抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体
本発明は、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗原結合ドメインを含む抗体を提供する。該抗体は、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するヒトIL-12p40に結合し、また、該抗体は、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗原結合ドメインを含む抗体であって、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するヒトIL-12p40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体。
【請求項２】
ヒトIL-12および/またはヒトIL-23に対する結合について、配列番号6の配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項３】
ヒトIL-12および/またはヒトIL-23に対する結合について、配列番号7の配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項４】
配列VQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISV(配列番号65)を有するヒトIL-12p40の部分に結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項５】
Asp 265においてヒトIL-12p40(配列番号1)に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項６】
ヒトIL-23(配列番号66)に結合する抗原結合ドメインを含み、ヒトIL-23(配列番号66)に対するその結合レベルが、突然変異体であるIL-23 D265A(配列番号75)に対するその結合レベルを上回る抗体。
【請求項７】
単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するヒトIL-12p40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない、請求項6に記載の抗体。
【請求項８】
HCDR1: DYYX1H
[式中、X1=MまたはL];
HCDR2: WIDPENGDTEX2APKFQG
[式中、X2=Y、H、またはS];
HCDR3: X3KELRYFDV
[式中、X3=C、A、N、D、E、Q、G、H、I、L、P、またはV]
から選択される3つの重鎖CDR配列を含む抗体。
【請求項９】
LCDR1: RAX4X5SISINLH
[式中、X4=SまたはP;
X5=QまたはR];
LCDR2: FAX6QSX7S
[式中、X6=SまたはR;
X7=IまたはT];
LCDR3: QQSNSX8PLT
[式中、X8=WまたはF]
から選択される3つの軽鎖CDR配列を含む抗体。
【請求項１０】
HCDR1: DYYX1H
[式中、X1=MまたはL];
HCDR2: WIDPENGDTEX2APKFQG
[式中、X2=Y、H、またはS];
HCDR3: X3KELRYFDV
[式中、X3=C、A、N、D、E、Q、G、H、I、L、P、またはV]
から選択される3つの重鎖CDR配列と;
LCDR1: RAX4X5SISINLH
[式中、X4=SまたはP;
X5=QまたはR];
LCDR2: FAX6QSX7S
[式中、X6=SまたはR;
X7=IまたはT];
LCDR3: QQSNSX8PLT
[式中、X8=WまたはF]
から選択される3つの軽鎖CDR配列と
を含む抗体。
【請求項１１】
配列番号202、配列番号205、配列番号208、配列番号203、配列番号206、配列番号209、配列番号204、および配列番号207からなる群から選択される、ヒト重鎖アクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項8または請求項10に記載の抗体。
【請求項１２】
配列番号210、配列番号213、配列番号216、配列番号211、配列番号214、配列番号212、および配列番号215からなる群から選択される、ヒト軽鎖アクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項9または請求項10に記載の抗体。
【請求項１３】
CDRに隣接する残基、グリコシル化部位の残基、まれな残基、ヒトIL-12のp40サブユニットとの相互作用が可能な残基、CDRとの相互作用が可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、バーニアゾーン内の残基、およびChothiaによる定義のVHドメインのCDR1とKabatによる定義の第1の重鎖フレームワークとで重複する領域内の残基からなる群から選択される重要残基において、少なくとも1つのフレームワーク領域のアミノ酸置換を含む、抗体ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項8または請求項9に記載の抗体。
【請求項１４】
少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む抗体ヒトアクセプターフレームワークをさらに含み、前記フレームワークのアミノ酸配列が、前記ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、前記ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70のアミノ酸残基を含む、請求項8または請求項9に記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号6、配列番号62、配列番号114、配列番号142、配列番号28、配列番号87、配列番号115、配列番号143、配列番号29、配列番号88、配列番号116、配列番号144、配列番号30、配列番号90、配列番号117、配列番号145、配列番号31、配列番号91、配列番号118、配列番号146、配列番号33、配列番号92、配列番号119、配列番号147、配列番号34、配列番号93、配列番号120、配列番号148、配列番号35、配列番号94、配列番号122、配列番号149、配列番号36、配列番号95、配列番号124、配列番号150、配列番号38、配列番号96、配列番号125、配列番号151、配列番号39、配列番号97、配列番号126、配列番号152、配列番号40、配列番号99、配列番号127、配列番号153、配列番号41、配列番号100、配列番号128、配列番号154、配列番号42、配列番号101、配列番号129、配列番号155、配列番号43、配列番号102、配列番号130、配列番号156、配列番号44、配列番号103、配列番号131、配列番号157、配列番号45、配列番号104、配列番号132、配列番号158、配列番号53、配列番号105、配列番号133、配列番号159、配列番号54、配列番号106、配列番号134、配列番号160、配列番号55、配列番号107、配列番号135、配列番号161、配列番号56、配列番号108、配列番号136、配列番号162、配列番号57、配列番号109、配列番号137、配列番号163、配列番号58、配列番号110、配列番号138、配列番号164、配列番号59、配列番号111、配列番号139、配列番号165、配列番号60、配列番号112、配列番号140、配列番号166、配列番号61、配列番号113、配列番号141および配列番号167からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項8または請求項10に記載の抗体。
【請求項１６】
