抗腫瘍剤
【課題】抗腫瘍剤の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で示される化合物を含有する抗腫瘍剤。
［式（１）中のＲ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３（Ｒ３は炭素数１〜１８の置換または分岐を有してもよいアルキル基である）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−等のケタール誘導体である。］
【解決手段】下記一般式（１）で示される化合物を含有する抗腫瘍剤。
［式（１）中のＲ１は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ２は−ＣＯＯＲ３（Ｒ３は炭素数１〜１８の置換または分岐を有してもよいアルキル基である）、カルボキシル基または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−等のケタール誘導体である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖抑制作用を有する化合物に関するものであって、当該化合物は腫瘍細胞における増殖抑制作用の故に、抗腫瘍剤として有用なものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の治療に際し、数々の化学療法剤の開発がなされ、新規でより良い治療方法での新たな化合物を創出するための努力がされている。これら新規な化合物は、新生物細胞群における非常に強い多様性のため、広範な活性スペクトルおよび良好な治療指数を有さなければならないとされている。悪性新生物などの固形腫瘍のほとんどは塊で増加するので、悪性細胞および内皮細胞を含む間質細胞の増殖で腫瘍が成長するためには、血管新生という脈環構造を形成しなければならないことは周知で、既にアンギオスタチンおよびエンドスタチンによる腫瘍誘発性の血管新生の抑制は、抗腫瘍活性を生じると報告されている（特許文献１および非特許文献１）。
【０００３】
また、臨床上重要な抗腫瘍剤であるビンカアルカロイド類やタキサン類などは、器官や組織のおける微小管に作用して、細胞分裂を一時的に停止させ、染色体の不均等分配による染色体不安定性の増大を抑制していると考えられる。ここで、微小管は細胞形態の維持や細胞内物質輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管に作用する薬剤は癌細胞だけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼし、特徴的な副作用として、神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨床上問題となっている（特許文献２）。
【０００４】
一方、ショウガオールやジンゲロールは生姜抽出物の主要成分であるが、例えば、血行促進作用（特許文献３）、体臭抑制効果（特許文献４）、抗酸化効果（非特許文献２）、保湿効果（非特許文献３）、プロスタグランジン産生阻害作用（非特許文献４〜６）を有することが知られている。
本発明者らは、すでに、ショウガオールと類似構造を有する化合物について、チロシナーゼ活性阻害作用、抗酸化作用及び５−リポキシゲナーゼ阻害作用を見出し（特許文献５〜７）、さらには、ショウガオール及びジンゲロールの水溶性の乏しさを改善した、それらの類縁化合物についても、チロシナーゼ活性阻害作用及び抗酸化作用を見出している（特許文献６）。
また、下記一般式（２）で示される化合物は、フリーラジカルを消去するなどの抗酸化作用が知られている化合物である。さらに当該化合物はシクロオキシナーゼ阻害作用も有し、特にシクロオキシゲナーゼ−２に対して強い阻害作用を示すことが報告されている（特許文献８）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
上記に挙げたショウガオール及びジンゲロールの類縁化合物、および上記一般式（２）で示される化合物に関して、抗腫瘍剤としての使用、特に腫瘍細胞増殖抑制効果については、これまで評価されていなかったのである。
【０００７】
【特許文献１】特表２００４−５３０７０９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】特開２００１−３５６１２６号公報（従来の技術）
【特許文献３】特開平６−１８３９５９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】米国特許６２６４９２８号明細書
【特許文献５】特開２００３−３２７５７４号公報（特許請求の範囲）
【特許文献６】特願２００３−０８６８１８（特許請求の範囲）
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０８５３７３号（請求の範囲）
【特許文献８】特開２００４−３１５４９８号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献１】O'Reillyら、Cell, 88, 277-285 (1997)
【非特許文献２】Kikuzaki,H.et al.,J.Food Sci.,58,6,1407-1410(1993)
【非特許文献３】鈴木正人 監修、「新しい化粧品機能素材３００ 上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版（２００２）
【非特許文献４】Kiuchi, F., Shibuya, M., Sankawa, U., Chem. Pharm. Bull., 30, 754(1982)
【非特許文献５】三川潮、医学のあゆみ、１２６、８６７−８７４（１９８３）
【非特許文献６】末川守他７名、日薬理誌、８８、２６３−２６９（１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、医薬品分野で有用な抗腫瘍剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物が細胞増殖抑制効果を有していることを見出し、本発明を完成したのである。
【００１０】
［Ａ］一般式（１）で示される化合物
【００１１】
【化２】
【００１２】
式（１）中のＲ1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。
【００１３】
式（１）における低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基である。また、式（１）における−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−とは、下記式（ａ）で表されるものである。
【００１４】
【化３】
【００１５】
式（１）におけるケタール誘導体とは、非環状ケタールまたは環状ケタールであり、好ましくは環状ケタールである。この環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、１，３−プロパンジオールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
