抗体薬剤結合体および方法
本発明は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の１個または複数の１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分（Ｄ）がリンカー（Ｌ）によって抗体（Ａｂ）に共有結合している、式（Ｉ）で表される抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）化合物に関する。本発明はまた、過剰増殖性障害および他の病気の治療のために式ＩのＡＤＣを有効量含む医薬組成物に関する。本発明はまた、患者に式（Ｉ）のＡＤＣを有効量投与することを含む、腫瘍細胞または癌細胞を死滅またはその増殖を阻害する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーによって１個または複数の１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分に共有結合している抗体を含む式Ｉの抗体薬剤結合体化合物、
【化１】
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ａｂは、抗体であり；
Ｌは、Ａｂに共有結合しているリンカーであり、Ｌは、Ｄに共有結合しており；
Ｄは、式ＩＩａおよびＩＩｂ：
【化２】
から選択される１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分であり；
波線は、Ｌへの共有結合を示し；
Ｙは、Ｎ（Ｒｂ）、Ｃ（Ｒａ）２、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）３＋、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から選択され；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲａ基が、一緒になったとき、カルボニル（＝Ｏ）を形成し、または異なる炭素原子上の２個のＲａ基が、一緒になったとき、炭素原子が３〜７個の炭素環、複素環、もしくはアリール環を形成し；
Ｒｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から選択され；
Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）３＋、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、Ｃ１〜Ｃ８スルホン酸アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、およびホスフェートから選択される１個または複数の置換基で置換されており；
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、それぞれ独立に、１、２、および３から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）３＋、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂ、ＯＲ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から選択され；あるいは
Ｘ１およびＸ２が一緒になり、そしてＸ３およびＸ４が一緒になり、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｄは、それぞれ独立に、複数のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４を有することができ；Ｄが複数のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４を有する場合、２個のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は、縮合したＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、またはＣ１〜Ｃ２０置換複素環を形成することができ；
ｐは、１から２０の整数である、
化合物。
【請求項２】
ｐが、２から８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、３であり、ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒａが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、式ＩＩａ：
【化３】
から選択される１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｎ（Ｒｂ）であり；ｎが、２であり；ｍが、３であり；ＲａおよびＲｂが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、以下の構造：
【化４】
【化５】
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、以下の構造：
【化６】
【化７】
【化８】
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が一緒になり、Ｘ３およびＸ４が一緒になり、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、以下の構造：
【化９】
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
隣接した炭素原子上のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の２個が、縮合したＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、またはＣ１〜Ｃ２０置換複素環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが、以下の構造：
【化１０】
【化１１】
【化１２】
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｎ（Ｒｂ）であり；ｍが、３であり；ｎが、２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが、以下の構造：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、Ｎであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈであり、Ｄが、以下の構造：
【化１８】
【化１９】
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｂが、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｂが、ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、ＯまたはＳである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄが、以下の構造：
【化２０】
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１およびＸ２が、Ｃ１〜Ｃ２０複素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２の一方または両方が、１−イミダゾリルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２が、１，８−ナフタルイミド基の４位にて１−イミダゾリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄが、以下の構造：
【化２１】
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記抗体薬剤結合体が、Ｈ−ＭＣ−ａｆ−ＰＡＢ−（ビス４−イミダゾリルＥ）２０３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、式ＩＩｂ：
【化２２】
から選択される１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、Ｎ（Ｒｂ）であり、Ｄが、以下の構造：
【化２３】
【化２４】
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙのうちの１個または２個が、ＯまたはＳである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｄが、以下の構造：
【化２５】
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｂが、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｂが、ＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｉａ
【化２６】
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ａは、ストレッチャーユニットであり、
ａは、０または１であり、
各Ｗは、それぞれ独立に、アミノ酸ユニットであり、
ｗは、０から１２の範囲の整数であり、
ＳＰは、スペーサーユニットであり、
ｙは、０、１、または２である、
化合物。
【請求項３２】
以下の式：
【化２７】
から選択される、請求項３１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、−アリーレン−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）−（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−から選択され、
ｒは、それぞれ独立に、１から１０の範囲の整数である、
化合物。
【請求項３３】
次式：
【化２８】
を有する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
次式：
【化２９】
を有する、請求項３３に記載の化合物であって、
式中、ｗおよびｙはそれぞれ、０である、
化合物。
【請求項３５】
次式：
【化３０】
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
次式：
【化３１】
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
次式：
【化３２】