配列番号7、配列番号169、配列番号181、配列番号193、配列番号32、配列番号170、配列番号182、配列番号194、配列番号37、配列番号171、配列番号183、配列番号195、配列番号42、配列番号172、配列番号184、配列番号196、配列番号46、配列番号173、配列番号185、配列番号197、配列番号47、配列番号174、配列番号186、配列番号198、配列番号48、配列番号175、配列番号187、配列番号199、配列番号49、配列番号176、配列番号188、配列番号200、配列番号50、配列番号177、配列番号189、配列番号201、配列番号51、配列番号178、配列番号190、配列番号52、配列番号179および配列番号192からなる群から選択される免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項9または請求項10に記載の抗体。
【請求項１７】
配列番号6&配列番号7 配列番号115&配列番号190
配列番号6&配列番号169 配列番号115&配列番号192
配列番号28&配列番号179 配列番号115&配列番号193
配列番号29&配列番号179 配列番号115&配列番号194
配列番号30&配列番号179 配列番号115&配列番号195
配列番号31&配列番号32 配列番号115&配列番号196
配列番号33&配列番号179 配列番号115&配列番号197
配列番号34&配列番号51 配列番号115&配列番号198
配列番号34&配列番号47 配列番号115&配列番号199
配列番号35&配列番号179 配列番号115&配列番号200
配列番号36&配列番号37 配列番号115&配列番号201
配列番号38&配列番号179 配列番号116&配列番号173
配列番号38&配列番号51 配列番号116&配列番号174
配列番号38&配列番号32 配列番号116&配列番号175
配列番号38&配列番号47 配列番号116&配列番号176
配列番号38&配列番号52 配列番号116&配列番号177
配列番号39&配列番号179 配列番号117&配列番号173
配列番号40&配列番号179 配列番号117&配列番号174
配列番号41&配列番号42 配列番号117&配列番号175
配列番号43&配列番号179 配列番号117&配列番号176
配列番号44&配列番号179 配列番号117&配列番号177
配列番号44&配列番号51 配列番号118&配列番号178
配列番号44&配列番号32 配列番号118&配列番号179
配列番号44&配列番号47 配列番号119&配列番号178
配列番号44&配列番号52 配列番号119&配列番号179
配列番号45&配列番号179 配列番号119&配列番号51
配列番号45&配列番号179 配列番号119&配列番号189
配列番号53&配列番号41 配列番号119&配列番号46
配列番号54&配列番号179 配列番号119&配列番号47
配列番号55&配列番号179 配列番号119&配列番号48
配列番号56&配列番号179 配列番号119&配列番号49
配列番号57&配列番号179 配列番号119&配列番号50
配列番号58&配列番号42 配列番号119&配列番号51
配列番号59&配列番号179 配列番号119&配列番号52
配列番号60&配列番号179 配列番号120&配列番号178
配列番号61&配列番号42 配列番号120&配列番号179
配列番号62&配列番号42 配列番号122&配列番号176
配列番号87&配列番号7 配列番号124&配列番号176
配列番号88&配列番号7 配列番号125&配列番号176
配列番号90&配列番号7 配列番号126&配列番号176
配列番号91&配列番号7 配列番号127&配列番号176
配列番号92&配列番号7 配列番号128&配列番号176
配列番号93&配列番号7 配列番号129&配列番号176
配列番号94&配列番号7 配列番号130&配列番号176
配列番号95&配列番号7 配列番号131&配列番号176
配列番号96&配列番号7 配列番号132&配列番号176
配列番号97&配列番号7 配列番号133&配列番号176
配列番号99&配列番号7 配列番号134&配列番号176
配列番号100&配列番号7 配列番号135&配列番号176
配列番号101&配列番号7 配列番号136&配列番号176
配列番号102&配列番号7 配列番号137&配列番号176
配列番号103&配列番号7 配列番号138&配列番号176
配列番号104&配列番号7 配列番号139&配列番号176
配列番号105&配列番号7 配列番号140&配列番号176
配列番号106&配列番号171 配列番号141&配列番号176
配列番号106&配列番号172 配列番号142&配列番号176
配列番号107&配列番号171 配列番号143&配列番号176
配列番号107&配列番号172 配列番号144&配列番号176
配列番号108&配列番号171 配列番号145&配列番号176
配列番号108&配列番号172 配列番号146&配列番号176
配列番号109&配列番号170 配列番号147&配列番号176
配列番号110&配列番号171 配列番号148&配列番号176
配列番号111&配列番号172 配列番号149&配列番号176
配列番号112&配列番号169 配列番号150&配列番号176
配列番号113&配列番号173 配列番号151&配列番号176
配列番号113&配列番号174 配列番号152&配列番号176
配列番号113&配列番号175 配列番号153&配列番号189
配列番号113&配列番号176 配列番号154&配列番号189
配列番号113&配列番号177 配列番号155&配列番号189
配列番号113&配列番号176 配列番号156&配列番号189
配列番号114&配列番号173 配列番号157&配列番号189
配列番号114&配列番号174 配列番号158&配列番号189
配列番号114&配列番号175 配列番号159&配列番号189
配列番号114&配列番号176 配列番号160&配列番号189
配列番号114&配列番号177 配列番号161&配列番号189
配列番号115&配列番号173 配列番号161&配列番号179
配列番号115&配列番号174 配列番号162&配列番号189
配列番号115&配列番号175 配列番号162&配列番号179
配列番号115&配列番号176 配列番号163&配列番号189
配列番号115&配列番号177 配列番号163&配列番号179
配列番号115&配列番号181 配列番号164&配列番号189
配列番号115&配列番号182 配列番号164&配列番号179
配列番号115&配列番号183 配列番号165&配列番号189
配列番号115&配列番号184 配列番号165&配列番号179
配列番号115&配列番号185 配列番号166&配列番号189
配列番号115&配列番号186 配列番号166&配列番号179
配列番号115&配列番号187 配列番号167&配列番号189
配列番号115&配列番号188 配列番号167&配列番号179
配列番号115&配列番号189 配列番号168&配列番号189
からなる群から選択される2つの免疫グロブリン可変領域を含む、請求項10に記載の抗体。
【請求項１８】
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgE、およびIgAからなる群から選択される、ヒトまたは非ヒト霊長動物重鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１９】
カッパまたはラムダからなる群から選択される、ヒトまたは非ヒト霊長動物軽鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２０】
有機部分の共有結合により修飾される、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２１】