【００１６】
○一般式（１）で示される化合物について
一般式（１）においてＲ1は水素原子、低級アルキル基である。Ｒ1のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式（１）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
一般式（１）において、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、好ましくは炭素数１〜９のアルキレン基であり、さらに好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基である。
【００１７】
一般式（１）において、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨである。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式（１）において、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ４−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。
【００１８】
一般式（１）で示される化合物は、例えば国際公開ＷＯ２００４／０８５３７３号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１９】
一般式（１）で示される化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有する化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。
【００２０】
［Ｂ］一般式（２）で示される化合物
【００２１】
【化４】
【００２２】
式（２）中のＲ6は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ7は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【００２３】
一般式（２）で示される化合物のＲ6は炭素数１〜１８のアルキル基であり、当該アルキル基は分岐を有するもの又は有しないもののいずれであってもよい。かかるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、及びステアリル基等が挙げられる。より好ましいアルキル基は、直鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、及びデシル基が挙げられる。
【００２４】
一般式（２）において、Ｒ7は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基である。このＲ7の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。またこのＲ7のフェノール性水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基等のエーテル系の保護基、トリメチルシリル基及びｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基、並びにアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基及びトリオイル基等のエステル系の保護基等が挙げられ、好ましくはエステル系の保護基である。一般式（２）のＲ7としてはメチル基又はエチル基が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
【００２５】
一般式（２）におけるフェノールは、フェノール性水酸基の保護基が結合していても良い。このフェノール性水酸基の保護基としては、上記記載のものが例示できる。
【００２６】
○一般式（２）で示される化合物の合成について
一般式（２）で示される化合物は、例えば特開２００４−３１５４９８号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２７】
［Ｃ］一般式（３）又は一般式（４）で示される化合物
【００２８】
【化５】
【００２９】
式（３）中のＲ8は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ9は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ10は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
【００３０】
【化６】
【００３１】
式（４）中のＲ8は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ9は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ10は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
【００３２】
○式（３）又は（４）で示されるジンゲロール類似化合物について
式（３）又は（４）において、Ｒ8は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、およびステアリル基等が例示できる。当該アルキル基としては、直鎖アルキル基が好ましく、さらに天然界に存在するジンゲロールの構造を考慮すると、Ｒ8の炭素数は偶数であることが好適である。具体的には、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、およびデシル基が好適なものとして例示できる。
式（３）又は（４）において、Ｒ9は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
式（３）又は（４）において、Ｒ10は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基あり、好ましくはメチル基またはエチル基である。
式（３）又は（４）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
【００３３】
一般式（３）で示される化合物、及び一般式（４）で示される化合物は、例えば特開２００３−３４２２２４号公報、国際公開第ＷＯ０３／０９９７５２号、及び特開２００３−２７９６０６公報などに記載の方法に準じて製造することができる。
【００３４】
一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物は、後記の実施例からも明らかなように腫瘍細胞に対する増殖抑制効果を有することから、医薬品として配合し、抗腫瘍剤として使用することができる。
【００３５】
医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【００３６】