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｗが、２から１２の範囲の整数である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
ｗが、２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗｗが、−バリン−シトルリン−である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗｗが、−アラニン−フェニルアラニン−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造：
【化３３】
から選択される、請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｘは、
【化３４】
であり、
Ｚは、
【化３５】
であり、
Ｒは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｎは、１から１２である、
化合物。
【請求項４３】
以下の構造：
【化３６】
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の構造：
【化３７】
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記抗体が、（１）〜（３６）から選択される１種もしくは複数の腫瘍関連性抗原または細胞表面受容体に結合する、請求項１に記載の化合物：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３））；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球促進因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７反復（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連性遺伝子１、前立腺癌関連性タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌誘導性増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連性β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）ブレビカン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；および
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連性α、Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用し、ＩｇＭ分子で表面上に結合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走および体液防御において機能し、ＨＩＶ−２感染ならびにおそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症に一定の役割を果たすＧタンパク質共役型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合し、ＣＤ４＋Ｔリンパ球にそれらを提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによって開口されたイオンチャネル、シナプス伝達および神経形成に関与している可能性があり、欠損は、特発性不安定膀胱の病態の一因であり得る、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能損失は、全身性エリテマトーデス患者の疾患活性の増大に関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦＣＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、Ｉｇ様Ｃ２型およびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体、Ｂリンパ球分化に一定の役割を果たす可能性がある、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連性２、Ｂ細胞発生およびリンパ腫発症で役割を果たす可能性がある推定免疫受容体；転座による遺伝子の調節解除がいくつかのＢ細胞悪性腫瘍を生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；および
（３６）ＴＥＮＢ２（増殖因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびフォリスタチンと関係する推定膜貫通型プロテオグリカン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）。
【請求項４６】
前記抗体が、ＥｒｂＢ遺伝子によってコードされた受容体に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項４７】
前記抗体が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から選択されるＥｒｂＢ受容体に特異的に結合する、請求項４６に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項４８】
前記ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに特異的に結合し、ＨＥＲ２受容体を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する、請求項４７に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項４９】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５０】
前記抗体が、二重特異性抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５１】
前記抗体が、キメラ抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５２】
前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５３】
前記ヒト化抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７、およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）から選択される、請求項５２に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５４】
前記抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項５３に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５５】
前記抗体が、抗体フラグメントである、請求項１に記載の結合体。
【請求項５６】
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂフラグメントである、請求項５５に記載の結合体。
【請求項５７】
有効量の請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される希釈剤、担体、もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
さらに、チューブリン形成モジュレーター、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤から選択される化学療法剤の治療有効量を含む請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
細胞培養培地中の腫瘍細胞もしくは癌細胞を、前記腫瘍細胞もしくは癌細胞を死滅または腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物で処理することを含む、腫瘍細胞もしくは癌細胞を死滅または腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項６０】
癌治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物の使用。
【請求項６１】
細胞を請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物に曝露すること、および前記抗体薬剤結合体化合物の前記細胞への結合の程度を決定することを含む、癌細胞を検出するためのアッセイ。
【請求項６２】
前記細胞が、乳房腫瘍細胞である、請求項６１に記載のアッセイ。
【請求項６３】
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）によって、ＥｒｂＢをコードする核酸のレベルを測定することで決定される、請求項６１に記載のアッセイ。
【請求項６４】
前記結合の程度が、免疫組織化学法（ＩＨＣ）によって決定される、請求項６１に記載のアッセイ。
【請求項６５】
請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物；
容器；および
前記化合物が癌の治療に使用することができるということを示す添付文書またはラベル
を含む、製品。
【請求項６６】
前記添付文書またはラベルが、前記化合物がＥｒｂＢ２受容体の過剰発現を特徴とする癌の治療に使用することができるということを示す、請求項６５に記載の製品。
【請求項６７】
前記癌が、乳癌である、請求項６６に記載の製品。
【請求項６８】
１，８−ビスナフタルイミド薬剤部分と抗体とを結合体化することを含む、抗体薬剤結合体化合物を作製する方法。
【請求項１】
リンカーによって１個または複数の１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分に共有結合している抗体を含む式Ｉの抗体薬剤結合体化合物、
【化１】
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ａｂは、抗体であり；
Ｌは、Ａｂに共有結合しているリンカーであり、Ｌは、Ｄに共有結合しており；
Ｄは、式ＩＩａおよびＩＩｂ：
【化２】
から選択される１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分であり；
波線は、Ｌへの共有結合を示し；
Ｙは、Ｎ（Ｒｂ）、Ｃ（Ｒａ）２、Ｏ、またはＳであり；
