抗血栓コーティング剤及び医療用具
【課題】生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度よりも高い温度では疎水性となる温度応答性を有した抗血栓コーティング剤を提供する。
【解決手段】メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有したポリマー材料よりなる抗血栓コーティング剤であって、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。このポリマー材料は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドをブロック重合させたものである。
【解決手段】メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有したポリマー材料よりなる抗血栓コーティング剤であって、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。このポリマー材料は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートと、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドをブロック重合させたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に亘って持続することができ、生体組織に適用したり、人工臓器や人工血管などの各種医療用具の構成材料として適用が可能な抗血栓コーティング剤と、この抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具とに関する。
【背景技術】
【０００２】
I.血液は異物と接触した場合に、血液中の種々の成分の作用により凝固してしまう性質を有している。したがって、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される医療用具の構成材料には、高い抗血液凝固性が要求される。しかしながら、従来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘って使用した場合には血液凝固が生じることが避けられず、抗血液凝固性の持続力という点において充分ではない。また、上記の医療用具を患者に施用する場合には、通常、ヘパリンなどの抗血液凝固剤を併用することが行われている。しかしながら、例えばヘパリンを全身投与した場合には、多数の出血巣が発生する危険性が高くなるという問題がある。
【０００３】
II.メトキシエチル（メタ）アクリレートの重合体が抗血栓性を有していることは公知であり、メトキシエチル（メタ）アクリレートと塩基性官能基を有するモノマーとのコポリマーよりなる抗血栓コーティング剤及びこれを医療用材料の表面に固定した抗血栓性医療用具が特開２００２−１０５１３６号に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−１０５１３６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記特開２００２−１０５１３６号では、上記コポリマーを溶媒に溶解させて血液フィルター、カテーテル等の対象物に塗布している。この溶媒としては、アルコール、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が用いられている（同号公報００５０段落）。
【０００６】
このように有機溶媒を用いる場合、再生医療で利用される細胞と合成あるいは生体材料からなるハイブリッド組織体や宿主から摘出した生体組織などの表面処理には使用できない（有機溶媒によって細胞が死滅したり傷害を受けるため）。また、材料自体に有機溶媒に弱いものもある（ニトルセルロースなど）。あるいは、薬物放出性ステントのように、薬物をコートした医療用具の表面処理の際には、有機溶媒によって薬物を担持させた高分子層を剥がすなど損傷を与える場合がある。
【０００７】
本発明は、上記従来の問題点を解消し、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度よりも高い温度では疎水性となる温度応答性を有した抗血栓コーティング剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の抗血栓コーティング剤は、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有したポリマー材料よりなる抗血栓コーティング剤であって、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とするものである。
【０００９】
前記ポリマー材料は、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有することが好ましい。
【００１０】
メトキシエチル（メタ）アクリレートポリマーブロックの数平均分子量は500〜500,000程度が好ましく、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量は2,000〜500,000程度が好ましい。
【００１１】
前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることが好ましい。
【００１２】
前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることが好ましい。
【００１３】
このＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合しているものが好ましい。このイニファターに対しては、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のいずれを先に重合させてもよい。
【００１４】
本発明の医療用具は、かかる本発明の抗血栓コーティング剤がコーティングされたものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の抗血栓コーティング剤は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖の作用により、上記所定温度よりも低い温度では親水性であり、水溶性である。従って、この抗血栓コーティング剤は、これを水に溶解させて生体あるいは医療用具に塗布し、その後、所定温度よりも高い温度とすることにより、疎水性（水不溶性）となり、生体あるいは医療用具に付着する。付着した抗血栓コーティング剤は、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖によって抗血栓作用が奏される。
【００１６】
この抗血栓コーティング剤は、水溶液としてコーティングに用いられるので、ハイブリッド材料あるいは生体に対しても適用できる。