製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は坐薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。
【００３７】
非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
○細胞増殖抑制効果
下記に示す化合物１〜化合物１３について、各種腫瘍細胞に対する増殖抑制効果を測定した。
【００４０】
〔細 胞〕
浮遊細胞であるヒト前骨髄性白血病細胞HL-60、接着細胞であるヒト結腸腺癌細胞HCT-15およびヒトグリア芽細胞腫T98Gは大日本製薬から購入した。それぞれの細胞は指示された最適条件で培養維持された。細胞は10 %牛胎児血清 (FBS) を含むRPMI-1640培地 （SIGMA） で37℃, 5 % CO2インキュベーター内で培養後、細胞数を調整し実験に用いた。
【００４１】
〔細胞増殖測定法〕
細胞の増殖は、比色法のひとつであるＭＴＴ(4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5- diphenyl tetra zolium bromide)法＊により測定した。
すなわち、96 wellプレートに培地200 μL，5×105 cell/ml mediumの細胞懸濁液を90？μL、各種濃度に調製したサンプル10 μLをそれぞれ加え、37℃，5% CO2インキュベーター内で24時間静置培養した。その後ＭＴＴ試薬を入れ、4時間後に酸性イソプロパノールを添加し、ホルマザンの結晶を溶かしてマイクロプレートリーダーを用いて570nmの試験波長で吸光度を測定した。細胞生存率はコントロール群の値を100 % とし、コントロールに対する割合で求めた。なお、各サンプルは再現性を2回ずつ求めた。なお、ポジティブコントロールとして抗腫瘍剤であるエトポシドならびにアドリアマイシンを用いた。
細胞増殖抑制活性は、５０％増殖阻止濃度（ＩＣ50）単位［μＭ］で示した。
【００４２】
〔使用した機器〕
・MICROPLATE READER(Bio RAD社: Model 550)
・High Performance UV Transilluminator
＊ＭＴＴ法文献 Mosmann, T. J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63.
【００４３】
【表１】
【００４４】
化合物１〜化合物１３に示される化合物は、浮遊細胞であるヒト前骨髄性白血病細胞HL-60、接着細胞であるヒト結腸腺癌細胞HCT-15およびヒトグリア芽細胞腫T98Gに対して、濃度依存的に細胞増殖抑制活性を示していた。
参考として、ポジティブコントロールとしたエトポシドのHL-60細胞に対するＩＣ50は０．８μＭ、アドリアマイシンのT98G細胞に対するＩＣ50は１７．６μＭであった。
【００４５】
＜試験化合物＞
下記に細胞増殖測定に使用した試験化合物である化合物１〜化合物１３を、その物理化学的性質と共に示す。
【００４６】
[化合物１]
【化７】
【００４７】
○化合物１の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.30-1.38(4H,m),1.40-1.50(2H,m),1.58-1.68(2H,m), 2.16-2.24 (2H,m),2.29(2H,t),2.79-2.90(4H,m),3.87(3H,s),4.12(2H,q),5.52(1H,s),6.08(1H,d),6.65-6.73(2H,m),6.75-6.85(2H,m)。
また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3440、2940、1730、1670、1630、1520、1370、1270、1200、1030、980。元素分析の結果は、炭素69.59%、水素8.34%である。
【００４８】
［化合物２］
【化８】
【００４９】
○化合物２の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.30-1.58(10H,m),2.17(2H,dd),2.81-2.86(4H,m),3.63(2H,t), 3.86(3H,s), 5.73(1H,s),6.08(1H,dt),6.67-6.71(2H,m),6.78-6.83(2H,m)。元素分析の結果は、炭素71.22%、水素8.81%である。
【００５０】
［化合物３］
【化９】
【００５１】
○化合物３の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.20-1.51(14H,m),2.29(2H,t),2.62(2H,t),2.75(2H,t),3.59(2H,t), 3.81(3H, s),5.47(1H,s),6.64-6.67(2H,m),6.80(1H,d)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3415、2920、1705、1611、1520、1463、1455、1365、1278、1236、1151、1122、1064、1028。元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%である。
【００５２】
［化合物４］
【化１０】
【００５３】
○化合物４の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.83(12H,m),2.02(2H,m),2.56-2.69(2H,m),3.61(2H,t),3.84(3H,s), 4.04(1H,dd),5.45-5.49(1H,m),5.58-5.66(1H,m),6.65-6.67(2H,m),6.79(1H,d)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3349、2930、1666、1602、1516、1464、1453、1431、1368、1273、1236、1154、1036。元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%である。
【００５４】
［化合物５］および[化合物６]
【化１１】
【００５５】
○化合物５及び化合物６の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.26-1.72(18H,m),2.54-2.61(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.54-3.73(3H,m),3.85 (3H,s),6.66-6.68(2H,m),6.80(1H,d)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3426、2930、1607、1515、1481、1468、1437、1365、1268、1239、1155、1124、1039。元素分析の結果は、炭素70.33%、水素9.94%である。
なお、当該化合物は各々光学活性体を高速液体クロマグラフィーにより分離し、旋光度測定から、化合物５は（―）体であり、化合物６は（＋）体である。