有機部分が直鎖状もしくは分枝鎖状の親水性ポリマー基、脂肪酸基、または脂肪酸エステル基である、請求項20に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体依存性細胞傷害作用、補体依存性細胞傷害作用、血清半減期、生体内分布、およびFc受容体に対する結合からなる群から選択される機能特徴を調節するように修飾される、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２３】
修飾が、タンパク質操作、糖操作、または化学的方法を介する、請求項22に記載の抗体。
【請求項２４】
請求項1に記載の抗体を作製する方法であって、
I.ヒトIL-12p40またはヒトIL-12p40の断片により動物を免疫化して、第1の抗体パネルを得るステップと;
II.前記第1のパネルから、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗体を選択して、第2の抗体パネルを形成するステップと;
III.前記第2のパネルから、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するp40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体を選択するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
ステップ(II)の方法が、配列VQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISV(配列番号65)を有するペプチドにもまた結合する抗体を選択するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
請求項1に記載の抗体を作製する方法であって、
I.配列VQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISV(配列番号65)を有するペプチドにより動物を免疫化して、第1の抗体パネルを得るステップと;
II.前記第1のパネルから、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗体を選択して、第2の抗体パネルを形成するステップと;
III.前記第2のパネルから、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するp40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体を選択するステップと
を含む方法。
【請求項２７】
請求項1に記載の抗体を作製する方法であって、
I.ヒト抗体ディスプレイライブラリーをスクリーニングし、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗体を選択して、第1の抗体パネルを形成するステップと;
II.前記第1のパネルから、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するp40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体を選択するステップと
を含む方法。
【請求項２８】
請求項8、10、11、15、または17のいずれか一項に記載のVHドメインをコードする核酸分子。
【請求項２９】
配列番号217 配列番号254 配列番号282 配列番号310
配列番号218 配列番号255 配列番号283 配列番号311
配列番号219 配列番号257 配列番号284 配列番号312
配列番号220 配列番号258 配列番号285 配列番号313
配列番号222 配列番号259 配列番号286 配列番号314
配列番号223 配列番号260 配列番号287 配列番号315
配列番号224 配列番号261 配列番号289 配列番号316
配列番号225 配列番号262 配列番号291 配列番号317
配列番号227 配列番号263 配列番号292 配列番号318
配列番号228 配列番号264 配列番号293 配列番号319
配列番号229 配列番号266 配列番号294 配列番号320
配列番号230 配列番号267 配列番号295 配列番号321
配列番号232 配列番号268 配列番号296 配列番号322
配列番号233 配列番号269 配列番号297 配列番号323
配列番号234 配列番号270 配列番号298 配列番号324
配列番号242 配列番号271 配列番号299 配列番号325
配列番号243 配列番号272 配列番号300 配列番号326
配列番号244 配列番号273 配列番号301 配列番号327
配列番号245 配列番号274 配列番号302 配列番号328
配列番号246 配列番号275 配列番号303 配列番号329
配列番号247 配列番号276 配列番号304 配列番号330
配列番号248 配列番号277 配列番号305 配列番号331
配列番号249 配列番号278 配列番号306 配列番号332
配列番号250 配列番号279 配列番号307 配列番号333
配列番号251 配列番号280 配列番号308 配列番号334
配列番号252 配列番号281 配列番号309 配列番号335
から選択される配列を有する、請求項28に記載の核酸分子。
【請求項３０】
請求項9、10、12、16、または17のいずれか一項に記載のVLドメインをコードする核酸分子。
【請求項３１】
配列番号221 配列番号338 配列番号350 配列番号362
配列番号226 配列番号339 配列番号351 配列番号363
配列番号231 配列番号340 配列番号352 配列番号364
配列番号235 配列番号341 配列番号353 配列番号365
配列番号236 配列番号342 配列番号354 配列番号366
配列番号237 配列番号343 配列番号355 配列番号367
配列番号238 配列番号344 配列番号356 配列番号368
配列番号239 配列番号345 配列番号357 配列番号369
配列番号240 配列番号346 配列番号358 配列番号370
配列番号241 配列番号347 配列番号359
配列番号336 配列番号348 配列番号361
から選択される配列を有する、請求項30に記載の核酸分子。
【請求項３２】
対象における疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体を投与するステップを含み、前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、骨喪失、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、脱髄障害、乾癬、多発性硬化症、皮膚過敏症、急性移植拒絶、慢性移植拒絶、同種移植編拒絶、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器系炎症性疾患、心血管疾患、血管炎、周期性発熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、ヘルペス性間質性角膜炎、アレルギー、炎症性疼痛、脊椎関節症、敗血症、敗血症性ショックまたは内毒素性ショック、髄膜炎、外科手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎(自己免疫性肝炎を含めた)、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、甲状腺炎、アテローム性動脈硬化、脱毛症、ウィルソン病、糸球体腎炎、および脂質異常症からなる群から選択される方法。
【請求項３３】
