放射性フッ素化合物の製造方法
本発明は、イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂が下記一般式（１）で示される樹脂であることを特徴とする放射性フッ素化合物の製造方法を提供する：
（但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。）。
（但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［１８Ｆ］−ＦＤＧと略す）、各種アミノ酸［１８Ｆ］フッ素化合物、［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシエタンや［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシプロパン等の［１８Ｆ］−放射性フッ素化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む多量の［１８Ｏ］水から高い収率で確実に得ることができる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る方法が種々提案されており、例えば、反応容器中で標識合成を行うＨａｍａｃｈｅｒ法と、カラムで標識合成を行うオンカラム法とが知られている。
【０００３】
ここで、上記Ｈａｍａｃｈｅｒ法について説明する（非特許文献１および非特許文献２）。まず、陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。使用された［１８Ｏ］水はリサイクルのために回収する。次に、このカラムに炭酸カリウム水溶液を導入し、カラム中の［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶離させ、溶液を反応容器に回収する。この反応容器内に相間移動触媒としてアミノポリエーテル（クリプタンド［２．２．２］）が溶解したアセトニトリル溶液を加え、蒸発乾固することにより［１８Ｆ］イオンを活性化させ、基質である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）が溶解したアセトニトリル溶液を加える。該反応容器内では求核置換反応が起こり、［１８Ｆ］−ＦＤＧの中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧと略す）が生成する。これを脱保護（加水分解）し、精製して［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【０００４】
このＨａｍａｃｈｅｒ法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を２ｍＬ〜２．５ｍＬ使用した場合、陰イオン交換樹脂への［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率は９５％、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧ収率が９５％、［１８Ｆ］−ＦＤＧ収率は４０〜５５％で、合成時間１時間程度で放射性フッ素化合物［１８Ｆ］−ＦＤＧを製造することができる。
【０００５】
次に、オンカラム法について説明する。オンカラム法は［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムにＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を導入して［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得る方法であり、例えば、イオン交換樹脂に４−アミノピリジニウム樹脂を用いる方法（Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法）、ホスホニウム塩を含む樹脂を用いる方法（特許文献１）を挙げることができる。
【０００６】
ここで、Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法としては、４−アミノピリジニウム樹脂を単独で充填したカラムを使用する方法（非特許文献３）や、４−アミノピリジニウム樹脂と繊維状陽イオン交換樹脂との混合床を充填したカラムを使用する方法（非特許文献４）が提案されている。
【０００７】
前者のＭｕｌｈｏｌｌａｎｄ法は、４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノピリジンと、クロロメチルポリスチレン：ジビニルベンゼンコポリマー（いわゆる「メリフィールド樹脂」）とをアセトニトリル中で加熱して得られる４−アミノピリジニウム樹脂を充填したカラムを使用する（非特許文献３）。このカラムに２ＮのＮａＯＨを通して樹脂をＯＨ−化し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。使用された［１８Ｏ］水は回収してリサイクルする。カラムにアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを通すことにより脱水して［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化した後、ＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を加えることにより、カラムの［１８Ｆ］フッ化物イオンと基質であるＴＡＴＭとの求核置換反応が起こり、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが生成され、これを脱保護（加水分解）して、更に精製し、［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【０００８】
この方法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を１ｍＬ使用した場合、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率は７５〜９０％で、フッ素化反応の収率は基質が脂肪族の場合には４０〜６５％、芳香族の場合には２０〜３５％である。
【０００９】
後者のＭｕｌｈｏｌｌａｎｄ法では、４−（４−メチル−１−ピペリジノ）ピリジンとクロロメチルポリスチレン：２％架橋ジビニルベンゼンコポリマービーズ（いわゆる「メリフィールド樹脂」、塩素含有量１．２当量／ｇ）とをアセトニトリル中で加熱して得られる４−アミノピリジニウム樹脂と繊維状陽イオン交換樹脂とを充填したカラムを使用する（非特許文献４）。このカラムに１．８ＮのＫ２ＣＯ３を通して樹脂をＣＯ３２−化し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集後、上記と同様にして［１８Ｆ］−ＦＤＧを得るものである。
【００１０】
この方法は、４−アミノピリジニウムと繊維状陽イオン交換樹脂との混合比が４：１であるとき、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率約６６％、フッ素化反応の収率約７７％であり、混合比が６：１であるとき、捕集率約９５％、フッ素化反応の収率約６１％で、合成時間４０分で行うことができる。
【００１１】
また、上述したホスホニウム塩を含む樹脂を用いるオンカラム法では、上記Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法のカラム充填剤に代えて、ホスホニウム塩を有する樹脂をカラムに充填して、このカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集して同様に［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る方法が提案されている（特許文献１）。
【００１２】
この方法では、樹脂量２０〜３０ｍｇを用い、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を４ｍＬ使用した場合、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率が９９％とされている。
【００１３】
しかしながら、上記従来技術には様々な問題点があり、更なる改良が望まれている。
【００１４】
例えば、Ｈａｍａｃｈｅｒ法は、操作手順が多く、合成に時間がかかりすぎるため、製造中に時間と共に［１８Ｆ］の崩壊（半減期１０９．７分）が進み、結果的に［１８Ｆ］フッ素化合物の収量が少なくなるという問題がある。また、この方法は、毒性のあるアミノポリエーテルを使用するため、医薬品として使用する場合に、アミノポリエーテルの除去操作という煩雑な作業を要するという問題がある。
