抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤としての芳香族化合物
【課題】ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する新規の化合物の提供。
【解決手段】次式
で示される化合物。具体的には、３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸とか３−（２′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸等が例示される。
【解決手段】次式
で示される化合物。具体的には、３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸とか３−（２′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸等が例示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤として使える新規の化合物に関するものである。特に、本発明はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する新規の化合物及びその製造方法、その化合物を含有する薬学組成物、及び疾病の治療及び予防のためのその用途、特にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な疾病におけるその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リューマチ関節炎（ＲＡ）は、特に老人に大変ありふれた疾病である。例えば、非ステロイド性抗炎症剤のような通常的な薬物による疾病の治療は満足のいくものではない。増加する人口の老齢化に照らして、特に先進西洋諸国や日本では、ＲＡの治療のための新しい薬物の開発が緊急に要求されている。
【０００３】
特許文献１（ＷＯ９９／３８８４６）及び特許文献２（ＥＰ０６４６５７８）にはＲＡの治療に有用なものと報告された化合物が開示されている。
【０００４】
リューマチ関節炎に対して新しい作用機序を有する薬物であるレフルノミドが最近ＡＲＡＶＡという商標名でアヴェンティス社（Ａｖｅｎｔｉｓ）により市販された（特許文献３（ＥＰ７８０１２８）、特許文献４（ＷＯ９７／３４６００））。レフルノミドは炎症抑制性質だけでなく、免疫調節性を有する（特許文献５（ＥＰ２１７２０６）、特許文献６（ＤＥ２５２４９２９））。その作用機序はピリミジン生合成の酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制を基本とする。
【０００５】
ＤＨＯＤＨは体内で、細胞成長に必要なピリミジンの合成を促進させる。ＤＨＯＤＨの抑制は（病的に）速く増殖する細胞の成長を抑制する反面、正常速度で成長する細胞は正常な代謝サイクルからその必要なピリミジン基剤を得ることができる。免疫反応に最も重要な類型の細胞であるリンパ球は、その成長のためにピリミジンの合成を独占的に利用し、ＤＨＯＤＨ抑制に特に敏感に反応する。リンパ球の成長を抑制する物質は自家免疫疾患の治療のために重要な薬剤である。
【０００６】
ＤＨＯＤＨ抑制レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）はリューマチ関節炎の治療のための化合物部類（レフルノミド）における最初の薬剤である。特許文献７（ＷＯ９９／４５９２６）はＤＨＯＤＨの抑制剤として作用する化合物を開示する追加の参考文献である。
【０００７】
特許文献８（ＥＰ４６３４４４）、特許文献９（ＷＯ９８／５７９３７）、特許文献１０（ＥＰ１５００３４）、非特許文献１（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３）；非特許文献２（Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９）、非特許文献３（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４）、非特許文献４（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１）、非特許文献５（Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８、７（４）、１２７−１３６）、非特許文献６（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２）、非特許文献７（Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４）、非特許文献８（Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３）、非特許文献９（Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４ ）及び非特許文献１０（Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５）には置換されたマレイミドに縮合された多数の５員芳香族環系が開示されている。
【特許文献１】ＷＯ９９／３８８４６
【特許文献２】ＥＰ０６４６５７８
【特許文献３】ＥＰ７８０１２８
【特許文献４】ＷＯ９７／３４６００
【特許文献５】ＥＰ２１７２０６
【特許文献６】ＤＥ２５２４９２９
【特許文献７】ＷＯ９９／４５９２６
【特許文献８】ＥＰ４６３４４４
【特許文献９】ＷＯ９８／５７９３７
【特許文献１０】ＥＰ１５００３４
【非特許文献１】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３
【非特許文献２】Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４
【非特許文献４】Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１
【非特許文献５】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８、７（４）、１２７−１３６
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２
【非特許文献７】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４
【非特許文献８】Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３
【非特許文献９】Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４
【非特許文献１０】Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的はＤＨＯＤＨの抑制が必要な疾病の治療に使えるもう一つの有効作用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、ＤＨＯＤＨ、特に人間のＤＨＯＤＨに対して抑制効果を有する新しい部類の化合物を発見した。
【００１０】
また、本発明は下記化学式ＩＩの化合物に関するものである。
【化１】
上式で、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２及びＳＯからなるグループの中から選択された一つ以上の基Ｘを含有するヘテロ芳香族５員環系で、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルを表わし、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システムで、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、
下記の化合物は除外する。
環Ａが五つの原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
環Ａが三つの炭素原子及び二つの窒素原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
４−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−フラン−３−カルボキシル酸、及び
５−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−２Ｈ−[１、２、３]−トリアゾール−４−カルボキシル酸。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
アルキル基は、別に表示しない限り線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは炭素数１ないし５の線形または分枝した鎖、線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルケニルまたは線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキニル基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′、好ましくはハロゲンにより任意に置換でき、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル及びＣ１−Ｃ６−アルキニル残基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、-Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２（Ｒ′）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ３（Ｒ′）７、−Ｃ２Ｈ４-Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ―Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ３Ｈ６―Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、-Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、-Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、を含むグループの中から選択することができ、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
シクロアルキル基は炭素数３ないし８、好ましくは炭素数４ないし８を有する非芳香族環系を表わし、ここで環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時Ｘは上で定義した通りであり、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル残基は−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５を含むグループの中から選択することができ、
アルコキシ基はＯ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基で、
アルキルチオ基はＳ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りである。
【００１２】
ハロアルキル基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ３（Ｒ１０）７または−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキル基はＨＯ−アルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロアルキルオキシ基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルコキシ基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ１０）３、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ２（Ｒ１０）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ３（Ｒ１０）７または−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ−アルキル）２−Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
アルキルアミノ基はＨＮ−アルキルまたはＮ−ジアルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロゲン基は塩素、ブロム、ふっ素またはヨードであり、ここではふっ素が望ましく、
アリール基は、好ましくは炭素数５ないし１５を有する芳香族基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りであり、アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ４Ｐｈ、−ＣＨ=ＣＨ−Ｐｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ、−o−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−o−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′であり、
ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓのような少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５−または６員複素環基を表す。複素環基を他の環に縮合させることができる。例えば、この基をチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１、２、４−オキサジアゾール−３−イル、１、２、４−オキサジアゾール−５−イル、１、２、４−チアジアゾリル−３−イル、１、２、４−チアジアゾリル−５−イル、１、２、５−オキサジアゾール−３−イル、１、２、５−オキサジアゾール−４−イル、１、２、５−チアジアゾリル−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１、２、５−チアジアゾリル−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−[ｂ]−フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニルまたは、好ましくはキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基の中から選択できる。この複素環基は一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りである。
【００１３】
Ｅの意味は、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキル基（この時アルキルは上で定義した通りである）または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、特に１−アントラセニル及び２−アントラセニル、及び複素環芳香族基、例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリルを含む。更に、Ｅは縮合された多環式芳香族環系、例えば、９Ｈ−チオキサンテン−１０、１０−ダイオキサイドを含む。この時炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が一つ以上の他のヘテロアリール環に縮合される。
【００１４】
また、本発明は遊離形態または薬学的に許容可能な塩及び生理学的官能性誘導体形態であり、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、放棄により除外された化合物を含有する化学式ＩＩの化合物を含む薬学組成物を提供する。
【００１５】
本発明に使われた「生理学的官能性誘導体」という用語は、それ自体が薬学的に活性ではないが、生体内で、すなわち、前述の化合物が投与される対象者において薬学的に活性の形態に転換される化合物を指す。生理学的官能性誘導体の例としては、前駆薬剤、例えば、本願の以下に開示するものなどがある。
【００１６】
もう一つの態様において、本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な症状の治療または予防方法を提供し、その方法は有効量の化学式ＩＩの化合物及び、その生理学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体を投与することを含む。
【００１７】
また、本発明はピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の予防及び治療用薬剤の製造のための化学式ＩＩの化合物及び、その薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体の用途に関するものである。
【００１８】
更に、本発明は化学式ＩＩの化合物のような本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
化学式ＩＩの化合物を多様な方法を通じて得ることができる。本発明の好ましい実施態様においては、以下の方法を化学式ＩＩの誘導体の合成に用いる。
【００２０】
方法１：ジカルボン酸ジメチルエステルの合成は、ＷＯ０２／０７６５５に開示されている。
このジカルボン酸ジメチルエステルは、文献[Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．１６、１９８９、５２４７−５２６２]に開示されたように環系上で置換させることができる。続いて、ジカルボン酸ジメチルエステルを相応する酸無水物に転換させることができる。
【００２１】
続いて、無水物を相応するアミンと反応させて目的とする化学式ＩＩのアミドを得ることができる。反応段階はＷＯ０２／０７６５５に開示された反応段階に似ている。
【００２２】
それぞれの場合、[ｒ=０]化学式ＩＩの化合物をＷＯ０２／０７６５５に開示された四つの方法と同様に合成できる。
【００２３】
また、本発明は目的とする化学式ＩＩのヒドロキサム酸の製造方法を提供する。
【００２４】
