抗寄生虫剤
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択される式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；そのような化合物を含有する組成物；ならびにそのような化合物の抗寄生虫剤としての使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロチオベンズアミドアセトニトリル誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物、および寄生虫侵入の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の健康にとって脅威となる寄生虫侵入を抑制する新薬を提供することは、絶えず求められている。特に、家畜動物の内部寄生虫侵入に対処する新薬が求められているが、これは、この適応症について現在認可されている薬剤の多くに耐性のある寄生虫、特に線虫の蔓延が広がっているためである。
【０００３】
欧州特許出願ＥＰ−０９５３５６５−Ａ２（日本農薬株式会社）は、一部類のアミドアセトニトリル誘導体を記載しており、これらの化合物が殺虫特性を有することを報告している。国際特許出願ＷＯ−２００２／０６０２５７−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、同じ部類が、蠕虫などの内部寄生虫に対して活性を有することを記録している。関連した部類および下位部類は、ＷＯ−２００２／０４９６４１−Ａ２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００２／０５００５２−Ａ１（Ｓｙｎｇｅｎｔａ）、ＷＯ−２００５／０４４７８４−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００５／１２１０７５−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＷＯ−２００６／０４３６５４（日本農薬株式会社）で論じられている。これらの薬剤が作用する機序は、未だ十分に解明されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
代替治療薬または改良型治療薬としての別の化合物は、今なお求められている。好ましい化合物は、強力な殺寄生虫剤でありながら宿主動物に対してほとんどまたはまったく毒性を示さないものになるはずであり、また安定であり、非吸湿性であり、かつ製剤しやすい物理形態で存在すべきである。好ましい化合物は、生体利用度が高く、代謝安定性があり、好都合な薬物動態学的性質を有するものになるはずである。家畜動物での使用を目的とするとき、化合物は、食物連鎖にリスクを与えることなく滞留時間を最小限に抑えるような方法で浄化されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、次式の化合物
【０００６】
【化１】
またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択される］を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、宿主動物において寄生虫侵入を治療する医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、宿主動物における寄生虫侵入の治療方法であって、宿主動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩で治療することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
この文書の目的では、以下の定義が適用される。
【００１２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを包含する。
【００１３】
本明細書で使われる「薬学的に許容できる」という用語は、例えば塩および溶媒和物に関して、「獣医学的に許容できる」および「農学的に許容できる」を包含する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式において１＊の印が付された不斉炭素原子（キラル中心）を有する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、光学異性体として存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体、およびラセミ化合物を含めたその混合物を包含する。
【００１５】
【化２】
【００１６】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、シス（Ｚ−）またはトランス（Ｅ−）立体配置の化合物、およびこれら幾何異性体の混合物を包含する。
【００１７】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、複数の互変異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物を包含する。
【００１８】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１９】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００２０】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、これらが組み込みやすく、検出手段が手近であることから、この目的のために特に有用である。
【００２１】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなるために生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがって一部の状況において好ましい場合もある。
【００２２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００２３】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適当な試薬を使用する、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００２４】
塩基性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、酸との付加塩を形成することができる。酸性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基と塩を形成することができる。そのような塩は、獣医学での使用または医薬としての使用について許容できる限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【００２６】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００２７】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００２８】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状の前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって式（Ｉ）の化合物の塩を別の塩に変換することによる方法。
【００３０】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出し、それを濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、完全な非晶質から完全な結晶に至る範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような物質は、固体の性質を示しながらも特有のＸ線回折パターンを示さず、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、これは通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質も、十分に加熱したとき、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００３３】
有機水和物の一般に受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００３４】
溶媒または水が堅く結合しているとき、複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００３５】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよい溶媒和物が含まれる。
【００３６】
本発明の範囲内には、薬物と少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する、（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の複合体も含まれる。この種類の複合体としては、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用を介して結合し合った中性の分子成分の結晶複合体であると定義され、中性分子と塩の複合体でもよいことになる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶化して、または成分を一緒に物理的に粉砕して調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素複合体の一般の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を加えた結果として起こるものは「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭基を有する分子からなる。より多くの情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００３８】
以下では、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つがＨであることがより好ましい。Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３の一方がＨ、他方がＣＮであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＦ３から選択されることがさらにより好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、Ｒ２およびＲ３の一方はＣＮ、他方はＨおよびＣＮから選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＦ３から選択される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ＣＮ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４はそれぞれＨである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ３はＣＮである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ５はＣＦ３である。
【００４６】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物には、
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−（１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００４７】
式（Ｉ）による別の好ましい化合物は、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミドおよびその薬学的に許容できる塩である。
【００４８】
別の態様では、本発明は、以下で例示するような、式（Ｉ）の化合物、または薬学的、獣医学的、もしくは農学的に許容できるその塩、またはいずれかの存在物の薬学的、獣医学的、もしくは農学的に許容できる（水和物を含めた）溶媒和物の調製方法を提供する。
【００４９】
当業者には、敏感な官能基は、本発明の化合物を合成する間に保護し、脱保護する必要がある場合もあることが明白となろう。これは、従来の方法によって、例えば、ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）とその中の参考文献に記載のとおりに実現することができる。
【００５０】
以下の方法は、本発明の化合物を得るために採用することのできる一般合成手順の実例である。
【００５１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つまたは複数が反応性の官能基を含んでいるとき、式（Ｉ）の化合物を合成する間、標準の手順に従って追加の保護を施すことができる。以下で述べる方法では、式（Ｉ）の化合物の合成で使用するすべての合成前駆体について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］は、場合により、適切に保護された変形形態であるＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ５を包含するものとする。そのような、これらの官能基に適する保護基は、本明細書で挙げる参考文献に記載されており、必要な場合のこれら保護基の使用は特に、式（Ｉ）の化合物およびその前駆体を生成する本発明に記載の方法の範囲内に含まれるものとする。適切な保護基を使用するとき、これらを除去して式（Ｉ）の化合物を得ることが必要となる。脱保護は、本明細書で挙げる参考文献に記載のものを含めた標準の手順に従って実施することができる。
【００５２】
１ 式（Ｉ）の化合物の合成
【００５３】
【化３】
１．１ アミド結合の形成
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）について規定したとおりである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］を式（ＩＩＩ）の酸、または適切に活性化された酸誘導体、例えば、ハロゲン化アシル、エステル、無水物などと結合させて合成することができる。
【００５４】
【化４】
【００５５】
当業者ならば、このようなアミド形成を実現するのに、文献の多くの標準の反応条件を使用できることがわかるであろう。それらの一部は、「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、１０８２７〜１０８５２ページで総説されている。
【００５６】
【化５】
【００５７】
例えば、テトラヒドロフランなどの双極性の非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、低温、通常は０℃で２〜２４時間、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルを式（ＩＶ）の酸塩化物と反応させることができる。別法として、不活性雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中にて、Ｏ−（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩の存在下、さらにジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、低温、通常は０℃で２〜２４時間、式（ＩＩＩ）の酸を式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルと反応させることもできる。
【００５８】
１．２ ハロゲン化アリールの求核置換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）について規定したとおりである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のアルコールを式（ＶＩ）のハロゲン化アリール［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりであり、Ｈａｌ＝フルオロまたはクロロ、好ましくはフルオロである］と反応させて合成することもできる。
【００５９】
【化６】
【００６０】
例えば、場合により窒素中で、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを低温、通常は０℃で加えた後、室温で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。別法として、場合により窒素中で、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを室温で加えた後、５５℃〜７５℃の範囲の温度、通常は６５℃で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。場合により不活性雰囲気中にて、適切な溶媒、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウムなどの他の塩基を使用してもよい。別法としては、場合により窒素中で、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物のジメチルスルホキシド溶液に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加えた後、室温で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。Ｈａｌ＝フッ素である式（ＶＩ）のある種のフッ化アリールを使用するとき、この反応には無水ジメチルスルホキシドが必要となる。
【００６１】
式（Ｖ）のアルコールの個々の鏡像異性体は、ラセミ化合物から、文献にある標準のクロマトグラフィー条件を使用するキラルＨＰＬＣによって得ることができる。例えば、内径５００ｍｍ×５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ５μｍにおいて流速５０ｍｌ／分でメタノール／エタノール／ヘキサン混合物を溶離液として使用する。これら式（Ｖ）の鏡像異性体を求核置換反応で使用して、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を得ることもできる。
【００６２】
この反応では、Ｈａｌ＝フッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つまたは複数もフッ素である式（ＶＩ）の化合物を使用するとき、個々のフッ素原子はそれぞれ置換を受けやすく、位置異性体の混合物をもたらす。
【００６３】
１．３ 式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルの合成
【００６４】
【化７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）について規定したとおりである式（ＩＩ）の化合物は、スキームＡに示すとおりに合成することができる。
【００６５】
式（ＶＩＩ）のヒドロキシアセトンは、テトラヒドロフランなどの無水の双極性非プロトン性溶媒中にて、室温で１０〜３０時間、通常は１８時間、１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン、式（ＶＩＩＩ）の化合物、およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルと反応させると、式（ＩＸ）のエチレンケタールとして保護することができる。式（Ｘ）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］は、式（ＩＸ）のエチレンケタールと式（ＶＩ）のフッ化アリールを反応させて合成することができる。例えば、場合により窒素中で、式（ＩＸ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを低温、通常は０℃で加えた後、室温で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。式（Ｘ）のケタールは、２Ｍ塩酸などの酸触媒の存在下、アセトン中で１５〜３０時間の範囲の期間、通常は２０時間還流させて脱保護すると、式（ＸＩ）のフェノキシケトンを得ることができる。式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルは、式（ＸＩ）のケトンから、文献にある標準のＳｔｒｅｃｋｅｒ合成条件を使用して調製することができる。例えば、式（ＸＩ）のケトンを、アンモニアメタノール溶液中にて室温で１５〜４５分間塩化アンモニウムと反応させた後、シアン化ナトリウムを加え、室温で１５〜７０時間反応を継続することができる。
【００６６】
式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が立体中心を欠いているという条件で、ニトリルに対してα位にある単一の立体中心を有する。立体化学的に純粋な化合物は、文献にある様々な不斉Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成を使用して調製することができる。こうした手順の一部は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、第２巻第６号、８６７〜８７０ページ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００１年、第１２巻、１１４７〜１１５０ページ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、第１２５巻、５６３４〜５６３５ページ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８年、第１２０巻、５３１５〜５３１６ページ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻第３３号、５８３９〜５８４０ページ；およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、第５巻第２６号、５０２７〜５０２９ページに記載されている。
【００６７】
１．４ 式（ＩＶ）の酸塩化物
塩化４−ペンタフルオロチオベンゾイルは、スキームＢに従って調製することができる。
【００６８】
【化８】
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼンである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、４−（ペンタフルオロチオ）アニリンを塩酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムと反応させて生成したジアゾニウム塩を、ヨウ化カリウムと反応させて調製することができる。ジアゾニウム塩は、０℃で生成することが好ましく、その後のヨウ素化は、室温で１８〜６０時間かけて実施することができる。式（ＸＩＶ）のアルケンは、式（ＸＩＩＩ）のヨード化合物とトリブチル（ビニル）スズとを、窒素中にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を使用し、１００℃で１〜５時間、通常は１．５時間反応させて調製することができる。式（ＸＶ）の酸は、不活性雰囲気中、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物触媒存在下のアセトニトリル／四塩化炭素／水の溶媒混合物中で、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、室温で１〜２０時間、式（ＸＩＶ）のアルケンを酸化させて調製することができる。式（ＩＶ）の酸塩化物は、式（ＸＶ）の酸から、当業者によく知られている文献の手順を使用して調製することができる。通常、過剰の塩化チオニルと共に６５℃で２〜４時間加熱する。
【００６９】
式（ＸＶ）の酸は、例えば、テトラヒドロフランなどの無水の非プロトン性溶媒中で塩化イソプロピルマグネシウムを使用して、二酸化炭素と（ＸＩＩＩ）から生成した有機金属種を反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物から直接調製することができる。
【００７０】
式（ＸＶ）および（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手することもできる。
【００７１】
１．５ 式（Ｖ）のアミド−アルコールの合成
【００７２】
【化９】
式（Ｖ）のアミド−アルコールは、スキームＣに示すように調製することができる。式（ＸＶＩ）のアミノ−ニトリルは、式（ＶＩＩ）のヒドロキシルアセトンから、文献にある標準のＳｔｒｅｃｋｅｒ合成条件を使用して調製することができる。例えば、ヒドロキシアセトンを、アンモニアメタノール溶液中にて室温で１５〜４５分間塩化アンモニウムと反応させた後、シアン化ナトリウムを加え、室温で１５〜２５時間反応を継続することができる。式（Ｖ）のアミドは、式（ＩＶ）の酸塩化物を式（ＸＶＩ）のアミノ−ニトリルと反応させて調製することができる。例えば、式（ＸＶＩ）のアミノ−ニトリルを、テトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、低温、通常は０℃で２〜２４時間式（ＩＶ）の酸塩化物［Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１］と反応させることができる。
【００７３】
１．６ 式（ＶＩ）のハロゲン化アリール
式（ＶＩ）のハロゲン化アリールのほとんどは、市販されており、または当業者によく知られている文献にある標準の手順によって調製することができる。以下の例は、好結果の合成変換を一部例示するものであり、すべてを包括的に列挙するものではない。
【００７４】
４−シアノ−２−フルオロベンズアミドは、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸を、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、１，１’−ジカルボニルジイミダゾールの存在下、水酸化アンモニウム水溶液（３５％）を使用して加アンモニア分解することにより調製することができる。２−フルオロテレフタロニトリルは、４−シアノ−２−フルオロベンズアミドから、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて３０℃〜６０℃の範囲の温度、通常は５０℃で１５〜３０時間、通常は２４時間、塩化パラジウム（ＩＩ）と反応させることにより調製できる。４−フルオロイソフタロニトリルは、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから、水溶液のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と５０℃で数時間、普通は５時間反応させることにより調製できる。
【００７５】
【化１０】
スキームＤは、４−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルである化合物（ＸＸ）の調製を示す。化合物（ＸＶＩＩＩ）は、２−アミノ−３−フルオロベンゾトリフルオライドを、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化することにより調製できる。ニトリル（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）から、１−メチル−２−ピロリジノンなどの適切な溶媒中にて臭化ニッケル（ＩＩ）の存在下、マイクロ波オーブン（典型的なＣＥＭ ３００Ｗモデル）に入れて１６０℃で数時間、普通は６時間加熱することにより、シアン化ナトリウムと反応させて調製することができる。化合物（ＸＩＸ）は、亜硝酸ｔ−ブチルおよび塩化銅（Ｉ）を使用する標準のＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件によって、化合物（ＸＸ）に変換することができる。
【００７６】
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチルは、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルから、一酸化炭素雰囲気中にて、トリエチルアミンなどの塩基、および適切な触媒、通常は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、メタノール中にて６０℃で加熱することにより調製できる。
【００７７】
２ 官能基の相互変換
式（Ｉ）の化合物または式（Ｖ）の化合物中の、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、化学的に実行可能な場合、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５に変換することができる。
【００７８】
【化１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである対応する式（ＸＸＩ）の化合物から、文献にある標準の方法を使用して調製することができる。当業者ならば、このようなアミド形成を実現するのに、文献にある多くの標準の反応条件が使用できることがわかるであろう。それらの一部は、「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、１０８２７〜１０８５２ページで総説されている。
【００７９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の１つがＣ（Ｏ）ＯＨであり、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである式（ＸＸＩ）の酸は、対応するアルキルエステルから、水酸化リチウム一水和物をテトラヒドロフラン：水（１：１）中にて室温で終夜反応させることにより調製できる。酸は、ジアゾメタンまたは（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させてメチルエステルに変換することができる。
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである式（ＸＸＩ）のアルキルエステルは、対応するブロモ化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてアルコールの存在下で一酸化炭素を使用する、Ｐｄを触媒とするカルボニル化によって得ることができる。これらのエステルは、当業者によく知られている文献の手順を使用して、直接アミドに変換することができる。
【００８１】
