放射線不透過性生分解性材料及びこれを用いた医療用器具
【課題】十分な造影能とともに生体安全性を好適に備える放射線不透過性生分解性材料を提供する。
【解決手段】生分解性材料中に放射線不透過性物質を含有する放射線不透過性生分解性材料において、前記放射線不透過性物質を、イオン化により水難溶性から水可溶性に変化するものとし、前記生分解性材料中にイオン化される前の水難溶性の状態で含有させるものとする。このような放射線不透過性物質として、好ましくはイオン性造影剤である。
【解決手段】生分解性材料中に放射線不透過性物質を含有する放射線不透過性生分解性材料において、前記放射線不透過性物質を、イオン化により水難溶性から水可溶性に変化するものとし、前記生分解性材料中にイオン化される前の水難溶性の状態で含有させるものとする。このような放射線不透過性物質として、好ましくはイオン性造影剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線不透過性生分解性材料及びこれを用いた医療用器具に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ポリ乳酸やポリグリコール酸などの生分解性材料により作製された医療用器具（例えばステントなど）が広く知られている。ポリ乳酸等の生分解性材料は、一般に放射線透過性である。このため、それらの生分解性材料で作製された医療用器具は、Ｘ線吸収等の画像装置による視覚化を行うことができない。そこで、生分解性材料に放射線不透過性物質を導入することにより、生分解性材料に造影能を持たせた材料及びその材料を用いて作製された医療用器具が種々提案されている（例えば特許文献１や特許文献２など）。
【０００３】
特許文献１では、生分解性ポリマーで構成されるマトリックス中に硫酸バリウムを含有する材料及びその材料を用いた医療用器具（手術用マーカー）が開示されている。また、特許文献２では、複数のトリヨードベンゼン環が連結された有機化合物を、生分解性ポリマーで構成されるマトリックス中に含有する材料及びその材料を用いた医療用器具が開示されている。
【特許文献１】特開２００２−２８２２７２号公報
【特許文献２】特開２００７−１５３８９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、生分解性ポリマーにおいては、放射線不透過物質を含有していたとしても、該ポリマーだけからなる材料と同様に生体内では分解される。このため、特許文献１や特許文献２では、生体内に導入された場合に、その生体内で生分解性ポリマーが分解されるのに伴い、ポリマー中の放射線不透過性物質が該ポリマーから生体内へ放出される。このとき、特許文献１及び特許文献２のように、放射線不透過性物質が疎水性の高い化合物であると、例えば血管用の医療用器具に適用した場合に、血液中に放出された放射線不透過性物質が血液中のタンパク質と結合したり、あるいは細胞を刺激したりするなどして、生体に不具合を与えるおそれがある。
【０００５】
そこで、本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、十分な造影能とともに生体安全性を好適に備えることのできる放射線不透過性生分解性材料及びこれを用いて作製された医療用器具を提供することを主たる目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、生分解性ポリマーに造影能を付与する放射線不透過性物質について鋭意検討し、その物質として、医療現場において生体組織の撮影に用いられるイオン性造影剤に着目した。イオン性造影剤においては、生体内で溶解可能とするために、通常はイオン化された状態で生体内に投与される。
【０００７】
しかしながら、イオン化の状態でイオン性造影剤を生分解性ポリマー中に導入したとしても、生体内のような水系では、そのイオン性造影剤がポリマー中から容易に溶出してしまい、生分解性ポリマーの動態を画像装置により確認することができない。
【０００８】
そこで、本発明者らは、生体内に投与される形態（すなわちイオン化の状態）のイオン性造影剤をイオン化前の状態とすることでこれを水難溶性とし、その水難溶性のイオン性造影剤を生分解性ポリマーに導入した。その結果、生体内であっても、イオン性造影剤を生分解性ポリマー中に残存できることを見出した。加えて、水難溶性のイオン性造影剤は、血液に溶解可能であり、これにより、生分解性ポリマー中のイオン性造影剤が生分解性ポリマーの分解に伴って血液中に放出された場合であっても、血液中でイオン性造影剤を溶解できることを見出した。そして、これらの知見に基づき本発明を完成した。本発明によれば、以下の手段が提供される。
【０００９】
本発明の放射線不透過性生分解性材料は、生分解性材料中に放射線不透過性物質を含有する放射線不透過性生分解性材料であって、前記放射線不透過性物質は、イオン化により水難溶性から水可溶性に変化するものであり、前記生分解性材料中にイオン化される前の水難溶性の状態で含有されていることを特徴とする。
【００１０】
この材料は、放射線不透過性物質が水難溶性の状態で生分解性材料に含有されているため、本材料を血管等の生体内に導入した場合であっても、放射線不透過性物質が生分解性材料から放出されてしまうのを抑制できる。これにより、本材料の生体内における位置をＸ線吸収等の画像装置にて把握することができる。また、生分解性材料の分解に伴って放射線不透過性物質が生分解性材料中から生体内に放出された場合には、その物質をイオン化することにより、該物質を生体内で溶解させることができる。その結果、放射線不透過性物質が生体内で残存することに起因して発生する不都合を回避することができる。
【００１１】
本発明の材料において、前記放射線不透過性物質は、弱酸基を有し、該弱酸基が電荷を帯びることにより水可溶性となり、電荷的に中性であることにより水難溶性となるものであることが好ましい。このとき、前記弱酸基は、カルボキシル基であることがより好ましい。
【００１２】
また、本発明における放射線不透過性物質は、体液中において前記生分解性材料から放出された場合に該体液に溶解されることが好ましい。また、前記放射線不透過性物質は、ヨードベンゼン環を有することが好ましい。さらに、前記放射線不透過性物質は、イオン性造影剤であるのが好ましい。より好ましくは、前記放射線不透過性物質は、イオン化される前において、アミドトリゾ酸、イオタラム酸、イオキサグル酸及びイオトロクス酸からなる群より選ばれる１以上である。
【００１３】
本発明の医療用器具は、上記放射線不透過性生分解性材料によって少なくとも一部が構成されてなることを特徴とする。そのため、本医療用器具が血液中などの水系に留置等された場合であっても、その水系における位置をＸ線吸収等の画像装置にて把握することができる。医療用器具としては、ステントを適用するのが好ましい。この場合、前記放射線不透過性物質は、ヨード化合物としてのイオン性造影剤であり、前記ステントは、前記放射線不透過性生分解性材料中に前記放射線不透過性物質をヨウ素量として１０質量％以上３０質量％以下含有することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施の形態について適宜図面を参照しながら詳細に説明する。ここで、図１は本発明の放射線不透過性生分解性材料をステントに適用した場合の概略図を示す。なお、以下に示す形態は本発明の好ましい形態であり、本発明を限定するものではない。
【００１５】
（生分解性材料）
本発明に用いる生分解性材料としては、生体適合性を有するものであれば特に限定しない。例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリカーボネート又はこれらを構成するモノマーを２種以上用いた共重合体等が挙げられる。あるいは、コラーゲンやゼラチン、フィブリン、アルブミン、デンプン、キトサン、炭酸カルシウムなどといった生物由来の材料を用いることもできる。なかでも、強度や柔軟性などの機械的特性と生分解性とをバランスよく備える点や生体適合性に優れている点等において、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン−デプシペプチド三元共重合体、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸共重合体や、あるいは本出願人が特開２００６−１７５１５３号公報にて開示したステレオコンプレックス体等が好ましい。また、２種以上の上記生分解性材料を混合して用いてもよい。