化学式ＩＩの化合物の合成に関する一つの方法は、酸を相応する酸塩化物に転換させ、その酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させることを含む（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５４、１７、４０８８−４０９７；Ｓｈｉｓｈｉｄｏ ｅｔ ａｌ．、１９９２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、１０、２８７６−２８８３）。
【００２５】
化学式ＩＩの他の製造方法が文献[Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、２８７７−２８８５；Ｋｎｏｒｒ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３０、１９２７−１９３０、Ｃａｒｐｉｎｏ 、１９９３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５、４３９７−４３９８ ａｎｄ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３、９６７８−９６８３]に開示されている。
【００２６】
化学式ＩＩの化合物のもう一つの製造方法は、文献[Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、８、１４１１−１４１３]に開示されたように、相応するエステルとヒドロキシルアミンとの反応である。
【００２７】
化学式ＩＩのアミドの合成は、文献[Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ ｉｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ」、ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｉａｌ ｏｆ Ｓ．Ｐａｔａｉ（ｅｄ．）、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｕｏｐｓ」、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９７５、ｐ．７４−１３１]に開示されている。チオアミドの製造方法は、文献[Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｊ．Ｆａｌｂｅ（ｅｄ．）、Ｇ．Ｔｈｉｍｅ Ｖｅｒｌｇ ｖｏｌ．Ｅ５、ｐ．１２１９−５９]に開示されている。スルファアミドの製造方法は、文献[Ｃａｌｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４４、６６、１４７９−８２、またはＦｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、８、２１９−４３及びＤｚｉａｄｕｌｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、１１、５、７０５−１０]に開示されている。
【００２８】
また、本発明はＡが複素環系である化学式ＩＩの化合物の製造方法を提供する。例えば、チオフェン、フラン及びピロールの３、４−ジカルボン酸を、ＤＥ３９３３５７３及び文献[Ｄ．Ｐ．Ａｒｎｏｌｄ、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４４、１９９１、３２３−３３０]と同様に、相応する無水物に転換させてアミンと反応させた。
【００２９】
チオフェン、フラン及びピロールの３−カルボキサミド−２−カルボキシル酸または２−カルボキサミド−３−カルボキシル酸を、ＤＥ３９３３５７３によって酸基のアミド化及びそれぞれ２−または３−番位置での後続指示されたオルト−メタル化に続いて、親電子体として二酸化炭素を加え、それぞれ３−カルボキシル酸または２−カルボキシル酸から合成した。
【００３０】
相異なるように４、５−置換された２、３−ピロールジカルボン酸及びエステルを文献の過程によって製造した：
ａ）１−ヒドロキシ−４、５−ジメチル：アセチレンジカルボン酸及びブータン−２、３−ジオンモノオキシムから[Ｉ．Ｙａｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６、１９９６、４４９５−４４９９]。
ｂ）３−ヒドロキシ−４−アルキルまたは−アリール：アセチレンジカルボン酸及びアミノ酸エステルから[Ｐ．Ｋｏｌａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４、１９９４、１８８７−１８９３]。
ｃ）混合した４、５−アルキル／アリール：アセチレンジカルボン酸ジアルキル及びアリール−またはベンジルヒドラゾンから[Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７５、６４２−６４３]。
ｄ）４−メチル：Ｎ−アセトニルフタルイミド及びジエチルオキサルアセテートから[Ｒ．Ｅ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３、１９５８、１２０８−１２０９]。
【００３１】
ピロールジエステルを追加のアミド化反応のために、相応する酸及び無水物に転換させるか、または相応するモノヒドラジノカルボニルに直接転換させることができる（Ｍ．Ｔ．Ｇａｒｃｉａ−Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．、１９７８、４８３−４８７）。ジエチル２−アルキル−、−アリール−または−アミノチアゾール−４、５−カルボキシレートを、文献[Ｗ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７、１９８４、１５５９−１５６５；Ｅ．Ｈ．Ｈｕｎｔｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５、１９４３、２１６７−２１６９；Ｌ．Ｈ．Ｃｏｎｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２、１９５０、５２２１−５２２５；Ｍ．Ｒｏｂｂａ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６９、１７６２−１７６８]と同様に、ジエチルα−ハロ−β−オキソコハク酸及びそれぞれのチオアミドまたはチオ尿素から合成した。
【００３２】
全てのジエステルを前述したようにモノアミドに転換させた。アミド化反応から生成される位置異性体の混合物を分離させなければならなかった。
【００３３】
芳香族構造内に黄原子を含有する芳香族系を、トリフルオロボーレートエーテル化物を添加するか、または添加せず、前述した複素環をｍ−クロロベンゾ酸で酸化させることによって、相応するＳ−モノオキサイドまたは−ジオキサイドに転換させることができる（Ｎ．Ｆｕｒｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４４、１９９７、６１−６６）。
【００３４】
更に、本発明はＲ２がＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環系を形成する化学式ＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
例えば、ジエチル３−アセチル−２−メチルフラン−４、５−ジカルボキシルレートは、文献[Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２６、１９７０、４３５３−４３６０]によってアセチル化されたスルホニウムメチルライド及びジエチルアセチレンジカルボキシルレートで製造した。ジエステルを相応する無水物に転換させ、続いてこれを前述したようにアミンと反応させてモノアミド化生成物に対する位置異性体等の混合物を得た。塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン及びエタノールを使用してカルボキシル酸をエステル化させる時、二つの位置異性体が分離し、エチル３−アセチル−２−メチル−４−カルボキサミド−フラン−５−カルボキシレートのアセチル作用基でのα−ブロム化を、文献[Ｓ．Ｌａｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３３０、１９９７、３０７−３１２；Ｓ．Ｋ．Ｃ．Ｄｅｖｉ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２、２００２、１５２３−１５２８]過程と同様に塩化メチレン中のブロムまたは酢酸エチル中の銅二臭化物を使用して得た。
【００３６】
最終環閉鎖はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを使用して得た後、エステルを１−メチル−２−ピロリジノン中のフェニルチオフッ化カリウムを使用して中性条件下で石鹸化させた（Ｍ．Ｋ．Ｎａｙａｋ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、２９７−２９８）。
【００３７】
化学式ＩＩの化合物で、芳香族環系Ａは五つの炭素原子を含有する。好ましい実施態様において、本発明の化合物は二つの共役二重結合を含有する。環系Ａ中の炭素原子のうち、一つ以上を基Ｘで置換させることができ、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択される。
一つの好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、芳香族環系Ａは以下のようになるグループの中から選択される。
【化３】
【００３８】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ１は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈまたはテトラゾルである。
【００３９】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ２は、好ましくはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７またはＯＲ６である。
【００４０】
好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｒ６はベンゾイルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、４−アミノ−ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）−２、２−ジメチルプロピル、１−ジエチルホスホノーオキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）−アセチルオキシメチル、ｐ−アミノベンゾイルメチル、ニコチニロキシメチル、ピバリルオキシメチル、グルタリルオキシメチル、[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−アセチルオキシメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、１−ジエチル−ホスホノーオキシメチルである。
【００４１】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキル、好ましくはＨである。
【００４２】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはＨである。
【００４３】
化学式ＩＩでＲ８は、Ｈまたはアルキル、好ましくはＨまたはメチルである。
【００４４】
化学式ＩＩでＺ１及びＺ２は、それぞれ独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、好ましくは、両方がＯである。
【００４５】
化学式ＩＩでＹは、水素、ハロゲン、アルキル、置換または非置換されたシクロアルキル、置換または非置換のＥ、置換または非置換されたＯ−Ｅ、置換または非置換されたＯ−アルキルアリール、置換または非置換されたＯ−アリールアルキルで、置換の場合、アルキル−、シクロアルキル−、またはアリール−基の一つ以上の水素原子のハロゲンによる置換が好ましい。Ｙはまた下記の化学式でもよい。
【化４】
上式で、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２及びｐは上で定義した意味を有する。好ましくは、ＹはＥであり、より好ましくは、Ｙは任意に置換されたフェニルである。
【００４６】
化学式ＩＩで、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキル基であるか、またはＥは、少なくとも一つの芳香族環を含有し、またＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ及びＳＯ２の中から選択された一つ以上の基Ｘを含有することができる置換または非置換された単環式または多環式環系である。好ましい実施態様において、Ｅは単環式芳香族環または芳香族二環式または三環式環系、またはシクロアルキルである。環系中の炭素原子の置換の場合、好ましくは一つ、二つまたは三つの炭素原子が上で定義したように基Ｘで置換される。
【００４７】
化学式ＩＩで、Ｅは、好ましくは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルである。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキルである。
【００４９】
化学式ＩＩで、好ましい置換体Ｒ′は、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールであり、より好ましくは、Ｒ′はＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、エトキシまたはメトキシである。
【００５０】
化学式ＩＩで好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イルまたはオキサゾリルである。
【００５１】
化学式ＩＩで、ｔは、好ましくは０、１または２である。
【００５２】
化学式ＩＩでｓは、好ましくは０または１である。
【００５３】
化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２である。Ｄは、好ましくはＳ、またはより好ましくはＯ（ｍ=１の場合）である。
【００５４】
他の好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｍ及びｑは０であり、Ｙは、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＥ、好ましくはＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、またはより好ましくは一つ以上のＦ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されたフェニルである。
【００５５】
化学式ＩＩでｑは、０ないし１０であり、好ましくは、ｑは０、１または２である。ｑが１であり、ｎが０または１の場合、Ｄは、好ましくはＯ（したがってｍ=１）である。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドで、ＹはＨまたはＦであるか、またはＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００５７】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドで、Ｅ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００５８】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で
非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドである。
【００５９】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドで、ＹはＨまたはＦであるか、またはＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００６２】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドで、Ｅ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００６３】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６４】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６５】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６６】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００６７】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００６８】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系である。
【００６９】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ｅは非置換、またはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系である。
【００７０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系である。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００７２】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物でｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００７３】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７４】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７５】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７６】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｚ１はＯで（したがってｒ=１）、Ｚ２はＯで、ｑは０で、ｔは１で、Ｒ２はＯＨで、Ｒ８はＨで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７７】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ｑは０または１で、ｔは２で、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａはフランである。