【００５６】
［化合物７］
【化１２】
【００５７】
○化合物７の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.50(6H,m),1.57-1.69(2H,m),2.19(2H,q),2.34(2H,t), 2.79-2.90(4H,m), 3.87(3H,s),6.08(1H,d),6.64-6.85(4H,m)。また、赤外線吸収スペクトル(KBrヘ゜レット法)で吸収があった波数(cm-1)は、3530,2930,2850,1700,1660,1640,1520,1280, 1230,1030。元素分析の結果は、炭素68.48%、水素8.11%である。
【００５８】
［化合物８］
【化１３】
【００５９】
○化合物８の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、3.95(3H,s)、5.59(1H,s)、6.02(1H,d)、6.39(1H,d)、6.80(1H,d)、7.13-7.16(2H,m)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3532、2931、1505、1254、1212。元素分析の結果は、炭素74.42%、水素8.08%である。
【００６０】
［化合物９］
【化１４】
【００６１】
○化合物９の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.29(3H，m), 2.70(2H，dd), 3.94(3H，s), 5.62(1H，s), 6.03(1H，d), 6.40(1H，d), 6.91(1H，d), 7.13-7.16(2H，m)。また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、3510, 2974, 2362, 1506, 1254, 1209。元素分析の結果は、炭素７１．５４％、水素６．４7％である。
【００６２】
［化合物１０］
【化１５】
【００６３】
○化合物１０の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、5.24-5.25(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)。元素分析の結果は、炭素73.75%、水素7.70%である。
【００６４】
［化合物１１］
【化１６】
【００６５】
○化合物１１の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.28(3H,m)、2.66(2H,t)、5.26-5.28(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)。元素分析の結果は、炭素70.60%、水素6.00%である。
【００６６】
［化合物１２］
【化１７】
【００６７】
○化合物１２の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.89(3H,t)、1.20-1.83(8H,m)、2.34-2.89(6H,m)、3.28(3H,s)、3.57-3.70 (1H,m)、3.86(3H,s)、5.49(1H,s)、6.63-6.73(2H,m)、6.81(1H,d)。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3400,2930,2860,1710, 1600,1510,1460,1450,1430,1370,1270,1230,1090,1030。元素分析の結果は、炭素69.80%、水素8.98%であった。
【００６８】
［化合物１３］
【化１８】
【００６９】
○化合物１３の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.89(3H,t)、1.20-1.87(12H,m)、2.52-2.81(2H,m)、3.30-3.55(4H,m)、3.72-4.00 (4H,m)、5.55(1H,s)、6.65-6.75(2H,m)、6.81(1H,d)。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3390,2930,2860,1600, 1510,1460,1450,1430,1370,1270,1230,1080,1030。元素分析の結果は、炭素69.74%、水素9.47%である。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物は、腫瘍細胞増殖抑制効果を有しており、抗腫瘍剤として医薬品の分野に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖抑制作用を有する化合物に関するものであって、当該化合物は腫瘍細胞における増殖抑制作用の故に、抗腫瘍剤として有用なものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の治療に際し、数々の化学療法剤の開発がなされ、新規でより良い治療方法での新たな化合物を創出するための努力がされている。これら新規な化合物は、新生物細胞群における非常に強い多様性のため、広範な活性スペクトルおよび良好な治療指数を有さなければならないとされている。悪性新生物などの固形腫瘍のほとんどは塊で増加するので、悪性細胞および内皮細胞を含む間質細胞の増殖で腫瘍が成長するためには、血管新生という脈環構造を形成しなければならないことは周知で、既にアンギオスタチンおよびエンドスタチンによる腫瘍誘発性の血管新生の抑制は、抗腫瘍活性を生じると報告されている（特許文献１および非特許文献１）。
【０００３】
また、臨床上重要な抗腫瘍剤であるビンカアルカロイド類やタキサン類などは、器官や組織のおける微小管に作用して、細胞分裂を一時的に停止させ、染色体の不均等分配による染色体不安定性の増大を抑制していると考えられる。ここで、微小管は細胞形態の維持や細胞内物質輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管に作用する薬剤は癌細胞だけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼし、特徴的な副作用として、神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨床上問題となっている（特許文献２）。
【０００４】
一方、ショウガオールやジンゲロールは生姜抽出物の主要成分であるが、例えば、血行促進作用（特許文献３）、体臭抑制効果（特許文献４）、抗酸化効果（非特許文献２）、保湿効果（非特許文献３）、プロスタグランジン産生阻害作用（非特許文献４〜６）を有することが知られている。
本発明者らは、すでに、ショウガオールと類似構造を有する化合物について、チロシナーゼ活性阻害作用、抗酸化作用及び５−リポキシゲナーゼ阻害作用を見出し（特許文献５〜７）、さらには、ショウガオール及びジンゲロールの水溶性の乏しさを改善した、それらの類縁化合物についても、チロシナーゼ活性阻害作用及び抗酸化作用を見出している（特許文献６）。