これらのブロモ化合物は、様々な有機金属結合反応を経る場合もある。これらの反応では、分子中の他の場所にある他の敏感な官能基を適切に保護することが必要な場合もある。例えば、不活性雰囲気中にてテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中でブチルリチウムを使用してリチオ化を行うと、中間体アリールリチウム種が得られ、これをクロロギ酸エステルと反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−ＣＯＯＭｅである式（Ｉ）の化合物または式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【００８２】
当業者には、記載した方法のいくつかの範囲内で、用いた合成ステップの順序は様々に変更してよく、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の利用可能性、および（あるならば）採用した保護基戦略などの要素に応じて様々となることも理解されよう。このような要素が、前記合成ステップで使用する試薬の選択にも影響を及ぼすことは明らかである。
【００８３】
当業者ならば、本発明の化合物が、本明細書に記載の方法および／もしくは当分野、例えば本明細書に記載の分野で知られている方法を適合させて、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年またはその後の版）などの標準の教本を使用して、本明細書に記載のもの以外の方法によって生成できるはずであることは理解されよう。
【００８４】
本明細書で言及した合成変換法は、例示的なものにすぎず、所望の化合物を効率的に構築するために様々な異なる順序で実施できることを理解されたい。熟練した化学者ならば、所与の目的化合物を合成するための最も効率的な反応順序に関して判断および技量を行使することになろう。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、抗寄生虫活性を有するので、宿主動物における寄生虫侵入の抑制に有用である。
【００８６】
寄生虫は、蠕虫などの内部寄生虫の場合もあれば、節足動物などの外部寄生虫の場合もある。
【００８７】
蠕虫の例としては、扁形動物門の寄生虫（条虫や吸虫など、例えば、Ｆａｓｃｉｏｌａ属の種、Ｆａｓｃｉｏｌｏｉｄｅｓ属の種、双口吸虫属の種、槍形吸虫属の種、Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ属の種、肥大吸虫属の種、肥大吸虫属の種、棘口吸虫属の種、肺吸虫属の種）、ならびに線中門の寄生虫（フィラリア線虫、腸線虫、および組織線虫、例えば、捻転胃虫属の種、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ属の種、Ｃｏｏｐｅｒｉａ属の種、Ｏｅｓｐｈａｇａｓｔｏｍｕｍ属の種、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ属の種、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ属の種、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ属の種、Ｔｏｘｏｃａｒａ属の種、Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ属の種、旋毛虫属の種、イヌ糸状虫属の種、Ａｎｃｙｃｌｏｓｔｏｍａ属の種、アメリカ鉤虫属の種、糞線虫属の種、毛細線虫属の種、回虫属の種、蟯虫属の種、および毛様線虫属の種）が挙げられる。
【００８８】
節足動物の例としては、マダニ類（例えば、マダニ属の種、ウシマダニ属の種、例えばオウシマダニ、キララマダニ属の種、イボマダニ属の種、コイタマダニ属の種、例えばＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ、チマダニ属の種、カクマダニ属の種、カズキダニ属の種（例えばＯｍｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｍｏｕｂａｔａ））、ダニ類（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ属の種、ニワトリダニ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ属の種、例えばヒゼンダニ、キュウセンヒゼンダニ属の種、ショクヒヒゼンダニ属の種、ニキビダニ属の種、Ｅｕｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ属の種）を含めたダニ目、ハエ目（例えば、ヤブカ属の種、ハマダラカ属の種、イエバエ科の種、例えばサシバエおよびＨａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ、ヒフバエ属の種、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ属の種、ブユ属の種）、半翅目（例えば、サシガメ属の種）、シラミ目（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ属の種、ケモノホソジラミ属の種）、ノミ目（例えば、イヌノミ属の種）、網翅目（例えば、ゴキブリ属の種、チャバネゴキブリ属の種）、ならびに膜翅目（例えばイエヒメアリ）が挙げられる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、蠕虫侵入の抑制に特に有用である。
【００９０】
宿主動物は、哺乳動物、または鳥類や魚類などの非哺乳動物であってよい。宿主動物が哺乳動物である場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であってよい。非ヒト哺乳動物には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコなどの家畜動物および伴侶動物が含まれる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路によって投与することができる。適切な投与経路の例としては、経口投与、局所投与、および非経口投与が挙げられる。投与経路の選択は、宿主動物の種および寄生虫侵入の種類に応じて決まる。例えば、経口投与は、ヒトまたは伴侶動物宿主の場合、または内部寄生虫の治療に好ましいと思われ、局所投与は、ウシの群れなどの多数の家畜動物の治療により好都合であると思われる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与しても、または想定されている特定の使用に適当な製剤にして投与してもよい。一般に、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、活性成分以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質の製品、例えば、分散液を噴霧乾燥したもの、または溶融押出しもしくはナノ粉砕によって生成されたものとして投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体充填物、粉末、またはフィルム（例えば、急速溶解性または粘膜付着性のフィルム）として得ることもできる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を投与することのできる方法として、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、咀嚼剤、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、およびエリキシルが含まれる。充填剤の入った軟または硬カプセルといった製剤を使用してもよく、通常は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製してもよい。経口水薬は通常、活性成分を適切な媒質に溶解または懸濁させて調製される。
【００９５】
例えば、経口投与に有用な組成物は、活性成分と、適切な砕かれた希釈剤および／もしくは崩壊剤および／もしくは結合剤、および／または滑沢剤などとを混合して調製することができる。他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【００９６】
経口剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。ここでの使用に適する崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【００９７】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。ここでの使用に適する結合剤の例には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。希釈剤の例には、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、およびリン酸水素カルシウム二水和物が含まれる。
【００９８】
経口製剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００９９】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物が挙げられる。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１００】
代表的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１０１】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、皮膚に局所的に、すなわち皮膚上に、または経皮的に投与することができる。化合物は、粘膜（ｍｕｃｏｓａ）または粘膜（ｍｕｃｏｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を介して投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン、スポットオン、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を含めてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、場合によりプロパン−２−オールなどの揮発性成分を加えて、ブチルジゴール、流動パラフィン、不揮発性エステルなどの許容できる液体担体媒体に溶解させて調製することができる。別法として、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤は、活性薬剤の残留物が動物の表面に残るようにカプセル化によって調製することもできる。
【０１０３】
注射用製剤は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有してもよい無菌溶液の形で調製することができる。許容できる液体担体には、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、ならびにピロリジン−２−オンやグリセロールホルマールなどの有機溶媒が含まれる。注射用製剤は、最終製剤が０．０１〜１０重量％の活性成分を含有するように、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させて調製する。こうした製剤は、自己保存式、自己滅菌式でもよいし、またはオプションで保存剤を加えてもよい非滅菌式でもよい。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的にまたは注射によって、等しく適切に、直接血流、筋肉、または内臓に投与することもできる。非経口投与に適する経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。非経口製剤は通常、塩、炭水化物などの賦形剤、および（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、非経口製剤を、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と合わせて使用するための粉末にした乾燥形態として、より適切に製剤することもできる。例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【０１０５】
このような製剤は、標準の医薬または獣医学の慣行に従って従来の方法で調製する。
【０１０６】
こうした製剤の中に含まれる活性化合物の重量は、治療する宿主動物の種、感染の重症度およびタイプ、ならびに宿主の体重に応じて様々となる。非経口投与、局所投与、および経口投与では、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇである。１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲が好ましい。
【０１０７】
製剤は、即時型放出でもよいし、または制御放出または変更型放出のプロフィールを有するように設計されたものでもよい。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、標的指向化放出、またはプログラム放出の製剤が挙げられる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。別法として、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することもできる。このような製剤の例としては、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが挙げられる。
【０１０８】
代替形態として、式（Ｉ）の化合物は、非ヒト動物に飼料と共に投与することができ、この目的のために、通常の動物飼料と混合する濃縮された飼料添加剤またはプレミックスを調製することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、別の抗寄生虫剤を含むがこの限りでない、１種または複数の別の治療薬と組み合わせて有利に使用することもできる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる抗寄生虫剤の例としては、駆虫剤、殺肝吸虫剤、および殺外部寄生虫剤が挙げられる。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、第２の駆虫剤と組み合わせて使用する。そのような組合せは、抵抗性発現の可能性を低下させる。適切な別の駆虫剤としては、以下のものが挙げられる。
・ 大環状ラクトンクラスの化合物（例えば、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンおよびミルベマイシン誘導体、例えば、ＥＰ−３５７４６０、ＥＰ−４４４９６４、およびＥＰ−５９４２９１に記載のもの、ならびに半合成および生合成によるエバーメクチン／ミルベマイシン誘導体、例えば、ＵＳ−５０１５６３０、ＷＯ−９４１５９４４、およびＷＯ−９５２２５５２に記載のもの）、
・ ベンゾイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、カムベンダゾール（ｃａｍｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、およびパルベンダゾール）、
・ イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン（例えば、テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、またはモランテル）、
・ パラヘルクアミド／マルクホルチンクラスの駆虫剤の誘導体および類似体、特に２−デソキソパラヘルクアミド、
・ ニトロスカネート、
・ 抗寄生虫オキサゾリン（例えば、ＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１、およびＤＥ−１９５２０９３６で開示されているもの）、
・ ＷＯ−９６１５１２１に記載されているような、一般の部類のジオキソモルホリン抗寄生虫剤の誘導体および類似体、および
・ 環状デプシペプチド（例えば、ＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３、およびＥＰ−５０３５３８に記載のもの、特にエモデプシド）。
【０１１２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、およびミルベマイシンオキシムから選択される大環状ラクトン駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アルベンダゾール、カムベンダゾール（ｃａｍｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、およびパルベンダゾールから選択されるベンゾイミダゾール駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、テトラミゾール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、およびモランテルから選択される駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、パラヘルクアミド／マルクホルチンクラスの駆虫剤の誘導体および類似体、特に２−デソキソパラヘルクアミドと組み合わせて使用する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、殺吸虫剤、例えば殺肝吸虫剤と組み合わせて使用する。適切な薬剤としては、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラホキサニド、ニクロサミド、プラジカンテル、およびエプシプランテルが挙げられる。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、殺外部寄生虫剤と組み合わせて使用する。適切な薬剤としては、以下のものが挙げられる。
・ アリールピラゾール（例えば、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロールなど）、
・ ピレスロイド、
・ 有機リン化合物、
・ 昆虫成長調節剤（例えば、ルフェヌロンなど）、
・ スピロケトエノール殺虫剤（例えば、スピロメシフェンなど）、
・ エクジソン作動薬（例えば、テブフェノジドなど）、
・ スピノシン（例えば、スピノサド、スピネトラムなど、特にスピネトラム）、
・ ネオニコチノイド（例えば、イミダクロプリド、ジノテフランなど）、および
・ 他の殺虫剤（例えば、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、およびピリフルキナゾン、特にメタフルミゾン、インドキサカルブ、およびフルベンジアミド）。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロール、ルフェヌロン、スピロメシフェン、テブフェノジド、テブフェノジド、スピノサド、スピネトラム、イミダクロプリド、ジノテフラン、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、およびピリフルキナゾンから選択される殺外部寄生虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物を使用して家畜動物における寄生虫侵入を治療するとき、式（Ｉ）の化合物は、そのような家畜動物用の飼料添加剤として有用であることが当業界で一般に知られている薬剤のいずれかと組み合わせて使用することができ、そうした薬剤は、「２００６ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ２００６」といった手引き書に記載されている。適切な薬剤としては、以下のものが挙げられる。
・ ポリエーテルイオノフォア（例えば、ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン、ナラシン、およびライドロマイシン（ｌａｉｄｌｏｍｙｃｉｎ））、
・ 抗生物質（例えば、テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、バージニアマイシン、キノロン抗菌剤、およびカルバドクス）、
・ ステロイド誘導体（例えば、酢酸メレンゲステロール）、
・ 亜急性反芻胃アシドーシスの予防または治療剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、アカルボース、ならびに他のアミラーゼまたはグルコシダーゼ阻害剤）、
・ 屠体品質改善剤（ｃａｒｃａｓｓ ｑｕａｌｉｔｙ）／タンパク質同化剤（例えば、ラクトパミン、サルブタモール、およびアロメテロール（ａｌｍｅｔｅｒｏｌ）を含めたβアドレナリン作動薬リガンド）、ならびに
・他の栄養補助剤（例えば、酵素、ミネラル、ビタミン）。
【０１２０】
２種の成分は、同時に、逐次、または別々に投与することができる。２種の成分を逐次または別々に投与する場合、両方を同じ経路で投与してもよいし、または異なる経路で投与してもよい。
【０１２１】
本明細書では、同時投与とは、両方の成分を宿主動物に１回の行為で投与することを意味し、２種の成分は、単一の錠剤や単一のポアオン溶液などの単一の投与量単位に組み込まれている必要がある。
【０１２２】
逐次投与とは、各成分の投与は別々の行為であるが、２つの行為がつながっていることを意味する。例えば、１種の成分を含む錠剤と第２の成分を含む第２の錠剤を投与することは、２種の錠剤が宿主動物に同時に投与されるとしても、逐次投与であるとみなす。
【０１２３】
別々の投与とは、各成分を他の投与とは無関係に投与することを指す。
【０１２４】
便宜上、同時投与が好ましいといえる。
【０１２５】
２種の成分は、キットの形で提供することもできる。そのようなキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有し、１種が別の抗寄生虫剤を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、前記組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１２６】
キットは、例えば経口および非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例で、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０１２８】
以下の実験の項目において、核磁気共鳴（Ｎ．ｍ．ｒ．）スペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０ＭＨｚ、またはＶａｒｉａｎ Ｔ６０ ＭＨｚ分光計を使用して得たものであり、観察された化学シフトは、提案した構造と一致していた。Ｎ．ｍ．ｒ．化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向へのｐ．ｐ．ｍで記載する。以下の実施例において、実施例をジアステレオ異性体の混合物として示す場合、示したｎ．ｍ．ｒ．積分は、記載した化学シフトの積分の相対比率である。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ａｑａ、ａ Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＧＣＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ５９７１分光計で得た。記載したイオン計算値および実測値は、最低質量の同位体組成を指す。ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーを意味する。室温とは２０〜２５℃を意味する。実施例を位置異性体の混合物として示す場合、生物学的データは、記載した比率の化合物の混合物のものである。
【０１２９】
単純な前駆体の供給源が不特定であるとき、そうした化合物は、市販品の供給元から入手することができ、または文献の手順に従って得ることができる。以下は、そのような化合物の市販品供給元のリストである。
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、６３１７８、ＵＳＡ
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、Ｗｅｓｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｏｌｄ Ｇｌｏｓｓｏｐ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ、ＳＫ１３ ７ＲＹ、ＵＫ
Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２６ Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、０１８３５、ＵＳＡ
Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ Ｒｄ．、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＳＫ６ ２ＱＲ、ＵＫ
Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒａｓｓｅ ２５、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ２６０、ＣＨ−９４７１ Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
ＣｈｅｍＰｕｒ ＧｍｂＨ、Ｒｕｅｐｐｕｒｒｅｒ Ｓｔｒ．９２、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｄ−７６１３７、Ｇｅｒｍａｎｙ
【０１３０】
生物学的アッセイ
捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）Ｌ３（ＨｃＬ３）試験を使用して、特許請求の範囲に記載の化合物の生物活性を測定する。このアッセイは、捻転胃虫に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を以下の一般手順に従って行うものである。
【０１３１】
ＨｃＬ３の幼生を感染したヒツジから収集し、洗浄後、１２℃の水中で１カ月まで保存した。生存している感染性の幼生を、抗生物質を含有するＧｌｕｃｏｓｅ Ｔｙｒｏｄｅｓ平衡塩類溶液中１０％次亜塩素酸塩を使用して脱鞘させ（ｅｘｓｈｅａｔｈｅ）、基本培地（２０ｇ／ｌのバクトトリプトン、５ｇ／ｌの酵母抽出物、５７ｇ／ｌのグルコース、０．８のｇ／ｌリン酸水素二カリウム、０．８ｇ／ｌのリン酸二水素カリウム、および抗生物質を加えた２μＭのＨｅｐｅｓ）に再懸濁した。９６ウェルプレートの各ウェルに９５μｌの寄生虫懸濁液を加えた。
【０１３２】
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解させて、作業用保存液２０ｍｇ／ｍｌを得た。保存液の濃度を基本培地で１：１０に希釈して、２．０ｍｇ／ｍｌ（１０％ＤＭＳＯ）を得た。５μｌの保存化合物溶液を寄生虫懸濁液に加えて、最終濃度を１００μｇ／ｍｌとした。プレートを感圧性フィルムでシールし、３７℃でインキュベートした。処理してから２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、および４日後に、倒立顕微鏡を使用して観察を行った。活性は、１％ＤＭＳＯを含有する対照ウェルと比べて有意な比率の寄生虫が化合物によって死に、または悪影響を受けたかどうかを記録した。化合物を最初に１００μｇ／ｍｌで試験し、そこから関連する用量反応（１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍｌ）を２通りの実験で行ってｎ＝２とした。データを最小有効量として記録した。
【０１３３】
（実施例１）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１３４】
【化１２】
実施例１ａ（ラセミ化合物）
調製例１の化合物（２．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、調製例２の化合物（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温に温めた後、水（１０ｍｌ）を加えた。混合物に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、２つの層を分離した。有機相を炭酸カリウム水溶液（１０％、２０ｍｌ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、得られる沈殿を濾過によって収集し、真空乾燥して、実施例１ａの化合物（２．０ｇ）を得た。
ＭＨ＋実験値５００．０、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．７０〜４．７４（１Ｈ）、６．４７〜６．５０（１Ｈ）、７．２８〜７．３０（１Ｈ）、７．４２〜７．４５（１Ｈ）、７．７１〜７．７５（１Ｈ）、７．８４〜７．８８（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３μｇ／ｍｌ
【０１３５】
代替合成法
調製例１の化合物（２２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および調製例３（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ、２７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、クエン酸水溶液（５％、２０ｍｌ）、およびブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、実施例１ａの化合物（３９５ｍｇ）を得た。
（Ｍ−Ｈ＋）−実験値４９８．１、予想値４９８．１
【０１３６】
実施例１ｂ（最初に溶出される鏡像異性体）および実施例１ｃ（次に溶出される鏡像異性体）
実施例１ａの化合物（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解させ、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］を移動相として使用する自動式分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、内径２５０×２０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、１２ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。適切な画分を合わせ、濃縮して、鏡像異性に関して純粋な２種の生成物、実施例１ｂの化合物および実施例１ｃの化合物を得た。
実施例１ｂ：保持時間＝１４．５０分（２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍ カラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分）