関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、骨喪失、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、脱髄障害、乾癬、多発性硬化症、皮膚過敏症、急性移植拒絶、慢性移植拒絶、同種移植編拒絶、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器系炎症性疾患、心血管疾患、血管炎、周期性発熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、ヘルペス性間質性角膜炎、アレルギー、炎症性疼痛、脊椎関節症、敗血症、敗血症性ショックまたは内毒素性ショック、髄膜炎、外科手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎(自己免疫性肝炎を含めた)、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、甲状腺炎、アテローム性動脈硬化、脱毛症、ウィルソン病、糸球体腎炎、および脂質異常症からなる群から選択される疾患の治療における、請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項３４】
関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、骨喪失、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、脱髄障害、乾癬、多発性硬化症、皮膚過敏症、急性移植拒絶、慢性移植拒絶、同種移植編拒絶、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器系炎症性疾患、心血管疾患、血管炎、周期性発熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、ヘルペス性間質性角膜炎、アレルギー、炎症性疼痛、脊椎関節症、敗血症、敗血症性ショックまたは内毒素性ショック、髄膜炎、外科手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎(自己免疫性肝炎を含めた)、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、甲状腺炎、アテローム性動脈硬化、脱毛症、ウィルソン病、糸球体腎炎、および脂質異常症からなる群から選択される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項３５】
ヒトIL-12p40に結合する抗原結合ドメインを作製する方法であって、
I. 親VHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3が、請求項8に記載のCDRのセットである、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む親VHドメインのアミノ酸配列中における1または複数のアミノ酸の付加、欠失、置換、または挿入により、前記親VHドメインのアミノ酸配列変異体であるVHドメインを提供し、また、場合によって、このようにして提供された前記VHドメインを、1または複数のVLドメインと組み合わせて、1または複数のVH/VLの組合せを提供するステップと;
II. 前記親VHドメインのアミノ酸配列変異体である前記VHドメイン、または前記1もしくは複数のVH/VLの組合せを試験して、ヒトIL-12p40に対する抗体の抗原結合ドメインを同定するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
親VHドメインが、請求項15に記載のVHドメインアミノ酸配列を有する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
親VHドメインのアミノ酸配列変異体である前記VHドメインが、CDRにおける突然変異誘発により提供される、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
親VLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、請求項9に記載のCDRのVLセットである、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む親VLドメインのアミノ酸配列中における1または複数のアミノ酸の付加、欠失、置換、または挿入により、1または複数のVLドメインが提供され、これにより、それらの各々が、前記親VLドメインのアミノ酸配列変異体である、1または複数のVLドメインが作製される、請求項35または請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
親VLドメインが、請求項16に記載のVLドメインアミノ酸配列を有する、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
親VLドメインのアミノ酸配列変異体である前記VLドメインが、CDRにおける突然変異誘発により提供される、請求項38に記載の方法。
【請求項４１】
抗体抗原結合ドメインを、IgG抗体分子、scFv抗体分子、またはFab抗体分子のコンポーネントとして作製するステップをさらに含む、請求項35から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ヒトIL-12p40に結合する抗原結合ドメインを作製する方法であって、
I. VHドメインをコードする出発核酸、または、各々が請求項15に記載の群から選択されるVHドメインをコードする出発核酸レパートリーを提供するステップと;
II. それが前記出発核酸または出発レパートリーにおけるVHドメイン内へと挿入され、VHドメインをコードする核酸産物レパートリーをもたらすように、アミノ酸配列の突然変異をコードするか、またはこれにより生成される1または複数のドナー核酸と、前記出発核酸または出発レパートリーを組み合わせ、前記産物レパートリーの核酸を発現させて、産物であるVHドメインをもたらすステップと;
III. 場合によって、前記産物であるVHドメインを、1または複数のVLドメインと組み合わせるステップと;
IV. ヒトIL-12p40に対する抗原結合ドメインを選択するステップと;
V. 産物であるVHドメイン、また場合によってVLドメインを含む前記抗原結合ドメイン、またはそれをコードする核酸を回収するステップと
を含む方法。
【請求項４３】
ヒトIL-12p40に結合する抗原結合ドメインを作製する方法であって、
I. VLドメインをコードする出発核酸、または、各々が請求項16に記載の群から選択されるVLドメインをコードする出発核酸レパートリーを提供するステップと;
II. それが前記出発核酸または出発レパートリーにおけるVLドメイン内へと挿入され、VLドメインをコードする核酸産物レパートリーをもたらすように、アミノ酸配列の突然変異をコードするか、またはこれにより生成される1または複数のドナー核酸と、前記出発核酸または出発レパートリーを組み合わせて、前記産物レパートリーの核酸を発現させ、産物であるVLドメインをもたらすステップと;
III. 場合によって、前記産物であるVLドメインを、1または複数のVHドメインと組み合わせるステップと;
IV. ヒトIL-12p40に対する抗原結合ドメインを選択するステップと;
V. 産物であるVLドメイン、また場合によってVHドメインを含む前記抗原結合ドメイン、またはそれをコードする核酸を回収するステップと
を含む方法。
【請求項４４】
ドナー核酸が、前記HCDRIおよび/またはHCDR2および/またはHCDR3の突然変異により作製される、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４５】
核酸のランダム突然変異によりドナー核酸を提供するステップを含む、請求項42または43に記載の方法。
【請求項１】
ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗原結合ドメインを含む抗体であって、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するヒトIL-12p40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体。
【請求項２】