【００１７】
この抗血栓コーティング剤を構成するポリマー材料が、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有する場合、抗血栓コーティング剤の医療用具等に対する付着力が高いものとなる。すなわち、複数個の該分岐鎖を有する抗血栓コーティング剤では、医療用具等の表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のすべてが同時に剥離しなければ、当該分子（ポリマー）を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も材料表面に再結合することができる。これに対して、１分子中に１本のポリマー鎖のみを有する直線型のブロックポリマーでは、この１本のポリマー鎖が剥離すればその分子はそのまま剥離してしまうため、付着力は弱いものと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の抗血栓コーティング剤は、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有している。なお、メトキシエチル（メタ）アクリレートはメトキシエチルアクリレート及び／又はメトキシエチルメタクリレートを表す。
【００１９】
上記のポリマー材料としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体が好適である。
【００２０】
なお、本明細書において、イニファターとは、光照射によりラジカルを発生させる重合開始剤、連鎖移動剤としての機能と共に、成長末端と結合して成長を停止する機能、さらに光照射が停止すると重合を停止させる重合開始・重合停止剤として機能する分子のことである。
【００２１】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環に該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が３個以上分岐鎖として結合しているものが好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖としては、１，３，５−トリ（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，３，５−トリ（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、４分岐鎖としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンである。
【００２２】
上記のイニファターは、アルコール等の極性溶媒に対しては殆ど不溶であるが、非極性溶媒には易溶である。この非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキレンが好適であり、特に、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレン特にクロロホルム、トルエンが好適である。
【００２３】
このイニファターに重合させるモノマーは、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体であり、いずれを先に重合させてもよい。
【００２４】
イニファターと上記モノマーとを反応させるには、イニファター及び一方のモノマーを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対し該一方のモノマーが結合した第１工程反応生成物を生成させ、次いで、この第１工程反応生成物の各分岐鎖に他方のモノマーをブロック共重合させる。原料溶液の溶媒としては、上記イニファター用の溶媒を用いればよい。
【００２５】
メトキシエチル（メタ）アクリレートの該反応溶液中の濃度は０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍ程度が好適である。
【００２６】
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体の反応溶液中の濃度は０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍ程度が好適である。
【００２７】
第１工程開始時のイニファターの濃度は０．１〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００２８】
照射する光の波長は２００〜４００ｎｍが好適である。光の照射時間は照射強度にも依存するが、１〜６０分程度が好適であり、１μＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２程度の低い照射強度で１分〜３０分程度が特に好適である。
【００２９】
なお、一方のモノマーを用いた光照射工程（第１の光照射工程）で生じた反応生成物を好ましくは精製した後、好ましくはアルコールに溶解させ、他方のモノマーを用いた第２の光照射工程を行う。このアルコールとしてはメタノール又はエタノール、特にメタノールが好適である。アルコール溶液中の第１工程反応生成物濃度としては、０．１ｍＭ〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００３０】
第２の光照射工程により、反応液中に目的とする分岐型重合体が生成するので、必要に応じ精製して分岐型重合体よりなる抗血栓コーティング剤が得られる。
【００３１】
この分岐型重合体の分子量は分岐鎖の鎖数によるが、３，０００〜６００，０００、特に３，０００〜５００，０００、とりわけ３，０００〜３００，０００程度が好ましい。また、メトキシエチル（メタ）アクリレートポリマーブロックの数平均分子量が500〜500,000であり、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量が2,000〜500,000であることが好ましい。
【００３２】
このようにして生成した分岐型重合体は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを有する。このＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖は、３０℃よりも低温度では親水性、３０℃よりも高温では疎水性となる温度依存性を有し、これにより抗血栓コーティング剤は、約３０℃よりも高い温度で水不溶性であり、約３０℃よりも低い温度で水溶性であるものとなる。
【００３３】
従って、約３０℃よりも低い温度例えば１０〜２５℃程度の抗血栓コーティング剤の水溶液（濃度は好ましくは、３〜１５０ｍｇ／ｍＬ程度）を生体あるいは医療用具に塗布などにより付着させ、３０℃よりも高い温度に昇温させ、必要に応じ乾燥させることにより、水不溶性の、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマーブロックを有した抗血栓コーティングが形成される。生体の場合、この際の昇温は生体の体温によって行われる。形成された抗血栓コーティングは、前述の通り、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを含んだ複数の分岐鎖を有しているため、生体あるいは医療用具に対する付着力が高く、剥がれにくい。