ＭＨ＋実験値５００．１、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．４１〜４．４４（１Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、６．４２〜６．４５（１Ｈ）、７．２７〜７．２８（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７２〜７．７４（１Ｈ）、７．８１〜７．８４（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
実施例１ｃ：保持時間＝１９．５１分（２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍ カラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分）
ＭＨ＋実験値５００．１、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．４２〜４．４５（１Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、６．４１〜６．４４（１Ｈ）、７．２５〜７．２６（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７２〜７．７４（１Ｈ）、７．８１〜７．８４（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＞３０μｇ／ｍｌ
【０１３７】
【化１３】
実施例１ｃ−単結晶Ｘ線分析によって決定された絶対立体化学
【０１３８】
（実施例２）
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１３９】
【化１４】
調製例９の化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１９時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２回）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［６０：４０（１５分間）→９８：２（３分間）→６０：４０（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値４６６．０、予想値４６６．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０３（３Ｈ）、４．６５〜４．６９（１Ｈ）、４．７８〜４．８２（１Ｈ）、７．４０〜７．４３（１Ｈ）、７．６３〜７．６７（２Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．１０〜８．１４（２Ｈ）、８．５６〜８．６０（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
【０１４０】
（実施例３）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１４１】
【化１５】
実施例３ａ（ラセミ化合物）
調製例９の化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１９時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２回）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（１５分間）→９８：２（３分間）→５５：４５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、実施例３ａの化合物（７３ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値４９９．９、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．７８〜４．８０（１Ｈ）、４．８４〜４．８６（１Ｈ）、７．５８〜７．６０（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０８〜８．１２（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
【０１４２】
実施例３ｂ（単一の鏡像異性体）
調製例２０の化合物（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした−１０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン［０：１００→５０：５０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、６５ｉシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。溶液を水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し直し、真空中で再び濃縮して、実施例３ｂの化合物（１．６ｇ）を単一の鏡像異性体として得た。
ＭＨ＋実験値４９９．９、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．４６〜４．４８（１Ｈ）、４．７９〜４．８１（１Ｈ）、７．１２〜７．１４（１Ｈ）、７．８１〜７．８６（５Ｈ）、７．８９〜７．９０（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
【０１４３】
実施例３ｃ（単一の鏡像異性体）
調製例２１の化合物（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした−１０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン［０：１００→５０：５０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、６５Ｍシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（３．１ｇ）を単一の鏡像異性体として得た。
ＭＨ＋実験値４９９．９、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．４８〜４．５０（１Ｈ）、４．７９〜４．８１（１Ｈ）、７．１３〜７．１５（１Ｈ）、７．８２〜７．８７（５Ｈ）、７．８８〜７．９０（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＞３０μｇ／ｍｌ
【０１４４】
（実施例４）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド
【０１４５】
【化１６】
調製例９の化合物（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、窒素中で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［６０：４０（１３分間）→９８：２（３分間）→６０：４０（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１２３ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値５１７．９、予想値５１８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．９０〜４．９２（１Ｈ）、５．０１〜５．０３（１Ｈ）、７．９９〜８．０３（３Ｈ）、８．０９〜８．１２（３Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３μｇ／ｍｌ
【０１４６】
以下のものを同様に調製した。
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
【表１】
【０１４９】
（実施例５）
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０６（３Ｈ）、４．７２〜４．７６（１Ｈ）、４．８０〜４．８４（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７８〜７．８０（１Ｈ）、７．８７〜７．８９（１Ｈ）、８．００〜８．０５（２Ｈ）、８．０８〜８．１２（２Ｈ）、８．５６〜８．５９（１Ｈ）
【０１５０】
（実施例６）
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、４．７６〜４．７９（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．３８〜７．３９（１Ｈ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０８〜８．１１（２Ｈ）
【０１５１】
（実施例７）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ）、４．８０〜４．８３（１Ｈ）、７．７５〜７．７７（１Ｈ）、７．７９〜７．８２（２Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ）
【０１５２】
（実施例８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．０１〜２．０４（３Ｈ）、４．８２〜４．８４（２Ｈ）、７．４７〜７．５０（１Ｈ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ）、８．０９〜８．１２（２Ｈ）
【０１５３】
（実施例９）
Ｎ−［１−シアノ−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、４．７８〜４．８１（１Ｈ）、７．８２〜７．８４（２Ｈ）、７．８９〜７．９０（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０９〜８．１２（２Ｈ）
【０１５４】
（実施例１０）
Ｎ−｛２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．０１（３Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、４．７４〜４．７７（１Ｈ）、７．３５〜７．３８（１Ｈ）、７．７８〜７．８２（２Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０６〜８．０９（２Ｈ）
【０１５５】
（実施例１１）
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９８（３Ｈ）、４．５７〜４．６０（１Ｈ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ）、７．２１〜７．２３（１Ｈ）、７．７０〜７．７２（１Ｈ）、７．９４〜８．０１（５Ｈ）
【０１５６】
（実施例１２）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１５７】
【化１８】
調製例９の化合物（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、アセトニトリル：水の勾配［５０：５０（２分間）→９８：２（１３分間）→５０：５０（２分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×２２．４ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（２）５μｍカラム、２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋実験値４７４．９、予想値４７５．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、４．６８〜４．７０（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．３４〜７．３６（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３
【０１５８】
以下のものを同様に調製した。
【０１５９】
【化１９】
【０１６０】
【表２−１】
【０１６１】
【表２−２】
【０１６２】
【表２−３】
【０１６３】
【表２−４】
【０１６４】
（実施例１３）
実施例１３ａ
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例１３ｂ
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜２．０１（３Ｈ）、４．５８〜４．６１（１Ｈ）、４．６２〜４．６５（１Ｈ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ）、７．２２〜７．２８（２Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．０７〜８．１０（２Ｈ）（多い方の構成要素について）
位置異性体の３：１混合物
【０１６５】
（実施例１４）
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０２（３Ｈ）、４．５８〜４．６１（１Ｈ）、４．６９〜４．７２（１Ｈ）、７．４３〜７．４７（３Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．０８〜８．１１（２Ｈ）
【０１６６】
（実施例１５）
Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．４２〜４．４４（１Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、７．０２〜７．０５（２Ｈ）、７．３０〜７．３３（２Ｈ）、７．９９〜８．０１（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
【０１６７】
（実施例１６）
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９３（３Ｈ）、４．６１〜４．６３（２Ｈ）、７．３０〜７．３３（１Ｈ）、７．５０〜７．５９（２Ｈ）、７．９５〜７．９８（２Ｈ）、７．９８〜８．０１（２Ｈ）
【０１６８】
（実施例１７）
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７６〜４．７９（２Ｈ）、７．３８〜７．４１（１Ｈ）、７．６７〜７．７０（１Ｈ）、７．７４〜７．７７（１Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
【０１６９】
（実施例１８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．５０〜１．５１および１．７９〜１．８０（３Ｈ）、４．７９〜４．８０（２Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）、７．７０〜７．７６（１Ｈ）、８．００〜８．０４（２Ｈ）、８．０８〜８．１０（１Ｈ）、８．１７〜８．１９（１Ｈ）
【０１７０】
（実施例１９）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７６〜４．７８（２Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ）、７．６３〜７．６６（２Ｈ）、７．９９〜８．０１（２Ｈ）、８．１０〜８．１２（２Ｈ）
【０１７１】
（実施例２０）
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−ヨードフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．２６〜４．２８（１Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ）、６．７１〜６．７３（２Ｈ）、７．５９〜７．６１（２Ｈ）、７．８１〜７．８３（４Ｈ）
【０１７２】
（実施例２１）
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．３０〜４．３２（１Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ）、７．６０〜７．６２（１Ｈ）、７．８１〜７．８３（４Ｈ）
【０１７３】
（実施例２２）
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜２．００（３Ｈ）、４．５６〜４．６０（１Ｈ）、４．６８〜４．７２（１Ｈ）、７．２０〜７．２４（２Ｈ）、７．７５〜７．７９（２Ｈ）、８．００〜８．０４（２Ｈ）、８．０７〜８．１１（２Ｈ）
【０１７４】
（実施例２３）
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．８２〜６．８５（２Ｈ）、６．９８〜６．９９（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０８〜８．１０（２Ｈ）
【０１７５】
（実施例２４）
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．４５〜１．４９（３Ｈ）、４．７９〜４．８２（２Ｈ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ）、７．４５〜７．４７（１Ｈ）、７．７０〜７．７３（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ）
【０１７６】
（実施例２５）
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．４１〜７．４３（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ）
【０１７７】
（実施例２６）
Ｎ−［２−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７９〜４．８２（２Ｈ）、７．２４〜７．２９（２Ｈ）、７．６５〜７．６８（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０８〜８．１０（２Ｈ）
【０１７８】
（実施例２７）
実施例２７ａ
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例２７ｂ
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７０〜４．７４（２Ｈ）、７．３９〜７．４２（１Ｈ）、７．４９〜７．５５（１Ｈ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ）、８．１０〜８．１４（２Ｈ）（多い方の構成要素について）
位置異性体の４：１混合物
【０１７９】
（実施例２８）
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（１Ｈ）、４．６９〜４．７１（１Ｈ）、７．０１〜７．０３（１Ｈ）、７．１９〜７．２２（１Ｈ）、７．３５〜７．３７（１Ｈ）、７．９９〜８．０１（２Ｈ）、８．０８〜８．１１（２Ｈ）
【０１８０】
（実施例２９）
実施例２９ａ
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例２９ｂ
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００〜２．０３（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．５１〜４．５３（１Ｈ）、７．０７〜７．１１（１Ｈ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ）、７．８０〜７．８４（２Ｈ）、８．０２〜８．０６（２Ｈ）
位置異性体の１：１混合物
【０１８１】
（実施例３０）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０２（３Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、４．７７〜４．８０（１Ｈ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ）、７．５２〜７．５７（２Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ）、８．０３〜８．０６（２Ｈ）
【０１８２】
（実施例３１）
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９６〜１．９９（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、７．００〜７．０３（２Ｈ）、７．０９〜７．１１（１Ｈ）、７．３０〜７．３３（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０５〜８．０８（２Ｈ）
【０１８３】
（実施例３２）
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜２．００（３Ｈ）、４．５４〜４．５７（１Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、７．２５〜７．２８（１Ｈ）、７．４４〜７．４６（１Ｈ）、７．７７〜７．８０（１Ｈ）、７．９５〜８．０５（４Ｈ）
【０１８４】
（実施例３３）
実施例３３ａ
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例３３ｂ
Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．４６〜４．４８（１Ｈ）、４．５３〜４．５５（１Ｈ）、７．０９〜７．１３（２Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）（多い方の構成要素）
位置異性体の３：１混合物
【０１８５】
（実施例３４）
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９２（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．５２〜４．５４（１Ｈ）、７．０７〜７．１０（１Ｈ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ）、７．９５〜７．９８（４Ｈ）
【０１８６】
（実施例３５）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９７（３Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ）、４．５８〜４．６０（１Ｈ）、７．４０〜７．４１（１Ｈ）、７．５６〜７．５８（２Ｈ）、７．９５〜８．００（４Ｈ）
【０１８７】
（実施例３６）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９５（３Ｈ）、４．５７〜４．６１（１Ｈ）、４．６７〜４．７１（１Ｈ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ）、７．５８〜７．６１（１Ｈ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
【０１８８】
（実施例３７）
Ｎ−［２−（２−ブロモ−３−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．０１〜２．０３（３Ｈ）、４．７３〜４．７５（１Ｈ）、４．７７〜４．７９（１Ｈ）、７．４５〜７．４７（１Ｈ）、７．５３〜７．６０（２Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
【０１８９】
（実施例３８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９７（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．５７〜４．５９（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．１９〜７．２０（１Ｈ）、７．３７〜７．３９（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
【０１９０】
（実施例３９）
Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９９（３Ｈ）、４．５０〜４．５４（１Ｈ）、４．５９〜４．６３（１Ｈ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ）、６．９５〜６．９８（１Ｈ）、７．２２〜７．２７（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
【０１９１】
（実施例４０）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７８〜４．８０（２Ｈ）、７．３８〜７．４１（１Ｈ）、７．４１〜７．４３（１Ｈ）、７．６０〜７．６３（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．１０〜８．１２（２Ｈ）
【０１９２】
（実施例４１）
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．６１〜４．６３（２Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ）、７．８１〜７．８２（１Ｈ）、７．９０〜７．９３（２Ｈ）、７．９８〜８．００（２Ｈ）
【０１９３】
（実施例４２）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９９（３Ｈ）、４．５０〜４．５３（１Ｈ）、４．５６〜４．５９（１Ｈ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ）、７．９０〜８．００（４Ｈ）
【０１９４】
（実施例４３）
４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９５】
【化２０】
調製例９の化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。追加のカリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１８時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン［１２：８８→１００：０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、２５＋Ｓシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値５１８．０、予想値５１８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９８（３Ｈ）、４．５９〜４．６２（１Ｈ）、４．６９〜４．７２（１Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）、８．１０〜８．１２（１Ｈ）、８．１２〜８．１３（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１
【０１９６】
（実施例４４）
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド
【０１９７】
【化２１】
調製例９の化合物（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および調製例１４の化合物（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル：水（９：１、２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［６５：３５（１２分間）→９５：５（３分間）→６５：３５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
（Ｍ−Ｈ＋）−実験値５３２．０、予想値５３２．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（１Ｈ）、４．７２〜４．７４（１Ｈ）、７．８０〜７．８１（１Ｈ）、７．８７〜７．８８（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１０
【０１９８】
以下のものを同様に調製した。
【０１９９】
【化２２】
【０２００】
【表３】
【０２０１】
（実施例４５）
４−シアノ−２−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．７８〜４．８１（２Ｈ）、７．５４〜７．５５（１Ｈ）、７．６９〜７．７０（１Ｈ）、７．９８〜８．０１（３Ｈ）、８．１２〜８．１４（２Ｈ）
【０２０２】
（実施例４６）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．６５〜４．６７（１Ｈ）、４．７０〜４．７２（１Ｈ）、７．４８〜７．５０（１Ｈ）、７．６９〜７．７０（１Ｈ）、７．８２〜７．８４（１Ｈ）、７．９５〜７．９７（２Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）
【０２０３】
（実施例４７）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６０〜１．６１（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．８６〜４．８８（１Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．８２〜７．９１（６Ｈ）
【０２０４】
（実施例４８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ）、４．４４〜４．４６（１Ｈ）、６．９２〜６．９４（１Ｈ）、７．００〜７．０２（２Ｈ）、７．９２〜７．９４（４Ｈ）
【０２０５】
（実施例４９）
３−クロロ−４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．３９〜４．４１（１Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．６６〜７．６８（１Ｈ）、７．８３〜７．８８（５Ｈ）
【０２０６】
（実施例５０）
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０２０７】
【化２３】