【００１６】
（放射線不透過性物質）
放射線不透過性物質は、Ｘ線吸収度の高い元素を含む化合物である。このような元素としては特に限定しないが、生体適合性（特に血管内での生体適合性）や放射線不透過性などの点において、ヨウ素が好ましい。
【００１７】
本発明における放射線不透過性物質は、イオン化されることで水難溶性から水可溶性に変化する。すなわち、本放射線不透過性物質は、溶液中で電離可能な基を有する。電離可能な基としては特に限定しないが、カルボキシル基やリン酸基などの弱酸基であるのが好ましい。弱酸基を備えることで、血液等のように中性付近で緩衝性を示す溶液中においてイオン化が可能となる。より好ましくは、カルボキシル基である。
【００１８】
このような放射線不透過性物質として具体的には、イオン化される前の状態として、例えば、ヨードベンゼン環を基本骨格とし、ヨードベンゼン環のいずれかの位にカルボキシル基又はカルボキシル基を含む基を有するものが挙げられる。その一例としての化学構造を下記式（１）に示す。
【００１９】
【化１】
【００２０】
なお、式（１）中、Ｘは、カルボキシル基又はカルボキシル基を含む基であり、ｎは１以上３以下の整数である。また、Ｙ及びＺは、式（１）の化合物をカルボキシル基が電離した状態で水不溶性としないものであって生体適合性に優れたものとする原子又は基であれば特に限定しない。好ましくは、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素原子、アミド基及び置換アミド基からなる群より選ばれる１種である。
【００２１】
上記式（１）で表される放射線不透過性物質としては、イオン性造影剤が好ましい。イオン性造影剤は、Ｘ線によって血管や消化管、尿路等をモニターするために生体内へ投与される薬剤である。特に、薬事法上承認されたものについては、その生体安全性が確立されていることから、医療用材料として用いるのに好適である。イオン性造影剤としては、一般に、トリヨードベンゼン環にカルボキシル基が結合した安息香酸誘導体などが知られている。
【００２２】
薬事法上承認されたイオン性造影剤として具体的には、イオン化される前の化合物として、アミドトリゾ酸やイオタラム酸、イオキサグル酸、イオトロクス酸等が挙げられる。これらは、薬剤として生体内に投与される際には、例えばナトリウム塩やメグルミン塩などの水溶液として使用される。生分解性材料に含有される放射線不透過性物質として、好ましくはアミドトリゾ酸又はイオタラム酸である。アミドトリゾ酸及びイオタラム酸は、他のイオン性造影剤（例えば、イオキサグル酸やイオトロクス酸）と比較して、イオン化前の状態で水により溶けにくいため、生分解性材料に含有された状態で生分解性材料中から放出されにくいからである。より好ましくは、アミドトリゾ酸である。なお、生分解性材料に含有される放射線不透過性物質は、上記の１種であってもよいし、２種以上を組み合わせてもよい。
【００２３】
（放射線不透過性物質の含有の形態）
本発明の放射線不透過性生分解性材料において、放射線不透過性物質を含有する形態は特に限定しない。例えば、生分解性材料で構成されるマトリックス（母相）又はその表面に対して局所的に放射線不透過性物質が含有されていてもよいが、好ましくは、マトリックス全体に放射線不透過性物質が含有された形態である。こうすることで、マトリックスにおける放射線不透過性物質の分散性が向上するため、マトリックス全体に対して造影能を均一に付与することができる。これにより、生分解性ポリマーの分解が進行した場合であっても、生分解性ポリマーとしての形状が残存している限り、その形状をＸ線吸収等の画像装置により視覚化することができる。
【００２４】
マトリックス中における放射線不透過性物質は、マトリックスを構成する生分解性ポリマーに共有結合などの化学的な結合を介して連結されていてもよい。あるいは、放射線不透過性物質が、生分解性ポリマーとは別個の成分としてマトリックス中に添加剤のごとく配合されていてもよい。本材料を作製するのにあたり、繁雑な操作が不要である点や、用いる生分解性材料の種類に対する制限が比較的少ない点において、放射線不透過性物質はマトリックス中に配合されているのが好ましい。なお、マトリックスを構成する材料には、生分解性材料や放射線不透過性物質以外の成分が添加又は結合されていてもよい。
【００２５】
（放射線不透過性物質の含有量）
放射線不透過性物質の含有量は特に限定せず、生分解性材料に対して付与したい造影能の程度や、放射線不透過性物質の導入後における生分解性材料の構造的・機械的物性等に応じた量とすればよい。放射線不透過性物質が、例えば上記式（１）で表される有機ヨード化合物の場合、その含有量は、最終的に得られる放射線不透過性生分解性材料の質量に対し、ヨウ素量として３０質量％以下であることが好ましい。３０質量％を超えると、生分解性材料中における放射線不透過性物質の分散性が低下し、材料が脆くなる。また、本材料を水系に導入した場合に、放射線不透過性物質が生分解性材料中から溶出しやすく、材料中における放射線不透過性物質の残存量が少なくなる。より好ましくは、ヨウ素量として２０質量％以下である。
【００２６】
本材料をシート形状とし、そのシート状体を例えばステントなどの医療用器具に使用する場合、その材料中における放射線不透過性物質の含有量は、ヨウ素量として１０質量％以上であるのが好ましい。１０質量％以上とすることで、放射線不透過性物質による造影効果をステンレス鋼とほぼ同等とすることができ、生分解性材料に対し十分な造影能を付与できる。すなわち、生分解性材料としての機能的物性を保持しつつ、放射線不透過性物質による十分な造影効果を得るには、放射線不透過性生分解性材料中に放射線不透過性物質をヨウ素量として１０質量％以上３０質量％以下含有するのが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下含有するのがより好ましい。
【００２７】
（放射線不透過性生分解性材料及び放射線不透過性物質の動態）
本発明の放射線不透過性生分解性材料においては、放射線不透過性物質が水難溶性として導入されているため、放射線不透過性物質と生分解性材料との親和性が高い。このため、生体内等の水系に本発明の放射線不透過性生分解性材料が導入された場合であっても、本材料中から放射線不透過性物質が放出されにくい。したがって、生分解性材料の形状が残存している限り、その材料の視覚化が可能となる。
【００２８】
具体的には、本発明の放射線不透過性生分解性材料は、放射線不透過性物質を水可溶性の状態で導入した以外は同一条件で作製した材料と比較して、水系（例えば血液など）に接触させた場合に、生分解性材料中における放射線不透過性物質の残存率が高い。より具体的には、放射線不透過性物質を生分解性材料中に水可溶性で導入した場合には、水系と接触させることにより短期間（例えば１週間）のうちに放射線不透過性物質が生分解性材料から溶出されるのに対し、放射線不透過性物質を水難溶性で導入した場合には、長期間（例えば４週間）が経過しても、水系との接触前における生分解性材料中の放射線不透過性物質の質量に対して７０質量％以上の残存率を有する。したがって、本材料においては、水系に長期間曝した場合であっても、その造影能を十分に保持することができる。
【００２９】
本発明の放射線不透過性生分解性材料では、生分解性材料の分解とともに放射線不透過性物質が本材料から放出されることとなる。ここで、本発明者らの知見によれば、放射線不透過性物質として、例えばイオン性造影剤のようにイオン化により水難溶性から水可溶性に変化する物質を適用した場合、生分解性材料中から放出された放射線不透過性物質は、水難溶性として本材料中に含有されているにもかかわらず、体液（血液、リンパ液、髄液など、好ましくは血液）等のように中性付近で緩衝性を示す溶液に溶解される。したがって、イオン性造影剤が不溶のまま生体内に残留することによって発生する不具合を回避することができる。
【００３０】
このように、水難溶性の放射線不透過性物質（好ましくはイオン性造影剤）が血液等の体液に溶解するメカニズムとしては、本発明を拘束するものではないが、例えば以下の事象が考えられる。すなわち、放射線不透過性物質は、生分解材料の分解に伴い緩衝性溶液中に微量ずつ徐々に放出される。その放出された放射線不透過性物質においては、生体内おける緩衝作用により、電荷的に中性の物質（水難溶性）から電荷を持つ物質（水可溶性）へと変化するものと考えられる。したがって、本材料を例えば血管に導入した場合には、生分解材料の分解に伴い血液中に放出された放射線不透過性物質を、血液の緩衝作用により血液中に溶解できるものと考えられる。
