抗ＶＥＧＦ−Ｃ抗体及びその使用方法
本発明は、抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体等のＶＥＧＦ-Ｃアンタゴニスト、及び腫瘍進行の防止及び治療におけるそれらの使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗血管内皮増殖因子-Ｃ（ＶＥＧＦ-Ｃ）抗体であって、
（ｉ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡのアミノ酸配列（配列番号：２７）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（ｉｉ）ＳＡＳＦＬＹＳのアミノ酸配列（配列番号：２８）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；
（ｉｉｉ）ＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３ＰＸ４Ｔのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３であって、次の位置：Ｘ１がＳ又はＴ；Ｘ２がＴ、Ｎ、Ｗ、Ａ、Ｉ、Ｙ又はＲ；Ｘ３がＴ、Ｉ又はＳ；及び／又はＸ４がＰ、Ｌ、Ｔ又はＹ
の何れかの組合せにおける１−４（１、２、３、又は４）の置換を有するＨＶＲ-Ｌ３；
（ｉｖ）ＧＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１であって、次の位置：Ｘ１がＳ又はＴ；Ｘ２がＤ、Ｎ又はＹ；Ｘ３がＮ、Ｓ、又はＴ；及び／又はＸ４がＤ又はＷ
の何れかの組合せにおける１−４（１、２、３、又は４）の置換を有するＨＶＲ-Ｈ１；
（ｖ）Ｘ１Ｘ２ＩＳＰＸ３Ｘ４ＧＸ５Ｘ６Ｘ７ＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２であって、次の位置：Ｘ１がＡ又はＧ；Ｘ２がＦ、Ｖ又はＷ；Ｘ３がＧ、Ｓ又はＹ；Ｘ４がＳ又はＶ；Ｘ５がＡ、Ｆ又はＹ；Ｘ６がＳ又はＴ；及び／又はＸ７がＤ又はＹ
の何れかの組合せにおける１−７（１、２、３、４、５、６、又は７）の置換を有するＨＶＲ-Ｈ２；及び
（ｖｉ）Ｘ１ＲＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＤＹのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３であって、次の位置：Ｘ１がＡ、Ｓ、Ｔ又はＶ；Ｘ２がＤ、Ｌ又はＷ；Ｘ３がＡ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｗ又はＹ；Ｘ４がＤ、Ｅ、Ｇ、Ｋ又はＴ；Ｘ５がＩ、Ｖ又はＹ；Ｘ６がＡ、Ｉ、Ｄ、Ｋ、Ｒ又はＹ；Ｘ７がＦ又はＹ；Ｘ８がＡ、Ｇ又はこの位置にアミノ酸は無し；Ｘ９がＦ、Ｇ、Ｗ又はこの位置にアミノ酸は無し；Ｘ１０がＶ、Ｗ又はこの位置にアミノ酸は無し；Ｘ１１がＡ又はこの位置にアミノ酸は無し；及び／又はＸ１２がＦ、Ｌ、Ｍ又はこの位置にアミノ酸は無し
の何れかの組合せにおける１−１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の置換を有するＨＶＲ-Ｈ３
から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを有する抗体。
【請求項２】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７又は３８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
から選択される６つのＨＶＲを有する請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３０のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項５】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項６】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３２のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項７】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３５のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１２】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１３】
重鎖可変ドメインが配列番号：７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２又は８３のアミノ酸配列を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１４】
重鎖可変ドメインが配列番号：７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：７８のアミノ酸配列を有する請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
重鎖可変ドメインが配列番号：７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：８２のアミノ酸配列を有する請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
抗体が、
（１）配列番号：３又は４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８又は９１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２２、２３、２４、２５又は２６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９又は３９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
から選択される６つのＨＶＲを有する請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項１９】
抗体が、
（１）配列番号：４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：９１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２０】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２５のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２１】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２２】
重鎖可変ドメインが配列番号：８４のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：８５のアミノ酸配列を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２３】
抗体が、位置２９７でアラニンへのアミノ酸置換を更に有する請求項１から２２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２４】
抗体が、位置２６５でアラニンへのアミノ酸置換を更に有する請求項１から２３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２５】
抗体がモノクローナル抗体である請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２６】
抗体がヒト化抗体である請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２７】
抗体が二重特異性抗体である請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２８】
請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項２８のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項３０】
ベクターが発現ベクターである請求項２９に記載のベクター。
【請求項３１】
請求項２９又は３０のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項３２】
宿主細胞が原核細胞である請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３３】
宿主細胞が真核細胞である請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３４】
宿主細胞が哺乳類のものである請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３５】
請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体を含んでなる組成物。
【請求項３６】
請求項２８のポリヌクレオチドを含んでなる組成物。
【請求項３７】
担体を更に含んでなる請求項３５又は３６に記載の組成物。
【請求項３８】
生物試料におけるＶＥＧＦ-Ｃを検出する方法であって、生物試料を請求項１−２４の何れか一項に記載の抗体又はその抗体断片と接触させ、ＶＥＧＦ-Ｃ-抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体複合体を検出することを含んでなり、ＶＥＧＦ-Ｃ-抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体複合体の検出が生物試料におけるＶＥＧＦ-Ｃの存在を示す方法。
【請求項３９】