【００３４】
この医療用具としては、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、血管ステント、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される医療用具などが例示される。医療用具に適用する場合、医療用具の表面１ｃｍ２当りに抗血栓コーティング剤を０．１〜３０ｍｇ程度付着させるのが好ましい。
【実施例】
【００３５】
実施例１
ｉ）イニファターの合成
下記反応式に従って、１，２，４，５−テトラキス（Ｎ−Ｎジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを次のようにして合成した。
【００３６】
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）１．０ｇとＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル酸ナトリウム４．０ｇをエタノール１００ｍＬ中へ加え、遮光下で室温で４日間攪拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾燥後、クロロホルム２００ｍＬへ溶解し、１５０ｍＬの水を加えて液液抽出分離し、臭化ナトリウムを除去した。この操作を３回繰り返した後、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで２４時間乾燥させて、濾過後、ｎ−ヘキサンを加え、再結晶を行って精製し、白色の１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンの針状結晶を得た（収率９０％）。高速液体クロマトグラフィーにより原料ピークが消滅し、精製物が単一物質であることを確認した。
【００３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ１．２６−１．３１ｐｐｍ（ｔ，２４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），σ３．６９−３．７７ｐｐｍ（ｑ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），σ３．９９−４．０７ｐｐｍ（ｑ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），σ４．５７ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），σ７．４９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）となった。
【００３８】
【化１】
【００３９】
ii)光重合による４分岐型スター型重合体よりなるカチオン性ホモポリマーの合成
下記反応式に従い、次のようにして、１，２，４，５−テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル−ポリ（メトキシエチルメタクリレート）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＭＥＡと記載することがある。）よりなるホモポリマーの合成を行った。
【００４０】
即ち、上記ｉ）により合成した１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼン４５．６ｍｇを２０ｍＬのクロロホルムへ溶解し、メトキシエチルメタクリレート７．０ｇを加えて混合し、全量をクロロホルムで５０ｍＬに調整した。石英セル中で激しく攪拌しながら高純度窒素ガスで５分間パージした後に、２００Ｗ高圧水銀灯で紫外光を２０分間照射した。照射強度は照度計（ＵＶＲ−１，ＴＯＰＣＯＮ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して１ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）に調整した。２０分後、重合溶液をエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで重合物を再沈殿させて精製し、少量の水へ溶解し、０．２μｍフィルターで濾過してから凍結乾燥させて４分岐型スター型ホモポリマーｐＭＥＡを得た（重合率４０％）。分子量はＧＰＣにより４５，０００と測定された。
【００４１】
【化２】
【００４２】
iii)ホモポリマーへのＮ−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合によるポリマー材料（４分岐型ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）よりなる抗血栓コーティング剤の合成
下記反応式に従い、次のようにして、テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−ブロック−ポリ（メトキシエチルメタクリレート）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭと記すことがある。）の合成を行った。
【００４３】
即ち、上記ii）の操作で合成した４分岐型ｐＭＥＡホモポリマーの全量を１リットルフラスコへ移し、約８００ｍＬのジエチルエーテルを投入して再沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除去した。ここへ約５０ｍＬのトルエンを加えポリマー成分を溶解し、再度ジエチルエーテルを投入してポリマー成分を再沈殿した。この操作を３回繰り返した。ポリマー成分を約２０ｍＬのメタノールへ溶解し、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）１．０ｇを混合して全量をメタノールで６０ｍＬに調整した。ii)と同様の条件で光照射重合を行って、４分岐型ｐＭＥＡとポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ｐＮＩＰＡＭ）とのブロックポリマー（４分岐型ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）よりなるポリマー材料を得た。分子量はＧＰＣにより８５，０００と測定された。
【００４４】
【化３】
【００４５】
ｖ）コーティング処理