Ｒａは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）３＋、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から選択され；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲａ基が、一緒になったとき、カルボニル（＝Ｏ）を形成し、または異なる炭素原子上の２個のＲａ基が、一緒になったとき、炭素原子が３〜７個の炭素環、複素環、もしくはアリール環を形成し；
Ｒｂは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から選択され；
Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、およびＣ２〜Ｃ２０置換複素環は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）３＋、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、Ｃ１〜Ｃ８スルホン酸アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、４−ジアルキルアミノピリジニウム、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２炭素環、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０複素環、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、およびホスフェートから選択される１個または複数の置換基で置換されており；
ｍは、１、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、それぞれ独立に、１、２、および３から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）３＋、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂ、ＯＲ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ１〜Ｃ８ハロゲン化アルキル、カルボキシレート、スルフェート、スルファメート、スルホネート、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ａｒ、−ＳＯＡｒ、−ＳＡｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８トリフルオロアルキル、ポリエチレンオキシ、ホスホネート、ホスフェート、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８置換アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、およびＣ１〜Ｃ２０置換複素環から選択され；あるいは
Ｘ１およびＸ２が一緒になり、そしてＸ３およびＸ４が一緒になり、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｄは、それぞれ独立に、複数のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４を有することができ；Ｄが複数のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４を有する場合、２個のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４は、縮合したＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、またはＣ１〜Ｃ２０置換複素環を形成することができ；
ｐは、１から２０の整数である、
化合物。
【請求項２】
ｐが、２から８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが、３であり、ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒａが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、式ＩＩａ：
【化３】
から選択される１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｎ（Ｒｂ）であり；ｎが、２であり；ｍが、３であり；ＲａおよびＲｂが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、以下の構造：
【化４】
【化５】
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、以下の構造：
【化６】
【化７】
【化８】
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が一緒になり、Ｘ３およびＸ４が一緒になり、それぞれ独立に、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが、以下の構造：
【化９】
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
隣接した炭素原子上のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の２個が、縮合したＣ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ１〜Ｃ２０複素環、またはＣ１〜Ｃ２０置換複素環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが、以下の構造：
【化１０】
【化１１】
【化１２】
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｎ（Ｒｂ）であり；ｍが、３であり；ｎが、２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄが、以下の構造：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、Ｎであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈであり、Ｄが、以下の構造：
【化１８】
【化１９】
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｂが、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｂが、ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、ＯまたはＳである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｄが、以下の構造：
【化２０】
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１およびＸ２が、Ｃ１〜Ｃ２０複素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２の一方または両方が、１−イミダゾリルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１およびＸ２が、１，８−ナフタルイミド基の４位にて１−イミダゾリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄが、以下の構造：
【化２１】
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記抗体薬剤結合体が、Ｈ−ＭＣ−ａｆ−ＰＡＢ−（ビス４−イミダゾリルＥ）２０３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、式ＩＩｂ：
【化２２】
から選択される１，８ビス−ナフタルイミド薬剤部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、Ｎ（Ｒｂ）であり、Ｄが、以下の構造：
【化２３】
【化２４】
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙのうちの１個または２個が、ＯまたはＳである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｄが、以下の構造：
【化２５】
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｂが、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｂが、ＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
式Ｉａ
【化２６】
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ａは、ストレッチャーユニットであり、
ａは、０または１であり、
各Ｗは、それぞれ独立に、アミノ酸ユニットであり、
ｗは、０から１２の範囲の整数であり、
ＳＰは、スペーサーユニットであり、
ｙは、０、１、または２である、
化合物。
【請求項３２】
以下の式：
【化２７】
から選択される、請求項３１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、−アリーレン−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）−（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−から選択され、
ｒは、それぞれ独立に、１から１０の範囲の整数である、
化合物。
【請求項３３】
次式：
【化２８】
を有する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
次式：
【化２９】
を有する、請求項３３に記載の化合物であって、
式中、ｗおよびｙはそれぞれ、０である、
化合物。
【請求項３５】
次式：
【化３０】
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
次式：
【化３１】
を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
次式：
【化３２】
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｗが、２から１２の範囲の整数である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３９】