抗体のアミノ酸配列が、配列番号：７３又は８４のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメイン、及び配列番号：７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３又は８５のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインを有する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
抗体のアミノ酸配列が、配列番号：７３のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメイン、及び配列番号：７８又は８２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインを有する請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗体のアミノ酸配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメイン、及び配列番号：８５のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインを有する請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
抗体が検出可能に標識されている請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
血管新生を阻害、又はリンパ内皮細胞の遊走を阻害、又はリンパ内皮細胞の増殖を阻害、又は血管透過性を阻害、又は腫瘍性リンパ管形成を阻害、又は腫瘍転移を阻害する方法であって、被験体に有効量の請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体を投与することを含んでなる方法。
【請求項４４】
腫瘍、癌、又は細胞増殖性疾患を治療する方法であって、被験体に有効量の請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体を投与することを含んでなる方法。
【請求項４５】
有効量の抗血管新生剤を投与することを更に含んでなる請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗血管新生剤がＶＥＧＦアンタゴニストである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体が被験体に同時に投与される請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
有効量の化学療法剤を被験体に更に投与することを含んでなる請求項４３から４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体、抗血管新生剤及び化学療法剤が同時に投与される請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
被験体がヒト患者である請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項５３】
患者が癌と診断されている請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
癌が、結腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、及びグリオブラストーマから成る群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
患者が腫瘍転移を発生した又は発生する危険性にある請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
患者がＶＥＧＦアンタゴニストから再発した又はＶＥＧＦアンタゴニストに難治性である請求項５３に記載の方法。
【請求項１】
単離された抗血管内皮増殖因子-Ｃ（ＶＥＧＦ-Ｃ）抗体であって、
（ｉ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡのアミノ酸配列（配列番号：２７）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（ｉｉ）ＳＡＳＦＬＹＳのアミノ酸配列（配列番号：２８）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；
（ｉｉｉ）ＱＱＸ１ＹＸ２Ｘ３ＰＸ４Ｔのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３であって、次の位置：Ｘ１がＳ又はＴ；Ｘ２がＴ、Ｎ、Ｗ、Ａ、Ｉ、Ｙ又はＲ；Ｘ３がＴ、Ｉ又はＳ；及び／又はＸ４がＰ、Ｌ、Ｔ又はＹ
の何れかの組合せにおける１−４（１、２、３、又は４）の置換を有するＨＶＲ-Ｌ３；
（ｉｖ）ＧＦＴＦＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４ＩＨのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１であって、次の位置：Ｘ１がＳ又はＴ；Ｘ２がＤ、Ｎ又はＹ；Ｘ３がＮ、Ｓ、又はＴ；及び／又はＸ４がＤ又はＷ
の何れかの組合せにおける１−４（１、２、３、又は４）の置換を有するＨＶＲ-Ｈ１；
（ｖ）Ｘ１Ｘ２ＩＳＰＸ３Ｘ４ＧＸ５Ｘ６Ｘ７ＹＡＤＳＶＫＧのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２であって、次の位置：Ｘ１がＡ又はＧ；Ｘ２がＦ、Ｖ又はＷ；Ｘ３がＧ、Ｓ又はＹ；Ｘ４がＳ又はＶ；Ｘ５がＡ、Ｆ又はＹ；Ｘ６がＳ又はＴ；及び／又はＸ７がＤ又はＹ
の何れかの組合せにおける１−７（１、２、３、４、５、６、又は７）の置換を有するＨＶＲ-Ｈ２；及び
（ｖｉ）Ｘ１ＲＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２ＤＹのアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３であって、次の位置：Ｘ１がＡ、Ｓ、Ｔ又はＶ；Ｘ２がＤ、Ｌ又はＷ；Ｘ３がＡ、Ｆ、Ｒ、Ｖ、Ｗ又はＹ；Ｘ４がＤ、Ｅ、Ｇ、Ｋ又はＴ；Ｘ５がＩ、Ｖ又はＹ；Ｘ６がＡ、Ｉ、Ｄ、Ｋ、Ｒ又はＹ；Ｘ７がＦ又はＹ；Ｘ８がＡ、Ｇ又はこの位置にアミノ酸は無し；Ｘ９がＦ、Ｇ、Ｗ又はこの位置にアミノ酸は無し；Ｘ１０がＶ、Ｗ又はこの位置にアミノ酸は無し；Ｘ１１がＡ又はこの位置にアミノ酸は無し；及び／又はＸ１２がＦ、Ｌ、Ｍ又はこの位置にアミノ酸は無し
の何れかの組合せにおける１−１２（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２）の置換を有するＨＶＲ-Ｈ３
から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを有する抗体。
【請求項２】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７又は３８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
から選択される６つのＨＶＲを有する請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３０のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項５】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項６】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３２のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項７】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３５のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１２】
抗体が、
（１）配列番号：１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１３】
重鎖可変ドメインが配列番号：７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２又は８３のアミノ酸配列を有する請求項２に記載の抗体。
【請求項１４】
重鎖可変ドメインが配列番号：７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：７８のアミノ酸配列を有する請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
重鎖可変ドメインが配列番号：７３のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：８２のアミノ酸配列を有する請求項１３に記載の抗体。
【請求項１６】
抗体が、
（１）配列番号：３又は４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８又は９１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２２、２３、２４、２５又は２６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９又は３９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
から選択される６つのＨＶＲを有する請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項１９】
抗体が、