調製例９の化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物に、３−フルオロベンゾニトリル（８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。追加の水素化ナトリウム（油中６０％、６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４日間攪拌した。水を加えて混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（２．８ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（１５分間）→９８：２（３分間）→５５：４５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（４６ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値４３１．９、予想値４３２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．５６〜４．５８（１Ｈ）、４．６７〜４．６９（１Ｈ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ）、７．４３〜７．４４（１Ｈ）、７．５４〜７．５６（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３
【０２０８】
以下のものを同様に調製した。
【０２０９】
【化２４】
【０２１０】
【表４】
【０２１１】
（実施例５１）
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．８１〜４．８３（１Ｈ）、４．８５〜４．８７（１Ｈ）、７．６１〜７．６３（２Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０６〜８．０９（２Ｈ）
【０２１２】
（実施例５２）
Ｎ−｛２−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９２（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、７．１８〜７．２０（２Ｈ）、７．４９〜７．５２（１Ｈ）、７．９５〜８．００（４Ｈ）
【０２１３】
（実施例５３）
３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド
【０２１４】
【化２５】
調製例１７の化合物（１９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中にて室温で１．５時間攪拌した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。混合物に水酸化アンモニウム水溶液（３５％、５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を水で失活させ、酢酸エチルで希釈した。２つの層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを含有するメタノール（１．５ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［４５：５５（１４分間）→９８：２（３分間）→４５：５５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、４０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−４７３．０、予想値４７３．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８９〜１．９３（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ）、７．７９〜７．８４（２Ｈ）、７．９０〜８．００（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３０
【０２１５】
調製例
以下の調製例では、前述の実施例の調製で使用する特定の中間体の合成を例示する。
【０２１６】
調製例１
３−（２−アミノ−２−シアノプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例６の化合物（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、およびアンモニア（メタノール中７Ｎ、４１．１ｍｌ、２８８．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、シアン化ナトリウム（９２１ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６５時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）を加えて失活させた。混合物をトルエン（３×７５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（３８０ｍｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第６３巻、３４７１ページに従って調製）を加えた。溶液を１７時間穏やかに振盪し、樹脂を除去し、シクロヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。樹脂にアンモニア（メタノール中２Ｍ、３８０ｍｌ）を加え、溶液を１時間振盪した。この溶液にテトラヒドロフラン（３８０ｍｌ）を加え、樹脂を除去した。次いで溶液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６１〜１．６２（３Ｈ）、３．９７〜４．００（１Ｈ）、４．１８〜４．２０（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７３〜７．７５（１Ｈ）
【０２１７】
調製例２
塩化４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル
調製例３の化合物（８．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液を６５℃で４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエンで摩砕して、表題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５〜８．００（２Ｈ）、８．２１〜８．２６（２Ｈ）
【０２１８】
調製例３
４−（ペンタフルオロチオ）安息香酸
調製例４の化合物（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３０．５ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）、四塩化炭素（６０ｍｌ）、および水（６０ｍｌ）に混ぜた混合物を脱気し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。２つの層を分離し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。塩酸を加えて水相をｐＨ１に調整し、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ）を得た。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−２４７．１、予想値２４７．０
【０２１９】
調製例４
１−（ペンタフルオロチオ）−４−ビニルベンゼン
調製例５の化合物（１６．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２２．１ｍｌ、２４．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）に混ぜた混合物を、窒素でパージし、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、有機相を分離し、フッ化カリウム水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ペンタンを溶離液とするカラムクロマトグラフィー（シリカ、８００ｇ）によって精製した。残渣を蒸留によってさらに精製して、表題化合物（１８．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．３９〜５．４３（１Ｈ）、５．８０〜５．８４（１Ｈ）、６．６５〜６．７０（１Ｈ）、７．４１〜７．４４（２Ｈ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ）
【０２２０】
調製例５
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼン
４−（ペンタフルオロチオ）アニリン（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および氷（４０．０ｇ）の塩酸（１２Ｍ、３０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。２分間攪拌した後、温度が確実に１０℃より上昇しないようにしながら、混合物をヨウ化カリウム（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で６０時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル：シクロヘキサン［１：１０］を溶離液とするカラムクロマトグラフィー（シリカ、３００ｇ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０〜７．９５（２Ｈ）、８．２０〜８．２５（２Ｈ）
【０２２１】
調製例６
３−（２−オキソプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例７の化合物（７．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をアセトン（１２２ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、６１．１ｍｌ）に溶かした溶液を、１９時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン：ｔ−ブチルエーテル［９５：５］から再結晶化して、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３７〜２．３９（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（２Ｈ）、７．０７〜７．０９（１Ｈ）、７．３９〜７．４１（１Ｈ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ）
【０２２２】
調製例７
３−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．１ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）および調製例８の化合物（２１．０ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４５ｍｌ）に混ぜた混合物に、０℃かつ窒素中で、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７０．３ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。混合物に、酢酸エチル（２００ｍｌ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）を加え、２つの層を分離した。有機相を、塩化アンモニウム飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣にシクロヘキサン（１００ｍｌ）を加え、混合物を１時間静置した。固体残渣を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（１６．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５〜１．４７（３Ｈ）、４．００〜４．０６（６Ｈ）、７．２０〜７．２１（１Ｈ）、７．３２〜７．３４（１Ｈ）、７．６３〜７．６５（１Ｈ）
【０２２３】
調製例８
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノール
１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（４１．２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシアセトン（１５．２ｍｌ、２００．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．０ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、ピリジン（３２．３ｍｌ）を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（２回）と共沸させて、表題化合物（１６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．３７（３Ｈ）、３．５１〜３．５３（２Ｈ）、３．９８〜４．００（４Ｈ）
【０２２４】
調製例９
Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
調製例１０の化合物（５６３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶かした−１０℃の溶液に、調製例２の化合物（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。この溶液を塩酸（０．１Ｍ、８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−３２９．１、予想値３２９．０
【０２２５】
調製例１０
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル
シアン化ナトリウム（１３．０ｇ、２５９．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６．８ｇ、３１４．０ｍｍｏｌ）、およびアンモニア（メタノール中７Ｍ、５７９ｍｌ、４．１ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した後、１−ヒドロキシアセトン（１４ｍｌ、２０２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で２３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。溶液を−２０℃に冷却し、６０時間静置した。得られる沈殿を濾過によって収集し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（８．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４０〜１．４３（３Ｈ）、３．４５〜３．５５（２Ｈ）
【０２２６】
調製例１１
４−シアノ−２−フルオロベンズアミド
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した後、水酸化アンモニウム水溶液（３５％、１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、氷冷水（１５ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過によって収集し、真空オーブンにて６０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物（２９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：７．７０〜７．７８（２Ｈ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ）
【０２２７】
調製例１２
２−フルオロテレフタロニトリル
調製例１１の化合物（１３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、塩化パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８０〜７．８４（２Ｈ）、７．８４〜７．８７（１Ｈ）
【０２２８】
調製例１３
４−フルオロイソフタロニトリル
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（５．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の水（７５ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４．６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、固体材料を水で洗浄し、１８時間真空乾燥して、表題化合物（４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８〜７．４１（１Ｈ）、７．９１〜７．９４（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）
【０２２９】
調製例１４
４−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例１５の化合物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔ−ブチル（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、および塩化銅（ＩＩ）（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、塩酸（２０％、１０ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３〜７．６７（１Ｈ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ）
【０２３０】
調製例１５
４−アミノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例１６の化合物（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４１８ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、および臭化ニッケル（ＩＩ）（９３２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）に混ぜた混合物を、マイクロ波オーブン（ＣＥＭ３００Ｗ）にて１６０℃で６時間加熱した。混合物に水（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗い流しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。２つの層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、他の未精製の処理単位（全体で約４ｇ）と合わせ、酢酸エチル：シクロヘキサン［０：１→２：３］の勾配溶離を用いる自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６０ｓｉカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７５〜４．９０（２Ｈ）、７．３９〜７．４３（１Ｈ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ）
【０２３１】
調製例１６
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン
２−アミノ−３−フルオロベンゾ三フッ化物（０．７ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９９４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化鉄（ＩＩＩ）（９０．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌した後、水（２０ｍｌ）を加えた。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（２×１５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得、これをそのまま使用した。
【０２３２】
調製例１７
３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）−ベンゾイル］−アミノ｝プロポキシ）安息香酸
調製例１８の化合物（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水（１：１、６ｍｌ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。塩酸（２Ｍ）を加えて混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
実験値ＭＨ＋４７５．８、予想値４７６．１
【０２３３】
調製例１８
メチル−３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）−ベンゾイル］−アミノ｝プロポキシ）ベンゾアート
調製例９の化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした溶液に、０℃かつ窒素中で、水素化ナトリウム（油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、調製例１９の化合物（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えて混合物を失活させ、追加の水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル：シクロヘキサン［６：９４→５０：５０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）２５＋Ｍカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、３．９２〜３．９４（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、７．６３〜７．６４（１Ｈ）、７．８９〜７．９０（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（３Ｈ）、７．９７〜８．００（２Ｈ）
【０２３４】
調製例１９
３−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル
３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３．６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素中にて室温で１８時間攪拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９８〜４．００（３Ｈ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ）、８．１５〜８．１７（１Ｈ）
【０２３５】
調製例２０
Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（最初に溶出される鏡像異性体）
調製例９の化合物（１２．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を６０５ｍｇの処理単位でエタノール（４．５ｍｌ）に溶解させ、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］を移動相として使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、内径５００×５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、５０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。最初に溶出される鏡像異性体を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５．９ｇ）を得た。
保持時間＝７．５５分 ２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分
実験値ＭＨ＋３３１．０、予想値３３１．１
【０２３６】
調製例２１
Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（次に溶出される鏡像異性体）
調製例９の化合物（１２．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を６０５ｍｇの処理単位でエタノール（４．５ｍｌ）に溶解させ、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］を移動相として使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、内径５００×５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、５０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。次に溶出する鏡像異性体を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５．７ｇ）を得た。
保持時間＝１０．４０分 ２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分
実験値ＭＨ＋３３１．０、予想値３３１．１
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペンタフルオロチオベンズアミドアセトニトリル誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物、および寄生虫侵入の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の健康にとって脅威となる寄生虫侵入を抑制する新薬を提供することは、絶えず求められている。特に、家畜動物の内部寄生虫侵入に対処する新薬が求められているが、これは、この適応症について現在認可されている薬剤の多くに耐性のある寄生虫、特に線虫の蔓延が広がっているためである。
【０００３】
欧州特許出願ＥＰ−０９５３５６５−Ａ２（日本農薬株式会社）は、一部類のアミドアセトニトリル誘導体を記載しており、これらの化合物が殺虫特性を有することを報告している。国際特許出願ＷＯ−２００２／０６０２５７−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、同じ部類が、蠕虫などの内部寄生虫に対して活性を有することを記録している。関連した部類および下位部類は、ＷＯ−２００２／０４９６４１−Ａ２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００２／０５００５２−Ａ１（Ｓｙｎｇｅｎｔａ）、ＷＯ−２００５／０４４７８４−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＷＯ−２００５／１２１０７５−Ａ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＷＯ−２００６／０４３６５４（日本農薬株式会社）で論じられている。これらの薬剤が作用する機序は、未だ十分に解明されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
代替治療薬または改良型治療薬としての別の化合物は、今なお求められている。好ましい化合物は、強力な殺寄生虫剤でありながら宿主動物に対してほとんどまたはまったく毒性を示さないものになるはずであり、また安定であり、非吸湿性であり、かつ製剤しやすい物理形態で存在すべきである。好ましい化合物は、生体利用度が高く、代謝安定性があり、好都合な薬物動態学的性質を有するものになるはずである。家畜動物での使用を目的とするとき、化合物は、食物連鎖にリスクを与えることなく滞留時間を最小限に抑えるような方法で浄化されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、次式の化合物
【０００６】
【化１】
またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択される］を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、宿主動物において寄生虫侵入を治療する医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、宿主動物における寄生虫侵入の治療方法であって、宿主動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩で治療することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
この文書の目的では、以下の定義が適用される。
【００１２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを包含する。
【００１３】
本明細書で使われる「薬学的に許容できる」という用語は、例えば塩および溶媒和物に関して、「獣医学的に許容できる」および「農学的に許容できる」を包含する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造式において１＊の印が付された不斉炭素原子（キラル中心）を有する。したがって、式（Ｉ）の化合物は、光学異性体として存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体、およびラセミ化合物を含めたその混合物を包含する。
【００１５】
【化２】
【００１６】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、シス（Ｚ−）またはトランス（Ｅ−）立体配置の化合物、およびこれら幾何異性体の混合物を包含する。
【００１７】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、複数の互変異性体の形態で存在し得る。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物を包含する。
【００１８】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１９】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００２０】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体が組み込まれている式（Ｉ）の化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、これらが組み込みやすく、検出手段が手近であることから、この目的のために特に有用である。