２０ｍｇの上記ポリマー材料（４分岐型ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）を水へ溶解し全量を２ｍＬに調整した。この溶液１０μＬを２ｃｍ×３ｃｍ角のＰＥＴフィルムへ均質に流延し、ドライヤーで乾燥させることでコーティング処理した。フィルムを３７℃に温調したプレート上へ乗せ、接触角を測定した。この状態での接触角は１５°であり、ｐＮＩＰＡＭに起因すると推定されるフィルム表面の親水化現象が確認された。このフィルムを３７℃の温水で洗浄で洗浄を続けると、洗浄時間とともに表面の接触角は徐々に上昇し約４４°でプラトーに達した。ＰＥＴフィルムの接触角７４°へ近づいたが、ポリマー材料が不溶化されて固定されたことが確認された。
【００４６】
vi)抗血栓性の確認
ヒト抹消血を採取し、そのまま速やかにＰＥＴフィルム上へ塗布し、時間をおいて生理食塩水で軽くリンスして表面の血栓付着性を観察した。ＰＥＴフィルムでは、約５分で血栓の発生が確認されたが、コーティング処理したＰＥＴフィルムでは２０分後でも血栓の発生は確認されなかった。
【００４７】
比較例１
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）の代わりに（ブロモメチル）ベンゼンを使用したこと以外は実施例１のｉ）と同様にして（Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを合成した。精製物は無色液体で、収率は約９３％であった。
【００４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４１〜７．２７ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、σ４．５４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−ＣＨ２−Ｓ−）、σ４．０８〜４．０１ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ３．７２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ１．２５−１．３１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３）となった。
【００４９】
次いで、上記ii)及びiii)の手法に準じて、１本の直鎖のみを有した直線型ブロックポリマーｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを合成し、上記（ｖ）のＰＥＴフィルムへのコーティング処理と水洗浄実験を行った。３７℃で軽く洗浄するだけで接触角は１５°から７４°まで上昇し、コーティングしたポリマーが速やかにＰＥＴフィルムから剥離していることが確認された。
【００５０】
以上より、実施例１の分岐型の構造の優位性が確認された。すなわち、実施例１の抗血栓コーティング剤では、材料表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のｐＮＩＰＡＭブロックのすべてが同時に材料表面から剥離しなければ、分子を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も再結合することができため、材料表面に頑強に固定されていると考えられる。これに対して、比較例１で合成した直線型のブロックポリマーでは、１分子中に１本のｐ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖しかなく、このＰ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖が材料表面から剥離すればその分子はそのまま材料表面から剥離してしまうため、洗浄処理に弱いものと考えられる。
【００５１】
vi)表面固定化の確認
水晶発振子の金蒸着表面に実施例１、比較例１のブロックポリマー（濃度２０ｍｇ／２ｍＬ）の溶液０．１μＬを塗布乾燥させ、ＱＣＭの周波数測定を行い、塗布量を調べた。その後３７℃の水に１０分間浸漬し、乾燥した後、再度ＱＣＭ測定を行って吸着量を調べた。さらに１０℃の水に１０分間浸漬し、ＱＣＭ測定によって脱着量を調べた。ＱＣＭ装置は、イニシアム社製ＡＦＦＩＮＩＸ Ｑを使用した。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
表１の通り、３０Ｈｚの変化が１ｎｇに相当するため、比較例１の直鎖状ブロックポリマーでは３７℃の洗浄でも脱着量が多く、実施例１の分岐型構造の立体構造的有意性が確認された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗血液凝固性（抗血栓性）を長期間に亘って持続することができ、生体組織に適用したり、人工臓器や人工血管などの各種医療用具の構成材料として適用が可能な抗血栓コーティング剤と、この抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具とに関する。
【背景技術】
【０００２】
I.血液は異物と接触した場合に、血液中の種々の成分の作用により凝固してしまう性質を有している。したがって、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される医療用具の構成材料には、高い抗血液凝固性が要求される。しかしながら、従来の医療用具の構成材料の多くは長期間に亘って使用した場合には血液凝固が生じることが避けられず、抗血液凝固性の持続力という点において充分ではない。また、上記の医療用具を患者に施用する場合には、通常、ヘパリンなどの抗血液凝固剤を併用することが行われている。しかしながら、例えばヘパリンを全身投与した場合には、多数の出血巣が発生する危険性が高くなるという問題がある。
【０００３】
II.メトキシエチル（メタ）アクリレートの重合体が抗血栓性を有していることは公知であり、メトキシエチル（メタ）アクリレートと塩基性官能基を有するモノマーとのコポリマーよりなる抗血栓コーティング剤及びこれを医療用材料の表面に固定した抗血栓性医療用具が特開２００２−１０５１３６号に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−１０５１３６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記特開２００２−１０５１３６号では、上記コポリマーを溶媒に溶解させて血液フィルター、カテーテル等の対象物に塗布している。この溶媒としては、アルコール、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が用いられている（同号公報００５０段落）。
【０００６】
このように有機溶媒を用いる場合、再生医療で利用される細胞と合成あるいは生体材料からなるハイブリッド組織体や宿主から摘出した生体組織などの表面処理には使用できない（有機溶媒によって細胞が死滅したり傷害を受けるため）。また、材料自体に有機溶媒に弱いものもある（ニトルセルロースなど）。あるいは、薬物放出性ステントのように、薬物をコートした医療用具の表面処理の際には、有機溶媒によって薬物を担持させた高分子層を剥がすなど損傷を与える場合がある。