【００１５】
一方、４−アミノピリジニウム樹脂を使用するオンカラム法では、活性基である有毒な４−アミノピリジンが樹脂に固定されているため、活性基を系外に流出させることは無い。このため、オンカラム法では、Ｈａｍａｃｈｅｒ法のような蒸発乾固やポリアミノエーテルを除去する工程が必要なく、Ｈａｍａｃｈｅｒ法に比較して工程数を減らすことができ、合成時間の短縮が可能となる。しかしながら、オンカラム法では、４−アミノピリジニウム樹脂にＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を十分に接触させるために、該溶液をカラムに数回往復させることが必要である。また、ピリジニウム塩は親水基であるため、４−アミノピリジニウム樹脂は親水性が高く、極性の高い溶媒で膨潤を起こし、極性の低い溶媒で収縮を起こすという性質を有する。このため、充填した樹脂が膨潤するとカラムに溶液を通す際の圧力が非常に高くなるため、基質を含む溶媒の流動性が低下し、また、収縮するとカラム効率の低下を引き起こすという問題がある。
【００１６】
また、４−アミノピリジニウム樹脂と繊維状陽イオン交換樹脂との混合床を使用したオンカラム法（非特許文献４）は、上記オンカラム法の流動性の問題を解消するものであるが、繊維状陽イオン交換樹脂のコストが高いという問題がある。また、このイオン交換樹脂の量を減らすと流動性の改善効果が得られず、反応効率が低下する、という問題もある。
【００１７】
更に、ホスホニウム塩を有する樹脂を使用するオンカラム法（特許文献１）を用いた実験を行ったところ、この方法は［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を多量に使用した場合、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率が低くなり、その結果、全体収率が低下してしまうことがわかった。また、この方法では、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の使用量を増やすと、全体収率がより低下することもわかった。この比較実験については後に実施例１で詳述する。
【００１８】
サイクロトロンによる［１８Ｆ］の製造では、原料として数グラムの［１８Ｏ］水を用いるスタティック型のターゲットが多く使用されてきた。しかし近年、より多くの［１８Ｆ］を製造するために、原料である［１８Ｏ］水を大量に用いることができる、循環式のターゲットが用いられるようになってきている。このような背景から、多量の［１８Ｆ］含有［１８Ｏ］水を使用しても収率が低下することなく、従って、広い範囲の［１８Ｏ］水の処理液量において、効率良く放射性フッ素化合物を製造し得る方法が求められている。
【特許文献１】特開平８−３２５１６９号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７，ｐｐ．２３５−２３８（１９８６）
【非特許文献２】Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１，ｐｐ．４９−５５（１９９０）
【非特許文献３】Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｐｈａ．，２６（１９８９）
【非特許文献４】Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ．，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３．ｐｐ．２７３−２７９（１９９０）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、放射性フッ素化合物を収率よくかつ確実に得ることができる、放射性フッ素化合物の製造方法を提供することを目的とする。特に、本発明は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の処理液量が、１ｇ程度の低容量から１０ｇ以上の大容量までの広い範囲において、［１８Ｆ］フッ化物イオンを効率よく捕集でき、かつ標識率が高い製造方法を提供することを目的とする。すなわち、本発明は、種々の放射性フッ素化合物、例えば［１８Ｆ］−ＦＤＧ、各種アミノ酸［１８Ｆ］フッ素化合物、［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシエタンや［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシプロパン等を収率良く得るのに好適な放射性フッ素化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂に下記一般式（１）で示される樹脂を使用することにより、所望の放射性フッ素化合物を収率よく確実に得ることができることを見出し、本発明をなすに至ったものである。特に、本発明の製造方法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水が低容量（１ｇ程度）である場合はもちろん、大容量（１０ｇ以上２０ｇ以下）である場合でも収率よく［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集でき、且つ、フッ素化反応率が高いため、［１８Ｆ］フッ素化合物の収率が非常に高くなる。従って、本発明の放射性フッ素化合物の製造方法は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、各種アミノ酸［１８Ｆ］フッ素化合物、［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシエタンや［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシプロパン等の放射性フッ素化合物を高い収率で得ることができる方法である。
【００２１】
すなわち、本発明は、イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂が下記一般式（１）で示される樹脂であることを特徴とする放射性フッ素化合物の製造方法を提供する。
【００２２】
但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜８の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。
また、本発明は上記一般式（１）で、ｎ＝１、Ｒが直鎖ブチル基、ＹがＣＯ３−２又はＨＣＯ３−で、Ｐがポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である上記イオン交換樹脂を用いた放射性フッ素化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法は、［１８Ｆ］−ＦＤＧやアミノ酸のフッ素化合物および中間体、グリコールジトシレートのフッ素化合物等を［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水から高い収率で確実に得ることができる。本発明の製造方法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の処理液量は、低容量から大容量の広い範囲の量を使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明の製造方法について更に詳しく説明する。本発明の製造方法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水をカラムに導入し、該カラムで［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程を含む。カラム内で標識合成を行う、という点から、本発明の製造方法は、所謂オンカラム法による製造方法に分類される。ここで、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水は、常法に従って製造でき、例えば、［１８Ｏ］水をターゲットとしてプロトン照射することにより得ることができる。
【００２５】
本発明の製造方法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集するためにカラムに下記一般式（１）で示される樹脂を充填して使用する。
【００２６】
但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。
【００２７】
ここで、上記式中ｎは１〜１０までの整数、好ましくは１〜３の整数、最も好ましくは１である。また、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、好ましくは直鎖ブチル基である。また、Ｐはスチレン系共重合体であり、好ましくはポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である。また、Ｙは陰イオンを示し、好ましくはＣＯ３２−又はＨＣＯ３−である。