【００３１】
特に、放射線不透過性物質がイオン性造影剤の場合には、そのイオン化状態は、生体内へ薬剤投与される形態であることから、生体適合性も確立されており好適である。なお、このとき、生分解性材料の分解に伴い血中に放出されるイオン性造影剤は微量ずつであるため、生体に与える浸透圧の影響もほとんどなく、生体安全性についても特に問題はないものといえる。
【００３２】
（放射線不透過性生分解性材料の製造方法）
上記放射線不透過性生分解性材料を作製するには、例えば以下のようにして行う。まず、放射線不透過性物質を準備し、これを水難溶性とする（準備行程）。準備する放射線不透過性物質は、イオン化前であってもよいしイオン化後であってもよい。したがって、イオン化前のものであれば、何ら処理を施すことなくそのまま用いることができる。一方、イオン化後の状態であれば、酸処理等を施すことによりイオン化を戻す必要がある。酸処理に用いる試薬としては特に限定しないが、生体への安全性を考慮すると希塩酸が好ましい。また、放射線不透過性物質がイオン性造影剤の場合には、入手容易性を考慮すると、イオン化後のものを好ましく用いることができる。
【００３３】
続いて、その放射線不透過性物質を水難溶性のまま生分解性材料に含有させる（含有工程）。例えば、放射線不透過性物質を生分解性ポリマーで構成されるマトリックス中に、生分解性ポリマーとは別個の成分として導入するには、例えば以下のようにして行う。すなわち、まず、生分解性ポリマーを有機溶媒（クロロホルムなど）に溶解させた生分解性ポリマー溶液（例えば１ｇ／１０ｍｌ）を準備する。この溶液に水難溶性の放射線不透過性物質を混ぜて溶解させ、その後例えば薄膜形状等に固体化する。これにより、生分解性材料中に放射線不透過性物質が水難溶性のまま導入されることとなる。
【００３４】
（医療用器具）
本発明の医療用器具は、上記放射線不透過性生分解性材料を用いてその少なくとも一部が作製される。したがって、本発明の医療用器具によれば、上記放射線不透過性生分解性材料において既に説明した上記の各種利点を得ることができる。
【００３５】
本医療用器具の対象は特に限定しない。具体的には、例えば、人工血管、カテーテル、縫合糸、ガイドワイヤ、グラフト、塞栓コイル、整形インプラント等といった種々の医療用器具が挙げられる。好ましくは血管用である。上記放射線不透過性生分解性材料であれば、これに含有される放射線不透過性物質が生分解性材料中から放出された場合に、その放射線不透過性物質を血液中に溶解させることができるからである。特に、ステントのように血管内に長期間留置するものをより好ましく適用することができる。
【００３６】
本発明の医療用器具としてステントを適用する場合、上記材料を用いる形態は特に限定しない。例えば、ステント基体の一部又は全部を上記材料で構成してもよいし、基体表面の一部又は全部を上記材料で被覆してもよい。あるいは、ステントのいずれかの箇所にタグのごとく上記材料を取り付けてもよい。好ましくは、上記材料をステント基体の一部に組み入れるか又はタグのごとく取り付けることにより、上記材料をマーカーとして用いる形態である。こうすることにより、ステントの構造的・機械的物性等を変化させることなく、ステントに対して造影能を付与することができる。
【００３７】
具体的には、ステント１０が筒状であって、筒壁において内外に貫通する網目構造を有する場合、例えば図１（ａ）に示すように、ステント１０の網目構造を形成し生分解性ポリマーからなる線条体１１の一部に上記材料を組み入れることにより、ステント１０にマーカー部１３を設ける。線条体１１に上記材料を組み入れるには、例えば線条体１１に孔１２を形成し、その孔１２の内部に上記材料を充填する。このとき、線条体１１に形成される孔１２は、筒壁の内外を貫通しているのが好ましい。また、マーカー部１３（孔１２）を設ける位置としては、線条体１１の直線部分が好ましい。
【００３８】
あるいは、図１（ｂ）及び（ｃ）に示すように、筒壁が形成される方向に突出する突出部１４を線条体１１に連結し、その突出部１４の一部又は全部を上記材料で構成することにより、ステント１０にマーカー部１３を設ける。この突出部１４においては、線条体１１を構成する生分解性ポリマーと同一材料により上記材料が支持されているのが好ましい。突出部１４において上記材料を支持させるには、例えば突出部１４の外枠１５を、線条体１１と同一材料により該線条体１１と一体に構成し、その外枠１５の内部に上記材料を充填する。こうすることで、突出部１４が線条体１１から脱離してしまうのを抑制できるとともに、突出部１４の強度を高めることができる。
【００３９】
マーカー部１３（突出部１４）を設ける位置としては特に限定せず、線条体１１の直線部分であってもよいし、線条体１１の折り返し部であってもよい。線条体１１の折り返し部に設ける場合、例えば図１（ｂ）に示すように、折り返し部を構成する線条体１１によって挟まれた領域内にマーカー部１３を設けてもよい。好ましくは、図１（ｃ）に示すように、折り返し部を構成する線条体１１によって挟まれた領域の外側に突出するようにマーカー部１３を設ける。こうすれば、ステント１０の縮径時に、マーカー部１３がステント１０の縮径の妨げになるのを回避することができる。
【００４０】
マーカー部１３の数は特に限定しない。ステント１０に対していずれかの箇所に１つだけ設けてもよいが、好ましくは複数個であり、より好ましくはステント１０における軸線方向の両端に１つずつ設ける。こうすることで、ステント１０の血管内における位置を把握するのにあたり、マーカー部１３の数を最小限にすることができる。
【００４１】
上記マーカー部１３を作製するには、例えば以下のようにして行う。まず、マーカー部１３のうち、上記材料を支持するための支持部分（線条体１１中の孔１２又は突出部１４の外枠１５）をステント１０に形成する。このとき、ステント１０の基体を作製するのと同時に形成するのが好ましい。続いて、支持部分の内部に上記材料を充填する。上記材料を充填するには、例えば上記材料を有機溶媒（例えばクロロホルム）に溶解し、その溶液を支持部分の内部にキャストする。その後、溶液を乾燥させてシート状体とする。このシート状体は、ステントストラットの厚み程度であるのが好ましい。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を、具体例を挙げて説明するが、本発明は以下に例示する具体例に限定されるものではない。
【００４３】
（１）放射線不透過性生分解性材料の調製
生分解性材料とイオン性造影剤とを混合することで放射線不透過性生分解性材料を調製した。ここでは、生分解性材料としてポリ乳酸を用い、イオン性造影剤としてアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液（シェーリング社製、ヨウ素質量として３７ｇ／１００ｍｌ）を用いた。まず、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液１００ｍｌに対して０．１Ｎ塩酸をゆっくりと滴下し、結晶を析出させた。塩酸の滴下は、結晶が析出しなくなるまで行った。結晶の析出に用いた塩酸は約１Ｌであった。得られた結晶を濾過し、真空乾燥後、その結晶を乳鉢ですりつぶしてこれを更に乾燥させた。これにより、アミドトリゾ酸５５ｇが得られた。
【００４４】
続いて、ポリ乳酸１ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、この溶液中に上記アミドトリゾ酸を加えて撹拌した。アミドトリゾ酸は、最終生成物に対するヨウ素質量が、それぞれ１、３、５、１０、１５、２０、２５、３０質量％となるようポリ乳酸溶液中に加えた（それぞれ試料番号１〜８）。得られた８種のポリ乳酸／アミドトリゾ酸溶液でそれぞれキャストフィルムを作製し、風乾後、更に真空乾燥を行うことにより十分に乾燥させた。その後、得られたキャストフィルムを１７０℃でそれぞれヒートプレスした。これにより、約０．２ｍｍの厚さを有する８種のキャストフィルム（放射線不透過性生分解性材料）が得られた。
【００４５】
（２）材質の評価