【０００７】
本発明は、上記従来の問題点を解消し、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度よりも高い温度では疎水性となる温度応答性を有した抗血栓コーティング剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の抗血栓コーティング剤は、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有したポリマー材料よりなる抗血栓コーティング剤であって、該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とするものである。
【０００９】
前記ポリマー材料は、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有することが好ましい。
【００１０】
メトキシエチル（メタ）アクリレートポリマーブロックの数平均分子量は500〜500,000程度が好ましく、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量は2,000〜500,000程度が好ましい。
【００１１】
前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることが好ましい。
【００１２】
前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることが好ましい。
【００１３】
このＮ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合しているものが好ましい。このイニファターに対しては、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のいずれを先に重合させてもよい。
【００１４】
本発明の医療用具は、かかる本発明の抗血栓コーティング剤がコーティングされたものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の抗血栓コーティング剤は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖の作用により、上記所定温度よりも低い温度では親水性であり、水溶性である。従って、この抗血栓コーティング剤は、これを水に溶解させて生体あるいは医療用具に塗布し、その後、所定温度よりも高い温度とすることにより、疎水性（水不溶性）となり、生体あるいは医療用具に付着する。付着した抗血栓コーティング剤は、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖によって抗血栓作用が奏される。
【００１６】
この抗血栓コーティング剤は、水溶液としてコーティングに用いられるので、ハイブリッド材料あるいは生体に対しても適用できる。
【００１７】
この抗血栓コーティング剤を構成するポリマー材料が、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有する場合、抗血栓コーティング剤の医療用具等に対する付着力が高いものとなる。すなわち、複数個の該分岐鎖を有する抗血栓コーティング剤では、医療用具等の表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のすべてが同時に剥離しなければ、当該分子（ポリマー）を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も材料表面に再結合することができる。これに対して、１分子中に１本のポリマー鎖のみを有する直線型のブロックポリマーでは、この１本のポリマー鎖が剥離すればその分子はそのまま剥離してしまうため、付着力は弱いものと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の抗血栓コーティング剤は、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有している。なお、メトキシエチル（メタ）アクリレートはメトキシエチルアクリレート及び／又はメトキシエチルメタクリレートを表す。
【００１９】
上記のポリマー材料としては、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体が好適である。
【００２０】
なお、本明細書において、イニファターとは、光照射によりラジカルを発生させる重合開始剤、連鎖移動剤としての機能と共に、成長末端と結合して成長を停止する機能、さらに光照射が停止すると重合を停止させる重合開始・重合停止剤として機能する分子のことである。
【００２１】
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物としては、ベンゼン環に該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が３個以上分岐鎖として結合しているものが好適であり、具体的には次が例示される。即ち、３分岐鎖としては、１，３，５−トリ（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，３，５−トリ（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、４分岐鎖としては、１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチル）ベンゼンとＮ，Ｎ−ジチオカルバミル酸ナトリウム（ナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメート）とをエタノール中で付加反応させて得られる１，２，４，５−テトラキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンであり、６分岐鎖としては、ヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼンとナトリウムＮ，Ｎ−ジチオカルバメートとをエタノール中で付加反応させて得られるヘキサキス（Ｎ，Ｎ−ジチオカルバミルメチル）ベンゼンである。
【００２２】
上記のイニファターは、アルコール等の極性溶媒に対しては殆ど不溶であるが、非極性溶媒には易溶である。この非極性溶媒としては炭化水素、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルキレンが好適であり、特に、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレン特にクロロホルム、トルエンが好適である。
【００２３】
このイニファターに重合させるモノマーは、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体であり、いずれを先に重合させてもよい。
