ｎ'−ジメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミド、
【化５６】
１−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（ピロリジン−１−イル）アミド、
【化５７】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化５８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化５９】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６０】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６１】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（（２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド、
【化６２】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル］アミド、
【化６４】
３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
【化６５】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化６６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
【化６７】
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）ベンズアミド、
【化６８】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、
【化６９】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７０】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７１】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７２】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７４】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７５】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７６】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオルベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７７】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオルベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７８】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化７９】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８０】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８１】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８２】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド−２−ナフチル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８３】
（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８４】
（２Ｅ）−５−アミノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イル）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（２−チエニル）メチル）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８５】
（２Ｅ）−５−メチル−５−（メチルアミノ）−２−ヘキセン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、
【化８６】
（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）アミド、
【化８７】
及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０１】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式VI又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式VIによって表される化合物の化学名は、（２Ｅ）−４−（１−アミノシクロブチル）−２−ブテン酸Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝−２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミドであり、ここではＲＣ−１１４１という。
【化８８】
【０１０２】
さらに別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式VII又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式VIIによって表される化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミドである。
【化８９】
【０１０３】
一具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式VIII又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式VIIIによって表される化合物の化学名は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）エチル］カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミドである。
【化９０】
【０１０４】
別の具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、構造式IX又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物によって表される。構造式IXによって表される化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−（２−（２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−２−ヘキセノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミドである。
【化９１】
【０１０５】
さらなる具体例では、成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ（１−２９）ＮＨ2、ＧＨＲＰ−１（式Ｘ）、ＧＨＲＰ−２（式XI）、ＧＨＲＰ−６（式XII）、ＮＮ７０３（式XIII）、Ｉｐａｍｏｒｅｌｉｎ（式XIV）、Ｃａｍｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ（式XV）、ＭＫ−６７７のようなスピロインドリンスルホンアミド（式XVI）、グレリン、ヘキサレリン（式XVII）、ＣＰ−４２４３９１のようなピラゾリジノン−ピペリジン（式XVIII）、ＳＭ−１３０６８６のようなオキソインドール誘導体（式XIX）、（Ｓ）−１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオルメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロルフェニル）オキシンドール）（式XX）並びに長い半減期を有するアナログ及び誘導体のような上記のもののうち任意のアナログ及び誘導体から選択できる。また、上記の持続放出製剤（例えば、ポンプ、ウエハー、微粒子及びパッチ）も好適である。
【化９２】
【化９３】
【化９４】
【化９５】
【化９６】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【化１００】
【化１０１】
【化１０２】
【０１０６】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、酵素であるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害し、それによってコレステロールの合成を阻害する分子をいう技術用語である。この部類の化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する。この酵素は、ＨＭＧ ＣｏＡのメバロネートへの転化（これは、コレステロールの生合成における初期段階及び律速段階である）を触媒する。
【０１０７】
本明細書において使用するときに、本発明の方法に有用なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、この段階の一般的な意味を満足する。
【０１０８】
本発明の方法及び組成物に有用な好ましいＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン分子である。これらのものとしては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標））、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標））、又はセリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ（商標））が挙げられるが、ただし、スタチン分子がＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤であるときに、このものは、局所投与の前に、対応するラクトンの形態に処理されるものとする。
【０１０９】
天然に又は合成によって得られ、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害することが確かめられ、しかも本発明を実施するのに有用な薬剤のカテゴリーをなす多数の化合物が存在する。従来、これらの薬剤は、高コレステロール血症の個体を治療するために使用されてきた。例としては、市販のもの、例えば、シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号）、ロバスタチン（米国特許第４２３１９３８号）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第４３４６２２７号）、フルバスタチン（米国特許第４７３９０７３号）、アトルバスタチン（米国特許第５２７３９９５号）、セリバスタチン並びに米国特許第５６２２９８５号；米国特許第５１３５９３５号；米国特許第５３５６８９６号；米国特許第４９２０１０９号；米国特許第５２８６８９５号；米国特許第５２６２４３５号；米国特許第５２６０３３２号；米国特許第５３１７０３１号；米国特許第５２８３２５６号；米国特許第５２５６６８９号；米国特許第５１８２２９８号；米国特許第５３６９１２５号；米国特許第５３０２６０４号；米国特許第５１６６１７１号；米国特許第５２０２３２７号；米国特許第５２７６０２１号；米国特許第５１９６４４０号；米国特許第５０９１３８６号；米国特許第５０９１３７８号；米国特許第４９０４６４６号；米国特許第５３８５９３２号；米国特許第５２５０４３５号；米国特許第５１３２３１２号；米国特許第５１３０３０６号；米国特許第５１１６８７０号；米国特許第５１１２８５７号；米国特許第５１０２９１１号；米国特許第５０９８９３１号；米国特許第５０８１１３６号；米国特許第５０２５０００号；米国特許第５０２１４５３号；米国特許第５０１７７１６号；米国特許第５００１１４４号；米国特許第５００１１２８号；米国特許第４９９７８３７号；米国特許第４９９６２３４号；米国特許第４９９４４９４号；米国特許第４９９２４２９号；米国特許第４９７０２３１号；米国特許第４９６８６９３号；米国特許第４９６３５３８号；米国特許第４９５７９４０号；米国特許第４９５０６７５号；米国特許第４９４６８６４号；米国特許第４９４６８６０号；米国特許第４９４０８００号；米国特許第４９４０７２７号；米国特許第４９３９１４３号；米国特許第４９２９６２０号；米国特許第４９２３８６１号；米国特許第４９０６６５７号；米国特許第４９０６６２４号；及び米国特許第４８９７４０２号（これらの特許文献の開示は、参照によって援用するものとする。）に記載された多数の他のものが挙げられる・