得られたキャストフィルムについて材質評価を行った。評価は、ポリ乳酸からなる生分解性材料（対照試料）を基準とし、３段階で行った。その結果を表１に示す。表１に示すように、試料番号１〜６については、対照試料とほぼ同等の表面平滑性及び強靭性を有していた。また、試料番号７では、対照試料に比べて表面平滑性及び強靭性が若干劣るものの、材料としては十分に使用可能であった。試料番号８では、ステントの一部にマーカーとして使用可能な程度に薄膜は形成されたものの、対照試料に比べて表面平滑性及び強靭性がやや劣っていた。なお、試料番号８については、薄膜とした場合には強靭性に劣るものの、塊状とした場合には、医療用材料として用いるのに十分な程度の強靭性を有していた。
【００４６】
【表１】
【００４７】
（３）造影能の評価
得られた８種のキャストフィルムをそれぞれＸ線撮影した。撮影は、Ｘ線撮影装置（日立メディコ社製、ＭＢＲ−１５１−Ｎ−ＸＶＴＶ４）にて３０ｋＶ、１．０ｍＡの条件で行った。このとき、対照試料として、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼製の冠動脈用金属ステント（（株）グッドマン製、製品名Ｄｕｒａｆｌｅｘ）を準備し、この金属ステントについてもＸ線撮影を行った。そして、金属ステントにおける画像の濃淡（コントラスト）の度合いを基準として、試料番号１〜８のキャストフィルムの造影能を３段階評価した。その結果を表１に示す。
【００４８】
表１に示すように、最終生成物に対するヨウ素含有量が２０質量％〜３０質量％のものについては、金属ステントと同等の造影能を有していた。また、ヨウ素含有量が１０質量％及び１５質量％のものについては、金属ステントにおける造影能に比べてやや劣るもののＸ線撮影により視覚化が可能であった。一方、ヨウ素含有量が５質量％以下のものについては、Ｘ線撮影による視覚化ができなかった。
【００４９】
（４）血清中における評価
次に、得られたキャストフィルムを血清中に浸漬し、その動態評価を行った。具体的には、表１に示す試料番号６のキャストフィルム（ヨウ素含有量２０質量％）約５０ｍｇを、それぞれブタ胎児血清（キブコ社製）２ｍｌに浸漬し、３７℃で振とう撹拌した。浸漬期間は１〜４週間とした。浸漬期間の経過後、キャストフィルムから放出されたイオン性造影剤の質量（造影剤放出量Ｗｏ）を算出した。造影剤放出量Ｗｏは、ポリ乳酸が分解されていないものと仮定し、フィルムの質量減少の全てをイオン性造影剤の放出によるものとして算出した。そして、血清浸漬前においてキャストフィルム中に含有されるイオン性造影剤の質量Ｗｔに対し、各浸漬期間経過後にキャストフィルム中に残存するイオン性造影剤の質量Ｗｉ（＝Ｗｔ−Ｗｏ）の割合を算出することで、造影剤残存率（％）を算出した。
【００５０】
また、比較のため、上記アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液を乾固して粉末状とした後、これを用いて上記（１）と同様の方法により、ポリ乳酸中にイオン性造影剤（水可溶性）が含有されたキャストフィルム（比較例１）を作製した。比較例１では、キャストフィルム中におけるヨウ素含有量が２０質量％となるよう上記粉末を添加した。その後、番号６のキャストフィルムと同様の方法で血清中における動態評価を行った。それらの結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
表２に示すように、試料番号６のキャストフィルムにおいては、血清中に浸漬してから最初の１週間で、イオン性造影剤の残存率が７６．０％まで減少した。しかしながら、その後においては、残存率はほとんど変化しなかった。特に、浸漬期間が３週間以降では、残存率は全く変化しなかった。これらのことから、イオン性造影剤を水難溶性の状態で含有するキャストフィルムにおいては、血清中に浸漬させた当初はイオン性造影剤がキャストフィルムから幾分放出されるものの、その後はキャストフィルムから放出されにくく、浸漬前における含有濃度をほぼ維持したままキャストフィルム中に残存されることが分かった。
【００５３】
一方、比較例１では、浸漬後１週間でイオン性造影剤の残存率がゼロになったことから、浸漬後短時間でイオン性造影剤のほとんどがキャストフィルム中から溶出してしまったものと言える。このことから、試料番号６のキャストフィルムにおいてイオン性造影剤の残存率が高かったのは、イオン性造影剤を水難溶性で含有させたことによるものであることが分かった。すなわち、生分解性ポリマーに対し、イオン性造影剤を水難溶性の状態で含有させることで、期間経過した場合であっても、イオン性造影剤を生分解性ポリマー中に十分に残留できることが分かった。
【００５４】
また、試料番号６のキャストフィルムにおいては、イオン性造影剤がキャストフィルムから幾分放出されているにもかかわらず、血清中において沈殿物が見られなかった。このことから、キャストフィルムから放出されたイオン性造影剤は、血清に溶解されることが分かった。このように、水難溶性の形態で含有されていたイオン性造影剤が血清に溶解したのは、血清自体に緩衝作用があるため、その緩衝作用によりイオン性造影剤がイオン化され、これにより水可溶性に変化したものと推察される。
【００５５】
以上より、試料番号４〜８（特に試料番号６〜８）のキャストフィルムにおいては、生体内において優れた造影能を有することが分かった。特に、試料番号６については、表面平滑性や強靭性などの物理的特性にも優れていた。また、キャストフィルムから放出されたイオン性造影剤は、血清に溶解可能であることが分かった。したがって、これらのキャストフィルムを血管中に導入した場合には、キャストフィルムの生分解に伴いイオン性造影剤がキャストフィルムから放出されたとしても、血液の緩衝作用により、生体内へ薬剤投与される形態と同じようにイオン化された状態でイオン性造影剤を血中に溶解できるものと考えられる。すなわち、上記キャストフィルムにおいては、生体安全性も十分に備えているものと言える。これらのことから、試料番号４〜８（特に試料番号６）のキャストフィルムは、医療用器具の材料として（特にステント等の血管用として）好ましく適用することができることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明のステントの一例を示す概略図。
【符号の説明】
【００５７】
１０…ステント、１１…線条体、１３…マーカー部、１４…突出部。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線不透過性生分解性材料及びこれを用いた医療用器具に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ポリ乳酸やポリグリコール酸などの生分解性材料により作製された医療用器具（例えばステントなど）が広く知られている。ポリ乳酸等の生分解性材料は、一般に放射線透過性である。このため、それらの生分解性材料で作製された医療用器具は、Ｘ線吸収等の画像装置による視覚化を行うことができない。そこで、生分解性材料に放射線不透過性物質を導入することにより、生分解性材料に造影能を持たせた材料及びその材料を用いて作製された医療用器具が種々提案されている（例えば特許文献１や特許文献２など）。
【０００３】
特許文献１では、生分解性ポリマーで構成されるマトリックス中に硫酸バリウムを含有する材料及びその材料を用いた医療用器具（手術用マーカー）が開示されている。また、特許文献２では、複数のトリヨードベンゼン環が連結された有機化合物を、生分解性ポリマーで構成されるマトリックス中に含有する材料及びその材料を用いた医療用器具が開示されている。
【特許文献１】特開２００２−２８２２７２号公報
【特許文献２】特開２００７−１５３８９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、生分解性ポリマーにおいては、放射線不透過物質を含有していたとしても、該ポリマーだけからなる材料と同様に生体内では分解される。このため、特許文献１や特許文献２では、生体内に導入された場合に、その生体内で生分解性ポリマーが分解されるのに伴い、ポリマー中の放射線不透過性物質が該ポリマーから生体内へ放出される。このとき、特許文献１及び特許文献２のように、放射線不透過性物質が疎水性の高い化合物であると、例えば血管用の医療用器具に適用した場合に、血液中に放出された放射線不透過性物質が血液中のタンパク質と結合したり、あるいは細胞を刺激したりするなどして、生体に不具合を与えるおそれがある。
【０００５】