従って、上記式（１）で示される樹脂のうち、特に好ましい樹脂は、ｎ＝１、Ｒが直鎖ブチル基、ＹがＣＯ３２−又はＨＣＯ３−で、Ｐがポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体であるイオン交換樹脂である。
【００２８】
本発明のイオン交換樹脂は、例えば、下記化学式（２）で示されるトリブチルメチルアンモニウムクロライド基を含むイオン交換樹脂の塩化物イオンを、ＣＯ３２−やＨＣＯ３−に置換させる処理を施すことによって得ることができる。ここで行う処理は公知の方法に従って行うことができる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウム等を使用して塩化物イオンをＣＯ３２−やＨＣＯ３−などに置換すればよい。
【００２９】
（但し、上記式中Ｐはスチレン系共重合体を示す。）
【００３０】
上記式（１）で示される樹脂の活性基は１．０〜１．３ｍｍｏｌ／ｇ、特に１．２ｍｍｏｌ／ｇであることが推奨され、市販品の樹脂を好適に使用することができる。本発明のイオン交換樹脂は、従来技術と比べて活性基が比較的少ないにも拘わらず、［１８Ｆ］フッ化物イオンを効率よく捕集することができる上、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の処理量が１ｇ程度の低容量の場合はもちろんのこと、１０ｇ以上の大容量の場合においても、高収率で［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集することができる。
本発明のイオン交換樹脂の充填量は、処理する［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の量およびカラムの内径に応じて適宜選択される。例えば、内径６ｍｍのカラムを用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を処理する場合であって、処理する［１８Ｏ］水の量が２０ｇである場合は、０．３ｍＬ以上の樹脂を用いればよく、１０ｇの［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．２ｍＬ以上の樹脂を用いればよい。さらに、５ｇ以下の［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．１ｍＬの樹脂を用いれば十分である。
【００３１】
本発明において、上記イオン交換樹脂を充填するカラムに制限はなく、通常のオンカラム法で使用されているカラムを使用できる。例えば、出願人が先に提案した特願２００３−７５６５０号に記載されたカラムを好適に使用することができる。このカラムは樹脂の膨張や収縮に好適に対応し得ることから、本発明で使用するイオン交換樹脂をより多く充填することができるため、１ｇ程度から１０ｇ以上の大容量までの広い範囲の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を用いた放射性フッ素化合物の製造に対応することができる。
【００３２】
本発明の製造方法において、カラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した後の操作については特に制限はなく、公知の方法に従うことができる。例えば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムにアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを通して脱水し、基質が溶解した溶媒を更に加えて求核置換反応を行わせればよい。従って、［１８Ｆ］−ＦＤＧの製造方法の場合には、求核置換反応により得られた［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを、更に加水分解、精製し、［１８Ｆ］−ＦＤＧを製造することができる。
【００３３】
ここで、本発明の製造方法について図面を参照して説明する。図１は本発明の製造方法の一例である製造ラインを表した図である。図中、１はターゲットボックス、２はターゲット水容器、３はシリンジポンプ、４はバルブ、５は標識合成用樹脂カラム、６は回収容器、７はアセトニトリル容器、８は廃液容器、９はＴＡＴＭ容器、１０はイオン交換樹脂カラム、１１は加水分解液容器、１２は精製カラムを示す。ここでは、標識合成用樹脂カラム５には、下記化学式（３）〜（４）で示される樹脂の少なくとも１種が充填されている。
【００３４】
【００３５】
次に、図１の製造ラインを使用して［１８Ｆ］−ＦＤＧの製造する場合について説明する。まず、ターゲットボックス１からシリンジポンプ３とバルブ４を調節して［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水をターゲット水容器２に収容し、更に標識合成用樹脂カラム５に導入する。カラム５では、本発明のイオン交換樹脂が［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。また、導入された［１８Ｏ］水はヘリウムガス、窒素ガス等の適当なガスによってカラム外に排出され、回収容器６へリサイクルのために収容される。
【００３６】
次いで、上記カラム５に、アセトニトリル容器７から脱水されたアセトニトリルを導入して、カラム内の脱水を行い、使用されたアセトニトリルを廃液容器８に回収する。
【００３７】
上記標識合成用樹脂カラム５に、更に、ＴＡＴＭ容器９からＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を導入し、求核置換反応により［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを生成させた後、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧをアセトニトリル溶液と共にイオン交換樹脂カラム１０に導入する。
【００３８】
［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが導入された上記イオン交換樹脂カラム１０に、更に加水分解液容器１１から酸性またはアルカリ性の加水分解液を導入し、カラム内で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを加水分解して［１８Ｆ］−ＦＤＧを生成する。その後、精製カラム１２で精製し、［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【００３９】
本発明の製造方法によれば、標識合成用樹脂カラム５に特定のイオン交換樹脂が充填され、［１８Ｆ］フッ化物イオンが効率よく捕集できるように最適化されているので、標識率が飛躍的に向上し、所望の放射性フッ素化合物を収率良くかつ確実に得ることができる。例えば、１ｇ程度の低容量から１０ｇ以上の大容量までの広い範囲の［１８Ｏ］水の処理液量において、特別の操作を要することなく［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの製造を収率良く行うことができ、従って、［１８Ｆ］−ＦＤＧを収率良く生産することができる。
【００４０】
なお、本発明で製造される種々の放射性フッ素化合物とは、中間体及び最終生成物のうちのいずれであってもよい。すなわち、本発明における放射性フッ素化合物とは、本発明の製造方法でカラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと結合した化合物のことをいい、例えば、［１８Ｆ］−ＦＤＧやアミノ酸のフッ素化合物および中間体、グリコールジトシレートのフッ素化合物等であり、特に、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧ、［１８Ｆ］−ＦＭＡＣＢＣ（フルオロメチルアミノシクロブタンカルボン酸）の中間体、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ（フルオロアミノシクロブタンカルボン酸）の中間体、［１８Ｆ］−ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）の中間体、［１８Ｆ］−ＦＥｔＯＴｓ（フルオロトシルオキシエタン）、［１８Ｆ］−ＦＰｒＯＴｓ（フルオロトシルオキシプロパン）等を挙げることができる。本発明の製造方法により、例えば［１８Ｆ］−ＦＭＡＣＢＣ中間体を８１．３％の純度で、［１８Ｆ］−ＦＰｒＯＴｓを８４．６％の純度でそれぞれ得ることができる。なお、上記各種放射性フッ素化合物を得る場合、本発明のイオン交換樹脂を使用すること以外は特に制限はなく、公知の方法を採用できる。