【００７８】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ｑは０または１で、ｔは２で、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａはフランである。
【００７９】
本発明で使う化学式ＩＩの化合物は、無機または有機酸、または塩基の塩を形成できる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩、またはアンモニウム塩がある。
【００８０】
本発明の化合物を、ピリミジン代謝の抑制が有益な人間及び動物の多様な疾病、好ましくは人間の疾病に使用することができる。そのような疾病には下記のものがある:
−繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息または関節病症、特に関節症
−全ての形態のリウマチ
−急性免疫学的事件及び疾患、例えば敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸困難症候群、発作、再潅流傷害、ＣＮＳ損傷、深刻な形態のアレルギー、移植片対宿主及び対宿主性移植片反応、アルツハイマー病または発熱、再狭窄症、慢性肺炎症性疾病、珪肺症、肺サルコイドー症、骨再吸収疾病。これらの免疫学的事件は、また、免疫システムの好ましい調節及び抑制を含む、
−全ての類型の自家免疫疾病、特にリマウチ関節炎、リマウチ脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非インシュリン依存性糖尿病、及び紅班性狼瘡、潰瘍性大膓炎、慢性炎症、炎症性腸疾患だけでなく、他の慢性炎症、慢性下痢、
−乾癬のような皮膚疾患
−進行性網膜萎縮
−日和見感染を含む全ての種類の感染。
【００８１】
本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞増殖疾患の治療、免疫学的疾病及び症状（例えば、炎症疾患、神経免疫学的疾患、自家免疫疾患等）の治療、または予防に一般的に有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、また、免疫調節及び消炎薬剤の開発、またより一般的には、ピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の治療に有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、更に、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、例えば、全ての形態の血液癌及び固形癌の治療に有用である。従って、本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死の調節、または代謝の体系的変化、例えば、糖、脂質、または蛋白質代謝変化を誘導するのに一般的に有用である。これらは、例えば、毒性剤、照射、免疫療法、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫調節障害、貧血等により引き起こされる細胞の減少、または破壊後血球成長及び発生（前造血効果）を含む細胞発生形成を支援するか、または組織発生及び退化の治療学的調節、及び細胞及び組織維持及び血球恒常性の治療学的変更を提供するために使用することもできる。
【００８４】
これらの疾病及び症状には、非制限的に血液癌（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）または固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直膓癌、非尿生殖器癌、胃腸癌、皮膚癌、膵贓癌、脳癌、子宮癌、結腸癌、頭頸部癌、及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底及び扁平細胞癌腫、カポジ肉腫及び骨肉腫などの肉腫）、再生不良性貧血及びディジョージ症候群、グレーブス病等、Ｔ−細胞関連疾患がある。
【００８５】
レフルノミドは、細胞培養液の中でＨＣＭＶ複製を抑制することが既に明らかになっている。眼部帯状疱疹は、先進国で感染性失明の最も一般的な原因である。米国だけで年間略５０、０００件が発生する。このうち、９０％は、初期感染の再発である。再発は抗ウイルス剤及びコルチコステロイドで治療する。もう一つのヘルペスウイルスである巨大細胞ウイルスは、エイズ患者においては、網膜損傷及び失明の一般的な原因になる。本発明の化合物を単独で、または他の抗ウイルス化合物、例えば、ガンシクロビル及びフォスカネットと共に使用することによって、そのような疾病を治療することができる。
【００８６】
また、本発明の化合物は人間及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病に使用することができる。そのような獣医及び人間病原性原生動物は、好ましくは、アピコンプレクサ門または肉質鞭毛虫門の細胞内活動寄生虫、特にトリパノソーマ、プラースモーディア、リーシュマニア、バベシア及びタイレリア、クリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、サクロシスチダ（Ｓａｃｒｏｃｙｓｔｉｄａ）、アメーバ症、コクシジウム類及びトリチョモナジア（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉａ）である。これらの有効物質または相応する薬物は、熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる熱帯型マラリア、三日熱マラリア原虫または卵形マラリア原虫により引き起こされる三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫により引き起こされる四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの物質は、更にトキソプラズマゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）により引き起こされるトキソプラズマ症、例えば、イソスポラベリー（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）により引き起こされるコクシジウム症、ブタ肉胞子虫により引き起こされるインテスチナルサーコスポリジオシス（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）、赤痢アメーバにより引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウムパルヴムにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、クルーズトリパノソーマにより引き起こされるシャーガス病、トリパノソーマブルーセイローデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓ）またはガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）により引き起こされる睡眠病、皮膚と内臓のみならず、他の形態のリーシュマニオシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉｏｓｉｓ）の治療に適している。これらの物質は、更に牛の東海岸熱を引き起こす病源体であるタイレリアパルブア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｐａｒｖａ）、アフリカで家畜のナガナ病を引き起こす病源体であるトリパノソーマコンゴレンゼコンゴレンゼ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）またはトリパノソーマビバクスビバクス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ ｖｉｖａｘ）、トリパノソーマブルーセイブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、スーラ病を引き起こすトリパノソーマブルーセイエバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｅｖａｎｓｉ）、牛及びバッファローのテキサス熱を引き起こす病源体であるバベシアビゲミナ、ヨーロッパ牛のバベシア症のみならず、犬や猫、及び羊のバベシア症を引き起こす病源体であるバベシアボビス、羊や牛、及び豚のサーコシスチオシス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｏｔｉｓ）を引き起こす病源体であるサーコシスチスオビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｃａｎｉｓ）とサーコシスチスオビフェリス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、牛及び鳥類のクリプトスポリジウム症を引き起こすクリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、うさぎ、牛、羊、ヤギ、豚及び鳥類、特に、ニワトリと七面鳥のコクシジウム症を引き起こす病源体であるアイメリア属及びイソスポラ属種のような、獣医病原性原生動物により感染された動物の治療に適している。本発明の化合物の用途は、コクシジウム症あるいはマラリア感染の治療、または疾病治療用の薬物、または飼料の製造に特に好ましい。そのような治療は予防的または治癒的に使用できる。マラリアの治療の際、本発明の化合物を他の抗マラリア剤と併用できる。
【００８７】
本発明の化合物は、更に、ウイルス感染、また例えばニューモシスティスカリニにより引き起こされた他の感染に使用することができる。
【００８８】
化学式ＩＩの化合物及びその薬理学的に許容可能な塩を、動物、好ましくは哺乳動物、及び特に人間、犬及びニワトリに治療剤自体として、相互混合物として、または腸内や非経口使用を許容し、薬理学的に無毒性の通常の賦形剤と添加剤以外の有効成分として、化学式ＩＩの一つ以上の化合物の有効容量、またはその塩を含む医薬品の形態で投与できる。化学式ＩＩの化合物をまた、それぞれの化合物を生理学的に許容可能な酸、及び塩基と反応させることによって得られる化合物の塩の形態で投与できる。
【００８９】
治療剤を、例えば丸薬、錠剤、コート錠剤、糖衣錠、硬質軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態、またはエアロゾル混合物として経口で投与できる。一方、投与は例えば、坐剤の形態で直腸を通じ、または、例えば注射あるいは注入の形態の非経口で、または、例えば軟膏、クリームあるいはチンキ剤の形態で皮膚を通して行うこともできる。
【００９０】
薬剤組成物は、化学式ＩＩの有効化合物に加え、通常不活性のキャリア材料または賦形剤を含むことができる。従って、医薬品はまた添加剤、例えば充填剤、増量剤、錠剤分解物質、結合剤、流動促進剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味料、または芳香剤、緩衝物質、更に、溶媒や可溶化剤、またはデポ効果（ｄｅｐｏｔ ｅｆｆｅｃｔ）を得るのための作用剤だけでなく、浸透圧を変化させるための塩、コート錠剤、または酸化防止剤も含むことができる。薬剤組成物は、また、二つ以上の化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬理学的に許容可能な塩及び他の治療有効物質を含むことができる。
【００９１】
従って、本発明の化合物を、一つの物質形態で単独または他の有効化合物等と共に、例えば、疾病の治療に対して、既に公知されている薬剤と共に使用することができ、併用の場合、有利で付加的な増大効果が注目される。人間に対する適合した投与量は５ないし５００ｍｇの範囲である。
【００９２】
医薬品を製造するため、薬理学的に不活性の無機、または有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、コート錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するため、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、あるいはその誘導体、滑石、ステアル酸、またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤としては、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然または硬化油などがある。溶液及びシロップを製造するのに適した賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物性油脂である。
【００９３】
容量は広範に変化させることができ、各個人の対しては、個人の状況に適したものでなければならない。前述の用途に対して適した投与量は、投与方式、治療する特定の症状及び目的とする効果により変わる。しかし、一般的には動物の体重１ｋｇ当たり約１ないし１００ｍｇ、好ましくは１ないし５０ｍｇの容量で満足できる結果が得られる。大型哺乳類、例えば人間に適した容量は、便宜上一日一回投与、２ないし４回分割投与、または持続放出式の方法で、約１０ｍｇないし３ｇ／日程度である。
【００９４】
一般に、本発明に係る好ましい投与形態である経口投与の場合、一日の容量は、人間の場合、一人当たり１０ｍｇないし５０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇが適している。他の投与形態の場合もまた、一日の容量はほぼ同じ範囲である。
【００９５】
化学式ＩＩの化合物を、また、生体内で有効化合物を放出するプロドラッグ（プロドラッグ）の形で、もしくは適切に変形した形態で使用することができる。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様のようなプロドラッグは、例えば遊離酸基をエステル基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離酸基に転換される[Ｆ．Ｗ．Ｓｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９），１９２１−１９２６；Ａｄａ Ｒｅｐｈａｅｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０（２０００）３７９−３９１；Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１９９９），５７５−５９７]。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様に対する追加のプロドラッグは、文献[J．Ｈｅｒｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２００２），３３７９−３３９３]の開示の通り、カルボキシル酸基に対するもう一つの代謝−耐性等比体積の置換の場合のテトラゾールである。Ｒ５の好ましい実施態様に対する他のプロドラッグは、例えばアミジンをヒドロキシ基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離アミジンに転換される[Ｒ．Ｍ．Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１９，（２０００），３４５４−３４７３]。
【００９６】
方法Ａ：５員ヘテロ芳香族２、３−ジカルボン酸モノアミド誘導体の合成のための一般的な方法
ビフェニル誘導体を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリエチレルアミン（１．２当量）を一度に添加した。ジクロロメタンに溶解された新しく製造したチオフェン−３−カルボニルクロライド（１．２当量）またはフラン−３−カルボニルクロライド（１．２当量）またはそれぞれのヘテロ芳香族２′−カルボニルクロライドを添加した。添加後に混合物を４５℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去した。アミドをテトラヒドロフランに溶解させて−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（２当量）を１５分間添加して、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。固体二酸化炭素を一度に添加し、混合物を４時間以内に室温まで加温した。反応物を２ｎＨＣｌで急冷して酢酸エチルで３回抽出し、結合した有機層を重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてろ過した。溶媒を真空で除去した。物質をＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配使用）により精製して純粋な生成物を得た。
【００９７】
方法Ｃ：５員ヘテロ芳香族３、４−カルボキシル酸モノアミド誘導体に対する一般的な方法
チオフェン−３、４−ジカルボン酸またはフラン−３、４−ジカルボン酸を酢酸無水物に懸濁させて、１００℃で３時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空で除去した。結果物を６時間乾燥させて無水物を定量的な収率で得た。生成された無水物をジクロロメタンに溶解させた（０．３６ｍoｌ／ｍｌ）。溶液にビフェニルアミン（１当量）誘導体を添加し、反応混合物を４５℃で１２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。生成物をＨＰＬＣで精製した。収率は３０ないし７０％であった。
【実施例１】
【００９８】