そこで、本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、十分な造影能とともに生体安全性を好適に備えることのできる放射線不透過性生分解性材料及びこれを用いて作製された医療用器具を提供することを主たる目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、生分解性ポリマーに造影能を付与する放射線不透過性物質について鋭意検討し、その物質として、医療現場において生体組織の撮影に用いられるイオン性造影剤に着目した。イオン性造影剤においては、生体内で溶解可能とするために、通常はイオン化された状態で生体内に投与される。
【０００７】
しかしながら、イオン化の状態でイオン性造影剤を生分解性ポリマー中に導入したとしても、生体内のような水系では、そのイオン性造影剤がポリマー中から容易に溶出してしまい、生分解性ポリマーの動態を画像装置により確認することができない。
【０００８】
そこで、本発明者らは、生体内に投与される形態（すなわちイオン化の状態）のイオン性造影剤をイオン化前の状態とすることでこれを水難溶性とし、その水難溶性のイオン性造影剤を生分解性ポリマーに導入した。その結果、生体内であっても、イオン性造影剤を生分解性ポリマー中に残存できることを見出した。加えて、水難溶性のイオン性造影剤は、血液に溶解可能であり、これにより、生分解性ポリマー中のイオン性造影剤が生分解性ポリマーの分解に伴って血液中に放出された場合であっても、血液中でイオン性造影剤を溶解できることを見出した。そして、これらの知見に基づき本発明を完成した。本発明によれば、以下の手段が提供される。
【０００９】
本発明の放射線不透過性生分解性材料は、生分解性材料中に放射線不透過性物質を含有する放射線不透過性生分解性材料であって、前記放射線不透過性物質は、イオン化により水難溶性から水可溶性に変化するものであり、前記生分解性材料中にイオン化される前の水難溶性の状態で含有されていることを特徴とする。
【００１０】
この材料は、放射線不透過性物質が水難溶性の状態で生分解性材料に含有されているため、本材料を血管等の生体内に導入した場合であっても、放射線不透過性物質が生分解性材料から放出されてしまうのを抑制できる。これにより、本材料の生体内における位置をＸ線吸収等の画像装置にて把握することができる。また、生分解性材料の分解に伴って放射線不透過性物質が生分解性材料中から生体内に放出された場合には、その物質をイオン化することにより、該物質を生体内で溶解させることができる。その結果、放射線不透過性物質が生体内で残存することに起因して発生する不都合を回避することができる。
【００１１】
本発明の材料において、前記放射線不透過性物質は、弱酸基を有し、該弱酸基が電荷を帯びることにより水可溶性となり、電荷的に中性であることにより水難溶性となるものであることが好ましい。このとき、前記弱酸基は、カルボキシル基であることがより好ましい。
【００１２】
また、本発明における放射線不透過性物質は、体液中において前記生分解性材料から放出された場合に該体液に溶解されることが好ましい。また、前記放射線不透過性物質は、ヨードベンゼン環を有することが好ましい。さらに、前記放射線不透過性物質は、イオン性造影剤であるのが好ましい。より好ましくは、前記放射線不透過性物質は、イオン化される前において、アミドトリゾ酸、イオタラム酸、イオキサグル酸及びイオトロクス酸からなる群より選ばれる１以上である。
【００１３】
本発明の医療用器具は、上記放射線不透過性生分解性材料によって少なくとも一部が構成されてなることを特徴とする。そのため、本医療用器具が血液中などの水系に留置等された場合であっても、その水系における位置をＸ線吸収等の画像装置にて把握することができる。医療用器具としては、ステントを適用するのが好ましい。この場合、前記放射線不透過性物質は、ヨード化合物としてのイオン性造影剤であり、前記ステントは、前記放射線不透過性生分解性材料中に前記放射線不透過性物質をヨウ素量として１０質量％以上３０質量％以下含有することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の実施の形態について適宜図面を参照しながら詳細に説明する。ここで、図１は本発明の放射線不透過性生分解性材料をステントに適用した場合の概略図を示す。なお、以下に示す形態は本発明の好ましい形態であり、本発明を限定するものではない。
【００１５】
（生分解性材料）
本発明に用いる生分解性材料としては、生体適合性を有するものであれば特に限定しない。例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリカーボネート又はこれらを構成するモノマーを２種以上用いた共重合体等が挙げられる。あるいは、コラーゲンやゼラチン、フィブリン、アルブミン、デンプン、キトサン、炭酸カルシウムなどといった生物由来の材料を用いることもできる。なかでも、強度や柔軟性などの機械的特性と生分解性とをバランスよく備える点や生体適合性に優れている点等において、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン−デプシペプチド三元共重合体、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸共重合体や、あるいは本出願人が特開２００６−１７５１５３号公報にて開示したステレオコンプレックス体等が好ましい。また、２種以上の上記生分解性材料を混合して用いてもよい。
【００１６】
（放射線不透過性物質）
放射線不透過性物質は、Ｘ線吸収度の高い元素を含む化合物である。このような元素としては特に限定しないが、生体適合性（特に血管内での生体適合性）や放射線不透過性などの点において、ヨウ素が好ましい。
【００１７】
本発明における放射線不透過性物質は、イオン化されることで水難溶性から水可溶性に変化する。すなわち、本放射線不透過性物質は、溶液中で電離可能な基を有する。電離可能な基としては特に限定しないが、カルボキシル基やリン酸基などの弱酸基であるのが好ましい。弱酸基を備えることで、血液等のように中性付近で緩衝性を示す溶液中においてイオン化が可能となる。より好ましくは、カルボキシル基である。
【００１８】
このような放射線不透過性物質として具体的には、イオン化される前の状態として、例えば、ヨードベンゼン環を基本骨格とし、ヨードベンゼン環のいずれかの位にカルボキシル基又はカルボキシル基を含む基を有するものが挙げられる。その一例としての化学構造を下記式（１）に示す。
【００１９】
【化１】
【００２０】
なお、式（１）中、Ｘは、カルボキシル基又はカルボキシル基を含む基であり、ｎは１以上３以下の整数である。また、Ｙ及びＺは、式（１）の化合物をカルボキシル基が電離した状態で水不溶性としないものであって生体適合性に優れたものとする原子又は基であれば特に限定しない。好ましくは、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、水素原子、アミド基及び置換アミド基からなる群より選ばれる１種である。
【００２１】
上記式（１）で表される放射線不透過性物質としては、イオン性造影剤が好ましい。イオン性造影剤は、Ｘ線によって血管や消化管、尿路等をモニターするために生体内へ投与される薬剤である。特に、薬事法上承認されたものについては、その生体安全性が確立されていることから、医療用材料として用いるのに好適である。イオン性造影剤としては、一般に、トリヨードベンゼン環にカルボキシル基が結合した安息香酸誘導体などが知られている。
【００２２】
薬事法上承認されたイオン性造影剤として具体的には、イオン化される前の化合物として、アミドトリゾ酸やイオタラム酸、イオキサグル酸、イオトロクス酸等が挙げられる。これらは、薬剤として生体内に投与される際には、例えばナトリウム塩やメグルミン塩などの水溶液として使用される。生分解性材料に含有される放射線不透過性物質として、好ましくはアミドトリゾ酸又はイオタラム酸である。アミドトリゾ酸及びイオタラム酸は、他のイオン性造影剤（例えば、イオキサグル酸やイオトロクス酸）と比較して、イオン化前の状態で水により溶けにくいため、生分解性材料に含有された状態で生分解性材料中から放出されにくいからである。より好ましくは、アミドトリゾ酸である。なお、生分解性材料に含有される放射線不透過性物質は、上記の１種であってもよいし、２種以上を組み合わせてもよい。
【００２３】
（放射線不透過性物質の含有の形態）