また、下記一般式（２）で示される化合物は、フリーラジカルを消去するなどの抗酸化作用が知られている化合物である。さらに当該化合物はシクロオキシナーゼ阻害作用も有し、特にシクロオキシゲナーゼ−２に対して強い阻害作用を示すことが報告されている（特許文献８）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
上記に挙げたショウガオール及びジンゲロールの類縁化合物、および上記一般式（２）で示される化合物に関して、抗腫瘍剤としての使用、特に腫瘍細胞増殖抑制効果については、これまで評価されていなかったのである。
【０００７】
【特許文献１】特表２００４−５３０７０９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】特開２００１−３５６１２６号公報（従来の技術）
【特許文献３】特開平６−１８３９５９号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】米国特許６２６４９２８号明細書
【特許文献５】特開２００３−３２７５７４号公報（特許請求の範囲）
【特許文献６】特願２００３−０８６８１８（特許請求の範囲）
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００４／０８５３７３号（請求の範囲）
【特許文献８】特開２００４−３１５４９８号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献１】O'Reillyら、Cell, 88, 277-285 (1997)
【非特許文献２】Kikuzaki,H.et al.,J.Food Sci.,58,6,1407-1410(1993)
【非特許文献３】鈴木正人 監修、「新しい化粧品機能素材３００ 上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版（２００２）
【非特許文献４】Kiuchi, F., Shibuya, M., Sankawa, U., Chem. Pharm. Bull., 30, 754(1982)
【非特許文献５】三川潮、医学のあゆみ、１２６、８６７−８７４（１９８３）
【非特許文献６】末川守他７名、日薬理誌、８８、２６３−２６９（１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、医薬品分野で有用な抗腫瘍剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物が細胞増殖抑制効果を有していることを見出し、本発明を完成したのである。
【００１０】
［Ａ］一般式（１）で示される化合物
【００１１】
【化２】
【００１２】
式（１）中のＲ1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基であり、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。
【００１３】
式（１）における低級アルキル基とは炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基である。また、式（１）における−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−とは、下記式（ａ）で表されるものである。
【００１４】
【化３】
【００１５】
式（１）におけるケタール誘導体とは、非環状ケタールまたは環状ケタールであり、好ましくは環状ケタールである。この環状ケタールとしては、カルボニル基に対してエチレングリコール、１，３−プロパンジオールまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールから得られるものが挙げられる。
【００１６】
○一般式（１）で示される化合物について
一般式（１）においてＲ1は水素原子、低級アルキル基である。Ｒ1のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、エーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基が好適である。
一般式（１）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
一般式（１）において、Ｂは炭素数１〜１２のアルキレン基であり、好ましくは炭素数１〜９のアルキレン基であり、さらに好ましくは炭素数２〜６のアルキレン基である。
【００１７】
一般式（１）において、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（ここでＲ3は炭素数１〜１８の置換または分枝を有しても良いアルキル基であり）、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨである。Ｒ3としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ベンジル基が好適である。さらに好ましくはメチル基またはエチル基である。
一般式（１）において、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨ−１，２−エポキシ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ４−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−のケタール誘導体、または−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−のケタール誘導体であり、Ｒ4は低級アルキル基である。
【００１８】
一般式（１）で示される化合物は、例えば国際公開ＷＯ２００４／０８５３７３号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１９】
一般式（１）で示される化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有する化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。
【００２０】
［Ｂ］一般式（２）で示される化合物
【００２１】
【化４】
【００２２】
式（２）中のＲ6は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ7は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基を示す。
【００２３】
一般式（２）で示される化合物のＲ6は炭素数１〜１８のアルキル基であり、当該アルキル基は分岐を有するもの又は有しないもののいずれであってもよい。かかるアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、及びステアリル基等が挙げられる。より好ましいアルキル基は、直鎖アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、及びデシル基が挙げられる。