【００４１】
以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【実施例１】
【００４２】
［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの合成
以下の工程（１）〜（３）に従って［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを合成した。
（１）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水生成工程：サイクロトロンにおいて［１８Ｏ］水にプロトン照射し、核反応〔１８Ｏ（ｐ，ｎ）→１８Ｆ〕によって放射性フッ素−１８（［１８Ｆ］）を生成させ、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を得た。
（２）［１８Ｆ］捕集工程：表１に記載の水量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を、ＴＢＡ樹脂（実施例１）あるいはＴＢＰ樹脂（比較例１）を０．２ｍＬ充填したカラム（内径６ｍｍ）に流速２ｍＬ／ｍｉｎで導入し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した。
（３）フッ素化工程：［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムにアセトニトリルを室温、流速１０ｍＬ／ｍｉｎの条件下で１分間注入し、脱水を行った。更に該カラムにヘリウムガスを通じながらヒーターで９５℃に加熱した。この状態を３分間保持した後、ＴＡＴＭ２０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解させた液１．０ｍＬを該カラムに導入して、ＴＡＴＭとフッ化物イオンとを反応させ、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得た。
［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率（％）、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率（％）、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの収率（％）をそれぞれ下記計算式により求めた。結果を表１に示す。
【数１】
【数２】
【数３】
【００４３】
上記製造方法において、実施例のＴＢＡ樹脂はＦｌｕｋａ ９０８０６（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ社製）の塩化物イオンを炭酸イオンに置換した樹脂であり、比較例のＴＢＰ樹脂はＦｌｕｋａ ９０８０８（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ社製）の塩化物イオンを炭酸イオンに置換した樹脂であった。これら樹脂の陰イオン置換にはそれぞれ１．８Ｍ Ｋ２ＣＯ３を使用した。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１の結果の通り、本発明の製造方法では、１ｇから１２ｇまでの広い［１８Ｏ］水の処理量において、高い［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率ならびに高い［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率を達成することができた（実施例１）。
【００４６】
これに対して、比較例１に示したＴＢＰ樹脂を用いた方法では、［１８Ｏ］水の処理量が１ｇの場合においては［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率ならびに［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率共に高い値を示していたものの、５ｇ以上では［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率ならびに［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率共に８０％未満であり、前記実施例１に示したＴＢＡ樹脂を用いた製法と比較して低い値を示していた。さらに、［１８Ｏ］水の処理量が増加するにつれ、捕集率及び標識率が減少する傾向を示していた。
【００４７】
以上の結果より、本発明による製造方法は［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率が高く、またフッ素標識率が高く、従って、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを収率良く得るのに優れた製造方法であることが確認された。
【実施例２】
【００４８】
アミノ酸及びグリコールジトシレートのフッ素化
上記実施例１と同様のＴＢＡ樹脂０．２ｍＬを充填したカラムを使用し、表２記載の基質を用いて、フルオロメチルアミノシクロブタンカルボン酸（以下、ＦＭＡＣＢＣとする）中間体（１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート−３−［１８Ｆ］フルオロ−１−シクロブタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、フルオロアミノシクロブタンカルボン酸（以下、ＦＡＣＢＣとする）中間体（１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート−３−［１８Ｆ］フルオロ−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステル）、フルオロエチルチロシン（以下、ＦＥＴとする）中間体（Ｏ−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル）、２−［１８Ｆ］フルオロエチル−ｐ−トシレート（以下、ＦＥｔＯＴｓとする）、３−［１８Ｆ］フルオロプロピル−ｐ−トシレート（以下、ＦＰｒＯＴｓとする）を得た。
なお、各基質は、１００μｍｏｌ相当の基質を１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解させてカラムに導入した。また、各基質は、前記の基質のアセトニトリル溶液を、９５℃に加熱したカラムに、０．３３ｍＬ／ｍｉｎの流速で流すことにより導入した。得られた放射性フッ素化合物の各々の収率を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
表２の結果の通り、本発明の製造方法は、各種アミノ酸やグリコール等の放射性フッ素化合物を収率良く得ることができることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明の一実施例に係る製造プロセスを示す概略図である。
【符号の説明】
【００５２】
１ ターゲットボックス
２ ターゲット水容器
３ シリンジポンプ
４ バルブ
５ 標識合成用樹脂カラム
６ 回収容器
７ アセトニトリル容器
８ 廃液容器
９ ＴＡＴＭ容器
１０ イオン交換樹脂カラム
１１ 加水分解液容器
１２ 精製カラム
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［１８Ｆ］−ＦＤＧと略す）、各種アミノ酸［１８Ｆ］フッ素化合物、［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシエタンや［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシプロパン等の［１８Ｆ］−放射性フッ素化合物を、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む多量の［１８Ｏ］水から高い収率で確実に得ることができる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る方法が種々提案されており、例えば、反応容器中で標識合成を行うＨａｍａｃｈｅｒ法と、カラムで標識合成を行うオンカラム法とが知られている。
【０００３】