【０１１０】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を開示し、かつ、参照によってここに援用する追加の特許文献としては、米国特許第６０４３０６４号；Ｒｅ３６５２０号；Ｒｅ３６４８１号；米国特許第６００１６１８号；米国特許第５９４８４３５号；米国特許第５８７７２０８号；米国特許第５７９２４６１号；米国特許第５６２０８７６号；米国特許第５５２３４６０号；米国特許第５４７５０２９号；米国特許第５１７３４８７号；米国特許第５１７７０８０号；米国特許第５１８９１８０号；米国特許第５１７７１０４号；米国特許第５２０２３２７号；米国特許第５２５０４３５号；米国特許第５２６０４４０号；米国特許第５２５６６９２号；米国特許第５２６６７０７号；米国特許第５２６４４５５号；米国特許第５３６９１２３号；米国特許第５３７１０７７号；米国特許第Ｈ１，２８６号；米国特許第５３０８８６４号；米国特許第５１１０８２５号；米国特許第５１０６９９２号；米国特許第５１０２８９３号；米国特許第５０９９０３５号； 米国特許第５０９８９３１号；米国特許第５０８９５２３号；米国特許第５０８１１３６号；米国特許第５０７５３１１号；米国特許第５０５３５２５号；米国特許第５０４９６９６号；米国特許第５０３２６０２号；米国特許第５０２５０１７号；米国特許第５０２１４５３号；米国特許第５０１０１０５号；米国特許第５００１１４８号；米国特許第４９９７８３７号；米国特許第４９９７６５８号；米国特許第４９９２４６２号；米国特許第４９７０２３１号；米国特許第４９７０２２１号；米国特許第４９６８６９３号；米国特許第４９５７９７１号；米国特許第４９５７９４０号；米国特許第４９５０６７５号；米国特許第４９４０８００号；米国特許第４９３７２６３号；米国特許第４９３７２５９号；米国特許第４９２９６２０号；米国特許第４９２３８６１号；米国特許第４９２０１１１号；米国特許第４９１６１６２号；米国特許第４９０６６５７号；米国特許第４９０６６２４号；米国特許第４８９７４０２号；米国特許第４８８５３１４号；米国特許第４８７６３６６号；米国特許第４８７６２７９号；米国特許第４８６８１８５号；米国特許第４８６６０９０号；米国特許第４８６６０６８号；米国特許第４８６４０３８号；米国特許第４８５７５４７号；米国特許第４８５７５４６号；米国特許第４８５５３２１号；米国特許第４８５１４３６号；米国特許第４８４７３０６号；米国特許第４８０８６２１号；米国特許第４７９２６１４号；米国特許第４７８２０８４号；米国特許第４７７２６２６号；米国特許第４７７１０７１号；米国特許第４７６６１４５号；米国特許第４７６１４１９号；米国特許第４７３８９８２号；米国特許第４７３５９５８号；米国特許第４７１９２２９号；米国特許第４６８１８９３号；米国特許第４６６８６９９号；米国特許第４６６５０９１号；米国特許第４６６１４８３号；米国特許第４６５４３６３号；米国特許第４６４７５７６号；及び米国特許第４５６７２８９が挙げられる。
【０１１１】
ＡＣＡＴ阻害剤
アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）は、コレステロールからのコレステロールエステルの合成を触媒して消化管でのコレステロール代謝及び吸収において重要な役割を果たす酵素である。ＡＣＡＴ阻害剤は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４，９−１５（１９９９）（ａｖａｓｉｍｉｂｅ；「ＡＣＡＴ阻害剤Ｃ１−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の阻害及び退行に有効である。」），Ｎｉｃｏｌｏｓｉ外，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（アイルランド国シャンロン）（１９９８），１３７（１），７７−８５；「ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロファイル：ＡｐｏＢ１００含有リポ蛋白質の肝分泌の選択的抑制によって仲介される強力な脂質低下作用を有する新規なＡＣＡＴ阻害剤」，Ｇｈｉｓｅｌｌｉ，Ｇｉａｎｃａｒｉｏ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．（１９９８），１６（１），１６−３０；「ＲＰ７３１６３：体内に吸収され利用され得るアルキルスルフィニルジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤」，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．，外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６），６（１），４７−５０；「ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における脂質低下作用及び抗アテローム性動脈硬化作用についての生理学的機序」，Ｋｒａｕｓｅ，外，著者：Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．，Ｊｒ；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．，炎症：メディエーター経路（１９９５），１７３−９８，出版社：ＣＲＣ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ；「ＡＣＡＴ阻害剤：強力な抗アテローム硬化剤」，Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃ外，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），１（３），２０４−２５；「アシル−ＣｏＡ阻害剤：コレステロール低下剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）。向上したコレステロール低下作用を有する一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ'−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素」，Ｓｔｏｕｔ外，Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），８（６），３５９−６２又はＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）に開示されるようなものである。これらの文献は、参照によって援用するものとする。
【０１１２】
ＣＥＴＰ阻害剤
用語ＣＥＴＰ阻害剤とは、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）から低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）及び超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）への様々なコレステリルエステル及びトリグリセリドのコレステリルエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）仲介輸送を阻害する化合物をいう。ＣＥＴＰ阻害剤としては、米国特許第６１９７７８６号及び米国特許出願第２００４００５３８４２号（これらの開示は、参照によってここに援用するものとする）に開示されたトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）及びＯｋａｍｏｔｏ外，Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２０３（２０００）（参照によってここに援用するものとする）に開示されたＪＴＴ−７０５のような化合物が挙げられる。これらの様々な化合物が当業者に知られている。米国特許第５５１２５４８号（この開示は、参照によってここに援用するものとする）には、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有するある種のポリペプチド誘導体が開示されているとともに，コレステリルエステルのある種のＣＥＴＰ−阻害ロセノノラクトン誘導体及びホスフェート含有アナログがＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９９６；４９（８）：８１５−８１６及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ；１９９６；６：１９５１−１９５４にそれぞれ開示されている。これらは、参照によってここに援用するものとする。
【０１１３】
抗炎症剤
本明細書において使用するときに、用語「ＮＳＡＩＤ」は、それ自体が当業者によって同定できる非ステロイド系抗炎症剤を表す。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼＩ及びII（該酵素は、プロスタグランジン及びある種の関連するオータコイドの生合成に関与する）を阻害することが知られている。ＮＳＡＩＤは、解熱性、鎮痛性及び非炎症性であることが知られている。用語「ＮＳＡＩＤ」とは、さらに、非ステロイド系抗炎症剤として作用する任意の化合物をいう。例えば、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第９版，マクミラン社，１９９６，ｐｐ６１７−６５５には、ＮＳＡＩＤの周知の例が提供されている（この開示は、参照によってここに援用するものとする）。
【０１１４】
この用語には、サリチル酸誘導体、例えば、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン及びスルファサラジン；ｐ−アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；スリンダック；エトドラック；トルメチン；ケトロラック；ジクロフェナック；プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン及びオキサプロジン；酢酸誘導体、例えば、インドメタシン；エノール酸、例えば、ピロキシカム；並びにシクロオキシゲナーゼII阻害剤、例えば、セレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））及びロフェコキシブ（例えば、ＶＩＯＸＸ（商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
ＡＣＥ阻害剤
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血圧降下剤の第１の部類である。このような阻害剤としては、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（商標）；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（商標）；ノバルティス社）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（商標）；メルク社）、ホシノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（商標）；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、リシノプリル（ＰＲＩＮＴＶＩＬ（商標）；Ｍｅｒｃｋ／Ｚｅｓｔｒｉｌ．ＴＭ．；アストラ・ゼネカ社）、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（商標）；パーク・デイビス社）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（商標）；ヘキスト・マリオン・ルセル社、キング・ファーマシューティカルズ社）、イミダプリル（米国においてはヒトへの使用について認可されていない；日本では認可されている）、ペリンドプリルエルブミン（ＡＣＥＯＮ（商標）；ローヌ・プーラン・ローラ社）及びトランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（商標）；クノールファーマシューティカル社）が挙げられる。