ヒトIL-12および/またはヒトIL-23に対する結合について、配列番号6の配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項３】
ヒトIL-12および/またはヒトIL-23に対する結合について、配列番号7の配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項４】
配列VQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISV(配列番号65)を有するヒトIL-12p40の部分に結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項５】
Asp 265においてヒトIL-12p40(配列番号1)に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体。
【請求項６】
ヒトIL-23(配列番号66)に結合する抗原結合ドメインを含み、ヒトIL-23(配列番号66)に対するその結合レベルが、突然変異体であるIL-23 D265A(配列番号75)に対するその結合レベルを上回る抗体。
【請求項７】
単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するヒトIL-12p40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない、請求項6に記載の抗体。
【請求項８】
HCDR1: DYYX1H
[式中、X1=MまたはL];
HCDR2: WIDPENGDTEX2APKFQG
[式中、X2=Y、H、またはS];
HCDR3: X3KELRYFDV
[式中、X3=C、A、N、D、E、Q、G、H、I、L、P、またはV]
から選択される3つの重鎖CDR配列を含む抗体。
【請求項９】
LCDR1: RAX4X5SISINLH
[式中、X4=SまたはP;
X5=QまたはR];
LCDR2: FAX6QSX7S
[式中、X6=SまたはR;
X7=IまたはT];
LCDR3: QQSNSX8PLT
[式中、X8=WまたはF]
から選択される3つの軽鎖CDR配列を含む抗体。
【請求項１０】
HCDR1: DYYX1H
[式中、X1=MまたはL];
HCDR2: WIDPENGDTEX2APKFQG
[式中、X2=Y、H、またはS];
HCDR3: X3KELRYFDV
[式中、X3=C、A、N、D、E、Q、G、H、I、L、P、またはV]
から選択される3つの重鎖CDR配列と;
LCDR1: RAX4X5SISINLH
[式中、X4=SまたはP;
X5=QまたはR];
LCDR2: FAX6QSX7S
[式中、X6=SまたはR;
X7=IまたはT];
LCDR3: QQSNSX8PLT
[式中、X8=WまたはF]
から選択される3つの軽鎖CDR配列と
を含む抗体。
【請求項１１】
配列番号202、配列番号205、配列番号208、配列番号203、配列番号206、配列番号209、配列番号204、および配列番号207からなる群から選択される、ヒト重鎖アクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項8または請求項10に記載の抗体。
【請求項１２】
配列番号210、配列番号213、配列番号216、配列番号211、配列番号214、配列番号212、および配列番号215からなる群から選択される、ヒト軽鎖アクセプターフレームワーク配列をさらに含む、請求項9または請求項10に記載の抗体。
【請求項１３】
CDRに隣接する残基、グリコシル化部位の残基、まれな残基、ヒトIL-12のp40サブユニットとの相互作用が可能な残基、CDRとの相互作用が可能な残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、バーニアゾーン内の残基、およびChothiaによる定義のVHドメインのCDR1とKabatによる定義の第1の重鎖フレームワークとで重複する領域内の残基からなる群から選択される重要残基において、少なくとも1つのフレームワーク領域のアミノ酸置換を含む、抗体ヒトアクセプターフレームワークをさらに含む、請求項8または請求項9に記載の抗体。
【請求項１４】
少なくとも1つのフレームワーク領域アミノ酸置換を含む抗体ヒトアクセプターフレームワークをさらに含み、前記フレームワークのアミノ酸配列が、前記ヒトアクセプターフレームワークの配列と少なくとも65%同一であり、前記ヒトアクセプターフレームワークと同一の少なくとも70のアミノ酸残基を含む、請求項8または請求項9に記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号6、配列番号62、配列番号114、配列番号142、配列番号28、配列番号87、配列番号115、配列番号143、配列番号29、配列番号88、配列番号116、配列番号144、配列番号30、配列番号90、配列番号117、配列番号145、配列番号31、配列番号91、配列番号118、配列番号146、配列番号33、配列番号92、配列番号119、配列番号147、配列番号34、配列番号93、配列番号120、配列番号148、配列番号35、配列番号94、配列番号122、配列番号149、配列番号36、配列番号95、配列番号124、配列番号150、配列番号38、配列番号96、配列番号125、配列番号151、配列番号39、配列番号97、配列番号126、配列番号152、配列番号40、配列番号99、配列番号127、配列番号153、配列番号41、配列番号100、配列番号128、配列番号154、配列番号42、配列番号101、配列番号129、配列番号155、配列番号43、配列番号102、配列番号130、配列番号156、配列番号44、配列番号103、配列番号131、配列番号157、配列番号45、配列番号104、配列番号132、配列番号158、配列番号53、配列番号105、配列番号133、配列番号159、配列番号54、配列番号106、配列番号134、配列番号160、配列番号55、配列番号107、配列番号135、配列番号161、配列番号56、配列番号108、配列番号136、配列番号162、配列番号57、配列番号109、配列番号137、配列番号163、配列番号58、配列番号110、配列番号138、配列番号164、配列番号59、配列番号111、配列番号139、配列番号165、配列番号60、配列番号112、配列番号140、配列番号166、配列番号61、配列番号113、配列番号141および配列番号167からなる群から選択される免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項8または請求項10に記載の抗体。
【請求項１６】
配列番号7、配列番号169、配列番号181、配列番号193、配列番号32、配列番号170、配列番号182、配列番号194、配列番号37、配列番号171、配列番号183、配列番号195、配列番号42、配列番号172、配列番号184、配列番号196、配列番号46、配列番号173、配列番号185、配列番号197、配列番号47、配列番号174、配列番号186、配列番号198、配列番号48、配列番号175、配列番号187、配列番号199、配列番号49、配列番号176、配列番号188、配列番号200、配列番号50、配列番号177、配列番号189、配列番号201、配列番号51、配列番号178、配列番号190、配列番号52、配列番号179および配列番号192からなる群から選択される免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項9または請求項10に記載の抗体。
【請求項１７】
配列番号6&配列番号7 配列番号115&配列番号190
配列番号6&配列番号169 配列番号115&配列番号192
配列番号28&配列番号179 配列番号115&配列番号193
配列番号29&配列番号179 配列番号115&配列番号194
配列番号30&配列番号179 配列番号115&配列番号195
配列番号31&配列番号32 配列番号115&配列番号196