本発明の放射線不透過性生分解性材料において、放射線不透過性物質を含有する形態は特に限定しない。例えば、生分解性材料で構成されるマトリックス（母相）又はその表面に対して局所的に放射線不透過性物質が含有されていてもよいが、好ましくは、マトリックス全体に放射線不透過性物質が含有された形態である。こうすることで、マトリックスにおける放射線不透過性物質の分散性が向上するため、マトリックス全体に対して造影能を均一に付与することができる。これにより、生分解性ポリマーの分解が進行した場合であっても、生分解性ポリマーとしての形状が残存している限り、その形状をＸ線吸収等の画像装置により視覚化することができる。
【００２４】
マトリックス中における放射線不透過性物質は、マトリックスを構成する生分解性ポリマーに共有結合などの化学的な結合を介して連結されていてもよい。あるいは、放射線不透過性物質が、生分解性ポリマーとは別個の成分としてマトリックス中に添加剤のごとく配合されていてもよい。本材料を作製するのにあたり、繁雑な操作が不要である点や、用いる生分解性材料の種類に対する制限が比較的少ない点において、放射線不透過性物質はマトリックス中に配合されているのが好ましい。なお、マトリックスを構成する材料には、生分解性材料や放射線不透過性物質以外の成分が添加又は結合されていてもよい。
【００２５】
（放射線不透過性物質の含有量）
放射線不透過性物質の含有量は特に限定せず、生分解性材料に対して付与したい造影能の程度や、放射線不透過性物質の導入後における生分解性材料の構造的・機械的物性等に応じた量とすればよい。放射線不透過性物質が、例えば上記式（１）で表される有機ヨード化合物の場合、その含有量は、最終的に得られる放射線不透過性生分解性材料の質量に対し、ヨウ素量として３０質量％以下であることが好ましい。３０質量％を超えると、生分解性材料中における放射線不透過性物質の分散性が低下し、材料が脆くなる。また、本材料を水系に導入した場合に、放射線不透過性物質が生分解性材料中から溶出しやすく、材料中における放射線不透過性物質の残存量が少なくなる。より好ましくは、ヨウ素量として２０質量％以下である。
【００２６】
本材料をシート形状とし、そのシート状体を例えばステントなどの医療用器具に使用する場合、その材料中における放射線不透過性物質の含有量は、ヨウ素量として１０質量％以上であるのが好ましい。１０質量％以上とすることで、放射線不透過性物質による造影効果をステンレス鋼とほぼ同等とすることができ、生分解性材料に対し十分な造影能を付与できる。すなわち、生分解性材料としての機能的物性を保持しつつ、放射線不透過性物質による十分な造影効果を得るには、放射線不透過性生分解性材料中に放射線不透過性物質をヨウ素量として１０質量％以上３０質量％以下含有するのが好ましく、１０質量％以上２０質量％以下含有するのがより好ましい。
【００２７】
（放射線不透過性生分解性材料及び放射線不透過性物質の動態）
本発明の放射線不透過性生分解性材料においては、放射線不透過性物質が水難溶性として導入されているため、放射線不透過性物質と生分解性材料との親和性が高い。このため、生体内等の水系に本発明の放射線不透過性生分解性材料が導入された場合であっても、本材料中から放射線不透過性物質が放出されにくい。したがって、生分解性材料の形状が残存している限り、その材料の視覚化が可能となる。
【００２８】
具体的には、本発明の放射線不透過性生分解性材料は、放射線不透過性物質を水可溶性の状態で導入した以外は同一条件で作製した材料と比較して、水系（例えば血液など）に接触させた場合に、生分解性材料中における放射線不透過性物質の残存率が高い。より具体的には、放射線不透過性物質を生分解性材料中に水可溶性で導入した場合には、水系と接触させることにより短期間（例えば１週間）のうちに放射線不透過性物質が生分解性材料から溶出されるのに対し、放射線不透過性物質を水難溶性で導入した場合には、長期間（例えば４週間）が経過しても、水系との接触前における生分解性材料中の放射線不透過性物質の質量に対して７０質量％以上の残存率を有する。したがって、本材料においては、水系に長期間曝した場合であっても、その造影能を十分に保持することができる。
【００２９】
本発明の放射線不透過性生分解性材料では、生分解性材料の分解とともに放射線不透過性物質が本材料から放出されることとなる。ここで、本発明者らの知見によれば、放射線不透過性物質として、例えばイオン性造影剤のようにイオン化により水難溶性から水可溶性に変化する物質を適用した場合、生分解性材料中から放出された放射線不透過性物質は、水難溶性として本材料中に含有されているにもかかわらず、体液（血液、リンパ液、髄液など、好ましくは血液）等のように中性付近で緩衝性を示す溶液に溶解される。したがって、イオン性造影剤が不溶のまま生体内に残留することによって発生する不具合を回避することができる。
【００３０】
このように、水難溶性の放射線不透過性物質（好ましくはイオン性造影剤）が血液等の体液に溶解するメカニズムとしては、本発明を拘束するものではないが、例えば以下の事象が考えられる。すなわち、放射線不透過性物質は、生分解材料の分解に伴い緩衝性溶液中に微量ずつ徐々に放出される。その放出された放射線不透過性物質においては、生体内おける緩衝作用により、電荷的に中性の物質（水難溶性）から電荷を持つ物質（水可溶性）へと変化するものと考えられる。したがって、本材料を例えば血管に導入した場合には、生分解材料の分解に伴い血液中に放出された放射線不透過性物質を、血液の緩衝作用により血液中に溶解できるものと考えられる。
【００３１】
特に、放射線不透過性物質がイオン性造影剤の場合には、そのイオン化状態は、生体内へ薬剤投与される形態であることから、生体適合性も確立されており好適である。なお、このとき、生分解性材料の分解に伴い血中に放出されるイオン性造影剤は微量ずつであるため、生体に与える浸透圧の影響もほとんどなく、生体安全性についても特に問題はないものといえる。
【００３２】
（放射線不透過性生分解性材料の製造方法）
上記放射線不透過性生分解性材料を作製するには、例えば以下のようにして行う。まず、放射線不透過性物質を準備し、これを水難溶性とする（準備行程）。準備する放射線不透過性物質は、イオン化前であってもよいしイオン化後であってもよい。したがって、イオン化前のものであれば、何ら処理を施すことなくそのまま用いることができる。一方、イオン化後の状態であれば、酸処理等を施すことによりイオン化を戻す必要がある。酸処理に用いる試薬としては特に限定しないが、生体への安全性を考慮すると希塩酸が好ましい。また、放射線不透過性物質がイオン性造影剤の場合には、入手容易性を考慮すると、イオン化後のものを好ましく用いることができる。
【００３３】
続いて、その放射線不透過性物質を水難溶性のまま生分解性材料に含有させる（含有工程）。例えば、放射線不透過性物質を生分解性ポリマーで構成されるマトリックス中に、生分解性ポリマーとは別個の成分として導入するには、例えば以下のようにして行う。すなわち、まず、生分解性ポリマーを有機溶媒（クロロホルムなど）に溶解させた生分解性ポリマー溶液（例えば１ｇ／１０ｍｌ）を準備する。この溶液に水難溶性の放射線不透過性物質を混ぜて溶解させ、その後例えば薄膜形状等に固体化する。これにより、生分解性材料中に放射線不透過性物質が水難溶性のまま導入されることとなる。
【００３４】
（医療用器具）
本発明の医療用器具は、上記放射線不透過性生分解性材料を用いてその少なくとも一部が作製される。したがって、本発明の医療用器具によれば、上記放射線不透過性生分解性材料において既に説明した上記の各種利点を得ることができる。
【００３５】
本医療用器具の対象は特に限定しない。具体的には、例えば、人工血管、カテーテル、縫合糸、ガイドワイヤ、グラフト、塞栓コイル、整形インプラント等といった種々の医療用器具が挙げられる。好ましくは血管用である。上記放射線不透過性生分解性材料であれば、これに含有される放射線不透過性物質が生分解性材料中から放出された場合に、その放射線不透過性物質を血液中に溶解させることができるからである。特に、ステントのように血管内に長期間留置するものをより好ましく適用することができる。
【００３６】
本発明の医療用器具としてステントを適用する場合、上記材料を用いる形態は特に限定しない。例えば、ステント基体の一部又は全部を上記材料で構成してもよいし、基体表面の一部又は全部を上記材料で被覆してもよい。あるいは、ステントのいずれかの箇所にタグのごとく上記材料を取り付けてもよい。好ましくは、上記材料をステント基体の一部に組み入れるか又はタグのごとく取り付けることにより、上記材料をマーカーとして用いる形態である。こうすることにより、ステントの構造的・機械的物性等を変化させることなく、ステントに対して造影能を付与することができる。