【００２４】
一般式（２）において、Ｒ7は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はフェノール性水酸基の保護基である。このＲ7の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。またこのＲ7のフェノール性水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基等のエーテル系の保護基、トリメチルシリル基及びｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基、並びにアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基及びトリオイル基等のエステル系の保護基等が挙げられ、好ましくはエステル系の保護基である。一般式（２）のＲ7としてはメチル基又はエチル基が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
【００２５】
一般式（２）におけるフェノールは、フェノール性水酸基の保護基が結合していても良い。このフェノール性水酸基の保護基としては、上記記載のものが例示できる。
【００２６】
○一般式（２）で示される化合物の合成について
一般式（２）で示される化合物は、例えば特開２００４−３１５４９８号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２７】
［Ｃ］一般式（３）又は一般式（４）で示される化合物
【００２８】
【化５】
【００２９】
式（３）中のＲ8は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ9は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ10は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
【００３０】
【化６】
【００３１】
式（４）中のＲ8は、炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ｒ9は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ10は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基を示し、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基を示す。
【００３２】
○式（３）又は（４）で示されるジンゲロール類似化合物について
式（３）又は（４）において、Ｒ8は炭素数１〜１８の分岐を有してもよいアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルへキシル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、およびステアリル基等が例示できる。当該アルキル基としては、直鎖アルキル基が好ましく、さらに天然界に存在するジンゲロールの構造を考慮すると、Ｒ8の炭素数は偶数であることが好適である。具体的には、エチル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、およびデシル基が好適なものとして例示できる。
式（３）又は（４）において、Ｒ9は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
式（３）又は（４）において、Ｒ10は炭素数１〜４の分岐を有してもよいアルキル基あり、好ましくはメチル基またはエチル基である。
式（３）又は（４）において、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、さらに好ましくはエチレン基である。
【００３３】
一般式（３）で示される化合物、及び一般式（４）で示される化合物は、例えば特開２００３−３４２２２４号公報、国際公開第ＷＯ０３／０９９７５２号、及び特開２００３−２７９６０６公報などに記載の方法に準じて製造することができる。
【００３４】
一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物は、後記の実施例からも明らかなように腫瘍細胞に対する増殖抑制効果を有することから、医薬品として配合し、抗腫瘍剤として使用することができる。
【００３５】
医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【００３６】
製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は坐薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。
【００３７】
非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
○細胞増殖抑制効果
下記に示す化合物１〜化合物１３について、各種腫瘍細胞に対する増殖抑制効果を測定した。
【００４０】
〔細 胞〕
浮遊細胞であるヒト前骨髄性白血病細胞HL-60、接着細胞であるヒト結腸腺癌細胞HCT-15およびヒトグリア芽細胞腫T98Gは大日本製薬から購入した。それぞれの細胞は指示された最適条件で培養維持された。細胞は10 %牛胎児血清 (FBS) を含むRPMI-1640培地 （SIGMA） で37℃, 5 % CO2インキュベーター内で培養後、細胞数を調整し実験に用いた。
【００４１】
〔細胞増殖測定法〕
細胞の増殖は、比色法のひとつであるＭＴＴ(4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5- diphenyl tetra zolium bromide)法＊により測定した。
すなわち、96 wellプレートに培地200 μL，5×105 cell/ml mediumの細胞懸濁液を90？μL、各種濃度に調製したサンプル10 μLをそれぞれ加え、37℃，5% CO2インキュベーター内で24時間静置培養した。その後ＭＴＴ試薬を入れ、4時間後に酸性イソプロパノールを添加し、ホルマザンの結晶を溶かしてマイクロプレートリーダーを用いて570nmの試験波長で吸光度を測定した。細胞生存率はコントロール群の値を100 % とし、コントロールに対する割合で求めた。なお、各サンプルは再現性を2回ずつ求めた。なお、ポジティブコントロールとして抗腫瘍剤であるエトポシドならびにアドリアマイシンを用いた。
細胞増殖抑制活性は、５０％増殖阻止濃度（ＩＣ50）単位［μＭ］で示した。
【００４２】
〔使用した機器〕
・MICROPLATE READER(Bio RAD社: Model 550)
・High Performance UV Transilluminator
＊ＭＴＴ法文献 Mosmann, T. J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63.
