式（ＩＩ）［式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書で定義される］によって表される構造を有する抗増殖性化合物は、適宜、抗体などのリガンドに抱合される場合、腫瘍を治療するために用いることができる：

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】

［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル）、（ＣＨ₂）_1-2ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル）、無置換または置換Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、無置換または置換Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）、無置換または置換Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル）、無置換または置換シクロ脂肪族、無置換または置換ヘテロシクロ脂肪族、無置換または置換アリールアルキル、あるいは無置換または置換アルキルアリールであり；
Ｒ⁴は、
【化２】

であり；ならびに
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）、ＣＯ（Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル）またはＣＯ（Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル）である］
によって表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容されるエステル、Ｒ⁴のカルボキシル基でα−アミノ酸のα−アミノ基と結合したその医薬的に許容されるアミド、あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ−ａ）
【化３】

［式中、
Ｒ^4aは、
【化４】

である］
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ−ａ’）：
【化５】

［式中、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル）、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）またはＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル）であり；ならびに
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルである］
によって表される構造を有する、請求項２に記載の化合物
【請求項４】
式（ＩＩ−ｂ）：
【化６】

によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ−ｂ’）：
【化７】

［式中、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル）、ＣＨ₂Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）またはＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル）であり；ならびに
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルである］
によって表される構造を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）、（ＩＩＩ−ｄ）、（ＩＩＩ−ｅ）、（ＩＩＩ−ｆ）、（ＩＩＩ−ｇ）、（ＩＩＩ−ｈ）、（ＩＩＩ−ｉ）、（ＩＩＩ−ｊ）、（ＩＩＩ−ｋ）、（ＩＩＩ−ｌ）、（ＩＩＩ−ｍ）、（ＩＩＩ−ｎ）、（ＩＩＩ−ｏ）、（ＩＩＩ−ｐ）、（ＩＩＩ−ｑ）、（ＩＩＩ−ｒ）、（ＩＩＩ−ｓ）、（ＩＩＩ−ｔ）、（ＩＩＩ−ｕ）、（ＩＩＩ−ｖ）、（ＩＩＩ−ｗ）または（ＩＩＩ−ｙ）に記載の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【請求項７】
式（ＩＩ−ｃ）
【化８】

［式中、
Ｒ¹³は、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ＣＨ₂ＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｍｅ）₂であり；Ｒ¹⁴は、ＭｅまたはＣ（＝Ｏ）Ｍｅであり；ならびにＲ¹⁵は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルである］
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
抗体に抱合されている請求項１に記載の化合物を含む、抱合体。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
［Ｄ（Ｘ^D）_aＣ（Ｘ^Z）_b］_mＺ （ＩＶ）
［式中、
Ｄは、請求項１に記載の化合物であり；
Ｚは、抗体であり；
Ｘ^DおよびＸ^Zは、スペーサー基であり；
Ｃは、Ｄの目的とする生物学的活性の部位で切断可能な基であり；
ａおよびｂの各々は、独立して、０または１であり；ならびに
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である］
によって表される構造を有する抱合体。
【請求項１０】
式（Ｖ−ａ）
Ｄ−（Ｘ^D）_aＣ（Ｘ^Z）_b−Ｒ³¹ （Ｖ−ａ）
［式中、
Ｒ³¹は、抗体における官能基との反応に適した官能基であり；
Ｄは、請求項１に記載の化合物であり；
Ｘ^DおよびＸ^Zは、スペーサー基であり；
Ｃは、Ｄの目的とする生物学的活性の部位で切断可能な基であり；ならびに
ａおよびｂの各々は、独立して０または１である］
によって表される構造を有する物質の組成物。
【請求項１１】
式（Ｖ−ｂ）
【化９】

［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2Ｏ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル）、（ＣＨ₂）_1-2ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）、無置換または置換（ＣＨ₂）_1-2ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル）、無置換または置換Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、無置換または置換Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）、無置換または置換Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル）、無置換または置換シクロ脂肪族、無置換または置換ヘテロシクロ脂肪族、無置換または置換アリールアルキル、あるいは無置換または置換アルキルアリールであり；
Ｒ^4'は、
【化１０】

であって、
Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₅アルキニルであり；ならびに
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）、ＣＯ（Ｃ₂−Ｃ₅アルケニル）またはＣＯ（Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル）であり；
Ｘ^DおよびＸ^Zは、スペーサー基であり；
Ｃは、切断可能な基であり；ならびに
ａおよびｂは、独立して、０または１であって；
基Ｒ^4'は、ａが１である場合に基Ｘ^Dまたはａが０である場合に基Ｃのいずれかに、そのカルボキシルまたはアミン基を介して結合している］
によって表される構造を有する物質の組成物。
【請求項１２】
式（Ｖ−ｄ）：
【化１１】

［式中、
Ｒ¹³は、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ＣＨ₂ＯＭｅまたはＣＨ₂ＯＨ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｍｅ）₂であり、Ｒ¹⁴は、ＭｅまたはＣ（＝Ｏ）Ｍｅであり；ならびにＲ¹⁵は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₅アルキルであり；Ｒ¹⁶は、（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂または（ＣＨ₂）₃ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂であり；Ｒ¹⁷は、Ｃ（Ｍｅ）₂またはＭｅであり；ならびにｐは、０または１である］
によって表される構造を有する物質の組成物。
【請求項１３】
癌にかかっている対象に、治療上の有効量の請求項１に記載の化合物、またはリガンド、特に抗体を有するその抱合体を投与することを特徴とする、前記対象における癌の治療方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ−ａ）
【化１２】

［式中、
Ｒ⁷は、Ｈまたはアミン保護基であり、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、アリール、シクロ脂肪族、アルキルシクロ脂肪族、アリールアルキルまたはアルキルアリールである］
に記載の構造を有する化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ−ｂ）
【化１３】

［式中、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、Ｈまたはアミン保護基であり、Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、アリール、シクロ脂肪族、アルキルシクロ脂肪族、アリールアルキルまたはアルキルアリールである］
に記載の構造を有する化合物。

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２−１】

【図１２−２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０−１】

【図２０−２】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【公表番号】特表２０１３−５０１０５５（Ｐ２０１３−５０１０５５Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２３６７８（Ｐ２０１２−５２３６７８）
【出願日】平成２２年８月２日（２０１０．８．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４０７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１７２４９
【国際公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【出願人】（５０６１９９８７９）メダレックス　インコーポレーティッド (30)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＡＲＥＸ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】