方法Ａにより合成した３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２５（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１７（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、７．１２−７．８３（ｍ、９Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．６２（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．８８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２】
【００９９】
方法Ａにより合成した３−（２′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２２（ｍｃ、１２Ｈ、ＣＨ３）、３．１２（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．９９（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８７−７．３０（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５８（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．４７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例３】
【０１００】
方法Ａにより合成した３−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２１（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．２７（ｍｃ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、４．０３（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８１−７．２５（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例４】
【０１０１】
方法Ａにより合成した３−（３、５−ジフルオル−２′、４′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２１（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．０９（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．７３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．７４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．４８−７．２４（ｍ、５Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例５】
【０１０２】
方法Ａにより合成した３−（２、３、５、６−テトラフルオロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２３（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１４（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．９４−７．４２（ｍ、Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．３１（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５９（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例６】
【０１０３】
方法Ａにより合成した３−（２′−クロロ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２１（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．０８（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、６．９９−７．５４（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２８（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５９（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例７】
【０１０４】
方法Ａにより合成した３−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２２（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、７．０１−７．５４（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５８（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．７４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例８】
【０１０５】
方法Ａにより合成した３−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２６（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１７（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、６．８２−８．０１（ｍ、７Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．６１（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１５．１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例９】
【０１０６】
方法Ａにより合成した３−（２、３、５、６−テトラフルオロ−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１０】
【０１０７】
方法Ａにより合成した３−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=３．７５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．７９−７．４７（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．７７（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）、８．２０（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨＡｒ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１１】
【０１０８】
方法Ａにより合成した３−（３、５−ジフルオル−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２２（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１３（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、７．２２−７．６８（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４４４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１２】
【０１０９】
方法Ａにより合成した３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フラン−２−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３０８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１３】
【０１１０】
方法Ｃにより合成した４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=７．２４−８．０（ｍ、９Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．４７（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１４】
【０１１１】
方法Ｃにより合成した４−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=３．７６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．９７−８．１４（ｍ、７Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．４０−８．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、１１．９２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１５】
【０１１２】
方法Ｃにより合成した４−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=７．２３−７．６９（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５６（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ、１ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１６】
【０１１３】
方法Ｃにより合成した４−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．４０（ｍｃ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．１７（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．９４−７．５０（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５８（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１７】
【０１１４】
方法Ｃにより合成した４−（２′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．３７（ｍｃ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．１４（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０１−７．４７（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５８（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１８】
【０１１５】
方法Ｃにより合成した４−（３、５−ジフルオル−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=７．３７−８．４（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５８（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４４４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１９】
【０１１６】
方法Ｃにより合成した４−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２０】
【０１１７】
方法Ｃにより合成した４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フラン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３０８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２１】
【０１１８】
方法Ａにより合成した２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２２】
【０１１９】
方法Ａにより合成した２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フラン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３０８[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１２０】
３．ＤＨＯＤＨ活性の抑制分析
標準分析混合物は５０μＭデシクロユビキノン（ｄｅｃｙｃｌｏ ｕｂｉｃｈｉｎｏｎｅ）、１００μＭジヒドロオロテート、６０μＭ２、６−ジクロロインドフェノール、及び２０ｍＵ
ＤＨＯＯＨを含有した。使用した組換え酵素の体積活性は３０Ｕ／ｍｌであった。測定を５０ｍＭトリスＨＣｌ（１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％トリトンＸ−１００、Ｐｈ８．０）の中で、３０℃で最終体積１ｍｌで行った。成分を混合し、反応はジヒドロオロテートの添加により出発した。反応過程の追跡は、６００ｎｍで２分間吸光度の減少を分光光度測定により測定することによって行った。
【０１２１】
抑制研究を追加の可変的な量の抑制剤を使用して標準分析で行った。ＩＣ５０値（５０％抑制に必要な抑制剤の濃度）を測定するために、五つ以上の相異なった抑制剤濃度を適用した。
【０１２２】
研究は人間の組換えＤＨＯＤＨだけでなく、Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ教授（Ｍａｒｂｕｒｇ、ドイツ）[Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１２４、（２０００）、６１−７６]により提供されていたネズミの組換えＤＨＯＤＨを使用して行った。
【０１２３】
対照としてレフルノミドＡ７７−１７２６の有効代謝産物を使用した[Ｊ．Ｊｏｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５６（１９９８）、１０５３−１０６０]。
【０１２４】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、１３、１２、２２、２０は人間のＤＨＯＤＨ＜１mｌの抑制を示した。実施例９、２１は１ないし５mｌの人間のＤＨＯＤＨの抑制を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤として使える新規の化合物に関するものである。特に、本発明はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する新規の化合物及びその製造方法、その化合物を含有する薬学組成物、及び疾病の治療及び予防のためのその用途、特にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な疾病におけるその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リューマチ関節炎（ＲＡ）は、特に老人に大変ありふれた疾病である。例えば、非ステロイド性抗炎症剤のような通常的な薬物による疾病の治療は満足のいくものではない。増加する人口の老齢化に照らして、特に先進西洋諸国や日本では、ＲＡの治療のための新しい薬物の開発が緊急に要求されている。
【０００３】
特許文献１（ＷＯ９９／３８８４６）及び特許文献２（ＥＰ０６４６５７８）にはＲＡの治療に有用なものと報告された化合物が開示されている。
【０００４】
リューマチ関節炎に対して新しい作用機序を有する薬物であるレフルノミドが最近ＡＲＡＶＡという商標名でアヴェンティス社（Ａｖｅｎｔｉｓ）により市販された（特許文献３（ＥＰ７８０１２８）、特許文献４（ＷＯ９７／３４６００））。レフルノミドは炎症抑制性質だけでなく、免疫調節性を有する（特許文献５（ＥＰ２１７２０６）、特許文献６（ＤＥ２５２４９２９））。その作用機序はピリミジン生合成の酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制を基本とする。
【０００５】
ＤＨＯＤＨは体内で、細胞成長に必要なピリミジンの合成を促進させる。ＤＨＯＤＨの抑制は（病的に）速く増殖する細胞の成長を抑制する反面、正常速度で成長する細胞は正常な代謝サイクルからその必要なピリミジン基剤を得ることができる。免疫反応に最も重要な類型の細胞であるリンパ球は、その成長のためにピリミジンの合成を独占的に利用し、ＤＨＯＤＨ抑制に特に敏感に反応する。リンパ球の成長を抑制する物質は自家免疫疾患の治療のために重要な薬剤である。
【０００６】
ＤＨＯＤＨ抑制レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）はリューマチ関節炎の治療のための化合物部類（レフルノミド）における最初の薬剤である。特許文献７（ＷＯ９９／４５９２６）はＤＨＯＤＨの抑制剤として作用する化合物を開示する追加の参考文献である。
【０００７】
特許文献８（ＥＰ４６３４４４）、特許文献９（ＷＯ９８／５７９３７）、特許文献１０（ＥＰ１５００３４）、非特許文献１（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３）；非特許文献２（Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９）、非特許文献３（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４）、非特許文献４（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１）、非特許文献５（Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８、７（４）、１２７−１３６）、非特許文献６（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２）、非特許文献７（Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４）、非特許文献８（Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３）、非特許文献９（Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４ ）及び非特許文献１０（Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５）には置換されたマレイミドに縮合された多数の５員芳香族環系が開示されている。