【００４３】
【表１】
【００４４】
化合物１〜化合物１３に示される化合物は、浮遊細胞であるヒト前骨髄性白血病細胞HL-60、接着細胞であるヒト結腸腺癌細胞HCT-15およびヒトグリア芽細胞腫T98Gに対して、濃度依存的に細胞増殖抑制活性を示していた。
参考として、ポジティブコントロールとしたエトポシドのHL-60細胞に対するＩＣ50は０．８μＭ、アドリアマイシンのT98G細胞に対するＩＣ50は１７．６μＭであった。
【００４５】
＜試験化合物＞
下記に細胞増殖測定に使用した試験化合物である化合物１〜化合物１３を、その物理化学的性質と共に示す。
【００４６】
[化合物１]
【化７】
【００４７】
○化合物１の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.25(3H,t),1.30-1.38(4H,m),1.40-1.50(2H,m),1.58-1.68(2H,m), 2.16-2.24 (2H,m),2.29(2H,t),2.79-2.90(4H,m),3.87(3H,s),4.12(2H,q),5.52(1H,s),6.08(1H,d),6.65-6.73(2H,m),6.75-6.85(2H,m)。
また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3440、2940、1730、1670、1630、1520、1370、1270、1200、1030、980。元素分析の結果は、炭素69.59%、水素8.34%である。
【００４８】
［化合物２］
【化８】
【００４９】
○化合物２の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.30-1.58(10H,m),2.17(2H,dd),2.81-2.86(4H,m),3.63(2H,t), 3.86(3H,s), 5.73(1H,s),6.08(1H,dt),6.67-6.71(2H,m),6.78-6.83(2H,m)。元素分析の結果は、炭素71.22%、水素8.81%である。
【００５０】
［化合物３］
【化９】
【００５１】
○化合物３の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.20-1.51(14H,m),2.29(2H,t),2.62(2H,t),2.75(2H,t),3.59(2H,t), 3.81(3H, s),5.47(1H,s),6.64-6.67(2H,m),6.80(1H,d)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3415、2920、1705、1611、1520、1463、1455、1365、1278、1236、1151、1122、1064、1028。元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%である。
【００５２】
［化合物４］
【化１０】
【００５３】
○化合物４の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.83(12H,m),2.02(2H,m),2.56-2.69(2H,m),3.61(2H,t),3.84(3H,s), 4.04(1H,dd),5.45-5.49(1H,m),5.58-5.66(1H,m),6.65-6.67(2H,m),6.79(1H,d)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3349、2930、1666、1602、1516、1464、1453、1431、1368、1273、1236、1154、1036。元素分析の結果は、炭素70.77%、水素9.38%である。
【００５４】
［化合物５］および[化合物６]
【化１１】
【００５５】
○化合物５及び化合物６の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.26-1.72(18H,m),2.54-2.61(1H,m),2.66-2.70(1H,m),3.54-3.73(3H,m),3.85 (3H,s),6.66-6.68(2H,m),6.80(1H,d)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3426、2930、1607、1515、1481、1468、1437、1365、1268、1239、1155、1124、1039。元素分析の結果は、炭素70.33%、水素9.94%である。
なお、当該化合物は各々光学活性体を高速液体クロマグラフィーにより分離し、旋光度測定から、化合物５は（―）体であり、化合物６は（＋）体である。
【００５６】
［化合物７］
【化１２】
【００５７】
○化合物７の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.23-1.50(6H,m),1.57-1.69(2H,m),2.19(2H,q),2.34(2H,t), 2.79-2.90(4H,m), 3.87(3H,s),6.08(1H,d),6.64-6.85(4H,m)。また、赤外線吸収スペクトル(KBrヘ゜レット法)で吸収があった波数(cm-1)は、3530,2930,2850,1700,1660,1640,1520,1280, 1230,1030。元素分析の結果は、炭素68.48%、水素8.11%である。