【０１１６】
β遮断剤
β遮断剤は、高血圧（高血圧症）の治療に使用されている。このような阻害剤としては、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ（商標）；ベルレックスラボズ社）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ（商標）；メルク社）、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ（商標）；バクスター社）、カレオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標）；アボットラボ社）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標）；グラクソ・スミスクライン社）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標）；ブリストル・マイヤーズスクイブ社）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ（商標）；ワイス社）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ−ＬＡ（商標）；ワイス社）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標）；シュワルツファーマ社）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標）；ノバルティス社）、ラベトロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（商標）；Ｓｈｉｒｅ社）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ（商標）；Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ社）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標）；アストラ・ゼネカ社）、メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ（商標）；アストラ・ゼネカ社）、ラベトロール（ＴＲＡＮＤＡＴＥ（商標）；プロメテウスラボズ社）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標）；ノバルティス社）及びビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ社（商標）；メルク社）が挙げられる。
【０１１７】
コレステロール吸収阻害剤
エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（商標）；メルク・シェリング・プラウ社）は、チクェシド、パマクェシドを含めてコレステロール吸収阻害剤として知られている新たな部類の脂質低下薬の第１のものである（それらの全てが米国特許第６７０３３８６号に開示されている）。その開示は、参照によって援用するものとする。コレステロール吸収阻害剤は、食事性コレステロール及び胆汁性コレステロールの腸内吸収を阻害し、腸内コレステロールの肝臓への送達を減少させる。
【０１１８】
ニコチン酸
ニコチン酸（ナイアシン）は、１９５５年初頭に、脂質低下剤として作用することが報告されたビタミンＢ群である（Ｒ．Ａｌｔｓｃｈｌ外，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，５４：５５８−９（１９９５）。参照によって援用）。このものは、往々にして、低いＨＤＬレベルを上昇させ、かつ、ＶＬＤＬ及びＬＤＬレベルを低下させるために使用される。米国特許出願第２００４００５８９０８号（この開示は、参照によってここに援用するものとする）に開示されているように、ニコチン酸の有用な市販の組成物としては、ＮＩＡＣＯＲ（商標）、ＮＩＡＳＰＡＮ（商標）、ＮＩＣＯＢＩＤ（商標）、ＮＩＣＯＬＡＲ（商標）、ＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮ（商標）が挙げられる。ニコチン酸は、肝機能異常、活動性の消化性潰瘍又は動脈出血を有する患者については禁忌である。心臓血管適応症のために有用なこの部類における別の化合物は、ニセリトロールである（Ｔ．Ｋａｚｕｍｉ外，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．，５５：５４６−５１）（参照によって援用）。Ｊ．Ｓａｓａｋｉ外（Ｉｎｔ．Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，３３（７）：４２０−２６（１９９５））（参照によって援用）には、ニセリトロール単独療法によるコレステロールエステル転移活性の減少が記載されている。
【０１１９】
フィブリン酸誘導体
フィブリン酸誘導体は、リポ蛋白質レベルに影響を及ぼす薬剤の別の部類を含む。これらのもののうち、最初に開発されたのは、米国特許第３２６２８５０号に開示されたクロフィブレートであった。この開示は、参照によってここに援用するものとする。クロフィブレートは、ｐ−クロルフェノキシイソ酪酸のエチルエステルである。幅広く使用されているこの部類の薬剤は、米国特許第３６７４８３６号（この開示は、参照によってここに援用するものとする）に開示されたゲムフィブロジルである。ゲムフィブロジルは、トリグリセリドレベルを減少させ又はＨＤＬコレステロール濃度を増加させるために頻繁に使用される（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｐ．８９３）。フェノフィブレート（米国特許第４０５８５５２号。この開示は、参照によってここに援用するものとする。）は、ゲムフィブロジルと同様の効果を有するが、さらにＬＤＬレベルを減少させる。シプロフィブレート（米国特許第３９４８９７３号。この開示は、参照によってここに援用するものとする。）は、フェノフィブレートと同様の効果を有する。この部類の別の薬剤は、ベザフィブレートである（米国特許第３７８１３２８号。この開示は、参照によってここに援用するものとする。）。
【０１２０】
胆汁酸捕捉剤
ＬＤＬコレステロールを低下させるように別の機構によって作用する部類の材料は、胆汁酸捕捉剤を含む。このような薬剤は、典型的には、患者に経口投与される陰イオン交換重合体である。該薬剤が消化管を通過するときに、胆汁酸の陰イオンは、該薬剤によって捕捉され、そして排泄される。このような捕捉は、消化管、例えば、回腸による再吸収を妨害し、それによって胆汁酸のコレステロールへの転化を阻害すると推測される。このような胆汁酸捕捉剤の一つは、胆汁酸を結合させることができる第四アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン・ジビニルベンゼン共重合体のコレスチラミンである。コレスチラミンは、消化管内で胆汁酸を結合させ、それによってそれらの正常な腸肝循環を妨害すると考えられる。この効果は、Ｒｅｉｈｎｒ外，「ヒトにおける肝臓コレステロール代謝の調節：ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ活性に及ぼすコレスチラミンの刺激の影響及び胆石患者における低密度リポ蛋白質受容体の発現」，Ｊｏｕｒｎａ１ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３１：２２１９−２２２６（１９９０）（参照により援用））に記載されている。この効果についてのさらなる記載は、Ｓｕｃｋｌｉｎｇ外，「コレスチラミン処理によるハムスターにおけるコレステロールの低下及び胆汁酸の排泄」，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，８９：１８３−９０（１９９１）（参照による引用）に見いだされる。これは、肝臓での胆汁酸合成の増大を生じさせる。というのは、肝臓がコレステロールを利用し、並びに、コレステロールの除去を向上させ、そして血中ＬＤＬコレステロールレベルを減少させる肝臓ＬＤＬ受容体が上方調節されるからである。
【０１２１】
別の胆汁酸捕捉剤は、ジエチレントリアミンと１−クロル−２，３−エポキシプロパンとの共重合体のコレスチポールである。コレスチポールは、米国特許第３６９２８９５号に記載されている（この開示は、参照によってここに援用するものとする）。
【０１２２】
追加の胆汁酸捕捉剤は、米国特許第５９１７００７号、米国特許第６０６６６７８号、米国特許第６４３３０２６号及び米国特許第５７０３１８８号（ゲンザイム社に譲渡）に記載されている。例えば、このような胆汁酸捕捉剤の一つは、共重合体を生じさせるよううにエチレングリコールジメタクリレートと共重合された塩化３−メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムである。
【０１２３】
胆汁酸捕捉剤として提案されたさらに別の部類の材料は、架橋シェルドメインと内部コアドメインとを有する両親媒性共重合体を含む粒子からなる（国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１１６１０；この開示は、参照によってここに援用するものとする）。このような架橋両親媒性共重合体の構造及び製法は、ＰＣＴ／ＵＳ９７／１１３４５（この開示は、参照によってここに援用するものとする）に記載されている。このような粒子は、「ｋｎｅｄｅｌｓ」という一般名が与えられている（Ｋ．Ｂ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８（３０）：７２３９−４０（１９９６）；参照により援用）。
【０１２４】
本発明は、さらに、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるのに有用な薬剤組成物に関するものでもある。該薬剤組成物は、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進物質及び随意に薬学的に許容されるキャリヤーを含む。該薬剤組成物は、第２の量の成長ホルモン分泌促進物質、好適な治療剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【０１２５】
一具体例では、第１及び第２成長ホルモン分泌促進物質を含む該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の第２成長ホルモン分泌促進物質を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び第２成長ホルモン分泌促進物質は、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。特定の具体例では、該薬剤組成物は、向上した治療効果を与える。
【０１２６】
ある具体例では、該薬剤組成物は、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される追加の治療剤を含有できる。
【０１２７】
一具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１２８】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＡＴ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＡＴ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１２９】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＣＥＴＰ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＣＥＴＰ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３０】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の抗炎症剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び抗炎症剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３１】