【特許文献１】ＷＯ９９／３８８４６
【特許文献２】ＥＰ０６４６５７８
【特許文献３】ＥＰ７８０１２８
【特許文献４】ＷＯ９７／３４６００
【特許文献５】ＥＰ２１７２０６
【特許文献６】ＤＥ２５２４９２９
【特許文献７】ＷＯ９９／４５９２６
【特許文献８】ＥＰ４６３４４４
【特許文献９】ＷＯ９８／５７９３７
【特許文献１０】ＥＰ１５００３４
【非特許文献１】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３
【非特許文献２】Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４
【非特許文献４】Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１
【非特許文献５】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８、７（４）、１２７−１３６
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２
【非特許文献７】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４
【非特許文献８】Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３
【非特許文献９】Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４
【非特許文献１０】Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的はＤＨＯＤＨの抑制が必要な疾病の治療に使えるもう一つの有効作用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、ＤＨＯＤＨ、特に人間のＤＨＯＤＨに対して抑制効果を有する新しい部類の化合物を発見した。
【００１０】
また、本発明は下記化学式ＩＩの化合物に関するものである。
【化１】
上式で、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２及びＳＯからなるグループの中から選択された一つ以上の基Ｘを含有するヘテロ芳香族５員環系で、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルを表わし、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システムで、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、
下記の化合物は除外する。
環Ａが五つの原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
環Ａが三つの炭素原子及び二つの窒素原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
４−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−フラン−３−カルボキシル酸、及び
５−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−２Ｈ−[１、２、３]−トリアゾール−４−カルボキシル酸。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
アルキル基は、別に表示しない限り線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは炭素数１ないし５の線形または分枝した鎖、線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルケニルまたは線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキニル基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′、好ましくはハロゲンにより任意に置換でき、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル及びＣ１−Ｃ６−アルキニル残基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、-Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２（Ｒ′）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ３（Ｒ′）７、−Ｃ２Ｈ４-Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ―ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ―Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ３Ｈ６―Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、-Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、-ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、-Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、を含むグループの中から選択することができ、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
シクロアルキル基は炭素数３ないし８、好ましくは炭素数４ないし８を有する非芳香族環系を表わし、ここで環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時Ｘは上で定義した通りであり、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル残基は−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５を含むグループの中から選択することができ、
アルコキシ基はＯ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基で、
アルキルチオ基はＳ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りである。
【００１２】
ハロアルキル基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ３（Ｒ１０）７または−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキル基はＨＯ−アルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロアルキルオキシ基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルコキシ基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ１０）３、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ２（Ｒ１０）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ３（Ｒ１０）７または−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ−アルキル）２−Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
アルキルアミノ基はＨＮ−アルキルまたはＮ−ジアルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロゲン基は塩素、ブロム、ふっ素またはヨードであり、ここではふっ素が望ましく、
アリール基は、好ましくは炭素数５ないし１５を有する芳香族基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りであり、アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ４Ｐｈ、−ＣＨ=ＣＨ−Ｐｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ、−o−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−o−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′であり、
ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓのような少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５−または６員複素環基を表す。複素環基を他の環に縮合させることができる。例えば、この基をチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１、２、４−オキサジアゾール−３−イル、１、２、４−オキサジアゾール−５−イル、１、２、４−チアジアゾリル−３−イル、１、２、４−チアジアゾリル−５−イル、１、２、５−オキサジアゾール−３−イル、１、２、５−オキサジアゾール−４−イル、１、２、５−チアジアゾリル−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１、２、５−チアジアゾリル−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−[ｂ]−フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニルまたは、好ましくはキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基の中から選択できる。この複素環基は一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りである。
【００１３】
Ｅの意味は、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキル基（この時アルキルは上で定義した通りである）または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、特に１−アントラセニル及び２−アントラセニル、及び複素環芳香族基、例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリルを含む。更に、Ｅは縮合された多環式芳香族環系、例えば、９Ｈ−チオキサンテン−１０、１０−ダイオキサイドを含む。この時炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が一つ以上の他のヘテロアリール環に縮合される。
【００１４】
また、本発明は遊離形態または薬学的に許容可能な塩及び生理学的官能性誘導体形態であり、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、放棄により除外された化合物を含有する化学式ＩＩの化合物を含む薬学組成物を提供する。
【００１５】
本発明に使われた「生理学的官能性誘導体」という用語は、それ自体が薬学的に活性ではないが、生体内で、すなわち、前述の化合物が投与される対象者において薬学的に活性の形態に転換される化合物を指す。生理学的官能性誘導体の例としては、前駆薬剤、例えば、本願の以下に開示するものなどがある。
【００１６】
もう一つの態様において、本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な症状の治療または予防方法を提供し、その方法は有効量の化学式ＩＩの化合物及び、その生理学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体を投与することを含む。
【００１７】
また、本発明はピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の予防及び治療用薬剤の製造のための化学式ＩＩの化合物及び、その薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体の用途に関するものである。
【００１８】
更に、本発明は化学式ＩＩの化合物のような本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
化学式ＩＩの化合物を多様な方法を通じて得ることができる。本発明の好ましい実施態様においては、以下の方法を化学式ＩＩの誘導体の合成に用いる。
【００２０】
方法１：ジカルボン酸ジメチルエステルの合成は、ＷＯ０２／０７６５５に開示されている。
このジカルボン酸ジメチルエステルは、文献[Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．１６、１９８９、５２４７−５２６２]に開示されたように環系上で置換させることができる。続いて、ジカルボン酸ジメチルエステルを相応する酸無水物に転換させることができる。
【００２１】
続いて、無水物を相応するアミンと反応させて目的とする化学式ＩＩのアミドを得ることができる。反応段階はＷＯ０２／０７６５５に開示された反応段階に似ている。
【００２２】
それぞれの場合、[ｒ=０]化学式ＩＩの化合物をＷＯ０２／０７６５５に開示された四つの方法と同様に合成できる。
【００２３】
また、本発明は目的とする化学式ＩＩのヒドロキサム酸の製造方法を提供する。
【００２４】
化学式ＩＩの化合物の合成に関する一つの方法は、酸を相応する酸塩化物に転換させ、その酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させることを含む（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５４、１７、４０８８−４０９７；Ｓｈｉｓｈｉｄｏ ｅｔ ａｌ．、１９９２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、１０、２８７６−２８８３）。
【００２５】
化学式ＩＩの他の製造方法が文献[Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、２８７７−２８８５；Ｋｎｏｒｒ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３０、１９２７−１９３０、Ｃａｒｐｉｎｏ 、１９９３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５、４３９７−４３９８ ａｎｄ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３、９６７８−９６８３]に開示されている。
【００２６】
化学式ＩＩの化合物のもう一つの製造方法は、文献[Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、８、１４１１−１４１３]に開示されたように、相応するエステルとヒドロキシルアミンとの反応である。
【００２７】
化学式ＩＩのアミドの合成は、文献[Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ ｉｎ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ」、ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｒｉａｌ ｏｆ Ｓ．Ｐａｔａｉ（ｅｄ．）、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｕｏｐｓ」、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９７５、ｐ．７４−１３１]に開示されている。チオアミドの製造方法は、文献[Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｊ．Ｆａｌｂｅ（ｅｄ．）、Ｇ．Ｔｈｉｍｅ Ｖｅｒｌｇ ｖｏｌ．Ｅ５、ｐ．１２１９−５９]に開示されている。スルファアミドの製造方法は、文献[Ｃａｌｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４４、６６、１４７９−８２、またはＦｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、８、２１９−４３及びＤｚｉａｄｕｌｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、１１、５、７０５−１０]に開示されている。
【００２８】
また、本発明はＡが複素環系である化学式ＩＩの化合物の製造方法を提供する。例えば、チオフェン、フラン及びピロールの３、４−ジカルボン酸を、ＤＥ３９３３５７３及び文献[Ｄ．Ｐ．Ａｒｎｏｌｄ、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４４、１９９１、３２３−３３０]と同様に、相応する無水物に転換させてアミンと反応させた。
【００２９】
チオフェン、フラン及びピロールの３−カルボキサミド−２−カルボキシル酸または２−カルボキサミド−３−カルボキシル酸を、ＤＥ３９３３５７３によって酸基のアミド化及びそれぞれ２−または３−番位置での後続指示されたオルト−メタル化に続いて、親電子体として二酸化炭素を加え、それぞれ３−カルボキシル酸または２−カルボキシル酸から合成した。
【００３０】
相異なるように４、５−置換された２、３−ピロールジカルボン酸及びエステルを文献の過程によって製造した：
ａ）１−ヒドロキシ−４、５−ジメチル：アセチレンジカルボン酸及びブータン−２、３−ジオンモノオキシムから[Ｉ．Ｙａｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６、１９９６、４４９５−４４９９]。