配列番号33&配列番号179 配列番号115&配列番号197
配列番号34&配列番号51 配列番号115&配列番号198
配列番号34&配列番号47 配列番号115&配列番号199
配列番号35&配列番号179 配列番号115&配列番号200
配列番号36&配列番号37 配列番号115&配列番号201
配列番号38&配列番号179 配列番号116&配列番号173
配列番号38&配列番号51 配列番号116&配列番号174
配列番号38&配列番号32 配列番号116&配列番号175
配列番号38&配列番号47 配列番号116&配列番号176
配列番号38&配列番号52 配列番号116&配列番号177
配列番号39&配列番号179 配列番号117&配列番号173
配列番号40&配列番号179 配列番号117&配列番号174
配列番号41&配列番号42 配列番号117&配列番号175
配列番号43&配列番号179 配列番号117&配列番号176
配列番号44&配列番号179 配列番号117&配列番号177
配列番号44&配列番号51 配列番号118&配列番号178
配列番号44&配列番号32 配列番号118&配列番号179
配列番号44&配列番号47 配列番号119&配列番号178
配列番号44&配列番号52 配列番号119&配列番号179
配列番号45&配列番号179 配列番号119&配列番号51
配列番号45&配列番号179 配列番号119&配列番号189
配列番号53&配列番号41 配列番号119&配列番号46
配列番号54&配列番号179 配列番号119&配列番号47
配列番号55&配列番号179 配列番号119&配列番号48
配列番号56&配列番号179 配列番号119&配列番号49
配列番号57&配列番号179 配列番号119&配列番号50
配列番号58&配列番号42 配列番号119&配列番号51
配列番号59&配列番号179 配列番号119&配列番号52
配列番号60&配列番号179 配列番号120&配列番号178
配列番号61&配列番号42 配列番号120&配列番号179
配列番号62&配列番号42 配列番号122&配列番号176
配列番号87&配列番号7 配列番号124&配列番号176
配列番号88&配列番号7 配列番号125&配列番号176
配列番号90&配列番号7 配列番号126&配列番号176
配列番号91&配列番号7 配列番号127&配列番号176
配列番号92&配列番号7 配列番号128&配列番号176
配列番号93&配列番号7 配列番号129&配列番号176
配列番号94&配列番号7 配列番号130&配列番号176
配列番号95&配列番号7 配列番号131&配列番号176
配列番号96&配列番号7 配列番号132&配列番号176
配列番号97&配列番号7 配列番号133&配列番号176
配列番号99&配列番号7 配列番号134&配列番号176
配列番号100&配列番号7 配列番号135&配列番号176
配列番号101&配列番号7 配列番号136&配列番号176
配列番号102&配列番号7 配列番号137&配列番号176
配列番号103&配列番号7 配列番号138&配列番号176
配列番号104&配列番号7 配列番号139&配列番号176
配列番号105&配列番号7 配列番号140&配列番号176
配列番号106&配列番号171 配列番号141&配列番号176
配列番号106&配列番号172 配列番号142&配列番号176
配列番号107&配列番号171 配列番号143&配列番号176
配列番号107&配列番号172 配列番号144&配列番号176
配列番号108&配列番号171 配列番号145&配列番号176
配列番号108&配列番号172 配列番号146&配列番号176
配列番号109&配列番号170 配列番号147&配列番号176
配列番号110&配列番号171 配列番号148&配列番号176
配列番号111&配列番号172 配列番号149&配列番号176
配列番号112&配列番号169 配列番号150&配列番号176
配列番号113&配列番号173 配列番号151&配列番号176
配列番号113&配列番号174 配列番号152&配列番号176
配列番号113&配列番号175 配列番号153&配列番号189
配列番号113&配列番号176 配列番号154&配列番号189
配列番号113&配列番号177 配列番号155&配列番号189
配列番号113&配列番号176 配列番号156&配列番号189
配列番号114&配列番号173 配列番号157&配列番号189
配列番号114&配列番号174 配列番号158&配列番号189
配列番号114&配列番号175 配列番号159&配列番号189
配列番号114&配列番号176 配列番号160&配列番号189
配列番号114&配列番号177 配列番号161&配列番号189
配列番号115&配列番号173 配列番号161&配列番号179
配列番号115&配列番号174 配列番号162&配列番号189
配列番号115&配列番号175 配列番号162&配列番号179
配列番号115&配列番号176 配列番号163&配列番号189
配列番号115&配列番号177 配列番号163&配列番号179
配列番号115&配列番号181 配列番号164&配列番号189
配列番号115&配列番号182 配列番号164&配列番号179
配列番号115&配列番号183 配列番号165&配列番号189
配列番号115&配列番号184 配列番号165&配列番号179
配列番号115&配列番号185 配列番号166&配列番号189
配列番号115&配列番号186 配列番号166&配列番号179
配列番号115&配列番号187 配列番号167&配列番号189
配列番号115&配列番号188 配列番号167&配列番号179
配列番号115&配列番号189 配列番号168&配列番号189
からなる群から選択される2つの免疫グロブリン可変領域を含む、請求項10に記載の抗体。
【請求項１８】
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgE、およびIgAからなる群から選択される、ヒトまたは非ヒト霊長動物重鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１９】
カッパまたはラムダからなる群から選択される、ヒトまたは非ヒト霊長動物軽鎖免疫グロブリン定常領域を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２０】
有機部分の共有結合により修飾される、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２１】
有機部分が直鎖状もしくは分枝鎖状の親水性ポリマー基、脂肪酸基、または脂肪酸エステル基である、請求項20に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体依存性細胞傷害作用、補体依存性細胞傷害作用、血清半減期、生体内分布、およびFc受容体に対する結合からなる群から選択される機能特徴を調節するように修飾される、請求項1から19のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２３】
修飾が、タンパク質操作、糖操作、または化学的方法を介する、請求項22に記載の抗体。
【請求項２４】
請求項1に記載の抗体を作製する方法であって、
I.ヒトIL-12p40またはヒトIL-12p40の断片により動物を免疫化して、第1の抗体パネルを得るステップと;
II.前記第1のパネルから、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗体を選択して、第2の抗体パネルを形成するステップと;
III.前記第2のパネルから、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するp40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体を選択するステップと
を含む方法。