ここで、上記Ｈａｍａｃｈｅｒ法について説明する（非特許文献１および非特許文献２）。まず、陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。使用された［１８Ｏ］水はリサイクルのために回収する。次に、このカラムに炭酸カリウム水溶液を導入し、カラム中の［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶離させ、溶液を反応容器に回収する。この反応容器内に相間移動触媒としてアミノポリエーテル（クリプタンド［２．２．２］）が溶解したアセトニトリル溶液を加え、蒸発乾固することにより［１８Ｆ］イオンを活性化させ、基質である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）が溶解したアセトニトリル溶液を加える。該反応容器内では求核置換反応が起こり、［１８Ｆ］−ＦＤＧの中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧと略す）が生成する。これを脱保護（加水分解）し、精製して［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【０００４】
このＨａｍａｃｈｅｒ法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を２ｍＬ〜２．５ｍＬ使用した場合、陰イオン交換樹脂への［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率は９５％、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧ収率が９５％、［１８Ｆ］−ＦＤＧ収率は４０〜５５％で、合成時間１時間程度で放射性フッ素化合物［１８Ｆ］−ＦＤＧを製造することができる。
【０００５】
次に、オンカラム法について説明する。オンカラム法は［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムにＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を導入して［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得る方法であり、例えば、イオン交換樹脂に４−アミノピリジニウム樹脂を用いる方法（Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法）、ホスホニウム塩を含む樹脂を用いる方法（特許文献１）を挙げることができる。
【０００６】
ここで、Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法としては、４−アミノピリジニウム樹脂を単独で充填したカラムを使用する方法（非特許文献３）や、４−アミノピリジニウム樹脂と繊維状陽イオン交換樹脂との混合床を充填したカラムを使用する方法（非特許文献４）が提案されている。
【０００７】
前者のＭｕｌｈｏｌｌａｎｄ法は、４−（Ｎ，Ｎ−ジアルキル）アミノピリジンと、クロロメチルポリスチレン：ジビニルベンゼンコポリマー（いわゆる「メリフィールド樹脂」）とをアセトニトリル中で加熱して得られる４−アミノピリジニウム樹脂を充填したカラムを使用する（非特許文献３）。このカラムに２ＮのＮａＯＨを通して樹脂をＯＨ−化し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。使用された［１８Ｏ］水は回収してリサイクルする。カラムにアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを通すことにより脱水して［１８Ｆ］フッ化物イオンを活性化した後、ＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を加えることにより、カラムの［１８Ｆ］フッ化物イオンと基質であるＴＡＴＭとの求核置換反応が起こり、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが生成され、これを脱保護（加水分解）して、更に精製し、［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【０００８】
この方法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を１ｍＬ使用した場合、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率は７５〜９０％で、フッ素化反応の収率は基質が脂肪族の場合には４０〜６５％、芳香族の場合には２０〜３５％である。
【０００９】
後者のＭｕｌｈｏｌｌａｎｄ法では、４−（４−メチル−１−ピペリジノ）ピリジンとクロロメチルポリスチレン：２％架橋ジビニルベンゼンコポリマービーズ（いわゆる「メリフィールド樹脂」、塩素含有量１．２当量／ｇ）とをアセトニトリル中で加熱して得られる４−アミノピリジニウム樹脂と繊維状陽イオン交換樹脂とを充填したカラムを使用する（非特許文献４）。このカラムに１．８ＮのＫ２ＣＯ３を通して樹脂をＣＯ３２−化し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集後、上記と同様にして［１８Ｆ］−ＦＤＧを得るものである。
【００１０】
この方法は、４−アミノピリジニウムと繊維状陽イオン交換樹脂との混合比が４：１であるとき、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率約６６％、フッ素化反応の収率約７７％であり、混合比が６：１であるとき、捕集率約９５％、フッ素化反応の収率約６１％で、合成時間４０分で行うことができる。
【００１１】
また、上述したホスホニウム塩を含む樹脂を用いるオンカラム法では、上記Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法のカラム充填剤に代えて、ホスホニウム塩を有する樹脂をカラムに充填して、このカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集して同様に［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る方法が提案されている（特許文献１）。
【００１２】
この方法では、樹脂量２０〜３０ｍｇを用い、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を４ｍＬ使用した場合、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率が９９％とされている。
【００１３】
しかしながら、上記従来技術には様々な問題点があり、更なる改良が望まれている。
【００１４】
例えば、Ｈａｍａｃｈｅｒ法は、操作手順が多く、合成に時間がかかりすぎるため、製造中に時間と共に［１８Ｆ］の崩壊（半減期１０９．７分）が進み、結果的に［１８Ｆ］フッ素化合物の収量が少なくなるという問題がある。また、この方法は、毒性のあるアミノポリエーテルを使用するため、医薬品として使用する場合に、アミノポリエーテルの除去操作という煩雑な作業を要するという問題がある。
【００１５】
一方、４−アミノピリジニウム樹脂を使用するオンカラム法では、活性基である有毒な４−アミノピリジンが樹脂に固定されているため、活性基を系外に流出させることは無い。このため、オンカラム法では、Ｈａｍａｃｈｅｒ法のような蒸発乾固やポリアミノエーテルを除去する工程が必要なく、Ｈａｍａｃｈｅｒ法に比較して工程数を減らすことができ、合成時間の短縮が可能となる。しかしながら、オンカラム法では、４−アミノピリジニウム樹脂にＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を十分に接触させるために、該溶液をカラムに数回往復させることが必要である。また、ピリジニウム塩は親水基であるため、４−アミノピリジニウム樹脂は親水性が高く、極性の高い溶媒で膨潤を起こし、極性の低い溶媒で収縮を起こすという性質を有する。このため、充填した樹脂が膨潤するとカラムに溶液を通す際の圧力が非常に高くなるため、基質を含む溶媒の流動性が低下し、また、収縮するとカラム効率の低下を引き起こすという問題がある。
【００１６】
また、４−アミノピリジニウム樹脂と繊維状陽イオン交換樹脂との混合床を使用したオンカラム法（非特許文献４）は、上記オンカラム法の流動性の問題を解消するものであるが、繊維状陽イオン交換樹脂のコストが高いという問題がある。また、このイオン交換樹脂の量を減らすと流動性の改善効果が得られず、反応効率が低下する、という問題もある。
【００１７】
更に、ホスホニウム塩を有する樹脂を使用するオンカラム法（特許文献１）を用いた実験を行ったところ、この方法は［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を多量に使用した場合、［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率が低くなり、その結果、全体収率が低下してしまうことがわかった。また、この方法では、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の使用量を増やすと、全体収率がより低下することもわかった。この比較実験については後に実施例１で詳述する。