【００２１】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなるために生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがって一部の状況において好ましい場合もある。
【００２２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００２３】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適当な試薬を使用する、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００２４】
塩基性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、酸との付加塩を形成することができる。酸性官能基を有するある種の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基と塩を形成することができる。そのような塩は、獣医学での使用または医薬としての使用について許容できる限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【００２６】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００２７】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００２８】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状の前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって式（Ｉ）の化合物の塩を別の塩に変換することによる方法。
【００３０】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出し、それを濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、完全な非晶質から完全な結晶に至る範囲の一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような物質は、固体の性質を示しながらも特有のＸ線回折パターンを示さず、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、これは通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質も、十分に加熱したとき、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００３３】
有機水和物の一般に受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００３４】
溶媒または水が堅く結合しているとき、複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００３５】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよい溶媒和物が含まれる。
【００３６】
本発明の範囲内には、薬物と少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する、（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の複合体も含まれる。この種類の複合体としては、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用を介して結合し合った中性の分子成分の結晶複合体であると定義され、中性分子と塩の複合体でもよいことになる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶化して、または成分を一緒に物理的に粉砕して調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素複合体の一般の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を加えた結果として起こるものは「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭基を有する分子からなる。より多くの情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００３８】
以下では、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を包含する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つがＨであることがより好ましい。Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３の一方がＨ、他方がＣＮであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＦ３から選択されることがさらにより好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、Ｒ２およびＲ３の一方はＣＮ、他方はＨおよびＣＮから選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＦ３から選択される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ＣＮ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４はそれぞれＨである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ３はＣＮである。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ５はＣＦ３である。
【００４６】
式（Ｉ）による特に好ましい化合物には、
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−（１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００４７】
式（Ｉ）による別の好ましい化合物は、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミドおよびその薬学的に許容できる塩である。
【００４８】
別の態様では、本発明は、以下で例示するような、式（Ｉ）の化合物、または薬学的、獣医学的、もしくは農学的に許容できるその塩、またはいずれかの存在物の薬学的、獣医学的、もしくは農学的に許容できる（水和物を含めた）溶媒和物の調製方法を提供する。
【００４９】
当業者には、敏感な官能基は、本発明の化合物を合成する間に保護し、脱保護する必要がある場合もあることが明白となろう。これは、従来の方法によって、例えば、ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９年）とその中の参考文献に記載のとおりに実現することができる。
【００５０】
以下の方法は、本発明の化合物を得るために採用することのできる一般合成手順の実例である。
【００５１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つまたは複数が反応性の官能基を含んでいるとき、式（Ｉ）の化合物を合成する間、標準の手順に従って追加の保護を施すことができる。以下で述べる方法では、式（Ｉ）の化合物の合成で使用するすべての合成前駆体について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］は、場合により、適切に保護された変形形態であるＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ５を包含するものとする。そのような、これらの官能基に適する保護基は、本明細書で挙げる参考文献に記載されており、必要な場合のこれら保護基の使用は特に、式（Ｉ）の化合物およびその前駆体を生成する本発明に記載の方法の範囲内に含まれるものとする。適切な保護基を使用するとき、これらを除去して式（Ｉ）の化合物を得ることが必要となる。脱保護は、本明細書で挙げる参考文献に記載のものを含めた標準の手順に従って実施することができる。
【００５２】
１ 式（Ｉ）の化合物の合成
【００５３】
【化３】
１．１ アミド結合の形成
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）について規定したとおりである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］を式（ＩＩＩ）の酸、または適切に活性化された酸誘導体、例えば、ハロゲン化アシル、エステル、無水物などと結合させて合成することができる。
【００５４】
【化４】
【００５５】
当業者ならば、このようなアミド形成を実現するのに、文献の多くの標準の反応条件を使用できることがわかるであろう。それらの一部は、「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、１０８２７〜１０８５２ページで総説されている。
【００５６】
【化５】
【００５７】
例えば、テトラヒドロフランなどの双極性の非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、低温、通常は０℃で２〜２４時間、式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルを式（ＩＶ）の酸塩化物と反応させることができる。別法として、不活性雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中にて、Ｏ−（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩の存在下、さらにジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、低温、通常は０℃で２〜２４時間、式（ＩＩＩ）の酸を式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルと反応させることもできる。
【００５８】
１．２ ハロゲン化アリールの求核置換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）について規定したとおりである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のアルコールを式（ＶＩ）のハロゲン化アリール［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりであり、Ｈａｌ＝フルオロまたはクロロ、好ましくはフルオロである］と反応させて合成することもできる。
【００５９】
【化６】
【００６０】
例えば、場合により窒素中で、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを低温、通常は０℃で加えた後、室温で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。別法として、場合により窒素中で、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを室温で加えた後、５５℃〜７５℃の範囲の温度、通常は６５℃で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。場合により不活性雰囲気中にて、適切な溶媒、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウムなどの他の塩基を使用してもよい。別法としては、場合により窒素中で、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物のジメチルスルホキシド溶液に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加えた後、室温で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。Ｈａｌ＝フッ素である式（ＶＩ）のある種のフッ化アリールを使用するとき、この反応には無水ジメチルスルホキシドが必要となる。
【００６１】
式（Ｖ）のアルコールの個々の鏡像異性体は、ラセミ化合物から、文献にある標準のクロマトグラフィー条件を使用するキラルＨＰＬＣによって得ることができる。例えば、内径５００ｍｍ×５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ ５μｍにおいて流速５０ｍｌ／分でメタノール／エタノール／ヘキサン混合物を溶離液として使用する。これら式（Ｖ）の鏡像異性体を求核置換反応で使用して、式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体を得ることもできる。
【００６２】
この反応では、Ｈａｌ＝フッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の１つまたは複数もフッ素である式（ＶＩ）の化合物を使用するとき、個々のフッ素原子はそれぞれ置換を受けやすく、位置異性体の混合物をもたらす。
【００６３】
１．３ 式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルの合成
【００６４】
【化７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）について規定したとおりである式（ＩＩ）の化合物は、スキームＡに示すとおりに合成することができる。
【００６５】
式（ＶＩＩ）のヒドロキシアセトンは、テトラヒドロフランなどの無水の双極性非プロトン性溶媒中にて、室温で１０〜３０時間、通常は１８時間、１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン、式（ＶＩＩＩ）の化合物、およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルと反応させると、式（ＩＸ）のエチレンケタールとして保護することができる。式（Ｘ）の化合物［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］は、式（ＩＸ）のエチレンケタールと式（ＶＩ）のフッ化アリールを反応させて合成することができる。例えば、場合により窒素中で、式（ＩＸ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒に溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを低温、通常は０℃で加えた後、室温で長時間、通常は１６〜２４時間反応させる。式（Ｘ）のケタールは、２Ｍ塩酸などの酸触媒の存在下、アセトン中で１５〜３０時間の範囲の期間、通常は２０時間還流させて脱保護すると、式（ＸＩ）のフェノキシケトンを得ることができる。式（ＩＩ）のアミノ−ニトリルは、式（ＸＩ）のケトンから、文献にある標準のＳｔｒｅｃｋｅｒ合成条件を使用して調製することができる。例えば、式（ＸＩ）のケトンを、アンモニアメタノール溶液中にて室温で１５〜４５分間塩化アンモニウムと反応させた後、シアン化ナトリウムを加え、室温で１５〜７０時間反応を継続することができる。
【００６６】
式（ＩＩ）のアミノ−ニトリル［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）について規定したとおりである］は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が立体中心を欠いているという条件で、ニトリルに対してα位にある単一の立体中心を有する。立体化学的に純粋な化合物は、文献にある様々な不斉Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成を使用して調製することができる。こうした手順の一部は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０００年、第２巻第６号、８６７〜８７０ページ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００１年、第１２巻、１１４７〜１１５０ページ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、第１２５巻、５６３４〜５６３５ページ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８年、第１２０巻、５３１５〜５３１６ページ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻第３３号、５８３９〜５８４０ページ；およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、第５巻第２６号、５０２７〜５０２９ページに記載されている。
【００６７】
１．４ 式（ＩＶ）の酸塩化物
塩化４−ペンタフルオロチオベンゾイルは、スキームＢに従って調製することができる。
【００６８】
【化８】
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼンである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、４−（ペンタフルオロチオ）アニリンを塩酸水溶液中で亜硝酸ナトリウムと反応させて生成したジアゾニウム塩を、ヨウ化カリウムと反応させて調製することができる。ジアゾニウム塩は、０℃で生成することが好ましく、その後のヨウ素化は、室温で１８〜６０時間かけて実施することができる。式（ＸＩＶ）のアルケンは、式（ＸＩＩＩ）のヨード化合物とトリブチル（ビニル）スズとを、窒素中にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を使用し、１００℃で１〜５時間、通常は１．５時間反応させて調製することができる。式（ＸＶ）の酸は、不活性雰囲気中、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物触媒存在下のアセトニトリル／四塩化炭素／水の溶媒混合物中で、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、室温で１〜２０時間、式（ＸＩＶ）のアルケンを酸化させて調製することができる。式（ＩＶ）の酸塩化物は、式（ＸＶ）の酸から、当業者によく知られている文献の手順を使用して調製することができる。通常、過剰の塩化チオニルと共に６５℃で２〜４時間加熱する。
【００６９】
式（ＸＶ）の酸は、例えば、テトラヒドロフランなどの無水の非プロトン性溶媒中で塩化イソプロピルマグネシウムを使用して、二酸化炭素と（ＸＩＩＩ）から生成した有機金属種を反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物から直接調製することができる。
【００７０】
式（ＸＶ）および（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手することもできる。
【００７１】
１．５ 式（Ｖ）のアミド−アルコールの合成
【００７２】
【化９】
式（Ｖ）のアミド−アルコールは、スキームＣに示すように調製することができる。式（ＸＶＩ）のアミノ−ニトリルは、式（ＶＩＩ）のヒドロキシルアセトンから、文献にある標準のＳｔｒｅｃｋｅｒ合成条件を使用して調製することができる。例えば、ヒドロキシアセトンを、アンモニアメタノール溶液中にて室温で１５〜４５分間塩化アンモニウムと反応させた後、シアン化ナトリウムを加え、室温で１５〜２５時間反応を継続することができる。式（Ｖ）のアミドは、式（ＩＶ）の酸塩化物を式（ＸＶＩ）のアミノ−ニトリルと反応させて調製することができる。例えば、式（ＸＶＩ）のアミノ−ニトリルを、テトラヒドロフランなどの双極性非プロトン性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、低温、通常は０℃で２〜２４時間式（ＩＶ）の酸塩化物［Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１］と反応させることができる。
【００７３】
１．６ 式（ＶＩ）のハロゲン化アリール
式（ＶＩ）のハロゲン化アリールのほとんどは、市販されており、または当業者によく知られている文献にある標準の手順によって調製することができる。以下の例は、好結果の合成変換を一部例示するものであり、すべてを包括的に列挙するものではない。
【００７４】
４−シアノ−２−フルオロベンズアミドは、４−シアノ−２−フルオロ安息香酸を、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、１，１’−ジカルボニルジイミダゾールの存在下、水酸化アンモニウム水溶液（３５％）を使用して加アンモニア分解することにより調製することができる。２−フルオロテレフタロニトリルは、４−シアノ−２−フルオロベンズアミドから、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて３０℃〜６０℃の範囲の温度、通常は５０℃で１５〜３０時間、通常は２４時間、塩化パラジウム（ＩＩ）と反応させることにより調製できる。４−フルオロイソフタロニトリルは、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから、水溶液のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と５０℃で数時間、普通は５時間反応させることにより調製できる。
【００７５】
【化１０】
スキームＤは、４−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルである化合物（ＸＸ）の調製を示す。化合物（ＸＶＩＩＩ）は、２−アミノ−３−フルオロベンゾトリフルオライドを、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化することにより調製できる。ニトリル（ＸＩＸ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）から、１−メチル−２−ピロリジノンなどの適切な溶媒中にて臭化ニッケル（ＩＩ）の存在下、マイクロ波オーブン（典型的なＣＥＭ ３００Ｗモデル）に入れて１６０℃で数時間、普通は６時間加熱することにより、シアン化ナトリウムと反応させて調製することができる。化合物（ＸＩＸ）は、亜硝酸ｔ−ブチルおよび塩化銅（Ｉ）を使用する標準のＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件によって、化合物（ＸＸ）に変換することができる。
【００７６】
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチルは、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルから、一酸化炭素雰囲気中にて、トリエチルアミンなどの塩基、および適切な触媒、通常は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、メタノール中にて６０℃で加熱することにより調製できる。
【００７７】
２ 官能基の相互変換
式（Ｉ）の化合物または式（Ｖ）の化合物中の、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、化学的に実行可能な場合、式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５に変換することができる。
【００７８】
【化１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである対応する式（ＸＸＩ）の化合物から、文献にある標準の方法を使用して調製することができる。当業者ならば、このようなアミド形成を実現するのに、文献にある多くの標準の反応条件が使用できることがわかるであろう。それらの一部は、「Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ」、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．ＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉおよびＶ．Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５年、第６１巻、１０８２７〜１０８５２ページで総説されている。
【００７９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の１つがＣ（Ｏ）ＯＨであり、他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである式（ＸＸＩ）の酸は、対応するアルキルエステルから、水酸化リチウム一水和物をテトラヒドロフラン：水（１：１）中にて室温で終夜反応させることにより調製できる。酸は、ジアゾメタンまたは（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させてメチルエステルに変換することができる。
【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである式（ＸＸＩ）のアルキルエステルは、対応するブロモ化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてアルコールの存在下で一酸化炭素を使用する、Ｐｄを触媒とするカルボニル化によって得ることができる。これらのエステルは、当業者によく知られている文献の手順を使用して、直接アミドに変換することができる。
【００８１】
これらのブロモ化合物は、様々な有機金属結合反応を経る場合もある。これらの反応では、分子中の他の場所にある他の敏感な官能基を適切に保護することが必要な場合もある。例えば、不活性雰囲気中にてテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中でブチルリチウムを使用してリチオ化を行うと、中間体アリールリチウム種が得られ、これをクロロギ酸エステルと反応させて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つが−ＣＯＯＭｅである式（Ｉ）の化合物または式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【００８２】
当業者には、記載した方法のいくつかの範囲内で、用いた合成ステップの順序は様々に変更してよく、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵となる中間体の利用可能性、および（あるならば）採用した保護基戦略などの要素に応じて様々となることも理解されよう。このような要素が、前記合成ステップで使用する試薬の選択にも影響を及ぼすことは明らかである。
【００８３】
当業者ならば、本発明の化合物が、本明細書に記載の方法および／もしくは当分野、例えば本明細書に記載の分野で知られている方法を適合させて、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年またはその後の版）などの標準の教本を使用して、本明細書に記載のもの以外の方法によって生成できるはずであることは理解されよう。
【００８４】
本明細書で言及した合成変換法は、例示的なものにすぎず、所望の化合物を効率的に構築するために様々な異なる順序で実施できることを理解されたい。熟練した化学者ならば、所与の目的化合物を合成するための最も効率的な反応順序に関して判断および技量を行使することになろう。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、抗寄生虫活性を有するので、宿主動物における寄生虫侵入の抑制に有用である。
【００８６】
寄生虫は、蠕虫などの内部寄生虫の場合もあれば、節足動物などの外部寄生虫の場合もある。
【００８７】
蠕虫の例としては、扁形動物門の寄生虫（条虫や吸虫など、例えば、Ｆａｓｃｉｏｌａ属の種、Ｆａｓｃｉｏｌｏｉｄｅｓ属の種、双口吸虫属の種、槍形吸虫属の種、Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ属の種、肥大吸虫属の種、肥大吸虫属の種、棘口吸虫属の種、肺吸虫属の種）、ならびに線中門の寄生虫（フィラリア線虫、腸線虫、および組織線虫、例えば、捻転胃虫属の種、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ属の種、Ｃｏｏｐｅｒｉａ属の種、Ｏｅｓｐｈａｇａｓｔｏｍｕｍ属の種、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ属の種、Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ属の種、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ属の種、Ｔｏｘｏｃａｒａ属の種、Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ属の種、旋毛虫属の種、イヌ糸状虫属の種、Ａｎｃｙｃｌｏｓｔｏｍａ属の種、アメリカ鉤虫属の種、糞線虫属の種、毛細線虫属の種、回虫属の種、蟯虫属の種、および毛様線虫属の種）が挙げられる。
【００８８】
節足動物の例としては、マダニ類（例えば、マダニ属の種、ウシマダニ属の種、例えばオウシマダニ、キララマダニ属の種、イボマダニ属の種、コイタマダニ属の種、例えばＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ、チマダニ属の種、カクマダニ属の種、カズキダニ属の種（例えばＯｍｉｔｈｏｄｏｒｕｓ ｍｏｕｂａｔａ））、ダニ類（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ属の種、ニワトリダニ、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ属の種、例えばヒゼンダニ、キュウセンヒゼンダニ属の種、ショクヒヒゼンダニ属の種、ニキビダニ属の種、Ｅｕｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ属の種）を含めたダニ目、ハエ目（例えば、ヤブカ属の種、ハマダラカ属の種、イエバエ科の種、例えばサシバエおよびＨａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ、ヒフバエ属の種、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ属の種、ブユ属の種）、半翅目（例えば、サシガメ属の種）、シラミ目（例えば、Ｄａｍａｌｉｎｉａ属の種、ケモノホソジラミ属の種）、ノミ目（例えば、イヌノミ属の種）、網翅目（例えば、ゴキブリ属の種、チャバネゴキブリ属の種）、ならびに膜翅目（例えばイエヒメアリ）が挙げられる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、蠕虫侵入の抑制に特に有用である。