ｂ）３−ヒドロキシ−４−アルキルまたは−アリール：アセチレンジカルボン酸及びアミノ酸エステルから[Ｐ．Ｋｏｌａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４、１９９４、１８８７−１８９３]。
ｃ）混合した４、５−アルキル／アリール：アセチレンジカルボン酸ジアルキル及びアリール−またはベンジルヒドラゾンから[Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７５、６４２−６４３]。
ｄ）４−メチル：Ｎ−アセトニルフタルイミド及びジエチルオキサルアセテートから[Ｒ．Ｅ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３、１９５８、１２０８−１２０９]。
【００３１】
ピロールジエステルを追加のアミド化反応のために、相応する酸及び無水物に転換させるか、または相応するモノヒドラジノカルボニルに直接転換させることができる（Ｍ．Ｔ．Ｇａｒｃｉａ−Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．、１９７８、４８３−４８７）。ジエチル２−アルキル−、−アリール−または−アミノチアゾール−４、５−カルボキシレートを、文献[Ｗ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７、１９８４、１５５９−１５６５；Ｅ．Ｈ．Ｈｕｎｔｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５、１９４３、２１６７−２１６９；Ｌ．Ｈ．Ｃｏｎｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７２、１９５０、５２２１−５２２５；Ｍ．Ｒｏｂｂａ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６９、１７６２−１７６８]と同様に、ジエチルα−ハロ−β−オキソコハク酸及びそれぞれのチオアミドまたはチオ尿素から合成した。
【００３２】
全てのジエステルを前述したようにモノアミドに転換させた。アミド化反応から生成される位置異性体の混合物を分離させなければならなかった。
【００３３】
芳香族構造内に黄原子を含有する芳香族系を、トリフルオロボーレートエーテル化物を添加するか、または添加せず、前述した複素環をｍ−クロロベンゾ酸で酸化させることによって、相応するＳ−モノオキサイドまたは−ジオキサイドに転換させることができる（Ｎ．Ｆｕｒｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４４、１９９７、６１−６６）。
【００３４】
更に、本発明はＲ２がＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環系を形成する化学式ＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
例えば、ジエチル３−アセチル−２−メチルフラン−４、５−ジカルボキシルレートは、文献[Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２６、１９７０、４３５３−４３６０]によってアセチル化されたスルホニウムメチルライド及びジエチルアセチレンジカルボキシルレートで製造した。ジエステルを相応する無水物に転換させ、続いてこれを前述したようにアミンと反応させてモノアミド化生成物に対する位置異性体等の混合物を得た。塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン及びエタノールを使用してカルボキシル酸をエステル化させる時、二つの位置異性体が分離し、エチル３−アセチル−２−メチル−４−カルボキサミド−フラン−５−カルボキシレートのアセチル作用基でのα−ブロム化を、文献[Ｓ．Ｌａｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３３０、１９９７、３０７−３１２；Ｓ．Ｋ．Ｃ．Ｄｅｖｉ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２、２００２、１５２３−１５２８]過程と同様に塩化メチレン中のブロムまたは酢酸エチル中の銅二臭化物を使用して得た。
【００３６】
最終環閉鎖はテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを使用して得た後、エステルを１−メチル−２−ピロリジノン中のフェニルチオフッ化カリウムを使用して中性条件下で石鹸化させた（Ｍ．Ｋ．Ｎａｙａｋ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、２９７−２９８）。
【００３７】
化学式ＩＩの化合物で、芳香族環系Ａは五つの炭素原子を含有する。好ましい実施態様において、本発明の化合物は二つの共役二重結合を含有する。環系Ａ中の炭素原子のうち、一つ以上を基Ｘで置換させることができ、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択される。
一つの好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、芳香族環系Ａは以下のようになるグループの中から選択される。
【化３】
【００３８】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ１は、好ましくはＨ、ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈまたはテトラゾルである。
【００３９】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ２は、好ましくはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７またはＯＲ６である。
【００４０】
好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｒ６はベンゾイルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、４−アミノ−ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）−２、２−ジメチルプロピル、１−ジエチルホスホノーオキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）−アセチルオキシメチル、ｐ−アミノベンゾイルメチル、ニコチニロキシメチル、ピバリルオキシメチル、グルタリルオキシメチル、[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−アセチルオキシメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、１−ジエチル−ホスホノーオキシメチルである。
【００４１】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキル、好ましくはＨである。
【００４２】
化学式ＩＩの化合物で、Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはＨである。
【００４３】
化学式ＩＩでＲ８は、Ｈまたはアルキル、好ましくはＨまたはメチルである。
【００４４】
化学式ＩＩでＺ１及びＺ２は、それぞれ独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、好ましくは、両方がＯである。
【００４５】
化学式ＩＩでＹは、水素、ハロゲン、アルキル、置換または非置換されたシクロアルキル、置換または非置換のＥ、置換または非置換されたＯ−Ｅ、置換または非置換されたＯ−アルキルアリール、置換または非置換されたＯ−アリールアルキルで、置換の場合、アルキル−、シクロアルキル−、またはアリール−基の一つ以上の水素原子のハロゲンによる置換が好ましい。Ｙはまた下記の化学式でもよい。
【化４】
上式で、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２及びｐは上で定義した意味を有する。好ましくは、ＹはＥであり、より好ましくは、Ｙは任意に置換されたフェニルである。
【００４６】
化学式ＩＩで、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキル基であるか、またはＥは、少なくとも一つの芳香族環を含有し、またＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ及びＳＯ２の中から選択された一つ以上の基Ｘを含有することができる置換または非置換された単環式または多環式環系である。好ましい実施態様において、Ｅは単環式芳香族環または芳香族二環式または三環式環系、またはシクロアルキルである。環系中の炭素原子の置換の場合、好ましくは一つ、二つまたは三つの炭素原子が上で定義したように基Ｘで置換される。
【００４７】
化学式ＩＩで、Ｅは、好ましくは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルである。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキルである。
【００４９】
化学式ＩＩで、好ましい置換体Ｒ′は、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールであり、より好ましくは、Ｒ′はＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、エトキシまたはメトキシである。
【００５０】
化学式ＩＩで好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イルまたはオキサゾリルである。
【００５１】
化学式ＩＩで、ｔは、好ましくは０、１または２である。
【００５２】
化学式ＩＩでｓは、好ましくは０または１である。
【００５３】
化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２である。Ｄは、好ましくはＳ、またはより好ましくはＯ（ｍ=１の場合）である。
【００５４】
他の好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｍ及びｑは０であり、Ｙは、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＥ、好ましくはＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、またはより好ましくは一つ以上のＦ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されたフェニルである。
【００５５】
化学式ＩＩでｑは、０ないし１０であり、好ましくは、ｑは０、１または２である。ｑが１であり、ｎが０または１の場合、Ｄは、好ましくはＯ（したがってｍ=１）である。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドで、ＹはＨまたはＦであるか、またはＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００５７】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドで、Ｅ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００５８】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で
非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドである。
【００５９】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはチオフェン−２、３−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドで、ＹはＨまたはＦであるか、またはＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００６２】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドで、Ｅ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００６３】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６４】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６５】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａはフラン−３、４−ジカルボン酸モノアミドである。
【００６６】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００６７】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００６８】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系である。
【００６９】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ｅは非置換、またはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系である。
【００７０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された５員芳香族環系である。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００７２】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式ＩＩの化合物でｑは０で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００７３】
また、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７４】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７５】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７６】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｚ１はＯで（したがってｒ=１）、Ｚ２はＯで、ｑは０で、ｔは１で、Ｒ２はＯＨで、Ｒ８はＨで、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された５員芳香族環系である。
【００７７】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ｑは０または１で、ｔは２で、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａはフランである。
【００７８】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式ＩＩの化合物で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで、ｑは０または１で、ｔは２で、ＥはＣｌ、Ｆ及び／またはＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａはフランである。
【００７９】
本発明で使う化学式ＩＩの化合物は、無機または有機酸、または塩基の塩を形成できる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩、またはアンモニウム塩がある。
【００８０】
本発明の化合物を、ピリミジン代謝の抑制が有益な人間及び動物の多様な疾病、好ましくは人間の疾病に使用することができる。そのような疾病には下記のものがある:
−繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息または関節病症、特に関節症
−全ての形態のリウマチ
−急性免疫学的事件及び疾患、例えば敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸困難症候群、発作、再潅流傷害、ＣＮＳ損傷、深刻な形態のアレルギー、移植片対宿主及び対宿主性移植片反応、アルツハイマー病または発熱、再狭窄症、慢性肺炎症性疾病、珪肺症、肺サルコイドー症、骨再吸収疾病。これらの免疫学的事件は、また、免疫システムの好ましい調節及び抑制を含む、
−全ての類型の自家免疫疾病、特にリマウチ関節炎、リマウチ脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非インシュリン依存性糖尿病、及び紅班性狼瘡、潰瘍性大膓炎、慢性炎症、炎症性腸疾患だけでなく、他の慢性炎症、慢性下痢、
−乾癬のような皮膚疾患
−進行性網膜萎縮
−日和見感染を含む全ての種類の感染。
【００８１】
本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞増殖疾患の治療、免疫学的疾病及び症状（例えば、炎症疾患、神経免疫学的疾患、自家免疫疾患等）の治療、または予防に一般的に有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、また、免疫調節及び消炎薬剤の開発、またより一般的には、ピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の治療に有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、更に、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、例えば、全ての形態の血液癌及び固形癌の治療に有用である。従って、本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死の調節、または代謝の体系的変化、例えば、糖、脂質、または蛋白質代謝変化を誘導するのに一般的に有用である。これらは、例えば、毒性剤、照射、免疫療法、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫調節障害、貧血等により引き起こされる細胞の減少、または破壊後血球成長及び発生（前造血効果）を含む細胞発生形成を支援するか、または組織発生及び退化の治療学的調節、及び細胞及び組織維持及び血球恒常性の治療学的変更を提供するために使用することもできる。