【００１８】
サイクロトロンによる［１８Ｆ］の製造では、原料として数グラムの［１８Ｏ］水を用いるスタティック型のターゲットが多く使用されてきた。しかし近年、より多くの［１８Ｆ］を製造するために、原料である［１８Ｏ］水を大量に用いることができる、循環式のターゲットが用いられるようになってきている。このような背景から、多量の［１８Ｆ］含有［１８Ｏ］水を使用しても収率が低下することなく、従って、広い範囲の［１８Ｏ］水の処理液量において、効率良く放射性フッ素化合物を製造し得る方法が求められている。
【特許文献１】特開平８−３２５１６９号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７，ｐｐ．２３５−２３８（１９８６）
【非特許文献２】Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１，ｐｐ．４９−５５（１９９０）
【非特許文献３】Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｐｈａ．，２６（１９８９）
【非特許文献４】Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ．，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３．ｐｐ．２７３−２７９（１９９０）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、放射性フッ素化合物を収率よくかつ確実に得ることができる、放射性フッ素化合物の製造方法を提供することを目的とする。特に、本発明は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の処理液量が、１ｇ程度の低容量から１０ｇ以上の大容量までの広い範囲において、［１８Ｆ］フッ化物イオンを効率よく捕集でき、かつ標識率が高い製造方法を提供することを目的とする。すなわち、本発明は、種々の放射性フッ素化合物、例えば［１８Ｆ］−ＦＤＧ、各種アミノ酸［１８Ｆ］フッ素化合物、［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシエタンや［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシプロパン等を収率良く得るのに好適な放射性フッ素化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を行った結果、イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂に下記一般式（１）で示される樹脂を使用することにより、所望の放射性フッ素化合物を収率よく確実に得ることができることを見出し、本発明をなすに至ったものである。特に、本発明の製造方法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水が低容量（１ｇ程度）である場合はもちろん、大容量（１０ｇ以上２０ｇ以下）である場合でも収率よく［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集でき、且つ、フッ素化反応率が高いため、［１８Ｆ］フッ素化合物の収率が非常に高くなる。従って、本発明の放射性フッ素化合物の製造方法は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、各種アミノ酸［１８Ｆ］フッ素化合物、［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシエタンや［１８Ｆ］−フルオロトシルオキシプロパン等の放射性フッ素化合物を高い収率で得ることができる方法である。
【００２１】
すなわち、本発明は、イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂が下記一般式（１）で示される樹脂であることを特徴とする放射性フッ素化合物の製造方法を提供する。
【００２２】
但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜８の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。
また、本発明は上記一般式（１）で、ｎ＝１、Ｒが直鎖ブチル基、ＹがＣＯ３−２又はＨＣＯ３−で、Ｐがポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である上記イオン交換樹脂を用いた放射性フッ素化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法は、［１８Ｆ］−ＦＤＧやアミノ酸のフッ素化合物および中間体、グリコールジトシレートのフッ素化合物等を［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水から高い収率で確実に得ることができる。本発明の製造方法によれば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の処理液量は、低容量から大容量の広い範囲の量を使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明の製造方法について更に詳しく説明する。本発明の製造方法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水をカラムに導入し、該カラムで［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程を含む。カラム内で標識合成を行う、という点から、本発明の製造方法は、所謂オンカラム法による製造方法に分類される。ここで、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水は、常法に従って製造でき、例えば、［１８Ｏ］水をターゲットとしてプロトン照射することにより得ることができる。
【００２５】
本発明の製造方法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集するためにカラムに下記一般式（１）で示される樹脂を充填して使用する。
【００２６】
但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。
【００２７】
ここで、上記式中ｎは１〜１０までの整数、好ましくは１〜３の整数、最も好ましくは１である。また、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、好ましくは直鎖ブチル基である。また、Ｐはスチレン系共重合体であり、好ましくはポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である。また、Ｙは陰イオンを示し、好ましくはＣＯ３２−又はＨＣＯ３−である。
従って、上記式（１）で示される樹脂のうち、特に好ましい樹脂は、ｎ＝１、Ｒが直鎖ブチル基、ＹがＣＯ３２−又はＨＣＯ３−で、Ｐがポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体であるイオン交換樹脂である。
【００２８】
本発明のイオン交換樹脂は、例えば、下記化学式（２）で示されるトリブチルメチルアンモニウムクロライド基を含むイオン交換樹脂の塩化物イオンを、ＣＯ３２−やＨＣＯ３−に置換させる処理を施すことによって得ることができる。ここで行う処理は公知の方法に従って行うことができる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウム等を使用して塩化物イオンをＣＯ３２−やＨＣＯ３−などに置換すればよい。
【００２９】
（但し、上記式中Ｐはスチレン系共重合体を示す。）
【００３０】
上記式（１）で示される樹脂の活性基は１．０〜１．３ｍｍｏｌ／ｇ、特に１．２ｍｍｏｌ／ｇであることが推奨され、市販品の樹脂を好適に使用することができる。本発明のイオン交換樹脂は、従来技術と比べて活性基が比較的少ないにも拘わらず、［１８Ｆ］フッ化物イオンを効率よく捕集することができる上、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の処理量が１ｇ程度の低容量の場合はもちろんのこと、１０ｇ以上の大容量の場合においても、高収率で［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集することができる。