【００２４】
イニファターと上記モノマーとを反応させるには、イニファター及び一方のモノマーを含んでなる原料溶液を調製し、これに光照射することによって、イニファターに対し該一方のモノマーが結合した第１工程反応生成物を生成させ、次いで、この第１工程反応生成物の各分岐鎖に他方のモノマーをブロック共重合させる。原料溶液の溶媒としては、上記イニファター用の溶媒を用いればよい。
【００２５】
メトキシエチル（メタ）アクリレートの該反応溶液中の濃度は０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍ程度が好適である。
【００２６】
Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体の反応溶液中の濃度は０．１Ｍ以上、例えば０．１〜２．５Ｍ程度が好適である。
【００２７】
第１工程開始時のイニファターの濃度は０．１〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００２８】
照射する光の波長は２００〜４００ｎｍが好適である。光の照射時間は照射強度にも依存するが、１〜６０分程度が好適であり、１μＷ／ｃｍ２〜１０ｍＷ／ｃｍ２程度の低い照射強度で１分〜３０分程度が特に好適である。
【００２９】
なお、一方のモノマーを用いた光照射工程（第１の光照射工程）で生じた反応生成物を好ましくは精製した後、好ましくはアルコールに溶解させ、他方のモノマーを用いた第２の光照射工程を行う。このアルコールとしてはメタノール又はエタノール、特にメタノールが好適である。アルコール溶液中の第１工程反応生成物濃度としては、０．１ｍＭ〜１００ｍＭ程度が好適である。
【００３０】
第２の光照射工程により、反応液中に目的とする分岐型重合体が生成するので、必要に応じ精製して分岐型重合体よりなる抗血栓コーティング剤が得られる。
【００３１】
この分岐型重合体の分子量は分岐鎖の鎖数によるが、３，０００〜６００，０００、特に３，０００〜５００，０００、とりわけ３，０００〜３００，０００程度が好ましい。また、メトキシエチル（メタ）アクリレートポリマーブロックの数平均分子量が500〜500,000であり、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量が2,000〜500,000であることが好ましい。
【００３２】
このようにして生成した分岐型重合体は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを有する。このＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖は、３０℃よりも低温度では親水性、３０℃よりも高温では疎水性となる温度依存性を有し、これにより抗血栓コーティング剤は、約３０℃よりも高い温度で水不溶性であり、約３０℃よりも低い温度で水溶性であるものとなる。
【００３３】
従って、約３０℃よりも低い温度例えば１０〜２５℃程度の抗血栓コーティング剤の水溶液（濃度は好ましくは、３〜１５０ｍｇ／ｍＬ程度）を生体あるいは医療用具に塗布などにより付着させ、３０℃よりも高い温度に昇温させ、必要に応じ乾燥させることにより、水不溶性の、メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマーブロックを有した抗血栓コーティングが形成される。生体の場合、この際の昇温は生体の体温によって行われる。形成された抗血栓コーティングは、前述の通り、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックを含んだ複数の分岐鎖を有しているため、生体あるいは医療用具に対する付着力が高く、剥がれにくい。
【００３４】
この医療用具としては、人工心臓、人工心臓弁、人工血管、血管カテーテル、血管ステント、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチューブ、大動脈バルーンポンピング、輸血用具及び体外循環回路などの血液と接触する部位に使用される医療用具などが例示される。医療用具に適用する場合、医療用具の表面１ｃｍ２当りに抗血栓コーティング剤を０．１〜３０ｍｇ程度付着させるのが好ましい。
【実施例】
【００３５】
実施例１
ｉ）イニファターの合成
下記反応式に従って、１，２，４，５−テトラキス（Ｎ−Ｎジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを次のようにして合成した。
【００３６】
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）１．０ｇとＮ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル酸ナトリウム４．０ｇをエタノール１００ｍＬ中へ加え、遮光下で室温で４日間攪拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾燥後、クロロホルム２００ｍＬへ溶解し、１５０ｍＬの水を加えて液液抽出分離し、臭化ナトリウムを除去した。この操作を３回繰り返した後、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで２４時間乾燥させて、濾過後、ｎ−ヘキサンを加え、再結晶を行って精製し、白色の１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンの針状結晶を得た（収率９０％）。高速液体クロマトグラフィーにより原料ピークが消滅し、精製物が単一物質であることを確認した。
【００３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ１．２６−１．３１ｐｐｍ（ｔ，２４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），σ３．６９−３．７７ｐｐｍ（ｑ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），σ３．９９−４．０７ｐｐｍ（ｑ，８Ｈ，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２），σ４．５７ｐｐｍ（ｓ，８Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），σ７．４９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）となった。
【００３８】
【化１】
【００３９】
ii)光重合による４分岐型スター型重合体よりなるカチオン性ホモポリマーの合成
下記反応式に従い、次のようにして、１，２，４，５−テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル−ポリ（メトキシエチルメタクリレート）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＭＥＡと記載することがある。）よりなるホモポリマーの合成を行った。