【００８４】
これらの疾病及び症状には、非制限的に血液癌（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）または固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直膓癌、非尿生殖器癌、胃腸癌、皮膚癌、膵贓癌、脳癌、子宮癌、結腸癌、頭頸部癌、及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底及び扁平細胞癌腫、カポジ肉腫及び骨肉腫などの肉腫）、再生不良性貧血及びディジョージ症候群、グレーブス病等、Ｔ−細胞関連疾患がある。
【００８５】
レフルノミドは、細胞培養液の中でＨＣＭＶ複製を抑制することが既に明らかになっている。眼部帯状疱疹は、先進国で感染性失明の最も一般的な原因である。米国だけで年間略５０、０００件が発生する。このうち、９０％は、初期感染の再発である。再発は抗ウイルス剤及びコルチコステロイドで治療する。もう一つのヘルペスウイルスである巨大細胞ウイルスは、エイズ患者においては、網膜損傷及び失明の一般的な原因になる。本発明の化合物を単独で、または他の抗ウイルス化合物、例えば、ガンシクロビル及びフォスカネットと共に使用することによって、そのような疾病を治療することができる。
【００８６】
また、本発明の化合物は人間及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病に使用することができる。そのような獣医及び人間病原性原生動物は、好ましくは、アピコンプレクサ門または肉質鞭毛虫門の細胞内活動寄生虫、特にトリパノソーマ、プラースモーディア、リーシュマニア、バベシア及びタイレリア、クリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、サクロシスチダ（Ｓａｃｒｏｃｙｓｔｉｄａ）、アメーバ症、コクシジウム類及びトリチョモナジア（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉａ）である。これらの有効物質または相応する薬物は、熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる熱帯型マラリア、三日熱マラリア原虫または卵形マラリア原虫により引き起こされる三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫により引き起こされる四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの物質は、更にトキソプラズマゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）により引き起こされるトキソプラズマ症、例えば、イソスポラベリー（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）により引き起こされるコクシジウム症、ブタ肉胞子虫により引き起こされるインテスチナルサーコスポリジオシス（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）、赤痢アメーバにより引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウムパルヴムにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、クルーズトリパノソーマにより引き起こされるシャーガス病、トリパノソーマブルーセイローデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓ）またはガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）により引き起こされる睡眠病、皮膚と内臓のみならず、他の形態のリーシュマニオシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉｏｓｉｓ）の治療に適している。これらの物質は、更に牛の東海岸熱を引き起こす病源体であるタイレリアパルブア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｐａｒｖａ）、アフリカで家畜のナガナ病を引き起こす病源体であるトリパノソーマコンゴレンゼコンゴレンゼ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）またはトリパノソーマビバクスビバクス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ ｖｉｖａｘ）、トリパノソーマブルーセイブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、スーラ病を引き起こすトリパノソーマブルーセイエバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｅｖａｎｓｉ）、牛及びバッファローのテキサス熱を引き起こす病源体であるバベシアビゲミナ、ヨーロッパ牛のバベシア症のみならず、犬や猫、及び羊のバベシア症を引き起こす病源体であるバベシアボビス、羊や牛、及び豚のサーコシスチオシス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｏｔｉｓ）を引き起こす病源体であるサーコシスチスオビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｃａｎｉｓ）とサーコシスチスオビフェリス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、牛及び鳥類のクリプトスポリジウム症を引き起こすクリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、うさぎ、牛、羊、ヤギ、豚及び鳥類、特に、ニワトリと七面鳥のコクシジウム症を引き起こす病源体であるアイメリア属及びイソスポラ属種のような、獣医病原性原生動物により感染された動物の治療に適している。本発明の化合物の用途は、コクシジウム症あるいはマラリア感染の治療、または疾病治療用の薬物、または飼料の製造に特に好ましい。そのような治療は予防的または治癒的に使用できる。マラリアの治療の際、本発明の化合物を他の抗マラリア剤と併用できる。
【００８７】
本発明の化合物は、更に、ウイルス感染、また例えばニューモシスティスカリニにより引き起こされた他の感染に使用することができる。
【００８８】
化学式ＩＩの化合物及びその薬理学的に許容可能な塩を、動物、好ましくは哺乳動物、及び特に人間、犬及びニワトリに治療剤自体として、相互混合物として、または腸内や非経口使用を許容し、薬理学的に無毒性の通常の賦形剤と添加剤以外の有効成分として、化学式ＩＩの一つ以上の化合物の有効容量、またはその塩を含む医薬品の形態で投与できる。化学式ＩＩの化合物をまた、それぞれの化合物を生理学的に許容可能な酸、及び塩基と反応させることによって得られる化合物の塩の形態で投与できる。
【００８９】
治療剤を、例えば丸薬、錠剤、コート錠剤、糖衣錠、硬質軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態、またはエアロゾル混合物として経口で投与できる。一方、投与は例えば、坐剤の形態で直腸を通じ、または、例えば注射あるいは注入の形態の非経口で、または、例えば軟膏、クリームあるいはチンキ剤の形態で皮膚を通して行うこともできる。
【００９０】
薬剤組成物は、化学式ＩＩの有効化合物に加え、通常不活性のキャリア材料または賦形剤を含むことができる。従って、医薬品はまた添加剤、例えば充填剤、増量剤、錠剤分解物質、結合剤、流動促進剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味料、または芳香剤、緩衝物質、更に、溶媒や可溶化剤、またはデポ効果（ｄｅｐｏｔ ｅｆｆｅｃｔ）を得るのための作用剤だけでなく、浸透圧を変化させるための塩、コート錠剤、または酸化防止剤も含むことができる。薬剤組成物は、また、二つ以上の化学式ＩＩの化合物、あるいはその薬理学的に許容可能な塩及び他の治療有効物質を含むことができる。
【００９１】
従って、本発明の化合物を、一つの物質形態で単独または他の有効化合物等と共に、例えば、疾病の治療に対して、既に公知されている薬剤と共に使用することができ、併用の場合、有利で付加的な増大効果が注目される。人間に対する適合した投与量は５ないし５００ｍｇの範囲である。
【００９２】
医薬品を製造するため、薬理学的に不活性の無機、または有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、コート錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するため、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、あるいはその誘導体、滑石、ステアル酸、またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤としては、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然または硬化油などがある。溶液及びシロップを製造するのに適した賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物性油脂である。
【００９３】
容量は広範に変化させることができ、各個人の対しては、個人の状況に適したものでなければならない。前述の用途に対して適した投与量は、投与方式、治療する特定の症状及び目的とする効果により変わる。しかし、一般的には動物の体重１ｋｇ当たり約１ないし１００ｍｇ、好ましくは１ないし５０ｍｇの容量で満足できる結果が得られる。大型哺乳類、例えば人間に適した容量は、便宜上一日一回投与、２ないし４回分割投与、または持続放出式の方法で、約１０ｍｇないし３ｇ／日程度である。
【００９４】
一般に、本発明に係る好ましい投与形態である経口投与の場合、一日の容量は、人間の場合、一人当たり１０ｍｇないし５０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇが適している。他の投与形態の場合もまた、一日の容量はほぼ同じ範囲である。
【００９５】
化学式ＩＩの化合物を、また、生体内で有効化合物を放出するプロドラッグ（プロドラッグ）の形で、もしくは適切に変形した形態で使用することができる。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様のようなプロドラッグは、例えば遊離酸基をエステル基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離酸基に転換される[Ｆ．Ｗ．Ｓｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９），１９２１−１９２６；Ａｄａ Ｒｅｐｈａｅｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０（２０００）３７９−３９１；Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１９９９），５７５−５９７]。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様に対する追加のプロドラッグは、文献[J．Ｈｅｒｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２００２），３３７９−３３９３]の開示の通り、カルボキシル酸基に対するもう一つの代謝−耐性等比体積の置換の場合のテトラゾールである。Ｒ５の好ましい実施態様に対する他のプロドラッグは、例えばアミジンをヒドロキシ基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離アミジンに転換される[Ｒ．Ｍ．Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１９，（２０００），３４５４−３４７３]。
【００９６】
方法Ａ：５員ヘテロ芳香族２、３−ジカルボン酸モノアミド誘導体の合成のための一般的な方法
ビフェニル誘導体を不活性雰囲気下で無水ジクロロメタン中に溶解させた。トリエチレルアミン（１．２当量）を一度に添加した。ジクロロメタンに溶解された新しく製造したチオフェン−３−カルボニルクロライド（１．２当量）またはフラン−３−カルボニルクロライド（１．２当量）またはそれぞれのヘテロ芳香族２′−カルボニルクロライドを添加した。添加後に混合物を４５℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去した。アミドをテトラヒドロフランに溶解させて−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（２当量）を１５分間添加して、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。固体二酸化炭素を一度に添加し、混合物を４時間以内に室温まで加温した。反応物を２ｎＨＣｌで急冷して酢酸エチルで３回抽出し、結合した有機層を重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてろ過した。溶媒を真空で除去した。物質をＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配使用）により精製して純粋な生成物を得た。
【００９７】
方法Ｃ：５員ヘテロ芳香族３、４−カルボキシル酸モノアミド誘導体に対する一般的な方法
チオフェン−３、４−ジカルボン酸またはフラン−３、４−ジカルボン酸を酢酸無水物に懸濁させて、１００℃で３時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した。溶媒を真空で除去した。結果物を６時間乾燥させて無水物を定量的な収率で得た。生成された無水物をジクロロメタンに溶解させた（０．３６ｍoｌ／ｍｌ）。溶液にビフェニルアミン（１当量）誘導体を添加し、反応混合物を４５℃で１２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。生成物をＨＰＬＣで精製した。収率は３０ないし７０％であった。
【実施例１】
【００９８】
方法Ａにより合成した３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２５（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１７（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、７．１２−７．８３（ｍ、９Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．６２（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．８８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２】
【００９９】
方法Ａにより合成した３−（２′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２２（ｍｃ、１２Ｈ、ＣＨ３）、３．１２（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．９９（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８７−７．３０（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５８（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．４７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例３】
【０１００】
方法Ａにより合成した３−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２１（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、１．２７（ｍｃ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、４．０３（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．８１−７．２５（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例４】
【０１０１】
方法Ａにより合成した３−（３、５−ジフルオル−２′、４′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２１（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．０９（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．７３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．７４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．４８−７．２４（ｍ、５Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例５】
【０１０２】
方法Ａにより合成した３−（２、３、５、６−テトラフルオロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２３（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１４（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．９４−７．４２（ｍ、Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．３１（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５９（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４２６[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例６】
【０１０３】