特定の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のＡＣＥ阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びＡＣＥ阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３２】
別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のβブロッカーを含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びβブロッカーは、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３３】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のコレステロール吸収阻害剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びコレステロール吸収阻害剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３４】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のニコチン酸を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びニコチン酸は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３５】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量のフィブリン酸誘導体を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及びフィブリン酸誘導体は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３６】
さらに別の具体例では、該薬剤組成物は、第１の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第２の量の胆汁酸捕捉剤を含むことができる。本発明の薬剤組成物は、随意に、薬学的に許容されるキャリヤーを含有することができる。該成長ホルモン分泌促進物質及び胆汁酸捕捉剤は、それぞれ、薬剤組成物中に薬剤として有効な量で存在することができる。別の態様では、該第１及び第２の量は、共に、薬剤として有効な量を含むことができる。
【０１３７】
本発明は、さらに、成長ホルモン分泌促進物質を、Ｃ−反応性蛋白質を減少させるための医薬品を製造するために使用することに関するものでもある。
【０１３８】
本明細書において使用するときに、「被検体」とは、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、テンジクネズミ、ラット、マウス又はその他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類又はネズミ科の種を含め、哺乳動物のような動物をいうが、これらに限定されない。好ましい具体例では、該哺乳動物は、ヒトである。
【０１３９】
本明細書において使用するときに、血管イベントを起こす危険がある被検体とは、血管イベントの素因を与える特徴を示す被検体をいい、例えば、斯界に知られているように、血管イベントの家族歴又は血管イベントの危険性の増大を示すある種のマーカーレベルの増加を有し、一般に医師による治療が必要な患者をいう。
【０１４０】
本明細書において使用するときに、治療する及び治療とは、Ｃ−反応性蛋白質の形成を低減（例えば、減少）させることをいう。
【０１４１】
本明細書において使用するときに、薬剤として有効な量とは、所望の生体応答を引き出すのに十分な量をいう。本発明において、所望の生体応答とは、Ｃ−反応性蛋白質のレベルを低減（例えば、減少）させることである。一具体例では、所望の生体応答とは、血管イベントを起こす危険のある被検体におけるＣ−反応性蛋白質のレベルを低減（例えば、減少）させることである。別の具体例では、所望の生体応答とは、すでに血管イベントを起こしている被検体におけるＣ−反応性蛋白質レベルを低減（例えば、減少）させることである。さらに別の具体例では、所望の生体応答とは、炎症性の疾患又は病気に罹った被検体におけるＣ−反応性蛋白質のレベルを低減（例えば、減少）させることである。
【０１４２】
一具体例では、血管イベントは、心血管系イベントである。特定の具体例では、心血管系イベントは、心筋梗塞である。
【０１４３】
別の具体例では、該血管イベントは、脳血管イベントである。特定の具体例では、該脳血管イベントは、脳梗塞（例えば、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））である。
【０１４４】
さらに別の具体例では、該血管イベントは、末梢血管イベントである。特定の具体例では、該末梢血管イベントは、間欠性跛行である。
【０１４５】
本明細書において使用するときに、血管イベントとは、血管系のうち任意のものにおけるイベントである。
【０１４６】
本明細書において使用するときに、炎症性の疾患／病気とは、炎症によって生じる又は炎症性成分を有する病気又は疾患である。炎症性の病気／疾患の包括的なリストとしては、次のもの：関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含め、関節の炎症状態；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；肺病（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；ＡＬＳ；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；ぜんそく；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群；糖尿病（例えば、インスリン性糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応；ヘモホラジーショック；痛覚過敏；炎症性大腸炎；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、筋肉蛋白質代謝）；骨粗鬆症；パーキンソン病；痛み；早期陣痛；乾癬；敗血性ショック；心臓同種移植；血管障害；放射線治療の副作用；側頭部顎関節疾患；腫瘍転移；或いは緊張、ねんざ、軟骨損傷、やけどのような熱傷、整形外科的処置、感染又は他の疾病過程から生じる炎症状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
薬剤として有効な量又は投与量は、患者の年齢、性別及び体重、並びに患者の現在の病状に依存するであろう。当業者であれば、所望の生体応答を達成するために、これら及びその他の要因に依存した好適な投与量を決定できるであろう。好適な投与量の範囲は、例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、１日当たり約０．１ｍｇ〜１日当たり１００ｍｇ、例えば、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１日当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇであることができる。
【０１４８】
成長ホルモンレベルは、任意の好適なアッセイ法を使用し、例えば、ＥＳＯＴＥＲＩＸ社（米国カリフォルニア州カラバサスヒルズ）によって詳細に説明されている成長ホルモンのＩＣＭＡにより、試験コード：５００２１３を使用して決定できる。成長ホルモンは、ｈＧＨ分子の２種の別個のエピトープに対するモノクローナル抗体を使用する２部位免疫測定手順によって測定される。Ｎ末端部分に結合する一方の抗体をポリエチレンビードに固定し、そしてＣ末端に結合する他方の抗体をアクリジニウムエステルで標識する。血清試料又は標準溶液からのＧＨを該抗体コートビードによって免疫抽出する。次いで、該ビードを該アクリジニウムエステル標識抗体と反応させる。該抗体はビード上のｈＧＨに結合してサンドイッチを形成する。この抗体上のアクリジニウムエステルは、過酸化水素及び水酸化ナトリウムで処理されたときに光を発する。放射光を照度計で検出する。このアッセイ法で得られた値は、Ｈｙｂｒｉｄｔｅｃｈ ｈＧＨ−ＩＲＭＡで得られた値に類似するが、ただし慣用のＲＩＡで得られた値のほぼ５０％である。２部位方法の使用は、そのままの２２キロダルトンｈＧＨのみを検出することを確実にする。ＧＨ−ＩＣＭＡは、ｈＧＨ44-191及びｈＧＨ1-43の２０キロダルトンのスプライス変異体を含め、ｈＧＨの構造変異体との有意な交差反応を示さない。このものは、プロラクチン、ＬＨ、ＦＳＨ、ＴＳＨ又はＡＣＴＨのような下垂体ホルモンとの有意な交差反応性を有しないだけでなく、ｈＰＬとも交差反応しない。
【０１４９】
ＣＲＰレベルは、任意の好適なアッセイ法、例えば、ＥＬＩＳＡを使用して決定できるが、これに限定されない。好適なＥＬＩＳＡキットとしては、イムノ・バイオロジカルラボラトリーズ社（ドイツ国ハンブルグ）（米国では、ＫＭＩダイアグノスティックス社（ミネソタ州ミネアポリス）が輸入し、流通させている）（例えば、カタログ番号：ＥＵ ５９１３１））によって詳述されているものが挙げられる。簡単に言えば、該アッセイ法は、サンドイッチ原理に基づく固相酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）である。これらのマイクロタイターウェルを、抗原分子のエピトープに向けられる抗ＣＲＰモノクローナル抗体ＨＤ２−４のような抗体でコートする。患者の血清のアリコートを該コートされたウェル中で該抗原分子の異なる領域に向けられる酵素結合二次抗体（Ｅ−Ａｂ）と共にインキュベートする。インキュベーション後、結合しなかったＥ−Ａｂを洗い流す。結合したＥ−Ａｂの量は、該試料中の抗体濃度に比例する。燐酸塩−クエン酸塩緩衝液及び過酸化物のような基質溶液を添加した後に、生じた色の強さは、該試料中の抗原濃度に比例する。これらの基準物の測定ＯＤを使用して未知の試料と比較する検量線を作成する。
【０１５０】
投与方式
本発明の方法に使用するための化合物は、経口又は非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（貫通）口内）、膣内（例えば、膣貫通及び膣周辺）、（内部）経鼻及び（貫通）直腸）、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、吸入及び局所投与のような任意の好適な経路による投与のために処方できる。
【０１５１】
好適な組成物及び剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ゲルカプセル、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ、経皮貼付、ゲル剤、粉剤、小丸剤、マグマ、舐剤、乳剤性軟膏、泥膏、膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、スプレー剤、ドライパウダー又は噴霧処方物が挙げられる。
【０１５２】
これらの化合物を経口投与することが好ましい。好適な経口剤形としては、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又は燐酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ナトリウム澱粉グリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤と共に慣用手段によって製造された錠剤、カプセル剤又はカプレットが挙げられる。所望ならば、該錠剤は、飲み込みやすさを与え又は活性物質の遅延放出を与えるように、好適な方法を使用して被覆できる。経口投与のための液体調製物は、溶液、シロップ又は懸濁液の形態にあることができる。また、液体調製物（例えば、溶液、懸濁剤及びシロップ剤）は、経口投与のためにも有用であり、そして懸濁剤（例えば、ソルビットシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤と共に慣用手段によって製造できる。
【０１５３】
さらに、本発明の方法又は組成物に使用するための化合物は、持続放出性調製物において処方できる。例えば、該化合物は、活性剤化合物に持続放出性及び／又は制御された放出性を与える好適な重合体又は疎水性材料と共に処方できる。そのようなものとして、本発明の方法に使用するための化合物は、微粒子の形態で、例えば、注射によって又は移植によるウエハー若しくはディスクの形態で投与できる。また、移植可能なポンプも好適である。