【００３７】
具体的には、ステント１０が筒状であって、筒壁において内外に貫通する網目構造を有する場合、例えば図１（ａ）に示すように、ステント１０の網目構造を形成し生分解性ポリマーからなる線条体１１の一部に上記材料を組み入れることにより、ステント１０にマーカー部１３を設ける。線条体１１に上記材料を組み入れるには、例えば線条体１１に孔１２を形成し、その孔１２の内部に上記材料を充填する。このとき、線条体１１に形成される孔１２は、筒壁の内外を貫通しているのが好ましい。また、マーカー部１３（孔１２）を設ける位置としては、線条体１１の直線部分が好ましい。
【００３８】
あるいは、図１（ｂ）及び（ｃ）に示すように、筒壁が形成される方向に突出する突出部１４を線条体１１に連結し、その突出部１４の一部又は全部を上記材料で構成することにより、ステント１０にマーカー部１３を設ける。この突出部１４においては、線条体１１を構成する生分解性ポリマーと同一材料により上記材料が支持されているのが好ましい。突出部１４において上記材料を支持させるには、例えば突出部１４の外枠１５を、線条体１１と同一材料により該線条体１１と一体に構成し、その外枠１５の内部に上記材料を充填する。こうすることで、突出部１４が線条体１１から脱離してしまうのを抑制できるとともに、突出部１４の強度を高めることができる。
【００３９】
マーカー部１３（突出部１４）を設ける位置としては特に限定せず、線条体１１の直線部分であってもよいし、線条体１１の折り返し部であってもよい。線条体１１の折り返し部に設ける場合、例えば図１（ｂ）に示すように、折り返し部を構成する線条体１１によって挟まれた領域内にマーカー部１３を設けてもよい。好ましくは、図１（ｃ）に示すように、折り返し部を構成する線条体１１によって挟まれた領域の外側に突出するようにマーカー部１３を設ける。こうすれば、ステント１０の縮径時に、マーカー部１３がステント１０の縮径の妨げになるのを回避することができる。
【００４０】
マーカー部１３の数は特に限定しない。ステント１０に対していずれかの箇所に１つだけ設けてもよいが、好ましくは複数個であり、より好ましくはステント１０における軸線方向の両端に１つずつ設ける。こうすることで、ステント１０の血管内における位置を把握するのにあたり、マーカー部１３の数を最小限にすることができる。
【００４１】
上記マーカー部１３を作製するには、例えば以下のようにして行う。まず、マーカー部１３のうち、上記材料を支持するための支持部分（線条体１１中の孔１２又は突出部１４の外枠１５）をステント１０に形成する。このとき、ステント１０の基体を作製するのと同時に形成するのが好ましい。続いて、支持部分の内部に上記材料を充填する。上記材料を充填するには、例えば上記材料を有機溶媒（例えばクロロホルム）に溶解し、その溶液を支持部分の内部にキャストする。その後、溶液を乾燥させてシート状体とする。このシート状体は、ステントストラットの厚み程度であるのが好ましい。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を、具体例を挙げて説明するが、本発明は以下に例示する具体例に限定されるものではない。
【００４３】
（１）放射線不透過性生分解性材料の調製
生分解性材料とイオン性造影剤とを混合することで放射線不透過性生分解性材料を調製した。ここでは、生分解性材料としてポリ乳酸を用い、イオン性造影剤としてアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液（シェーリング社製、ヨウ素質量として３７ｇ／１００ｍｌ）を用いた。まず、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液１００ｍｌに対して０．１Ｎ塩酸をゆっくりと滴下し、結晶を析出させた。塩酸の滴下は、結晶が析出しなくなるまで行った。結晶の析出に用いた塩酸は約１Ｌであった。得られた結晶を濾過し、真空乾燥後、その結晶を乳鉢ですりつぶしてこれを更に乾燥させた。これにより、アミドトリゾ酸５５ｇが得られた。
【００４４】
続いて、ポリ乳酸１ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、この溶液中に上記アミドトリゾ酸を加えて撹拌した。アミドトリゾ酸は、最終生成物に対するヨウ素質量が、それぞれ１、３、５、１０、１５、２０、２５、３０質量％となるようポリ乳酸溶液中に加えた（それぞれ試料番号１〜８）。得られた８種のポリ乳酸／アミドトリゾ酸溶液でそれぞれキャストフィルムを作製し、風乾後、更に真空乾燥を行うことにより十分に乾燥させた。その後、得られたキャストフィルムを１７０℃でそれぞれヒートプレスした。これにより、約０．２ｍｍの厚さを有する８種のキャストフィルム（放射線不透過性生分解性材料）が得られた。
【００４５】
（２）材質の評価
得られたキャストフィルムについて材質評価を行った。評価は、ポリ乳酸からなる生分解性材料（対照試料）を基準とし、３段階で行った。その結果を表１に示す。表１に示すように、試料番号１〜６については、対照試料とほぼ同等の表面平滑性及び強靭性を有していた。また、試料番号７では、対照試料に比べて表面平滑性及び強靭性が若干劣るものの、材料としては十分に使用可能であった。試料番号８では、ステントの一部にマーカーとして使用可能な程度に薄膜は形成されたものの、対照試料に比べて表面平滑性及び強靭性がやや劣っていた。なお、試料番号８については、薄膜とした場合には強靭性に劣るものの、塊状とした場合には、医療用材料として用いるのに十分な程度の強靭性を有していた。
【００４６】
【表１】
【００４７】
（３）造影能の評価
得られた８種のキャストフィルムをそれぞれＸ線撮影した。撮影は、Ｘ線撮影装置（日立メディコ社製、ＭＢＲ−１５１−Ｎ−ＸＶＴＶ４）にて３０ｋＶ、１．０ｍＡの条件で行った。このとき、対照試料として、ＳＵＳ３１６ステンレス鋼製の冠動脈用金属ステント（（株）グッドマン製、製品名Ｄｕｒａｆｌｅｘ）を準備し、この金属ステントについてもＸ線撮影を行った。そして、金属ステントにおける画像の濃淡（コントラスト）の度合いを基準として、試料番号１〜８のキャストフィルムの造影能を３段階評価した。その結果を表１に示す。
【００４８】
表１に示すように、最終生成物に対するヨウ素含有量が２０質量％〜３０質量％のものについては、金属ステントと同等の造影能を有していた。また、ヨウ素含有量が１０質量％及び１５質量％のものについては、金属ステントにおける造影能に比べてやや劣るもののＸ線撮影により視覚化が可能であった。一方、ヨウ素含有量が５質量％以下のものについては、Ｘ線撮影による視覚化ができなかった。
【００４９】
（４）血清中における評価
次に、得られたキャストフィルムを血清中に浸漬し、その動態評価を行った。具体的には、表１に示す試料番号６のキャストフィルム（ヨウ素含有量２０質量％）約５０ｍｇを、それぞれブタ胎児血清（キブコ社製）２ｍｌに浸漬し、３７℃で振とう撹拌した。浸漬期間は１〜４週間とした。浸漬期間の経過後、キャストフィルムから放出されたイオン性造影剤の質量（造影剤放出量Ｗｏ）を算出した。造影剤放出量Ｗｏは、ポリ乳酸が分解されていないものと仮定し、フィルムの質量減少の全てをイオン性造影剤の放出によるものとして算出した。そして、血清浸漬前においてキャストフィルム中に含有されるイオン性造影剤の質量Ｗｔに対し、各浸漬期間経過後にキャストフィルム中に残存するイオン性造影剤の質量Ｗｉ（＝Ｗｔ−Ｗｏ）の割合を算出することで、造影剤残存率（％）を算出した。
【００５０】
また、比較のため、上記アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液を乾固して粉末状とした後、これを用いて上記（１）と同様の方法により、ポリ乳酸中にイオン性造影剤（水可溶性）が含有されたキャストフィルム（比較例１）を作製した。比較例１では、キャストフィルム中におけるヨウ素含有量が２０質量％となるよう上記粉末を添加した。その後、番号６のキャストフィルムと同様の方法で血清中における動態評価を行った。それらの結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