【００４０】
即ち、上記ｉ）により合成した１，２，４，５−テトラサキス（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼン４５．６ｍｇを２０ｍＬのクロロホルムへ溶解し、メトキシエチルメタクリレート７．０ｇを加えて混合し、全量をクロロホルムで５０ｍＬに調整した。石英セル中で激しく攪拌しながら高純度窒素ガスで５分間パージした後に、２００Ｗ高圧水銀灯で紫外光を２０分間照射した。照射強度は照度計（ＵＶＲ−１，ＴＯＰＣＯＮ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して１ｍＷ／ｃｍ２（２５０ｎｍ）に調整した。２０分後、重合溶液をエバポレーターで濃縮し、ジエチルエーテルで重合物を再沈殿させて精製し、少量の水へ溶解し、０．２μｍフィルターで濾過してから凍結乾燥させて４分岐型スター型ホモポリマーｐＭＥＡを得た（重合率４０％）。分子量はＧＰＣにより４５，０００と測定された。
【００４１】
【化２】
【００４２】
iii)ホモポリマーへのＮ−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合によるポリマー材料（４分岐型ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）よりなる抗血栓コーティング剤の合成
下記反応式に従い、次のようにして、テトラキス［（Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバミル−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−ブロック−ポリ（メトキシエチルメタクリレート）−メチル］ベンゼン（以下、ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭと記すことがある。）の合成を行った。
【００４３】
即ち、上記ii）の操作で合成した４分岐型ｐＭＥＡホモポリマーの全量を１リットルフラスコへ移し、約８００ｍＬのジエチルエーテルを投入して再沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除去した。ここへ約５０ｍＬのトルエンを加えポリマー成分を溶解し、再度ジエチルエーテルを投入してポリマー成分を再沈殿した。この操作を３回繰り返した。ポリマー成分を約２０ｍＬのメタノールへ溶解し、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）１．０ｇを混合して全量をメタノールで６０ｍＬに調整した。ii)と同様の条件で光照射重合を行って、４分岐型ｐＭＥＡとポリＮ−イソプロピルアクリルアミド（ｐＮＩＰＡＭ）とのブロックポリマー（４分岐型ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）よりなるポリマー材料を得た。分子量はＧＰＣにより８５，０００と測定された。
【００４４】
【化３】
【００４５】
ｖ）コーティング処理
２０ｍｇの上記ポリマー材料（４分岐型ｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭ）を水へ溶解し全量を２ｍＬに調整した。この溶液１０μＬを２ｃｍ×３ｃｍ角のＰＥＴフィルムへ均質に流延し、ドライヤーで乾燥させることでコーティング処理した。フィルムを３７℃に温調したプレート上へ乗せ、接触角を測定した。この状態での接触角は１５°であり、ｐＮＩＰＡＭに起因すると推定されるフィルム表面の親水化現象が確認された。このフィルムを３７℃の温水で洗浄で洗浄を続けると、洗浄時間とともに表面の接触角は徐々に上昇し約４４°でプラトーに達した。ＰＥＴフィルムの接触角７４°へ近づいたが、ポリマー材料が不溶化されて固定されたことが確認された。
【００４６】
vi)抗血栓性の確認
ヒト抹消血を採取し、そのまま速やかにＰＥＴフィルム上へ塗布し、時間をおいて生理食塩水で軽くリンスして表面の血栓付着性を観察した。ＰＥＴフィルムでは、約５分で血栓の発生が確認されたが、コーティング処理したＰＥＴフィルムでは２０分後でも血栓の発生は確認されなかった。
【００４７】
比較例１
１，２，４，５−テトラキス（ブロモメチルベンゼン）の代わりに（ブロモメチル）ベンゼンを使用したこと以外は実施例１のｉ）と同様にして（Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバミルメチル）ベンゼンを合成した。精製物は無色液体で、収率は約９３％であった。
【００４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ３）の測定結果はσ７．４１〜７．２７ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、σ４．５４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、Ａｒ−ＣＨ２−Ｓ−）、σ４．０８〜４．０１ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ３．７２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−）、σ１．２５−１．３１ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３）となった。
【００４９】
次いで、上記ii)及びiii)の手法に準じて、１本の直鎖のみを有した直線型ブロックポリマーｐＭＥＡ−ｂ−ｐＮＩＰＡＭを合成し、上記（ｖ）のＰＥＴフィルムへのコーティング処理と水洗浄実験を行った。３７℃で軽く洗浄するだけで接触角は１５°から７４°まで上昇し、コーティングしたポリマーが速やかにＰＥＴフィルムから剥離していることが確認された。
【００５０】
以上より、実施例１の分岐型の構造の優位性が確認された。すなわち、実施例１の抗血栓コーティング剤では、材料表面に疎水結合している１分子中の複数の分岐鎖のｐＮＩＰＡＭブロックのすべてが同時に材料表面から剥離しなければ、分子を材料表面から剥離させることができず、１本が剥離しても残りの分岐鎖が結合していれば、一度剥離した分岐鎖も再結合することができため、材料表面に頑強に固定されていると考えられる。これに対して、比較例１で合成した直線型のブロックポリマーでは、１分子中に１本のｐ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖しかなく、このＰ−ＮＩＰＡＭポリマー鎖が材料表面から剥離すればその分子はそのまま材料表面から剥離してしまうため、洗浄処理に弱いものと考えられる。
【００５１】
vi)表面固定化の確認