【０１５４】
本明細書において使用するときに、用語「薬学的に許容される塩」とは、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物又は包接化合物を含め、薬学的に許容される非毒性の酸から製造される投与されるべき化合物の塩をいう。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸及び燐酸である。好適な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族カルボン酸及びスルホン酸の部類から選択でき、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。
【０１５５】
開示される成長ホルモン分泌促進物質は、それらの水和物、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などとして及び溶媒和物として製造できる。
【０１５６】
成長ホルモン分泌促進化合物は、例えば、好適な方法を使用して分子のライブラリー又はコレクションをスクリーニングすることによって同定できることが理解される。対象の別の化合物源は、多くの構造的に区別される分子種を含むことができるコンビナトリアルライブラリーである。コンビナトリアルライブラリーを使用してリード化合物を同定し又は予め同定されたリード化合物を最適化させることができる。このようなライブラリーは、組み合わせ化学の周知の方法によって製造でき、そして好適な方法によってスクリーニングできる。
【０１５７】
立体化学
ここに記載された化合物の多くは、１個以上の不斉中心を有するため、異なる鏡像異性体の形態で存在し得る。所望ならば、不斉炭素をアステリスク（＊）で表すことができる。本発明の式において該不斉炭素への結合を直線として表すときには、該不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって両方の鏡像異性体及びそれらの混合物がこの式に包含されるものとする。斯界において使用されるように、不斉炭素についての絶対配置を特定することが望ましい場合には、該不斉炭素への結合の一方をくさび形として表すことができ（平面の上の原子への結合）、そして他方の結合を一連の又はくさび形の短い平行線として表すことができる（平面の下の原子への結合）。カーン−インゴルド−プレローグ方式を使用して、不斉炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）配置を与えることができる。
【０１５８】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有するときには、該化合物は、２種以上の光学異性体を有することができ、かつ、ジアステレオ異性体の形態で存在することができる。例えば、２個の不斉炭素が存在するときには、該化合物は、４種までの光学異性体及び２対の鏡像異性体（（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ）及び（Ｒ、Ｓ）／（Ｓ、Ｒ））を有することができる。これらの鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ））は、互いに鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、（Ｓ、Ｓ）及び（Ｒ、Ｓ））は、ジアステレオ異性体である。該ジアステレオ異性体の対は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離でき、そしてそれぞれの対内における個々の鏡像異性体は、上記のように分離できる。本発明は、このような化合物のそれぞれのジアステレオ異性体及びその混合物を包含する。
【０１５９】
共投与
成長ホルモン分泌促進物質の投与は、別の治療剤若しくは異なる成長ホルモン分泌促進物質又はその両方による治療の前、その後又はそれと同時に行うことができる。追加の治療剤としては、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせが挙げられる。該 治療剤は、成長ホルモン分泌促進物質の投与期間中に投与できるが、全成長ホルモン分泌促進物質治療期間にわたって行う必要はない。
【０１６０】
変数定義
上記構造式において及び本明細書全体を通して、次の用語は、次の示される意味を有する。
【０１６１】
上記特定のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキレン、Ｃ1〜4アルキル又はＣ1〜4アルキレン基は、許容されるような直鎖又は分岐又は環状の配置において指定された長さのアルキル又はアルキレン基を含むものとする。直鎖アルキの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル並びにそれらの対応する２価部分、例えばエチレンである。分岐アルキルの例は、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの対応する２価部分、例えば、イソプロピレンである。環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ3〜6シクロアルキル並びにそれらの対応する２価部分、例えばシクロプロピレンである。
【０１６２】
上記特定のＣ1〜6アルコキシ基は、直鎖又は分岐又は環状配置のいずれかにおいて指定された長さのアルコキシ基を含むものとする。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシである。分岐アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソペントキシ及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【０１６３】
上記特定のＣ1〜7アシル基は、直鎖又は分岐又は環状配置のいずれかにおいて指定された長さのアシル基である。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分岐の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例は、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【０１６４】
この文脈において、用語「アリール」は、１価の炭素環式芳香族環部分を含むものとして、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいフェニル及びナフチルである。
【０１６５】
この文脈において、用語「アリーレン」は、２価の炭素環式芳香族環部分を含むものとし、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいフェニレン及びナフチレンよりなる群から選択される。
【０１６６】
この文脈において、用語「ヘテロアリール」は、１価の複素環式芳香族環部分を含むものとし、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル又はイソチアゾリルよりなる群から選択される。
【０１６７】
この文脈において、用語「ヘテロアリーレン」は、２価の複素環式芳香族環部分を含むものとし、これは単環式、二環式又は多環式のいずれかであり、例えば、１個以上のＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてよいピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾージイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル又はイソチアゾールジイルよりなる群から選択される。
【０１６８】
この文脈において、用語「複素環系」は、芳香族並びに非芳香族環部分を含むものとし、これは、単環式、二環式又は多環式であってよく、しかもそれらの環構造中に、少なくとも１個、例えば、１個、２個又は３個の窒素原子及び随意に１個以上、例えば１個又は２個の他のヘテロ原子、例えば、硫黄又は酸素原子を含有していてよい。該複素環系は、好ましくは、ピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン又はモルホリンから選択される。
【０１６９】
用語「ハロゲン」は、塩素（Ｃｌ）、弗素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）及び沃素（Ｉ）を含むものとする。
【実施例】
【０１７０】
例示
ここで、本発明を次の実施例によって例示するが、該実施例は決して限定を意図するものではない。
【０１７１】
マウスモデルにおける研究
この実験は、ＣＲＰ血清レベルに及ぼす成長ホルモン分泌促進物質ＲＣ−１１４１の影響を決定するために実施した。この化合物ＲＣ−１１４１を、ヒトＣＲＰを発現するＣ５７ＢＬ／６ＪコンジェニックＣＲＰ遺伝子導入マウスで試験した。
【０１７２】
研究計画
ＣＲＰｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊコンジェニックマウスの繁殖コロニーの確立は、Ｓｚａｌａｉ，Ａ．外，「ヒトＣ−反応性蛋白質は、遺伝子導入マウスにおけるストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）感染に対して保護的である。」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：２５５７−２５６３（１９９５）に記載されている。その全内容は、参照によってここに援用するものとする。該繁殖コロニーを、遺伝子導入初代の雄と正常の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスとを交配することによって確立させた。この正常の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、チャールズ・リバーラボラトリーズ（米国マサチューセッツ州ボストン）から得た。遺伝子導入初代は、Ｕｌｒｉｃｈ Ｒｕｔｈｅｒ博士（ドイツ国ハノーバー医科大学分子生物学研究所）から得、そしてこれらは、Ｃｉｌｉｂｅｒｔｏ，Ｇ．，Ｒ．Ａｒｃｏｎｅ，Ｅ．Ｆ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｕ．Ｒuｔｈｅｒ，「遺伝子導入マウスにおけるヒトＣ−反応性蛋白質の誘導性及び組織特異的発現」，ＥＭＢＯ Ｊ．，６：４０１７（１９８７）（その全内容は、参照によってここに援用するものとする）に元々記載された遺伝子導入マウスの子孫であった。これらの構築物は、ＣＲＰ遺伝子からなるヒトゲノムＤＮＡの３１ｋｂのＣｌａＩフラグメント、１７ｋｂの５'−フランキング配列及び１１．３ｋｂの３'−フランキング配列を有する。該マウスを、アラバマ大学バーミンガム校での動物資源プログラムに従って保持した。遺伝的変異性を最小にするために、遺伝子導入マウスを、該研究の開始前に、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊパートナーと少なくとも５世代にわたって交雑させた。
【０１７３】
Ｃ５７ＢＬ／６ＪコンジェニックＣＲＰｔｇマウスにおけるＣＲＰ血清レベルに及ぼす成長ホルモン分泌促進物質ＲＣ−１１４１の影響を研究した。マウスを、１群当たり１０匹（ｎ＝１０）のマウスを有する３つ（ｎ＝３）の処置群に分けた。第１処置群はコントロール群であり、かつ、媒体のみ（０．９％ＮａＣｌ溶液の１００μＬ）を受容した。第２処置群は、５ｍｇ／ｋｇ体重のＲＣ−１１４１（「低投与量」）の１００μＬ媒体溶液を受容した。第３処置群は、１０ｍｇ／ｋｇ体重のＲＣ−１１４１（「高投与量」）の１００μＬ媒体溶液を受容した。
【０１７４】
動物に経口チューブによって１４日間（ｎ＝１４）にわたって毎日投薬した。血清を０日目（薬剤又は媒体の投与前）、７日目及び１５日目に集めた。血清採取前の６時間にわたって全ての動物を絶食させた。
【０１７５】