【００９０】
宿主動物は、哺乳動物、または鳥類や魚類などの非哺乳動物であってよい。宿主動物が哺乳動物である場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であってよい。非ヒト哺乳動物には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコなどの家畜動物および伴侶動物が含まれる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路によって投与することができる。適切な投与経路の例としては、経口投与、局所投与、および非経口投与が挙げられる。投与経路の選択は、宿主動物の種および寄生虫侵入の種類に応じて決まる。例えば、経口投与は、ヒトまたは伴侶動物宿主の場合、または内部寄生虫の治療に好ましいと思われ、局所投与は、ウシの群れなどの多数の家畜動物の治療により好都合であると思われる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与しても、または想定されている特定の使用に適当な製剤にして投与してもよい。一般に、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、活性成分以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質の製品、例えば、分散液を噴霧乾燥したもの、または溶融押出しもしくはナノ粉砕によって生成されたものとして投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体充填物、粉末、またはフィルム（例えば、急速溶解性または粘膜付着性のフィルム）として得ることもできる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物を投与することのできる方法として、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、粉末、トローチ剤、咀嚼剤、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、または液体製剤による経口投与が挙げられる。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、およびエリキシルが含まれる。充填剤の入った軟または硬カプセルといった製剤を使用してもよく、通常は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製してもよい。経口水薬は通常、活性成分を適切な媒質に溶解または懸濁させて調製される。
【００９５】
例えば、経口投与に有用な組成物は、活性成分と、適切な砕かれた希釈剤および／もしくは崩壊剤および／もしくは結合剤、および／または滑沢剤などとを混合して調製することができる。他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【００９６】
経口剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。ここでの使用に適する崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【００９７】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。ここでの使用に適する結合剤の例には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。希釈剤の例には、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、およびリン酸水素カルシウム二水和物が含まれる。
【００９８】
経口製剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００９９】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物が挙げられる。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１００】
代表的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１０１】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、皮膚に局所的に、すなわち皮膚上に、または経皮的に投与することができる。化合物は、粘膜（ｍｕｃｏｓａ）または粘膜（ｍｕｃｏｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を介して投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン、スポットオン、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を含めてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、場合によりプロパン−２−オールなどの揮発性成分を加えて、ブチルジゴール、流動パラフィン、不揮発性エステルなどの許容できる液体担体媒体に溶解させて調製することができる。別法として、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤は、活性薬剤の残留物が動物の表面に残るようにカプセル化によって調製することもできる。
【０１０３】
注射用製剤は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有してもよい無菌溶液の形で調製することができる。許容できる液体担体には、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、ならびにピロリジン−２−オンやグリセロールホルマールなどの有機溶媒が含まれる。注射用製剤は、最終製剤が０．０１〜１０重量％の活性成分を含有するように、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させて調製する。こうした製剤は、自己保存式、自己滅菌式でもよいし、またはオプションで保存剤を加えてもよい非滅菌式でもよい。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的にまたは注射によって、等しく適切に、直接血流、筋肉、または内臓に投与することもできる。非経口投与に適する経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。非経口製剤は通常、塩、炭水化物などの賦形剤、および（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、非経口製剤を、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と合わせて使用するための粉末にした乾燥形態として、より適切に製剤することもできる。例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【０１０５】
このような製剤は、標準の医薬または獣医学の慣行に従って従来の方法で調製する。
【０１０６】
こうした製剤の中に含まれる活性化合物の重量は、治療する宿主動物の種、感染の重症度およびタイプ、ならびに宿主の体重に応じて様々となる。非経口投与、局所投与、および経口投与では、活性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇである。１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲が好ましい。
【０１０７】
製剤は、即時型放出でもよいし、または制御放出または変更型放出のプロフィールを有するように設計されたものでもよい。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、標的指向化放出、またはプログラム放出の製剤が挙げられる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。別法として、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することもできる。このような製剤の例としては、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが挙げられる。
【０１０８】
代替形態として、式（Ｉ）の化合物は、非ヒト動物に飼料と共に投与することができ、この目的のために、通常の動物飼料と混合する濃縮された飼料添加剤またはプレミックスを調製することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、別の抗寄生虫剤を含むがこの限りでない、１種または複数の別の治療薬と組み合わせて有利に使用することもできる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる抗寄生虫剤の例としては、駆虫剤、殺肝吸虫剤、および殺外部寄生虫剤が挙げられる。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、第２の駆虫剤と組み合わせて使用する。そのような組合せは、抵抗性発現の可能性を低下させる。適切な別の駆虫剤としては、以下のものが挙げられる。
・ 大環状ラクトンクラスの化合物（例えば、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンおよびミルベマイシン誘導体、例えば、ＥＰ−３５７４６０、ＥＰ−４４４９６４、およびＥＰ−５９４２９１に記載のもの、ならびに半合成および生合成によるエバーメクチン／ミルベマイシン誘導体、例えば、ＵＳ−５０１５６３０、ＷＯ−９４１５９４４、およびＷＯ−９５２２５５２に記載のもの）、
・ ベンゾイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、カムベンダゾール（ｃａｍｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、およびパルベンダゾール）、
・ イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン（例えば、テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、またはモランテル）、
・ パラヘルクアミド／マルクホルチンクラスの駆虫剤の誘導体および類似体、特に２−デソキソパラヘルクアミド、
・ ニトロスカネート、
・ 抗寄生虫オキサゾリン（例えば、ＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１、およびＤＥ−１９５２０９３６で開示されているもの）、
・ ＷＯ−９６１５１２１に記載されているような、一般の部類のジオキソモルホリン抗寄生虫剤の誘導体および類似体、および
・ 環状デプシペプチド（例えば、ＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３、およびＥＰ−５０３５３８に記載のもの、特にエモデプシド）。
【０１１２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、およびミルベマイシンオキシムから選択される大環状ラクトン駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、アルベンダゾール、カムベンダゾール（ｃａｍｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、およびパルベンダゾールから選択されるベンゾイミダゾール駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、テトラミゾール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、およびモランテルから選択される駆虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、パラヘルクアミド／マルクホルチンクラスの駆虫剤の誘導体および類似体、特に２−デソキソパラヘルクアミドと組み合わせて使用する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、殺吸虫剤、例えば殺肝吸虫剤と組み合わせて使用する。適切な薬剤としては、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラホキサニド、ニクロサミド、プラジカンテル、およびエプシプランテルが挙げられる。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、殺外部寄生虫剤と組み合わせて使用する。適切な薬剤としては、以下のものが挙げられる。
・ アリールピラゾール（例えば、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロールなど）、
・ ピレスロイド、
・ 有機リン化合物、
・ 昆虫成長調節剤（例えば、ルフェヌロンなど）、
・ スピロケトエノール殺虫剤（例えば、スピロメシフェンなど）、
・ エクジソン作動薬（例えば、テブフェノジドなど）、
・ スピノシン（例えば、スピノサド、スピネトラムなど、特にスピネトラム）、
・ ネオニコチノイド（例えば、イミダクロプリド、ジノテフランなど）、および
・ 他の殺虫剤（例えば、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、およびピリフルキナゾン、特にメタフルミゾン、インドキサカルブ、およびフルベンジアミド）。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロール、ルフェヌロン、スピロメシフェン、テブフェノジド、テブフェノジド、スピノサド、スピネトラム、イミダクロプリド、ジノテフラン、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、およびピリフルキナゾンから選択される殺外部寄生虫剤と組み合わせて使用する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物を使用して家畜動物における寄生虫侵入を治療するとき、式（Ｉ）の化合物は、そのような家畜動物用の飼料添加剤として有用であることが当業界で一般に知られている薬剤のいずれかと組み合わせて使用することができ、そうした薬剤は、「２００６ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」および「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｅｅｄ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ２００６」といった手引き書に記載されている。適切な薬剤としては、以下のものが挙げられる。
・ ポリエーテルイオノフォア（例えば、ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン、ナラシン、およびライドロマイシン（ｌａｉｄｌｏｍｙｃｉｎ））、
・ 抗生物質（例えば、テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、バージニアマイシン、キノロン抗菌剤、およびカルバドクス）、
・ ステロイド誘導体（例えば、酢酸メレンゲステロール）、
・ 亜急性反芻胃アシドーシスの予防または治療剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、アカルボース、ならびに他のアミラーゼまたはグルコシダーゼ阻害剤）、
・ 屠体品質改善剤（ｃａｒｃａｓｓ ｑｕａｌｉｔｙ）／タンパク質同化剤（例えば、ラクトパミン、サルブタモール、およびアロメテロール（ａｌｍｅｔｅｒｏｌ）を含めたβアドレナリン作動薬リガンド）、ならびに
・他の栄養補助剤（例えば、酵素、ミネラル、ビタミン）。
【０１２０】
２種の成分は、同時に、逐次、または別々に投与することができる。２種の成分を逐次または別々に投与する場合、両方を同じ経路で投与してもよいし、または異なる経路で投与してもよい。
【０１２１】
本明細書では、同時投与とは、両方の成分を宿主動物に１回の行為で投与することを意味し、２種の成分は、単一の錠剤や単一のポアオン溶液などの単一の投与量単位に組み込まれている必要がある。
【０１２２】
逐次投与とは、各成分の投与は別々の行為であるが、２つの行為がつながっていることを意味する。例えば、１種の成分を含む錠剤と第２の成分を含む第２の錠剤を投与することは、２種の錠剤が宿主動物に同時に投与されるとしても、逐次投与であるとみなす。
【０１２３】
別々の投与とは、各成分を他の投与とは無関係に投与することを指す。
【０１２４】
便宜上、同時投与が好ましいといえる。
【０１２５】
２種の成分は、キットの形で提供することもできる。そのようなキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有し、１種が別の抗寄生虫剤を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、前記組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１２６】
キットは、例えば経口および非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【実施例】
【０１２７】
以下の実施例で、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【０１２８】
以下の実験の項目において、核磁気共鳴（Ｎ．ｍ．ｒ．）スペクトルデータは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙｐｌｕｓ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０ＭＨｚ、またはＶａｒｉａｎ Ｔ６０ ＭＨｚ分光計を使用して得たものであり、観察された化学シフトは、提案した構造と一致していた。Ｎ．ｍ．ｒ．化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向へのｐ．ｐ．ｍで記載する。以下の実施例において、実施例をジアステレオ異性体の混合物として示す場合、示したｎ．ｍ．ｒ．積分は、記載した化学シフトの積分の相対比率である。質量スペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ａｑａ、ａ Ｗａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＧＣＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ５９７１分光計で得た。記載したイオン計算値および実測値は、最低質量の同位体組成を指す。ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーを意味する。室温とは２０〜２５℃を意味する。実施例を位置異性体の混合物として示す場合、生物学的データは、記載した比率の化合物の混合物のものである。
【０１２９】
単純な前駆体の供給源が不特定であるとき、そうした化合物は、市販品の供給元から入手することができ、または文献の手順に従って得ることができる。以下は、そのような化合物の市販品供給元のリストである。
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、６３１７８、ＵＳＡ
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．、Ｗｅｓｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｏｌｄ Ｇｌｏｓｓｏｐ、Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ、ＳＫ１３ ７ＲＹ、ＵＫ
Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２６ Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、０１８３５、ＵＳＡ
Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．、Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ Ｒｄ．、Ｂｒｅｄｂｕｒｙ、Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＳＫ６ ２ＱＲ、ＵＫ
Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓｔｒａｓｓｅ ２５、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ２６０、ＣＨ−９４７１ Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
ＣｈｅｍＰｕｒ ＧｍｂＨ、Ｒｕｅｐｐｕｒｒｅｒ Ｓｔｒ．９２、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｄ−７６１３７、Ｇｅｒｍａｎｙ
【０１３０】
生物学的アッセイ
捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）Ｌ３（ＨｃＬ３）試験を使用して、特許請求の範囲に記載の化合物の生物活性を測定する。このアッセイは、捻転胃虫に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を以下の一般手順に従って行うものである。
【０１３１】
ＨｃＬ３の幼生を感染したヒツジから収集し、洗浄後、１２℃の水中で１カ月まで保存した。生存している感染性の幼生を、抗生物質を含有するＧｌｕｃｏｓｅ Ｔｙｒｏｄｅｓ平衡塩類溶液中１０％次亜塩素酸塩を使用して脱鞘させ（ｅｘｓｈｅａｔｈｅ）、基本培地（２０ｇ／ｌのバクトトリプトン、５ｇ／ｌの酵母抽出物、５７ｇ／ｌのグルコース、０．８のｇ／ｌリン酸水素二カリウム、０．８ｇ／ｌのリン酸二水素カリウム、および抗生物質を加えた２μＭのＨｅｐｅｓ）に再懸濁した。９６ウェルプレートの各ウェルに９５μｌの寄生虫懸濁液を加えた。
【０１３２】
試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解させて、作業用保存液２０ｍｇ／ｍｌを得た。保存液の濃度を基本培地で１：１０に希釈して、２．０ｍｇ／ｍｌ（１０％ＤＭＳＯ）を得た。５μｌの保存化合物溶液を寄生虫懸濁液に加えて、最終濃度を１００μｇ／ｍｌとした。プレートを感圧性フィルムでシールし、３７℃でインキュベートした。処理してから２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、および４日後に、倒立顕微鏡を使用して観察を行った。活性は、１％ＤＭＳＯを含有する対照ウェルと比べて有意な比率の寄生虫が化合物によって死に、または悪影響を受けたかどうかを記録した。化合物を最初に１００μｇ／ｍｌで試験し、そこから関連する用量反応（１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍｌ）を２通りの実験で行ってｎ＝２とした。データを最小有効量として記録した。
【０１３３】
（実施例１）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１３４】
【化１２】
実施例１ａ（ラセミ化合物）
調製例１の化合物（２．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、調製例２の化合物（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温に温めた後、水（１０ｍｌ）を加えた。混合物に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、２つの層を分離した。有機相を炭酸カリウム水溶液（１０％、２０ｍｌ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、得られる沈殿を濾過によって収集し、真空乾燥して、実施例１ａの化合物（２．０ｇ）を得た。
ＭＨ＋実験値５００．０、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．７０〜４．７４（１Ｈ）、６．４７〜６．５０（１Ｈ）、７．２８〜７．３０（１Ｈ）、７．４２〜７．４５（１Ｈ）、７．７１〜７．７５（１Ｈ）、７．８４〜７．８８（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３μｇ／ｍｌ
【０１３５】
代替合成法
調製例１の化合物（２２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および調製例３（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ、２７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、クエン酸水溶液（５％、２０ｍｌ）、およびブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、実施例１ａの化合物（３９５ｍｇ）を得た。
（Ｍ−Ｈ＋）−実験値４９８．１、予想値４９８．１
【０１３６】
実施例１ｂ（最初に溶出される鏡像異性体）および実施例１ｃ（次に溶出される鏡像異性体）
実施例１ａの化合物（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解させ、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］を移動相として使用する自動式分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、内径２５０×２０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、１２ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。適切な画分を合わせ、濃縮して、鏡像異性に関して純粋な２種の生成物、実施例１ｂの化合物および実施例１ｃの化合物を得た。
実施例１ｂ：保持時間＝１４．５０分（２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍ カラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分）
ＭＨ＋実験値５００．１、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．４１〜４．４４（１Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、６．４２〜６．４５（１Ｈ）、７．２７〜７．２８（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７２〜７．７４（１Ｈ）、７．８１〜７．８４（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
実施例１ｃ：保持時間＝１９．５１分（２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍ カラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分）
ＭＨ＋実験値５００．１、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．４２〜４．４５（１Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、６．４１〜６．４４（１Ｈ）、７．２５〜７．２６（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７２〜７．７４（１Ｈ）、７．８１〜７．８４（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＞３０μｇ／ｍｌ
【０１３７】
【化１３】
実施例１ｃ−単結晶Ｘ線分析によって決定された絶対立体化学
【０１３８】
（実施例２）
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１３９】
【化１４】
調製例９の化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１９時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２回）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［６０：４０（１５分間）→９８：２（３分間）→６０：４０（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値４６６．０、予想値４６６．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０３（３Ｈ）、４．６５〜４．６９（１Ｈ）、４．７８〜４．８２（１Ｈ）、７．４０〜７．４３（１Ｈ）、７．６３〜７．６７（２Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．１０〜８．１４（２Ｈ）、８．５６〜８．６０（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
【０１４０】
（実施例３）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１４１】
【化１５】
実施例３ａ（ラセミ化合物）
調製例９の化合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１９時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２回）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（１５分間）→９８：２（３分間）→５５：４５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、実施例３ａの化合物（７３ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値４９９．９、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．７８〜４．８０（１Ｈ）、４．８４〜４．８６（１Ｈ）、７．５８〜７．６０（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０８〜８．１２（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