方法Ａにより合成した３−（２′−クロロ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２１（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．０８（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、６．９９−７．５４（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２８（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５９（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例７】
【０１０４】
方法Ａにより合成した３−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２２（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１１（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、７．０１−７．５４（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５８（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．７４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例８】
【０１０５】
方法Ａにより合成した３−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２６（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１７（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、６．８２−８．０１（ｍ、７Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２６（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．６１（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１５．１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例９】
【０１０６】
方法Ａにより合成した３−（２、３、５、６−テトラフルオロ−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１０】
【０１０７】
方法Ａにより合成した３−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=３．７５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．７９−７．４７（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．７７（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）、８．２０（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨＡｒ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１１】
【０１０８】
方法Ａにより合成した３−（３、５−ジフルオル−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．２２（ｍｃ、９Ｈ、ＣＨ３）、３．１３（ｍｃ、６Ｈ、ＣＨ２）、７．２２−７．６８（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、７．２７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、７．５７（ｍｃ、１Ｈ、ＣＨ）、１４．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４４４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１２】
【０１０９】
方法Ａにより合成した３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フラン−２−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３０８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１３】
【０１１０】
方法Ｃにより合成した４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=７．２４−８．０（ｍ、９Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．４７（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１４】
【０１１１】
方法Ｃにより合成した４−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=３．７６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．９７−８．１４（ｍ、７Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．４０−８．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、１１．９２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１５】
【０１１２】
方法Ｃにより合成した４−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=７．２３−７．６９（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５６（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ、１ＮＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１６】
【０１１３】
方法Ｃにより合成した４−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．４０（ｍｃ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．１７（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．９４−７．５０（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５８（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１７】
【０１１４】
方法Ｃにより合成した４−（２′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=１．３７（ｍｃ、３Ｈ、ＣＨ３）、４．１４（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０１−７．４７（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５８（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１８】
【０１１５】
方法Ｃにより合成した４−（３、５−ジフルオル−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、１Ｈ−ＮＭＲ：δ=７．３７−８．４（ｍ、６Ｈ、ＣＨＡｒ）、８．５８（ｍｃ、２Ｈ、ＣＨ）．ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=４４４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１９】
【０１１６】
方法Ｃにより合成した４−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２０】
【０１１７】
方法Ｃにより合成した４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フラン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３０８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２１】
【０１１８】
方法Ａにより合成した２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−チオフェン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３２４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２２】
【０１１９】
方法Ａにより合成した２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−フラン−３−カルボキシル酸、ＬＣ／（＋）−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／z=３０８[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１２０】
３．ＤＨＯＤＨ活性の抑制分析
標準分析混合物は５０μＭデシクロユビキノン（ｄｅｃｙｃｌｏ ｕｂｉｃｈｉｎｏｎｅ）、１００μＭジヒドロオロテート、６０μＭ２、６−ジクロロインドフェノール、及び２０ｍＵ
ＤＨＯＯＨを含有した。使用した組換え酵素の体積活性は３０Ｕ／ｍｌであった。測定を５０ｍＭトリスＨＣｌ（１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％トリトンＸ−１００、Ｐｈ８．０）の中で、３０℃で最終体積１ｍｌで行った。成分を混合し、反応はジヒドロオロテートの添加により出発した。反応過程の追跡は、６００ｎｍで２分間吸光度の減少を分光光度測定により測定することによって行った。
【０１２１】
抑制研究を追加の可変的な量の抑制剤を使用して標準分析で行った。ＩＣ５０値（５０％抑制に必要な抑制剤の濃度）を測定するために、五つ以上の相異なった抑制剤濃度を適用した。
【０１２２】
研究は人間の組換えＤＨＯＤＨだけでなく、Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ教授（Ｍａｒｂｕｒｇ、ドイツ）[Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１２４、（２０００）、６１−７６]により提供されていたネズミの組換えＤＨＯＤＨを使用して行った。
【０１２３】
対照としてレフルノミドＡ７７−１７２６の有効代謝産物を使用した[Ｊ．Ｊｏｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ５６（１９９８）、１０５３−１０６０]。
【０１２４】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、１３、１２、２２、２０は人間のＤＨＯＤＨ＜１mｌの抑制を示した。実施例９、２１は１ないし５mｌの人間のＤＨＯＤＨの抑制を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式ＩＩの化合物及び、その塩及び生理学的官能性誘導体において、
【化１】
上式で、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２及びＳＯからなるグループの中から選択された一つ以上の基Ｘを含有するヘテロ芳香族５員環系で、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルを表わし、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システムで、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、
下記の化合物は除外する。
環Ａが五つの原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
環Ａが三つの炭素原子及び二つの窒素原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
４−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−フラン−３−カルボキシル酸、及び
５−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−２Ｈ−[１、２、３]−トリアゾール−４−カルボキシル酸。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体形態の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む薬学組成物。
【請求項３】
薬剤として使用するための請求項１による化合物。
【請求項４】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項１に記載の化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項５】
疾病または徴候が、リウマチ、急性免疫学的疾患、自己免疫疾病、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、炎症性疾病、人間及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病、ウイルス感染により引き起こされる疾病、及びニューモシスティスカリニ、線維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息及び関節病症からなるグループの中から選択される請求項４に記載の用途。
【請求項６】
ＤＨＯＤＨの抑制のための請求項１に記載の化合物の用途。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
下記化学式ＩＩの化合物及び、その塩及び生理学的官能性誘導体において、
【化１】
上式で、
ＡはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ２及びＳＯからなるグループの中から選択された一つ以上の基Ｘを含有するヘテロ芳香族５員環系で、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルを表わし、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システムで、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、
下記の化合物は除外する。
環Ａが五つの原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
環Ａが三つの炭素原子及び二つの窒素原子を含有し、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、Ｒ２がＲ８に結合された窒素原子と共に５員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、ｓは０の化合物、
４−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−フラン−３−カルボキシル酸、及び
５−[４−（ナフタリン−２−イル）チアゾール−２−イルアミノカルボニル]−２Ｈ−[１、２、３]−トリアゾール−４−カルボキシル酸。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体形態の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む薬学組成物。
【請求項３】
薬剤として使用するための請求項１による化合物。
【請求項４】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項１に記載の化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項５】
疾病または徴候が、リウマチ、急性免疫学的疾患、自己免疫疾病、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、炎症性疾病、人間及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病、ウイルス感染により引き起こされる疾病、及びニューモシスティスカリニ、線維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息及び関節病症からなるグループの中から選択される請求項４に記載の用途。
【請求項６】
ＤＨＯＤＨの抑制のための請求項１に記載の化合物の用途。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−２１５６５５（Ｐ２０１０−２１５６５５Ａ）
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２７７７０（Ｐ２０１０−１２７７７０）
【出願日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【分割の表示】特願２００４−５６１３３１（Ｐ２００４−５６１３３１）の分割
【原出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【出願人】（５０５２３６３９９）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【分割の表示】特願２００４−５６１３３１（Ｐ２００４−５６１３３１）の分割
【原出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【出願人】（５０５２３６３９９）
【Ｆターム（参考）】
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