水晶発振子の金蒸着表面に実施例１、比較例１のブロックポリマー（濃度２０ｍｇ／２ｍＬ）の溶液０．１μＬを塗布乾燥させ、ＱＣＭの周波数測定を行い、塗布量を調べた。その後３７℃の水に１０分間浸漬し、乾燥した後、再度ＱＣＭ測定を行って吸着量を調べた。さらに１０℃の水に１０分間浸漬し、ＱＣＭ測定によって脱着量を調べた。ＱＣＭ装置は、イニシアム社製ＡＦＦＩＮＩＸ Ｑを使用した。結果を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
表１の通り、３０Ｈｚの変化が１ｎｇに相当するため、比較例１の直鎖状ブロックポリマーでは３７℃の洗浄でも脱着量が多く、実施例１の分岐型構造の立体構造的有意性が確認された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有したポリマー材料よりなる抗血栓コーティング剤であって、
該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項２】
請求項１において、前記ポリマー材料は、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有することを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項３】
請求項１又は２において、メトキシエチル（メタ）アクリレートポリマーブロックの数平均分子量が500〜500,000であり、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量が2,000〜500,000であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項６】
請求項５において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合していることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項７】
請求項５又は６において、メトキシエチル（メタ）アクリレートを先に重合させ次いでＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体を重合させたものであることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項８】
請求項５又は６において、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体を先に重合させ次いでメトキシエチル（メタ）アクリレートを重合させたものであることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【請求項１】
メトキシエチル（メタ）アクリレートのポリマー鎖とＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマー鎖とを有したポリマー材料よりなる抗血栓コーティング剤であって、
該ポリマー材料は、生体温度よりも低温の所定温度（Ｔ）よりも低い温度では親水性であり、該所定温度（Ｔ）よりも高い温度では疎水性であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項２】
請求項１において、前記ポリマー材料は、メトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とのブロック共重合体よりなる分岐鎖を複数個有することを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項３】
請求項１又は２において、メトキシエチル（メタ）アクリレートポリマーブロックの数平均分子量が500〜500,000であり、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体のポリマーブロックの数平均分子量が2,000〜500,000であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項において、前記所定温度（Ｔ）は、２５〜３５℃の間の温度であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれか１項において、前記ポリマー材料は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物をイニファターとし、これにメトキシエチル（メタ）アクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体とを光照射リビング重合させた分岐型重合体であることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項６】
請求項５において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団を同一分子内に３個以上有する化合物は、ベンゼン環を核とし、この核に分岐鎖として３個以上の該Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ジチオカルバミルメチル分子団が結合していることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項７】
請求項５又は６において、メトキシエチル（メタ）アクリレートを先に重合させ次いでＮ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体を重合させたものであることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項８】
請求項５又は６において、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド又はその誘導体を先に重合させ次いでメトキシエチル（メタ）アクリレートを重合させたものであることを特徴とする抗血栓コーティング剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項の抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【公開番号】特開２００８−１９４３６３（Ｐ２００８−１９４３６３Ａ）
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３４８９３（Ｐ２００７−３４８９３）
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９１１０８８８０）国立循環器病センター総長 (159)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５９１１０８８８０）国立循環器病センター総長 (159)
【出願人】（０００００５２７８）株式会社ブリヂストン (11,469)
【Ｆターム（参考）】
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