ｗが、２である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗｗが、−バリン−シトルリン−である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗｗが、−アラニン−フェニルアラニン−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の構造：
【化３３】
から選択される、請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｘは、
【化３４】
であり、
Ｚは、
【化３５】
であり、
Ｒは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｎは、１から１２である、
化合物。
【請求項４３】
以下の構造：
【化３６】
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の構造：
【化３７】
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
前記抗体が、（１）〜（３６）から選択される１種もしくは複数の腫瘍関連性抗原または細胞表面受容体に結合する、請求項１に記載の化合物：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３））；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球促進因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７反復（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連性遺伝子１、前立腺癌関連性タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌誘導性増殖因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連性β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）ブレビカン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；および
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連性α、Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用し、ＩｇＭ分子で表面上に結合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走および体液防御において機能し、ＨＩＶ−２感染ならびにおそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症に一定の役割を果たすＧタンパク質共役型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合し、ＣＤ４＋Ｔリンパ球にそれらを提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによって開口されたイオンチャネル、シナプス伝達および神経形成に関与している可能性があり、欠損は、特発性不安定膀胱の病態の一因であり得る、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節し、機能損失は、全身性エリテマトーデス患者の疾患活性の増大に関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦＣＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、Ｉｇ様Ｃ２型およびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体、Ｂリンパ球分化に一定の役割を果たす可能性がある、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連性２、Ｂ細胞発生およびリンパ腫発症で役割を果たす可能性がある推定免疫受容体；転座による遺伝子の調節解除がいくつかのＢ細胞悪性腫瘍を生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；および
（３６）ＴＥＮＢ２（増殖因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびフォリスタチンと関係する推定膜貫通型プロテオグリカン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）。
【請求項４６】
前記抗体が、ＥｒｂＢ遺伝子によってコードされた受容体に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項４７】
前記抗体が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から選択されるＥｒｂＢ受容体に特異的に結合する、請求項４６に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項４８】
前記ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに特異的に結合し、ＨＥＲ２受容体を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する、請求項４７に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項４９】
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５０】
前記抗体が、二重特異性抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５１】
前記抗体が、キメラ抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５２】
前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５３】
前記ヒト化抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７、およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）から選択される、請求項５２に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５４】
前記抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項５３に記載の抗体薬剤結合体化合物。
【請求項５５】
前記抗体が、抗体フラグメントである、請求項１に記載の結合体。
【請求項５６】
前記抗体フラグメントが、Ｆａｂフラグメントである、請求項５５に記載の結合体。
【請求項５７】
有効量の請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される希釈剤、担体、もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
さらに、チューブリン形成モジュレーター、トポイソメラーゼ阻害剤、およびＤＮＡ結合剤から選択される化学療法剤の治療有効量を含む請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
細胞培養培地中の腫瘍細胞もしくは癌細胞を、前記腫瘍細胞もしくは癌細胞を死滅または腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物で処理することを含む、腫瘍細胞もしくは癌細胞を死滅または腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項６０】
癌治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物の使用。
【請求項６１】
細胞を請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物に曝露すること、および前記抗体薬剤結合体化合物の前記細胞への結合の程度を決定することを含む、癌細胞を検出するためのアッセイ。
【請求項６２】
前記細胞が、乳房腫瘍細胞である、請求項６１に記載のアッセイ。
【請求項６３】
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリッド形成法（ＦＩＳＨ）によって、ＥｒｂＢをコードする核酸のレベルを測定することで決定される、請求項６１に記載のアッセイ。
【請求項６４】
前記結合の程度が、免疫組織化学法（ＩＨＣ）によって決定される、請求項６１に記載のアッセイ。
【請求項６５】
請求項１に記載の抗体薬剤結合体化合物；
容器；および
前記化合物が癌の治療に使用することができるということを示す添付文書またはラベル
を含む、製品。
【請求項６６】
前記添付文書またはラベルが、前記化合物がＥｒｂＢ２受容体の過剰発現を特徴とする癌の治療に使用することができるということを示す、請求項６５に記載の製品。
【請求項６７】
前記癌が、乳癌である、請求項６６に記載の製品。
【請求項６８】
１，８−ビスナフタルイミド薬剤部分と抗体とを結合体化することを含む、抗体薬剤結合体化合物を作製する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００８−５２１９２０（Ｐ２００８−５２１９２０Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４４９５（Ｐ２００７−５４４４９５）
【出願日】平成１７年１１月２９日（２００５．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３４０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０５３３
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２９日（２００５．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３４０９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０５３３
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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