【０１４２】
実施例３ｂ（単一の鏡像異性体）
調製例２０の化合物（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした−１０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン［０：１００→５０：５０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、６５ｉシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。溶液を水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し直し、真空中で再び濃縮して、実施例３ｂの化合物（１．６ｇ）を単一の鏡像異性体として得た。
ＭＨ＋実験値４９９．９、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．４６〜４．４８（１Ｈ）、４．７９〜４．８１（１Ｈ）、７．１２〜７．１４（１Ｈ）、７．８１〜７．８６（５Ｈ）、７．８９〜７．９０（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１μｇ／ｍｌ
【０１４３】
実施例３ｃ（単一の鏡像異性体）
調製例２１の化合物（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶かした−１０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５．１ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて水（５０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン［０：１００→５０：５０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、６５Ｍシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（３．１ｇ）を単一の鏡像異性体として得た。
ＭＨ＋実験値４９９．９、予想値５００．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．４８〜４．５０（１Ｈ）、４．７９〜４．８１（１Ｈ）、７．１３〜７．１５（１Ｈ）、７．８２〜７．８７（５Ｈ）、７．８８〜７．９０（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＞３０μｇ／ｍｌ
【０１４４】
（実施例４）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド
【０１４５】
【化１６】
調製例９の化合物（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、窒素中で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［６０：４０（１３分間）→９８：２（３分間）→６０：４０（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１２３ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値５１７．９、予想値５１８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．９０〜４．９２（１Ｈ）、５．０１〜５．０３（１Ｈ）、７．９９〜８．０３（３Ｈ）、８．０９〜８．１２（３Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３μｇ／ｍｌ
【０１４６】
以下のものを同様に調製した。
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
【表１】
【０１４９】
（実施例５）
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０６（３Ｈ）、４．７２〜４．７６（１Ｈ）、４．８０〜４．８４（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７８〜７．８０（１Ｈ）、７．８７〜７．８９（１Ｈ）、８．００〜８．０５（２Ｈ）、８．０８〜８．１２（２Ｈ）、８．５６〜８．５９（１Ｈ）
【０１５０】
（実施例６）
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、４．７６〜４．７９（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．３８〜７．３９（１Ｈ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０８〜８．１１（２Ｈ）
【０１５１】
（実施例７）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ）、４．８０〜４．８３（１Ｈ）、７．７５〜７．７７（１Ｈ）、７．７９〜７．８２（２Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ）
【０１５２】
（実施例８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．０１〜２．０４（３Ｈ）、４．８２〜４．８４（２Ｈ）、７．４７〜７．５０（１Ｈ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ）、８．０９〜８．１２（２Ｈ）
【０１５３】
（実施例９）
Ｎ−［１−シアノ−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、４．７８〜４．８１（１Ｈ）、７．８２〜７．８４（２Ｈ）、７．８９〜７．９０（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０９〜８．１２（２Ｈ）
【０１５４】
（実施例１０）
Ｎ−｛２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．０１（３Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、４．７４〜４．７７（１Ｈ）、７．３５〜７．３８（１Ｈ）、７．７８〜７．８２（２Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０６〜８．０９（２Ｈ）
【０１５５】
（実施例１１）
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９８（３Ｈ）、４．５７〜４．６０（１Ｈ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ）、７．２１〜７．２３（１Ｈ）、７．７０〜７．７２（１Ｈ）、７．９４〜８．０１（５Ｈ）
【０１５６】
（実施例１２）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０１５７】
【化１８】
調製例９の化合物（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、アセトニトリル：水の勾配［５０：５０（２分間）→９８：２（１３分間）→５０：５０（２分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×２２．４ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（２）５μｍカラム、２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋実験値４７４．９、予想値４７５．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、４．６８〜４．７０（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．３４〜７．３６（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３
【０１５８】
以下のものを同様に調製した。
【０１５９】
【化１９】
【０１６０】
【表２−１】
【０１６１】
【表２−２】
【０１６２】
【表２−３】
【０１６３】
【表２−４】
【０１６４】
（実施例１３）
実施例１３ａ
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例１３ｂ
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜２．０１（３Ｈ）、４．５８〜４．６１（１Ｈ）、４．６２〜４．６５（１Ｈ）、７．０９〜７．１２（１Ｈ）、７．２２〜７．２８（２Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．０７〜８．１０（２Ｈ）（多い方の構成要素について）
位置異性体の３：１混合物
【０１６５】
（実施例１４）
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０２（３Ｈ）、４．５８〜４．６１（１Ｈ）、４．６９〜４．７２（１Ｈ）、７．４３〜７．４７（３Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．０８〜８．１１（２Ｈ）
【０１６６】
（実施例１５）
Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．４２〜４．４４（１Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、７．０２〜７．０５（２Ｈ）、７．３０〜７．３３（２Ｈ）、７．９９〜８．０１（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
【０１６７】
（実施例１６）
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９３（３Ｈ）、４．６１〜４．６３（２Ｈ）、７．３０〜７．３３（１Ｈ）、７．５０〜７．５９（２Ｈ）、７．９５〜７．９８（２Ｈ）、７．９８〜８．０１（２Ｈ）
【０１６８】
（実施例１７）
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７６〜４．７９（２Ｈ）、７．３８〜７．４１（１Ｈ）、７．６７〜７．７０（１Ｈ）、７．７４〜７．７７（１Ｈ）、７．９９〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
【０１６９】
（実施例１８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．５０〜１．５１および１．７９〜１．８０（３Ｈ）、４．７９〜４．８０（２Ｈ）、７．００〜７．０３（１Ｈ）、７．１９〜７．２１（１Ｈ）、７．７０〜７．７６（１Ｈ）、８．００〜８．０４（２Ｈ）、８．０８〜８．１０（１Ｈ）、８．１７〜８．１９（１Ｈ）
【０１７０】
（実施例１９）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７６〜４．７８（２Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ）、７．６３〜７．６６（２Ｈ）、７．９９〜８．０１（２Ｈ）、８．１０〜８．１２（２Ｈ）
【０１７１】
（実施例２０）
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−ヨードフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．２６〜４．２８（１Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ）、６．７１〜６．７３（２Ｈ）、７．５９〜７．６１（２Ｈ）、７．８１〜７．８３（４Ｈ）
【０１７２】
（実施例２１）
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．３０〜４．３２（１Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ）、７．６０〜７．６２（１Ｈ）、７．８１〜７．８３（４Ｈ）
【０１７３】
（実施例２２）
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜２．００（３Ｈ）、４．５６〜４．６０（１Ｈ）、４．６８〜４．７２（１Ｈ）、７．２０〜７．２４（２Ｈ）、７．７５〜７．７９（２Ｈ）、８．００〜８．０４（２Ｈ）、８．０７〜８．１１（２Ｈ）
【０１７４】
（実施例２３）
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、６．８２〜６．８５（２Ｈ）、６．９８〜６．９９（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０８〜８．１０（２Ｈ）
【０１７５】
（実施例２４）
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．４５〜１．４９（３Ｈ）、４．７９〜４．８２（２Ｈ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ）、７．４５〜７．４７（１Ｈ）、７．７０〜７．７３（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ）
【０１７６】
（実施例２５）
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．５９〜４．６１（１Ｈ）、４．６３〜４．６５（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．４１〜７．４３（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．１０〜８．１３（２Ｈ）
【０１７７】
（実施例２６）
Ｎ−［２−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７９〜４．８２（２Ｈ）、７．２４〜７．２９（２Ｈ）、７．６５〜７．６８（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０８〜８．１０（２Ｈ）
【０１７８】
（実施例２７）
実施例２７ａ
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例２７ｂ
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７０〜４．７４（２Ｈ）、７．３９〜７．４２（１Ｈ）、７．４９〜７．５５（１Ｈ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ）、８．１０〜８．１４（２Ｈ）（多い方の構成要素について）
位置異性体の４：１混合物
【０１７９】
（実施例２８）
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（１Ｈ）、４．６９〜４．７１（１Ｈ）、７．０１〜７．０３（１Ｈ）、７．１９〜７．２２（１Ｈ）、７．３５〜７．３７（１Ｈ）、７．９９〜８．０１（２Ｈ）、８．０８〜８．１１（２Ｈ）
【０１８０】
（実施例２９）
実施例２９ａ
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例２９ｂ
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００〜２．０３（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．５１〜４．５３（１Ｈ）、７．０７〜７．１１（１Ｈ）、７．３９〜７．４５（２Ｈ）、７．８０〜７．８４（２Ｈ）、８．０２〜８．０６（２Ｈ）
位置異性体の１：１混合物
【０１８１】
（実施例３０）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０２（３Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、４．７７〜４．８０（１Ｈ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ）、７．５２〜７．５７（２Ｈ）、７．９９〜８．０３（２Ｈ）、８．０３〜８．０６（２Ｈ）
【０１８２】
（実施例３１）
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９６〜１．９９（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、７．００〜７．０３（２Ｈ）、７．０９〜７．１１（１Ｈ）、７．３０〜７．３３（１Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０５〜８．０８（２Ｈ）
【０１８３】
（実施例３２）
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜２．００（３Ｈ）、４．５４〜４．５７（１Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、７．２５〜７．２８（１Ｈ）、７．４４〜７．４６（１Ｈ）、７．７７〜７．８０（１Ｈ）、７．９５〜８．０５（４Ｈ）
【０１８４】
（実施例３３）
実施例３３ａ
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
および実施例３３ｂ
Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．４６〜４．４８（１Ｈ）、４．５３〜４．５５（１Ｈ）、７．０９〜７．１３（２Ｈ）、７．３８〜７．４０（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）（多い方の構成要素）
位置異性体の３：１混合物
【０１８５】
（実施例３４）
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９２（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．５２〜４．５４（１Ｈ）、７．０７〜７．１０（１Ｈ）、７．１１〜７．１３（１Ｈ）、７．３６〜７．３８（１Ｈ）、７．９５〜７．９８（４Ｈ）
【０１８６】
（実施例３５）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９７（３Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ）、４．５８〜４．６０（１Ｈ）、７．４０〜７．４１（１Ｈ）、７．５６〜７．５８（２Ｈ）、７．９５〜８．００（４Ｈ）
【０１８７】
（実施例３６）
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９５（３Ｈ）、４．５７〜４．６１（１Ｈ）、４．６７〜４．７１（１Ｈ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ）、７．５８〜７．６１（１Ｈ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
【０１８８】
（実施例３７）
Ｎ−［２−（２−ブロモ−３−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．０１〜２．０３（３Ｈ）、４．７３〜４．７５（１Ｈ）、４．７７〜４．７９（１Ｈ）、７．４５〜７．４７（１Ｈ）、７．５３〜７．６０（２Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
【０１８９】
（実施例３８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９７（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．５７〜４．５９（１Ｈ）、６．９９〜７．０１（１Ｈ）、７．１９〜７．２０（１Ｈ）、７．３７〜７．３９（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
【０１９０】
（実施例３９）
Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９９（３Ｈ）、４．５０〜４．５４（１Ｈ）、４．５９〜４．６３（１Ｈ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ）、６．９５〜６．９８（１Ｈ）、７．２２〜７．２７（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
【０１９１】
（実施例４０）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．７８〜４．８０（２Ｈ）、７．３８〜７．４１（１Ｈ）、７．４１〜７．４３（１Ｈ）、７．６０〜７．６３（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．１０〜８．１２（２Ｈ）
【０１９２】
（実施例４１）
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．６１〜４．６３（２Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ）、７．８１〜７．８２（１Ｈ）、７．９０〜７．９３（２Ｈ）、７．９８〜８．００（２Ｈ）
【０１９３】
（実施例４２）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９９（３Ｈ）、４．５０〜４．５３（１Ｈ）、４．５６〜４．５９（１Ｈ）、７．０８〜７．１０（１Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．２０〜７．２３（１Ｈ）、７．９０〜８．００（４Ｈ）
【０１９４】
（実施例４３）
４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９５】
【化２０】
調製例９の化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。追加のカリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１８時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン［１２：８８→１００：０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）、２５＋Ｓシリカカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値５１８．０、予想値５１８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９５〜１．９８（３Ｈ）、４．５９〜４．６２（１Ｈ）、４．６９〜４．７２（１Ｈ）、７．３０〜７．３２（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）、８．１０〜８．１２（１Ｈ）、８．１２〜８．１３（１Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１
【０１９６】
（実施例４４）
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド
【０１９７】
【化２１】
調製例９の化合物（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および調製例１４の化合物（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせて水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル：水（９：１、２ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［６５：３５（１２分間）→９５：５（３分間）→６５：３５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、２５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（２８ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
（Ｍ−Ｈ＋）−実験値５３２．０、予想値５３２．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（１Ｈ）、４．７２〜４．７４（１Ｈ）、７．８０〜７．８１（１Ｈ）、７．８７〜７．８８（１Ｈ）、７．９２〜８．００（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝１０
【０１９８】
以下のものを同様に調製した。
【０１９９】
【化２２】
【０２００】
【表３】
【０２０１】
（実施例４５）
４−シアノ−２−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９９〜２．０１（３Ｈ）、４．７８〜４．８１（２Ｈ）、７．５４〜７．５５（１Ｈ）、７．６９〜７．７０（１Ｈ）、７．９８〜８．０１（３Ｈ）、８．１２〜８．１４（２Ｈ）
【０２０２】
（実施例４６）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、４．６５〜４．６７（１Ｈ）、４．７０〜４．７２（１Ｈ）、７．４８〜７．５０（１Ｈ）、７．６９〜７．７０（１Ｈ）、７．８２〜７．８４（１Ｈ）、７．９５〜７．９７（２Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）
【０２０３】
（実施例４７）
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６０〜１．６１（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．８６〜４．８８（１Ｈ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ）、７．８２〜７．９１（６Ｈ）
【０２０４】
（実施例４８）
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９７〜１．９９（３Ｈ）、４．４０〜４．４２（１Ｈ）、４．４４〜４．４６（１Ｈ）、６．９２〜６．９４（１Ｈ）、７．００〜７．０２（２Ｈ）、７．９２〜７．９４（４Ｈ）
【０２０５】
（実施例４９）
３−クロロ−４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００〜２．０２（３Ｈ）、４．３９〜４．４１（１Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、７．００〜７．０２（１Ｈ）、７．６６〜７．６８（１Ｈ）、７．８３〜７．８８（５Ｈ）
【０２０６】
（実施例５０）
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
【０２０７】
【化２３】
調製例９の化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物に、３−フルオロベンゾニトリル（８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。追加の水素化ナトリウム（油中６０％、６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４日間攪拌した。水を加えて混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（２．８ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［５５：４５（１５分間）→９８：２（３分間）→５５：４５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×５０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、１２０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（４６ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
ＭＨ＋実験値４３１．９、予想値４３２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．５６〜４．５８（１Ｈ）、４．６７〜４．６９（１Ｈ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ）、７．４３〜７．４４（１Ｈ）、７．５４〜７．５６（１Ｈ）、８．００〜８．０２（２Ｈ）、８．０９〜８．１１（２Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３
【０２０８】
以下のものを同様に調製した。
【０２０９】
【化２４】
【０２１０】
【表４】
【０２１１】
（実施例５１）
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：１．９８〜２．００（３Ｈ）、４．８１〜４．８３（１Ｈ）、４．８５〜４．８７（１Ｈ）、７．６１〜７．６３（２Ｈ）、８．００〜８．０３（２Ｈ）、８．０６〜８．０９（２Ｈ）
【０２１２】
（実施例５２）
Ｎ−｛２−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９０〜１．９２（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、７．１８〜７．２０（２Ｈ）、７．４９〜７．５２（１Ｈ）、７．９５〜８．００（４Ｈ）
【０２１３】
（実施例５３）
３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド
【０２１４】
【化２５】
調製例１７の化合物（１９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中にて室温で１．５時間攪拌した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。混合物に水酸化アンモニウム水溶液（３５％、５ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を水で失活させ、酢酸エチルで希釈した。２つの層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、数滴のジメチルスルホキシドを含有するメタノール（１．５ｍｌ）に溶解させ、アセトニトリル：水の勾配［４５：５５（１４分間）→９８：２（３分間）→４５：５５（１分間）］を使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）１０μｍカラム、４０ｍｌ／分）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−４７３．０、予想値４７３．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．８９〜１．９３（３Ｈ）、４．４５〜４．４８（１Ｈ）、４．６０〜４．６３（１Ｈ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ）、７．７９〜７．８４（２Ｈ）、７．９０〜８．００（４Ｈ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｈ．ｃ．（Ｌ３）ＭＥＤ＝３０