本発明のイオン交換樹脂の充填量は、処理する［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の量およびカラムの内径に応じて適宜選択される。例えば、内径６ｍｍのカラムを用いて［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を処理する場合であって、処理する［１８Ｏ］水の量が２０ｇである場合は、０．３ｍＬ以上の樹脂を用いればよく、１０ｇの［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．２ｍＬ以上の樹脂を用いればよい。さらに、５ｇ以下の［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．１ｍＬの樹脂を用いれば十分である。
【００３１】
本発明において、上記イオン交換樹脂を充填するカラムに制限はなく、通常のオンカラム法で使用されているカラムを使用できる。例えば、出願人が先に提案した特願２００３−７５６５０号に記載されたカラムを好適に使用することができる。このカラムは樹脂の膨張や収縮に好適に対応し得ることから、本発明で使用するイオン交換樹脂をより多く充填することができるため、１ｇ程度から１０ｇ以上の大容量までの広い範囲の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を用いた放射性フッ素化合物の製造に対応することができる。
【００３２】
本発明の製造方法において、カラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した後の操作については特に制限はなく、公知の方法に従うことができる。例えば、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムにアセトニトリル又はジメチルスルホキシドを通して脱水し、基質が溶解した溶媒を更に加えて求核置換反応を行わせればよい。従って、［１８Ｆ］−ＦＤＧの製造方法の場合には、求核置換反応により得られた［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを、更に加水分解、精製し、［１８Ｆ］−ＦＤＧを製造することができる。
【００３３】
ここで、本発明の製造方法について図面を参照して説明する。図１は本発明の製造方法の一例である製造ラインを表した図である。図中、１はターゲットボックス、２はターゲット水容器、３はシリンジポンプ、４はバルブ、５は標識合成用樹脂カラム、６は回収容器、７はアセトニトリル容器、８は廃液容器、９はＴＡＴＭ容器、１０はイオン交換樹脂カラム、１１は加水分解液容器、１２は精製カラムを示す。ここでは、標識合成用樹脂カラム５には、下記化学式（３）〜（４）で示される樹脂の少なくとも１種が充填されている。
【００３４】
【００３５】
次に、図１の製造ラインを使用して［１８Ｆ］−ＦＤＧの製造する場合について説明する。まず、ターゲットボックス１からシリンジポンプ３とバルブ４を調節して［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水をターゲット水容器２に収容し、更に標識合成用樹脂カラム５に導入する。カラム５では、本発明のイオン交換樹脂が［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。また、導入された［１８Ｏ］水はヘリウムガス、窒素ガス等の適当なガスによってカラム外に排出され、回収容器６へリサイクルのために収容される。
【００３６】
次いで、上記カラム５に、アセトニトリル容器７から脱水されたアセトニトリルを導入して、カラム内の脱水を行い、使用されたアセトニトリルを廃液容器８に回収する。
【００３７】
上記標識合成用樹脂カラム５に、更に、ＴＡＴＭ容器９からＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を導入し、求核置換反応により［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを生成させた後、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧをアセトニトリル溶液と共にイオン交換樹脂カラム１０に導入する。
【００３８】
［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが導入された上記イオン交換樹脂カラム１０に、更に加水分解液容器１１から酸性またはアルカリ性の加水分解液を導入し、カラム内で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを加水分解して［１８Ｆ］−ＦＤＧを生成する。その後、精製カラム１２で精製し、［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【００３９】
本発明の製造方法によれば、標識合成用樹脂カラム５に特定のイオン交換樹脂が充填され、［１８Ｆ］フッ化物イオンが効率よく捕集できるように最適化されているので、標識率が飛躍的に向上し、所望の放射性フッ素化合物を収率良くかつ確実に得ることができる。例えば、１ｇ程度の低容量から１０ｇ以上の大容量までの広い範囲の［１８Ｏ］水の処理液量において、特別の操作を要することなく［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの製造を収率良く行うことができ、従って、［１８Ｆ］−ＦＤＧを収率良く生産することができる。
【００４０】
なお、本発明で製造される種々の放射性フッ素化合物とは、中間体及び最終生成物のうちのいずれであってもよい。すなわち、本発明における放射性フッ素化合物とは、本発明の製造方法でカラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと結合した化合物のことをいい、例えば、［１８Ｆ］−ＦＤＧやアミノ酸のフッ素化合物および中間体、グリコールジトシレートのフッ素化合物等であり、特に、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧ、［１８Ｆ］−ＦＭＡＣＢＣ（フルオロメチルアミノシクロブタンカルボン酸）の中間体、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ（フルオロアミノシクロブタンカルボン酸）の中間体、［１８Ｆ］−ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）の中間体、［１８Ｆ］−ＦＥｔＯＴｓ（フルオロトシルオキシエタン）、［１８Ｆ］−ＦＰｒＯＴｓ（フルオロトシルオキシプロパン）等を挙げることができる。本発明の製造方法により、例えば［１８Ｆ］−ＦＭＡＣＢＣ中間体を８１．３％の純度で、［１８Ｆ］−ＦＰｒＯＴｓを８４．６％の純度でそれぞれ得ることができる。なお、上記各種放射性フッ素化合物を得る場合、本発明のイオン交換樹脂を使用すること以外は特に制限はなく、公知の方法を採用できる。
【００４１】
以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【実施例１】
【００４２】
［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの合成
以下の工程（１）〜（３）に従って［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを合成した。
（１）［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水生成工程：サイクロトロンにおいて［１８Ｏ］水にプロトン照射し、核反応〔１８Ｏ（ｐ，ｎ）→１８Ｆ〕によって放射性フッ素−１８（［１８Ｆ］）を生成させ、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を得た。
（２）［１８Ｆ］捕集工程：表１に記載の水量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を、ＴＢＡ樹脂（実施例１）あるいはＴＢＰ樹脂（比較例１）を０．２ｍＬ充填したカラム（内径６ｍｍ）に流速２ｍＬ／ｍｉｎで導入し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した。
（３）フッ素化工程：［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムにアセトニトリルを室温、流速１０ｍＬ／ｍｉｎの条件下で１分間注入し、脱水を行った。更に該カラムにヘリウムガスを通じながらヒーターで９５℃に加熱した。この状態を３分間保持した後、ＴＡＴＭ２０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解させた液１．０ｍＬを該カラムに導入して、ＴＡＴＭとフッ化物イオンとを反応させ、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得た。