表２に示すように、試料番号６のキャストフィルムにおいては、血清中に浸漬してから最初の１週間で、イオン性造影剤の残存率が７６．０％まで減少した。しかしながら、その後においては、残存率はほとんど変化しなかった。特に、浸漬期間が３週間以降では、残存率は全く変化しなかった。これらのことから、イオン性造影剤を水難溶性の状態で含有するキャストフィルムにおいては、血清中に浸漬させた当初はイオン性造影剤がキャストフィルムから幾分放出されるものの、その後はキャストフィルムから放出されにくく、浸漬前における含有濃度をほぼ維持したままキャストフィルム中に残存されることが分かった。
【００５３】
一方、比較例１では、浸漬後１週間でイオン性造影剤の残存率がゼロになったことから、浸漬後短時間でイオン性造影剤のほとんどがキャストフィルム中から溶出してしまったものと言える。このことから、試料番号６のキャストフィルムにおいてイオン性造影剤の残存率が高かったのは、イオン性造影剤を水難溶性で含有させたことによるものであることが分かった。すなわち、生分解性ポリマーに対し、イオン性造影剤を水難溶性の状態で含有させることで、期間経過した場合であっても、イオン性造影剤を生分解性ポリマー中に十分に残留できることが分かった。
【００５４】
また、試料番号６のキャストフィルムにおいては、イオン性造影剤がキャストフィルムから幾分放出されているにもかかわらず、血清中において沈殿物が見られなかった。このことから、キャストフィルムから放出されたイオン性造影剤は、血清に溶解されることが分かった。このように、水難溶性の形態で含有されていたイオン性造影剤が血清に溶解したのは、血清自体に緩衝作用があるため、その緩衝作用によりイオン性造影剤がイオン化され、これにより水可溶性に変化したものと推察される。
【００５５】
以上より、試料番号４〜８（特に試料番号６〜８）のキャストフィルムにおいては、生体内において優れた造影能を有することが分かった。特に、試料番号６については、表面平滑性や強靭性などの物理的特性にも優れていた。また、キャストフィルムから放出されたイオン性造影剤は、血清に溶解可能であることが分かった。したがって、これらのキャストフィルムを血管中に導入した場合には、キャストフィルムの生分解に伴いイオン性造影剤がキャストフィルムから放出されたとしても、血液の緩衝作用により、生体内へ薬剤投与される形態と同じようにイオン化された状態でイオン性造影剤を血中に溶解できるものと考えられる。すなわち、上記キャストフィルムにおいては、生体安全性も十分に備えているものと言える。これらのことから、試料番号４〜８（特に試料番号６）のキャストフィルムは、医療用器具の材料として（特にステント等の血管用として）好ましく適用することができることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明のステントの一例を示す概略図。
【符号の説明】
【００５７】
１０…ステント、１１…線条体、１３…マーカー部、１４…突出部。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性材料中に放射線不透過性物質を含有する放射線不透過性生分解性材料であって、
前記放射線不透過性物質は、イオン化により水難溶性から水可溶性に変化するものであり、前記生分解性材料中にイオン化される前の水難溶性の状態で含有されていることを特徴とする放射線不透過性生分解性材料。
【請求項２】
前記放射線不透過性物質は、弱酸基を有し、該弱酸基が電荷を帯びることにより水可溶性となり、電荷的に中性であることにより水難溶性となることを特徴とする請求項１に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項３】
前記弱酸基は、カルボキシル基であることを特徴とする請求項２に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項４】
前記放射線不透過性物質は、体液中において前記生分解性材料から放出された場合に該体液に溶解されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項５】
前記放射線不透過性物質は、ヨードベンゼン環を有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項６】
前記放射線不透過性物質は、イオン性造影剤であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項７】
前記放射線不透過性物質は、イオン化される前において、アミドトリゾ酸、イオタラム酸、イオキサグル酸及びイオトロクス酸からなる群より選ばれる１以上であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項８】
前記１乃至７のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料によって少なくとも一部が構成されてなることを特徴とする医療用器具。
【請求項９】
該医療用器具はステントであることを特徴とする請求項８に記載の医療用器具。
【請求項１０】
前記放射線不透過性物質は、ヨード化合物としてのイオン性造影剤であり、
前記ステントは、前記放射線不透過性生分解性材料中に前記放射線不透過性物質をヨウ素量として１０質量％以上３０質量％以下含有することを特徴とする請求項９に記載の医療用器具。
【請求項１】
生分解性材料中に放射線不透過性物質を含有する放射線不透過性生分解性材料であって、
前記放射線不透過性物質は、イオン化により水難溶性から水可溶性に変化するものであり、前記生分解性材料中にイオン化される前の水難溶性の状態で含有されていることを特徴とする放射線不透過性生分解性材料。
【請求項２】
前記放射線不透過性物質は、弱酸基を有し、該弱酸基が電荷を帯びることにより水可溶性となり、電荷的に中性であることにより水難溶性となることを特徴とする請求項１に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項３】
前記弱酸基は、カルボキシル基であることを特徴とする請求項２に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項４】
前記放射線不透過性物質は、体液中において前記生分解性材料から放出された場合に該体液に溶解されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項５】
前記放射線不透過性物質は、ヨードベンゼン環を有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項６】
前記放射線不透過性物質は、イオン性造影剤であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項７】
前記放射線不透過性物質は、イオン化される前において、アミドトリゾ酸、イオタラム酸、イオキサグル酸及びイオトロクス酸からなる群より選ばれる１以上であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料。
【請求項８】
前記１乃至７のいずれか一項に記載の放射線不透過性生分解性材料によって少なくとも一部が構成されてなることを特徴とする医療用器具。
【請求項９】
該医療用器具はステントであることを特徴とする請求項８に記載の医療用器具。
【請求項１０】
前記放射線不透過性物質は、ヨード化合物としてのイオン性造影剤であり、
前記ステントは、前記放射線不透過性生分解性材料中に前記放射線不透過性物質をヨウ素量として１０質量％以上３０質量％以下含有することを特徴とする請求項９に記載の医療用器具。
【図１】
【公開番号】特開２００９−１７２２８５（Ｐ２００９−１７２２８５Ａ）
【公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１６２７８（Ｐ２００８−１６２７８）
【出願日】平成２０年１月２８日（２００８．１．２８）
【出願人】（３９３０１５３２４）株式会社グッドマン (56)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２８日（２００８．１．２８）
【出願人】（３９３０１５３２４）株式会社グッドマン (56)
【Ｆターム（参考）】
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