【０２１５】
調製例
以下の調製例では、前述の実施例の調製で使用する特定の中間体の合成を例示する。
【０２１６】
調製例１
３−（２−アミノ−２−シアノプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例６の化合物（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、およびアンモニア（メタノール中７Ｎ、４１．１ｍｌ、２８８．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、シアン化ナトリウム（９２１ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６５時間攪拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）を加えて失活させた。混合物をトルエン（３×７５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣に、ジクロロメタン（３８０ｍｌ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第６３巻、３４７１ページに従って調製）を加えた。溶液を１７時間穏やかに振盪し、樹脂を除去し、シクロヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。樹脂にアンモニア（メタノール中２Ｍ、３８０ｍｌ）を加え、溶液を１時間振盪した。この溶液にテトラヒドロフラン（３８０ｍｌ）を加え、樹脂を除去した。次いで溶液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６１〜１．６２（３Ｈ）、３．９７〜４．００（１Ｈ）、４．１８〜４．２０（１Ｈ）、７．２０〜７．２２（１Ｈ）、７．４０〜７．４２（１Ｈ）、７．７３〜７．７５（１Ｈ）
【０２１７】
調製例２
塩化４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル
調製例３の化合物（８．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）溶液を６５℃で４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエンで摩砕して、表題化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５〜８．００（２Ｈ）、８．２１〜８．２６（２Ｈ）
【０２１８】
調製例３
４−（ペンタフルオロチオ）安息香酸
調製例４の化合物（８．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３０．５ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）、四塩化炭素（６０ｍｌ）、および水（６０ｍｌ）に混ぜた混合物を脱気し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。２つの層を分離し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。塩酸を加えて水相をｐＨ１に調整し、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２．８ｇ）を得た。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−２４７．１、予想値２４７．０
【０２１９】
調製例４
１−（ペンタフルオロチオ）−４−ビニルベンゼン
調製例５の化合物（１６．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２２．１ｍｌ、２４．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）に混ぜた混合物を、窒素でパージし、１００℃で１．５時間加熱した。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、有機相を分離し、フッ化カリウム水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ペンタンを溶離液とするカラムクロマトグラフィー（シリカ、８００ｇ）によって精製した。残渣を蒸留によってさらに精製して、表題化合物（１８．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．３９〜５．４３（１Ｈ）、５．８０〜５．８４（１Ｈ）、６．６５〜６．７０（１Ｈ）、７．４１〜７．４４（２Ｈ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ）
【０２２０】
調製例５
１−ヨード−４−（ペンタフルオロチオ）ベンゼン
４−（ペンタフルオロチオ）アニリン（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および氷（４０．０ｇ）の塩酸（１２Ｍ、３０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（５．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。２分間攪拌した後、温度が確実に１０℃より上昇しないようにしながら、混合物をヨウ化カリウム（１３．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で６０時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル：シクロヘキサン［１：１０］を溶離液とするカラムクロマトグラフィー（シリカ、３００ｇ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０〜７．９５（２Ｈ）、８．２０〜８．２５（２Ｈ）
【０２２１】
調製例６
３−（２−オキソプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例７の化合物（７．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をアセトン（１２２ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、６１．１ｍｌ）に溶かした溶液を、１９時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた。溶液を炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン：ｔ−ブチルエーテル［９５：５］から再結晶化して、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３７〜２．３９（３Ｈ）、４．６０〜４．６２（２Ｈ）、７．０７〜７．０９（１Ｈ）、７．３９〜７．４１（１Ｈ）、７．７５〜７．７８（１Ｈ）
【０２２２】
調製例７
３−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２．１ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）および調製例８の化合物（２１．０ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４５ｍｌ）に混ぜた混合物に、０℃かつ窒素中で、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７０．３ｍｌ、７０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。混合物に、酢酸エチル（２００ｍｌ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）を加え、２つの層を分離した。有機相を、塩化アンモニウム飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣にシクロヘキサン（１００ｍｌ）を加え、混合物を１時間静置した。固体残渣を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（１６．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５〜１．４７（３Ｈ）、４．００〜４．０６（６Ｈ）、７．２０〜７．２１（１Ｈ）、７．３２〜７．３４（１Ｈ）、７．６３〜７．６５（１Ｈ）
【０２２３】
調製例８
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メタノール
１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（４１．２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシアセトン（１５．２ｍｌ、２００．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．０ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、ピリジン（３２．３ｍｌ）を加えた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（２回）と共沸させて、表題化合物（１６．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．３７（３Ｈ）、３．５１〜３．５３（２Ｈ）、３．９８〜４．００（４Ｈ）
【０２２４】
調製例９
Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド
調製例１０の化合物（５６３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶かした−１０℃の溶液に、調製例２の化合物（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。この溶液を塩酸（０．１Ｍ、８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
実験値（Ｍ−Ｈ＋）−３２９．１、予想値３２９．０
【０２２５】
調製例１０
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル
シアン化ナトリウム（１３．０ｇ、２５９．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６．８ｇ、３１４．０ｍｍｏｌ）、およびアンモニア（メタノール中７Ｍ、５７９ｍｌ、４．１ｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した後、１−ヒドロキシアセトン（１４ｍｌ、２０２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で２３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。溶液を−２０℃に冷却し、６０時間静置した。得られる沈殿を濾過によって収集し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物（８．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．４０〜１．４３（３Ｈ）、３．４５〜３．５５（２Ｈ）
【０２２６】
調製例１１
４−シアノ−２−フルオロベンズアミド
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌した後、水酸化アンモニウム水溶液（３５％、１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を４５分間攪拌し、氷冷水（１５ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過によって収集し、真空オーブンにて６０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物（２９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：７．７０〜７．７８（２Ｈ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ）
【０２２７】
調製例１２
２−フルオロテレフタロニトリル
調製例１１の化合物（１３８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶かした溶液に、塩化パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８０〜７．８４（２Ｈ）、７．８４〜７．８７（１Ｈ）
【０２２８】
調製例１３
４−フルオロイソフタロニトリル
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（５．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の水（７５ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４．６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、固体材料を水で洗浄し、１８時間真空乾燥して、表題化合物（４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３８〜７．４１（１Ｈ）、７．９１〜７．９４（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）
【０２２９】
調製例１４
４−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例１５の化合物（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔ−ブチル（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、および塩化銅（ＩＩ）（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、塩酸（２０％、１０ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３〜７．６７（１Ｈ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ）
【０２３０】
調製例１５
４−アミノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
調製例１６の化合物（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４１８ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、および臭化ニッケル（ＩＩ）（９３２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍｌ）に混ぜた混合物を、マイクロ波オーブン（ＣＥＭ３００Ｗ）にて１６０℃で６時間加熱した。混合物に水（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗い流しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。２つの層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、他の未精製の処理単位（全体で約４ｇ）と合わせ、酢酸エチル：シクロヘキサン［０：１→２：３］の勾配溶離を用いる自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）６０ｓｉカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７５〜４．９０（２Ｈ）、７．３９〜７．４３（１Ｈ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ）
【０２３１】
調製例１６
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン
２−アミノ−３−フルオロベンゾ三フッ化物（０．７ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９９４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化鉄（ＩＩＩ）（９０．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌した後、水（２０ｍｌ）を加えた。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（２×１５ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得、これをそのまま使用した。
【０２３２】
調製例１７
３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）−ベンゾイル］−アミノ｝プロポキシ）安息香酸
調製例１８の化合物（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水（１：１、６ｍｌ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。塩酸（２Ｍ）を加えて混合物をｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
実験値ＭＨ＋４７５．８、予想値４７６．１
【０２３３】
調製例１８
メチル−３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）−ベンゾイル］−アミノ｝プロポキシ）ベンゾアート
調製例９の化合物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした溶液に、０℃かつ窒素中で、水素化ナトリウム（油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、調製例１９の化合物（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えて混合物を失活させ、追加の水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、酢酸エチル：シクロヘキサン［６：９４→５０：５０］の勾配溶離を用いた自動式のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）２５＋Ｍカートリッジ）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９６〜１．９８（３Ｈ）、３．９２〜３．９４（３Ｈ）、４．５０〜４．５２（１Ｈ）、４．６１〜４．６３（１Ｈ）、７．６３〜７．６４（１Ｈ）、７．８９〜７．９０（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（３Ｈ）、７．９７〜８．００（２Ｈ）
【０２３４】
調製例１９
３−シアノ−５−フルオロ安息香酸メチル
３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした０℃の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３．６ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素中にて室温で１８時間攪拌し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９８〜４．００（３Ｈ）、７．５６〜７．５８（１Ｈ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ）、８．１５〜８．１７（１Ｈ）
【０２３５】
調製例２０
Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（最初に溶出される鏡像異性体）
調製例９の化合物（１２．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を６０５ｍｇの処理単位でエタノール（４．５ｍｌ）に溶解させ、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］を移動相として使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、内径５００×５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、５０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。最初に溶出される鏡像異性体を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５．９ｇ）を得た。
保持時間＝７．５５分 ２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分
実験値ＭＨ＋３３１．０、予想値３３１．１
【０２３６】
調製例２１
Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（次に溶出される鏡像異性体）
調製例９の化合物（１２．１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を６０５ｍｇの処理単位でエタノール（４．５ｍｌ）に溶解させ、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］を移動相として使用する自動式の分取液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎシステム、内径５００×５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、５０ｍｌ／分）によって鏡像異性体を分離した。次に溶出する鏡像異性体を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５．７ｇ）を得た。
保持時間＝１０．４０分 ２５０×４．６ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍカラム、メタノール：エタノール：ヘキサン［１０：１０：８０］、１ｍｌ／分
実験値ＭＨ＋３３１．０、予想値３３１．１
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つがＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３の一方がＨ、他方がＣＮであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＦ３から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣＮであり、Ｒ５がＣＦ３である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−（１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
第２の治療薬をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２の治療薬が、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンオキシム、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、テトラミゾール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテル、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラホキサニド、ニクロサミド、プラジカンテル、エプシプランテル、２−デソキソパラヘルクアミド、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロール、ルフェヌロン、スピロメシフェン、テブフェノジド、テブフェノジド、スピノサド、スピネトラム、イミダクロプリド、ジノテフラン、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、およびピリフルキナゾンから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
宿主動物において寄生虫侵入を治療する医薬を製造するための、それぞれ請求項１から６および７から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または組成物の使用。
【請求項１２】
前記宿主動物を、それぞれ請求項１から６および７から９のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または組成物で治療することを含む、宿主動物における寄生虫侵入の治療方法。
【請求項１３】
宿主動物が非ヒト動物である、請求項１１または１２に記載の使用または方法。
【請求項１４】
寄生虫が線虫である、請求項１１または１２に記載の使用または方法。
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
またはその互変異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２からそれぞれ独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つがＣＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つがＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ４がＨであり、Ｒ２およびＲ３の一方がＨ、他方がＣＮであり、Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＦ３から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣＮであり、Ｒ５がＣＦ３である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｒ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−［２−（２−クロロ−４，５−ジシアノフェノキシ）−（１Ｓ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−（１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド、および
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ−ベンズアミド
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
第２の治療薬をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２の治療薬が、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンオキシム、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、テトラミゾール、レバミソール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテル、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラホキサニド、ニクロサミド、プラジカンテル、エプシプランテル、２−デソキソパラヘルクアミド、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロール、ルフェヌロン、スピロメシフェン、テブフェノジド、テブフェノジド、スピノサド、スピネトラム、イミダクロプリド、ジノテフラン、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、およびピリフルキナゾンから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
宿主動物において寄生虫侵入を治療する医薬を製造するための、それぞれ請求項１から６および７から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または組成物の使用。
【請求項１２】
前記宿主動物を、それぞれ請求項１から６および７から９のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または組成物で治療することを含む、宿主動物における寄生虫侵入の治療方法。
【請求項１３】
宿主動物が非ヒト動物である、請求項１１または１２に記載の使用または方法。
【請求項１４】
寄生虫が線虫である、請求項１１または１２に記載の使用または方法。
【公表番号】特表２０１０−５１８０６７（Ｐ２０１０−５１８０６７Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８７５９（Ｐ２００９−５４８７５９）
【出願日】平成２０年１月２９日（２００８．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００２５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９６２３１
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２９日（２００８．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００２５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９６２３１
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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