［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率（％）、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率（％）、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの収率（％）をそれぞれ下記計算式により求めた。結果を表１に示す。
【数１】
【数２】
【数３】
【００４３】
上記製造方法において、実施例のＴＢＡ樹脂はＦｌｕｋａ ９０８０６（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ社製）の塩化物イオンを炭酸イオンに置換した樹脂であり、比較例のＴＢＰ樹脂はＦｌｕｋａ ９０８０８（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ＳＩＧＭＡ ＡＬＤＲＩＣＨ社製）の塩化物イオンを炭酸イオンに置換した樹脂であった。これら樹脂の陰イオン置換にはそれぞれ１．８Ｍ Ｋ２ＣＯ３を使用した。
【００４４】
【表１】
【００４５】
表１の結果の通り、本発明の製造方法では、１ｇから１２ｇまでの広い［１８Ｏ］水の処理量において、高い［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率ならびに高い［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率を達成することができた（実施例１）。
【００４６】
これに対して、比較例１に示したＴＢＰ樹脂を用いた方法では、［１８Ｏ］水の処理量が１ｇの場合においては［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率ならびに［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率共に高い値を示していたものの、５ｇ以上では［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率ならびに［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの標識率共に８０％未満であり、前記実施例１に示したＴＢＡ樹脂を用いた製法と比較して低い値を示していた。さらに、［１８Ｏ］水の処理量が増加するにつれ、捕集率及び標識率が減少する傾向を示していた。
【００４７】
以上の結果より、本発明による製造方法は［１８Ｆ］フッ化物イオンの捕集率が高く、またフッ素標識率が高く、従って、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを収率良く得るのに優れた製造方法であることが確認された。
【実施例２】
【００４８】
アミノ酸及びグリコールジトシレートのフッ素化
上記実施例１と同様のＴＢＡ樹脂０．２ｍＬを充填したカラムを使用し、表２記載の基質を用いて、フルオロメチルアミノシクロブタンカルボン酸（以下、ＦＭＡＣＢＣとする）中間体（１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート−３−［１８Ｆ］フルオロ−１−シクロブタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、フルオロアミノシクロブタンカルボン酸（以下、ＦＡＣＢＣとする）中間体（１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート−３−［１８Ｆ］フルオロ−１−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステル）、フルオロエチルチロシン（以下、ＦＥＴとする）中間体（Ｏ−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル）、２−［１８Ｆ］フルオロエチル−ｐ−トシレート（以下、ＦＥｔＯＴｓとする）、３−［１８Ｆ］フルオロプロピル−ｐ−トシレート（以下、ＦＰｒＯＴｓとする）を得た。
なお、各基質は、１００μｍｏｌ相当の基質を１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解させてカラムに導入した。また、各基質は、前記の基質のアセトニトリル溶液を、９５℃に加熱したカラムに、０．３３ｍＬ／ｍｉｎの流速で流すことにより導入した。得られた放射性フッ素化合物の各々の収率を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
表２の結果の通り、本発明の製造方法は、各種アミノ酸やグリコール等の放射性フッ素化合物を収率良く得ることができることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明の一実施例に係る製造プロセスを示す概略図である。
【符号の説明】
【００５２】
１ ターゲットボックス
２ ターゲット水容器
３ シリンジポンプ
４ バルブ
５ 標識合成用樹脂カラム
６ 回収容器
７ アセトニトリル容器
８ 廃液容器
９ ＴＡＴＭ容器
１０ イオン交換樹脂カラム
１１ 加水分解液容器
１２ 精製カラム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂が下記一般式（１）で示される樹脂であることを特徴とする放射性フッ素化合物の製造方法：
（但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。）。
【請求項２】
イオン交換樹脂が、上記一般式（１）でｎ＝１、Ｒが直鎖ブチル基、ＹがＣＯ３２−又はＨＣＯ３−で、Ｐがポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である請求項１記載の放射性フッ素化合物の製造方法。
【請求項３】
前記カラムに導入される［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の量が、１ｇ以上２０ｇ以下である、請求項１記載の放射性フッ素化合物の製造方法。
【請求項１】
イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンに基質を反応させる工程とを含む放射性フッ素化合物の製造方法において、上記イオン交換樹脂が下記一般式（１）で示される樹脂であることを特徴とする放射性フッ素化合物の製造方法：
（但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｒは炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基であり、Ｐはスチレン系共重合体、Ｙは陰イオンを示す。）。
【請求項２】
イオン交換樹脂が、上記一般式（１）でｎ＝１、Ｒが直鎖ブチル基、ＹがＣＯ３２−又はＨＣＯ３−で、Ｐがポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である請求項１記載の放射性フッ素化合物の製造方法。
【請求項３】
前記カラムに導入される［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の量が、１ｇ以上２０ｇ以下である、請求項１記載の放射性フッ素化合物の製造方法。
【図１】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３０６７７
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【発行日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１４２３６（Ｐ２００５−５１４２３６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１４１８４
【国際出願日】平成１６年９月２８日（２００４．９．２８）
【出願人】（０００２３０２５０）日本メジフィジックス株式会社 (75)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【発行日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１４１８４
【国際出願日】平成１６年９月２８日（２００４．９．２８）
【出願人】（０００２３０２５０）日本メジフィジックス株式会社 (75)
【Ｆターム（参考）】
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