ＣＲＰ血清レベルをＥＬＩＳＡを使用して測定した。ＥＬＩＳＡは、抗体の捕捉及び検出として、それぞれヒツジ抗ヒトＣＲＰ血清（Ｃａｐｐｅｌ社，ノースカロライナ州ダラム）及び抗ＣＲＰｍＡｂ ＨＤ２−４並びに基準として親和性精製ヒトＣＲＰを使用した。Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ，Ｊ．Ｍ．外，「モノクローナル抗体を使用することによるＣ−反応性蛋白質におけるカルシウム誘導コンフォメーション変化の証明」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９：１５５９（１９８２）及びＶｏｌａｎａｋｉｓ，Ｊ．Ｅ．外，「Ｃ−反応性蛋白質：アフィニティークロマトグラフィーによる精製及び生理化学的特徴」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２３：２８５（１９７８）を参照されたい。それらの全内容は、参照によって援用するものとする。このアッセイ法は、マウスＣＲＰを検出せず、かつ、マウス血清１ｍＬ当たり２０ｎｇのヒトＣＲＰという検出の下限値を有する。
【０１７６】
研究の終点
０日目、７日目及び１５日目でのＣＲＰ血清レベルを図に示している。濃度は、上記のＥＬＩＳＡで決定した。統計分析をカイ二乗検定によって行った。
【０１７７】
結果
図のデータは、投与後１５日目でのＲＣ−１１４１の５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ投与量でＣＲＰ血清レベルが有意に減少することを示している。ＲＣ−１１４１で見られるこのＣＲＰレベルの減少は、投与化合物としてスタチン（例えば、アトルバスタチン）を使用した同様の動物モデルにおいて見られる減少に匹敵する。
【０１７８】
本発明を、その好ましい具体例を参照しつつ具体的に示しかつ説明してきたが、当業者であれば、形態及び細部の様々な変更を特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなくなし得ることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】生理食塩水（ｎ＝１０）、５ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）又は１０ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１４１（ｎ＝１０）が投与されたＣＲＰｔｇマウスについてのＣＲＰ血清レベル（ｇ／ｍｌ）対処置後の日数のグラフ図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ−反応性蛋白質の減少を必要とする被検体において該蛋白質を減少させる方法であって、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
被検体が血管イベントを起こす危険がある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被検体がすでに血管イベントを起こしている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血管イベントが心血管系イベントである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
心血管系イベントが心筋梗塞である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
血管イベントが脳血管イベントである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項７】
脳血管イベントが脳梗塞である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
血管イベントが末梢血管イベントである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項９】
末梢血管イベントが間欠性跛行である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
成長ホルモン分泌促進化合物が、次の構造式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
ａ及びｄは、独立して０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは３、４ 又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−であり、ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは、
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を随意に形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化２】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化３】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及び１は、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ22は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は、１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そしてＲ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化４】
（式中、
Ｑは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここで、Ｒ27は、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｎ及びｏは、独立して、０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
であるが、
ただし、Ｍが原子価結合であるときには、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式II：
【化５】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式III：
【化６】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式IV：
【化７】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化８】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化９】
（式中
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化１０】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）1−Ｒ22、
【化１１】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１である。）
であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）ｊ−（式中、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式Ｖ：
【化１２】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
成長ホルモン分泌促進物質が、次式VI：
【化１３】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
成長ホルモン分泌促進物質を経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被検体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
第２の成長ホルモン分泌促進物質、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせの薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
成長ホルモン分泌促進物質がＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を活性化させ、しかも第２の成長ホルモン分泌促進物質がＧＨＲＨ受容体を活性化させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＣＡＴ阻害剤が、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＥＴＰ阻害剤が、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
抗炎症剤が、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
βブロッカーが、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
ニコチン酸が、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
フィブリン酸誘導体が、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
炎症性の疾患又は病気に罹っている被検体におけるＣ−反応性蛋白質を減少させる方法であって、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
炎症性の疾患又は病気が、関節の炎症状態；関節リウマチ；乾癬性関節炎；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；肺病；ＡＲＤＳ；急性膵炎；ＡＬＳ；アルツハイマー病；悪液質；拒食症；ぜんそく；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群；糖尿病；インスリン性糖尿病；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応；ヘモホラジーショック；痛覚過敏；炎症性大腸炎；多発性硬化症；ミオパシー；筋肉蛋白質代謝；骨粗鬆症；パーキンソン病；痛み；早期陣痛；乾癬；敗血性ショック；心臓同種移植；血管障害；放射線治療の副作用；側頭部顎関節疾患；腫瘍転移；或いは緊張、ねんざ、軟骨損傷、やけどのような熱傷、整形外科的処置、感染又は他の疾病過程から生じる炎症状態よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式Ｉ：
【化１４】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり
ａ及びｄは、独立して０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは３、４ 又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−であり、ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは、
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を随意に形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化１５】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化１６】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及び１は、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ22は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は、１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そしてＲ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1~6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化１７】
（式中、
Ｑは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここで、Ｒ27は、水素又はＣ1〜6アルキルであり、ｎ及びｏは、独立して、０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
であるが、
ただし、Ｍが原子価結合であるときには、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式II：