【００５８】
［化合物８］
【化１３】
【００５９】
○化合物８の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、3.95(3H,s)、5.59(1H,s)、6.02(1H,d)、6.39(1H,d)、6.80(1H,d)、7.13-7.16(2H,m)。また、赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3532、2931、1505、1254、1212。元素分析の結果は、炭素74.42%、水素8.08%である。
【００６０】
［化合物９］
【化１４】
【００６１】
○化合物９の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.29(3H，m), 2.70(2H，dd), 3.94(3H，s), 5.62(1H，s), 6.03(1H，d), 6.40(1H，d), 6.91(1H，d), 7.13-7.16(2H，m)。また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、3510, 2974, 2362, 1506, 1254, 1209。元素分析の結果は、炭素７１．５４％、水素６．４7％である。
【００６２】
［化合物１０］
【化１５】
【００６３】
○化合物１０の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.88-0.91(3H,m)、1.25-1.39(8H,m)、2.66(2H,t)、5.24-5.25(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)。元素分析の結果は、炭素73.75%、水素7.70%である。
【００６４】
［化合物１１］
【化１６】
【００６５】
○化合物１１の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、1.24-1.28(3H,m)、2.66(2H,t)、5.26-5.28(2H,m)、6.01(1H,d)、6.38(1H,d)、6.85(1H,d)、7.09-7.16(2H,m)。元素分析の結果は、炭素70.60%、水素6.00%である。
【００６６】
［化合物１２］
【化１７】
【００６７】
○化合物１２の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.89(3H,t)、1.20-1.83(8H,m)、2.34-2.89(6H,m)、3.28(3H,s)、3.57-3.70 (1H,m)、3.86(3H,s)、5.49(1H,s)、6.63-6.73(2H,m)、6.81(1H,d)。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3400,2930,2860,1710, 1600,1510,1460,1450,1430,1370,1270,1230,1090,1030。元素分析の結果は、炭素69.80%、水素8.98%であった。
【００６８】
［化合物１３］
【化１８】
【００６９】
○化合物１３の物理化学的性状：
重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、0.89(3H,t)、1.20-1.87(12H,m)、2.52-2.81(2H,m)、3.30-3.55(4H,m)、3.72-4.00 (4H,m)、5.55(1H,s)、6.65-6.75(2H,m)、6.81(1H,d)。また、本品の赤外線吸収スペクトル（KBrペレット法）で吸収があった波数(cm-1)は、3390,2930,2860,1600, 1510,1460,1450,1430,1370,1270,1230,1080,1030。元素分析の結果は、炭素69.74%、水素9.47%である。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物は、腫瘍細胞増殖抑制効果を有しており、抗腫瘍剤として医薬品の分野に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【請求項１】
下記一般式（１）〜（４）のいずれかで示される化合物を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【公開番号】特開２００７−２６１９６５（Ｐ２００７−２６１９６５Ａ）
【公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−８６７７２（Ｐ２００６−８６７７２）
【出願日】平成１８年３月２８日（２００６．３．２８）
【出願人】（０００００３０３４）東亞合成株式会社 (548)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２８日（２００６．３．２８）
【出願人】（０００００３０３４）東亞合成株式会社 (548)
【Ｆターム（参考）】
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