（１）配列番号：４のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：９１のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：３９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２０】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２５のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２１】
抗体が、
（１）配列番号：３のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１；
（２）配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２；
（３）配列番号：２６のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３；
（４）配列番号：２７のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１；
（５）配列番号：２８のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２；及び
（６）配列番号：２９のアミノ酸配列を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３
を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２２】
重鎖可変ドメインが配列番号：８４のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変ドメインが配列番号：８５のアミノ酸配列を有する請求項１６に記載の抗体。
【請求項２３】
抗体が、位置２９７でアラニンへのアミノ酸置換を更に有する請求項１から２２の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２４】
抗体が、位置２６５でアラニンへのアミノ酸置換を更に有する請求項１から２３の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２５】
抗体がモノクローナル抗体である請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２６】
抗体がヒト化抗体である請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２７】
抗体が二重特異性抗体である請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体。
【請求項２８】
請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２９】
請求項２８のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
【請求項３０】
ベクターが発現ベクターである請求項２９に記載のベクター。
【請求項３１】
請求項２９又は３０のベクターを含んでなる宿主細胞。
【請求項３２】
宿主細胞が原核細胞である請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３３】
宿主細胞が真核細胞である請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３４】
宿主細胞が哺乳類のものである請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３５】
請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体を含んでなる組成物。
【請求項３６】
請求項２８のポリヌクレオチドを含んでなる組成物。
【請求項３７】
担体を更に含んでなる請求項３５又は３６に記載の組成物。
【請求項３８】
生物試料におけるＶＥＧＦ-Ｃを検出する方法であって、生物試料を請求項１−２４の何れか一項に記載の抗体又はその抗体断片と接触させ、ＶＥＧＦ-Ｃ-抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体複合体を検出することを含んでなり、ＶＥＧＦ-Ｃ-抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体複合体の検出が生物試料におけるＶＥＧＦ-Ｃの存在を示す方法。
【請求項３９】
抗体のアミノ酸配列が、配列番号：７３又は８４のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメイン、及び配列番号：７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３又は８５のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインを有する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
抗体のアミノ酸配列が、配列番号：７３のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメイン、及び配列番号：７８又は８２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインを有する請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗体のアミノ酸配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変ドメイン、及び配列番号：８５のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変ドメインを有する請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
抗体が検出可能に標識されている請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
血管新生を阻害、又はリンパ内皮細胞の遊走を阻害、又はリンパ内皮細胞の増殖を阻害、又は血管透過性を阻害、又は腫瘍性リンパ管形成を阻害、又は腫瘍転移を阻害する方法であって、被験体に有効量の請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体を投与することを含んでなる方法。
【請求項４４】
腫瘍、癌、又は細胞増殖性疾患を治療する方法であって、被験体に有効量の請求項１から２４の何れか一項に記載の抗体を投与することを含んでなる方法。
【請求項４５】
有効量の抗血管新生剤を投与することを更に含んでなる請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗血管新生剤がＶＥＧＦアンタゴニストである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＶＥＧＦアンタゴニストが抗ＶＥＧＦ抗体である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体が被験体に同時に投与される請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
有効量の化学療法剤を被験体に更に投与することを含んでなる請求項４３から４５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
抗ＶＥＧＦ-Ｃ抗体、抗血管新生剤及び化学療法剤が同時に投与される請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
被験体がヒト患者である請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項５３】
患者が癌と診断されている請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
癌が、結腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、及びグリオブラストーマから成る群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
患者が腫瘍転移を発生した又は発生する危険性にある請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
患者がＶＥＧＦアンタゴニストから再発した又はＶＥＧＦアンタゴニストに難治性である請求項５３に記載の方法。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３Ａ】
【図４３Ｂ】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３Ａ】
【図４３Ｂ】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【公表番号】特表２０１３−５１３３８３（Ｐ２０１３−５１３３８３Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３０９４（Ｐ２０１２−５４３０９４）
【出願日】平成２２年９月１５日（２０１０．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８９０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１５７７
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１５日（２０１０．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８９０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１５７７
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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