【化１８】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式III：
【化１９】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式IV：
【化２０】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化２１】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２２】
（式中
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化２３】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）1−Ｒ22、
【化２４】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１である。）
であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は水素又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）ｊ−（式中、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）によって表され、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式Ｖ：
【化２５】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
成長ホルモン分泌促進物質が、次式VI：
【化２６】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
成長ホルモン分泌促進物質を経口投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
被検体がヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
第２の成長ホルモン分泌促進物質、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせの薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
成長ホルモン分泌促進化合物がＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を活性化させ、しかも第２の成長ホルモン分泌促進物質がＧＨＲＨ受容体を活性化させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＡＣＡＴ阻害剤が、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＥＴＰ阻害剤が、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
抗炎症剤が、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
βブロッカーが、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
ニコチン酸が、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
フィブリン酸誘導体が、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項１】
Ｃ−反応性蛋白質の減少を必要とする被検体において該蛋白質を減少させる方法であって、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２】
被検体が血管イベントを起こす危険がある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被検体がすでに血管イベントを起こしている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血管イベントが心血管系イベントである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
心血管系イベントが心筋梗塞である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
血管イベントが脳血管イベントである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項７】
脳血管イベントが脳梗塞である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
血管イベントが末梢血管イベントである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項９】
末梢血管イベントが間欠性跛行である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
成長ホルモン分泌促進化合物が、次の構造式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
ａ及びｄは、独立して０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは３、４ 又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−であり、ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは、
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を随意に形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化２】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化３】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及び１は、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ22は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は、１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そしてＲ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化４】
（式中、
Ｑは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここで、Ｒ27は、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｎ及びｏは、独立して、０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
であるが、
ただし、Ｍが原子価結合であるときには、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式II：
【化５】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式III：
【化６】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式IV：
【化７】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化８】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化９】
（式中
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化１０】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）1−Ｒ22、
【化１１】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１である。）
であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）ｊ−（式中、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式Ｖ：
【化１２】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
成長ホルモン分泌促進物質が、次式VI：
【化１３】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
成長ホルモン分泌促進物質を経口投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被検体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
第２の成長ホルモン分泌促進物質、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせの薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
成長ホルモン分泌促進物質がＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を活性化させ、しかも第２の成長ホルモン分泌促進物質がＧＨＲＨ受容体を活性化させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＣＡＴ阻害剤が、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
ＣＥＴＰ阻害剤が、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
抗炎症剤が、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
βブロッカーが、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
ニコチン酸が、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
フィブリン酸誘導体が、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
炎症性の疾患又は病気に罹っている被検体におけるＣ−反応性蛋白質を減少させる方法であって、少なくとも１種の成長ホルモン分泌促進化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
炎症性の疾患又は病気が、関節の炎症状態；関節リウマチ；乾癬性関節炎；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；肺病；ＡＲＤＳ；急性膵炎；ＡＬＳ；アルツハイマー病；悪液質；拒食症；ぜんそく；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群；糖尿病；インスリン性糖尿病；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応；ヘモホラジーショック；痛覚過敏；炎症性大腸炎；多発性硬化症；ミオパシー；筋肉蛋白質代謝；骨粗鬆症；パーキンソン病；痛み；早期陣痛；乾癬；敗血性ショック；心臓同種移植；血管障害；放射線治療の副作用；側頭部顎関節疾患；腫瘍転移；或いは緊張、ねんざ、軟骨損傷、やけどのような熱傷、整形外科的処置、感染又は他の疾病過程から生じる炎症状態よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式Ｉ：
【化１４】
（式中、
Ｒ1は、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり
ａ及びｄは、独立して０、１、２又は３であり、
ｂ及びｃは、独立して０、１、２、３、４又は５であるが、ただし、ｂ＋ｃは３、４ 又は５であるものとし、
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−（ＣＲ3Ｒ4）e−（ＣＨ2）f−Ｍ−（ＣＨＲ5）g−（ＣＨ2）h−であり、ここで
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは、