【請求項２５】
ステップ(II)の方法が、配列VQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISV(配列番号65)を有するペプチドにもまた結合する抗体を選択するステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
請求項1に記載の抗体を作製する方法であって、
I.配列VQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISV(配列番号65)を有するペプチドにより動物を免疫化して、第1の抗体パネルを得るステップと;
II.前記第1のパネルから、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗体を選択して、第2の抗体パネルを形成するステップと;
III.前記第2のパネルから、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するp40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体を選択するステップと
を含む方法。
【請求項２７】
請求項1に記載の抗体を作製する方法であって、
I.ヒト抗体ディスプレイライブラリーをスクリーニングし、ヒトIL-12およびヒトIL-23に結合する抗体を選択して、第1の抗体パネルを形成するステップと;
II.前記第1のパネルから、単量体(ヒトIL-12p40)およびホモ二量体(ヒトIL-12p80)として存在するp40に結合し、ヒトIL-12Rβ2に対するヒトIL-12の結合、およびヒトIL-23Rに対するヒトIL-23の結合は阻害するが、ヒトIL-12Rβ1に対する、ヒトIL-12もしくはヒトIL-23、またはヒトIL-12p40もしくはヒトIL-12p80の結合は阻害しない抗体を選択するステップと
を含む方法。
【請求項２８】
請求項8、10、11、15、または17のいずれか一項に記載のVHドメインをコードする核酸分子。
【請求項２９】
配列番号217 配列番号254 配列番号282 配列番号310
配列番号218 配列番号255 配列番号283 配列番号311
配列番号219 配列番号257 配列番号284 配列番号312
配列番号220 配列番号258 配列番号285 配列番号313
配列番号222 配列番号259 配列番号286 配列番号314
配列番号223 配列番号260 配列番号287 配列番号315
配列番号224 配列番号261 配列番号289 配列番号316
配列番号225 配列番号262 配列番号291 配列番号317
配列番号227 配列番号263 配列番号292 配列番号318
配列番号228 配列番号264 配列番号293 配列番号319
配列番号229 配列番号266 配列番号294 配列番号320
配列番号230 配列番号267 配列番号295 配列番号321
配列番号232 配列番号268 配列番号296 配列番号322
配列番号233 配列番号269 配列番号297 配列番号323
配列番号234 配列番号270 配列番号298 配列番号324
配列番号242 配列番号271 配列番号299 配列番号325
配列番号243 配列番号272 配列番号300 配列番号326
配列番号244 配列番号273 配列番号301 配列番号327
配列番号245 配列番号274 配列番号302 配列番号328
配列番号246 配列番号275 配列番号303 配列番号329
配列番号247 配列番号276 配列番号304 配列番号330
配列番号248 配列番号277 配列番号305 配列番号331
配列番号249 配列番号278 配列番号306 配列番号332
配列番号250 配列番号279 配列番号307 配列番号333
配列番号251 配列番号280 配列番号308 配列番号334
配列番号252 配列番号281 配列番号309 配列番号335
から選択される配列を有する、請求項28に記載の核酸分子。
【請求項３０】
請求項9、10、12、16、または17のいずれか一項に記載のVLドメインをコードする核酸分子。
【請求項３１】
配列番号221 配列番号338 配列番号350 配列番号362
配列番号226 配列番号339 配列番号351 配列番号363
配列番号231 配列番号340 配列番号352 配列番号364
配列番号235 配列番号341 配列番号353 配列番号365
配列番号236 配列番号342 配列番号354 配列番号366
配列番号237 配列番号343 配列番号355 配列番号367
配列番号238 配列番号344 配列番号356 配列番号368
配列番号239 配列番号345 配列番号357 配列番号369
配列番号240 配列番号346 配列番号358 配列番号370
配列番号241 配列番号347 配列番号359
配列番号336 配列番号348 配列番号361
から選択される配列を有する、請求項30に記載の核酸分子。
【請求項３２】
対象における疾患を治療する方法であって、前記対象に請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体を投与するステップを含み、前記疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、骨喪失、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、脱髄障害、乾癬、多発性硬化症、皮膚過敏症、急性移植拒絶、慢性移植拒絶、同種移植編拒絶、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器系炎症性疾患、心血管疾患、血管炎、周期性発熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、ヘルペス性間質性角膜炎、アレルギー、炎症性疼痛、脊椎関節症、敗血症、敗血症性ショックまたは内毒素性ショック、髄膜炎、外科手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎(自己免疫性肝炎を含めた)、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、甲状腺炎、アテローム性動脈硬化、脱毛症、ウィルソン病、糸球体腎炎、および脂質異常症からなる群から選択される方法。
【請求項３３】
関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、骨喪失、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、脱髄障害、乾癬、多発性硬化症、皮膚過敏症、急性移植拒絶、慢性移植拒絶、同種移植編拒絶、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器系炎症性疾患、心血管疾患、血管炎、周期性発熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、ヘルペス性間質性角膜炎、アレルギー、炎症性疼痛、脊椎関節症、敗血症、敗血症性ショックまたは内毒素性ショック、髄膜炎、外科手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎(自己免疫性肝炎を含めた)、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、甲状腺炎、アテローム性動脈硬化、脱毛症、ウィルソン病、糸球体腎炎、および脂質異常症からなる群から選択される疾患の治療における、請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項３４】