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）j−（式中、ｉ及びｊは、独立して１又は２であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である）を随意に形成することができ、
ｈ及びｆは、独立して、０、１、２又は３であり、
ｇ及びｅは、独立して０又は１であり、
Ｍは、原子価結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）k−Ｒ8、
【化１５】
であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）l−Ｒ13、
【化１６】
であり、これらの式において、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｋ及び１は、独立して０、１又は２であり、
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−（ＣＨ2）m−ＯＲ19、−（ＣＨ2）m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ（Ｒ18）Ｒ19、−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−（ＣＨ2）m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり、或いは
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24（式中、Ｒ22は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は、１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、Ｒ23は、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル又はＣ1〜7アシルであり、そしてＲ24は、水素、１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、又は１個以上のＣ1〜6アルキルで置換されていてよいアリール若しくはヘテロアリールであり、或いは
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1~6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、或いは
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１個以上のＣ1〜6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘテロアリールで置換されていてよい複素環系を形成することができ、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立して、水素であり、又は、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ25）Ｒ26（ここで、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルである。）、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルカルボニルオキシ若しくはアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、或いは
Ｒ19は、
【化１７】
（式中、
Ｑは−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立して、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は原子価結合であり、ここで、Ｒ27は、水素又はＣ1〜6アルキルであり、ｎ及びｏは、独立して、０、１、２、３又は４である。）
であり、
Ｒ20は、Ｃ1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）
であるが、
ただし、Ｍが原子価結合であるときには、Ｅは−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24であるものとする。）
によって表され、又はその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式II：
【化１８】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式III：
【化１９】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式IV：
【化２０】
（式中、
Ｒ1は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｌは、
【化２１】
（式中、
Ｒ4は水素又はＣ1〜6アルキルであり、
ｐは、０又は１であり、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立して、０、１、２、３又は４であり、
ｒは、０又は１であり、
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕの合計は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２２】
（式中
ｏは、０、１又は２であり、
Ｔは、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）又はヒドロキシルであり、
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ14は、水素、アリール又はヘテロアリールである。）
である。）
であり、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｒ17、
【化２３】
（式中、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシである。）
であり、
Ｋは、０、１又は２であり、
Ｊは、−Ｏ−（ＣＨ2）1−Ｒ22、
【化２４】
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立して、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシであり、
ｌは、０、１又は２であり、
ａは、０、１又は２であり、
ｂは、０、１又は２であり、
ｃは、０、１又は２であり、
ｄは、０又は１であり、
ｅは、０、１、２又は３であり、
ｆは、０又は１である。）
であり、
Ｒ5は、水素であり、又は１個以上のヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素であり、又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ8は水素又は１個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、随意に、−（ＣＨ2）i−Ｕ−（ＣＨ2）ｊ−（式中、ｉ及びｊは、独立して、１、２又は３であり、そしてＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は原子価結合である。）を形成することができ、
Ｍは、アリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−であり、
Ｒ27及びＲ28は、独立して、水素であり、又は１個以上のアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてよいＣ1〜6アルキルである。）によって表され、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
成長ホルモン分泌促進物質が、次の構造式Ｖ：
【化２５】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
成長ホルモン分泌促進物質が、次式VI：
【化２６】
によって表され、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
成長ホルモン分泌促進物質を経口投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
被検体がヒトである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
第２の成長ホルモン分泌促進物質、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、抗炎症剤、ＡＣＥ阻害剤、βブロッカー、コレステロール吸収阻害剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、胆汁酸捕捉剤又はそれらの組み合わせの薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
成長ホルモン分泌促進化合物がＧＨＳ−Ｒ１ａ受容体を活性化させ、しかも第２の成長ホルモン分泌促進物質がＧＨＲＨ受容体を活性化させる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬剤として有効な量を投与することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＡＣＡＴ阻害剤が、ａｖａｓｉｍｉｂｅ、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
ＣＥＴＰ阻害剤が、ＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
抗炎症剤が、サリチル酸、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、スリンダック、エトドラック、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
βブロッカーが、ソタロール、チモロール、エスモロール、カレオロール、カルベジロール、ナドロール、プロパノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、ビソプロロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、チクェシド、パマクエシド又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
ニコチン酸が、ナイアシン、ニセリトロール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
フィブリン酸誘導体が、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
胆汁酸捕捉剤が、コレスチラミン、コレスチポール又はそれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５３１７６９（Ｐ２００７−５３１７６９Ａ）
【公表日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０６５６７（Ｐ２００７−５０６５６７）
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０９２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７２６１
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０６００４１０４）サファイア セラピューティクス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３０日（２００５．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０９２７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７２６１
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０６００４１０４）サファイア セラピューティクス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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