関節リウマチ、骨関節炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、骨喪失、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患、脱髄障害、乾癬、多発性硬化症、皮膚過敏症、急性移植拒絶、慢性移植拒絶、同種移植編拒絶、移植片対宿主病、全身性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性炎症性腸疾患、泌尿器系炎症性疾患、心血管疾患、血管炎、周期性発熱、グルコース代謝障害、肺疾患、癌、歯周炎、ヘルペス性間質性角膜炎、アレルギー、炎症性疼痛、脊椎関節症、敗血症、敗血症性ショックまたは内毒素性ショック、髄膜炎、外科手術による外傷、自己免疫性血液障害、アルツハイマー病、サルコイドーシス、肝硬変、肝炎(自己免疫性肝炎を含めた)、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、甲状腺炎、アテローム性動脈硬化、脱毛症、ウィルソン病、糸球体腎炎、および脂質異常症からなる群から選択される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1から23のいずれか一項に記載の抗体の使用。
【請求項３５】
ヒトIL-12p40に結合する抗原結合ドメインを作製する方法であって、
I. 親VHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3が、請求項8に記載のCDRのセットである、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む親VHドメインのアミノ酸配列中における1または複数のアミノ酸の付加、欠失、置換、または挿入により、前記親VHドメインのアミノ酸配列変異体であるVHドメインを提供し、また、場合によって、このようにして提供された前記VHドメインを、1または複数のVLドメインと組み合わせて、1または複数のVH/VLの組合せを提供するステップと;
II. 前記親VHドメインのアミノ酸配列変異体である前記VHドメイン、または前記1もしくは複数のVH/VLの組合せを試験して、ヒトIL-12p40に対する抗体の抗原結合ドメインを同定するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
親VHドメインが、請求項15に記載のVHドメインアミノ酸配列を有する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
親VHドメインのアミノ酸配列変異体である前記VHドメインが、CDRにおける突然変異誘発により提供される、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
親VLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、請求項9に記載のCDRのVLセットである、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む親VLドメインのアミノ酸配列中における1または複数のアミノ酸の付加、欠失、置換、または挿入により、1または複数のVLドメインが提供され、これにより、それらの各々が、前記親VLドメインのアミノ酸配列変異体である、1または複数のVLドメインが作製される、請求項35または請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
親VLドメインが、請求項16に記載のVLドメインアミノ酸配列を有する、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
親VLドメインのアミノ酸配列変異体である前記VLドメインが、CDRにおける突然変異誘発により提供される、請求項38に記載の方法。
【請求項４１】
抗体抗原結合ドメインを、IgG抗体分子、scFv抗体分子、またはFab抗体分子のコンポーネントとして作製するステップをさらに含む、請求項35から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ヒトIL-12p40に結合する抗原結合ドメインを作製する方法であって、
I. VHドメインをコードする出発核酸、または、各々が請求項15に記載の群から選択されるVHドメインをコードする出発核酸レパートリーを提供するステップと;
II. それが前記出発核酸または出発レパートリーにおけるVHドメイン内へと挿入され、VHドメインをコードする核酸産物レパートリーをもたらすように、アミノ酸配列の突然変異をコードするか、またはこれにより生成される1または複数のドナー核酸と、前記出発核酸または出発レパートリーを組み合わせ、前記産物レパートリーの核酸を発現させて、産物であるVHドメインをもたらすステップと;
III. 場合によって、前記産物であるVHドメインを、1または複数のVLドメインと組み合わせるステップと;
IV. ヒトIL-12p40に対する抗原結合ドメインを選択するステップと;
V. 産物であるVHドメイン、また場合によってVLドメインを含む前記抗原結合ドメイン、またはそれをコードする核酸を回収するステップと
を含む方法。
【請求項４３】
ヒトIL-12p40に結合する抗原結合ドメインを作製する方法であって、
I. VLドメインをコードする出発核酸、または、各々が請求項16に記載の群から選択されるVLドメインをコードする出発核酸レパートリーを提供するステップと;
II. それが前記出発核酸または出発レパートリーにおけるVLドメイン内へと挿入され、VLドメインをコードする核酸産物レパートリーをもたらすように、アミノ酸配列の突然変異をコードするか、またはこれにより生成される1または複数のドナー核酸と、前記出発核酸または出発レパートリーを組み合わせて、前記産物レパートリーの核酸を発現させ、産物であるVLドメインをもたらすステップと;
III. 場合によって、前記産物であるVLドメインを、1または複数のVHドメインと組み合わせるステップと;
IV. ヒトIL-12p40に対する抗原結合ドメインを選択するステップと;
V. 産物であるVLドメイン、また場合によってVHドメインを含む前記抗原結合ドメイン、またはそれをコードする核酸を回収するステップと
を含む方法。
【請求項４４】
ドナー核酸が、前記HCDRIおよび/またはHCDR2および/またはHCDR3の突然変異により作製される、請求項42または43に記載の方法。
【請求項４５】
核酸のランダム突然変異によりドナー核酸を提供するステップを含む、請求項42または43に記載の方法。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図１】
【図２】
【図１０】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図１】
【図２】
【図１０】
【公表番号】特表２０１１−５３０２９８（Ｐ２０１１−５３０２９８Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２３５１（Ｐ２０１１−５２２３５１）
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００９／００１０４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１７５９８
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５００４６８５３７）セファロン・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＵ２００９／００１０４７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１７５９８
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５００４６８５３７）セファロン・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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