新規なキラルサレン触媒とこれを利用したラセミ体エポキシ化合物からのキラル化合物の製造方法
本発明は新規なキラルサレン触媒とこれを利用してラセミ体エポキシドからキラル化合物を製造する方法に関する。より詳しくは、新しい分子構造を有しているため触媒活性に優れており、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きなくまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生処理なしに繰り返して再使用が可能な新規なキラルサレン触媒とこのような新規なキラルサレン触媒を利用してキラル食品添加剤、キラル医薬品またはキラル農薬などを製造するための原料として使われることができる高光学純度のキラル化合物を大量生産が可能に経済的に製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なキラルサレン触媒とこれを利用してラセミ体エポキシドからキラル化合物を製造する方法に関するものである。より詳しくは、新しい分子構造を有しているため触媒活性に優れており、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きなくまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生処理なしに繰り返して再使用が可能な新規なキラルサレン触媒とこのような新規なキラルサレン触媒を利用してキラル食品添加剤、キラル医薬品またはキラル農薬などを製造するための原料として使われることができる高光学純度のキラル化合物を大量生産が可能に経済的に製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物は光学活性を有している医薬品、農薬品及び食品添加剤などの合成に使われる主原料物質である（例えば、特許文献１及び 非特許文献１参照）。
【０００３】
このように高光学活性を有しているキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールが産業的に非常に有用な化合物であるが、これらの使用が制限的なことは今までの方法が製造方法の難易性または不完全性によって工業的に低廉に大量生産するのに難しいことが多く、また製品の品質において最も重要な光学純度が高くないからである。通常的に医薬原料として要求されるキラル中間体の光学純度は、これらの製造技術的難しさと高い光学純度の測定技術の限界によって９９．５％以上の光学純度を有している製品なら適合なことで通用されまたは受け入れられている。
【０００４】
キラルエポキシドの一種としてキラルエピクロロヒドリンをマンニトール誘導体から得られたキラルスルホニルオキシハロアルコール誘導体を原料物質にして製造する方法（例えば、特許文献２及び非特許文献２参照）及びキラル３−クロロ−１、２−プロパンジオールを利用して製造する方法（例えば、非特許文献３参照）は多段階反応として産業的に利用するには生産性と経済性が足りない。これとは違い微生物を利用して製造する方法（例えば、特許文献３、特許文献４及び特許文献５参照）また、反応規模に比べて生産性が低く２段階以上の多段階工程からなるため経済性の面で好ましくない。
【０００５】
キラルエポキシド製造のためのまた他の方法として立体選択性を有するキラル触媒を使う方法が公知されている。この方法は光学異性質体が５０：５０で混合された低廉なラセミ化合物をキラル触媒の存在下で反応速度論的分割法を利用してラセミ化合物の中で一方の異性質体だけ反応に参与するようにして反応に参与した異性質体と参与しない異性質体の物理的性質の差を利用して分離することにより願う異性質体を得る方法である。
【０００６】
キラル触媒を利用して反応速度論的分割法でキラルエポキシドを製造する公知の方法（例えば、非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６参照）は全てキラルサレン触媒を利用する方法として、得られるキラルエポキシドの光学純度が非常に低くて産業的に利用することができない技術である。
【０００７】
これに反してヤコブセン（Eric N. Jacobsen）などはラセミ体エポキシドをキラルサレン触媒の存在下に水を加えてＲまたはＳ形態の中でいずれかの光学異性質体のみを選択的に加水分解することによって、未反応のキラルエポキシドと水によって加水分解され開環されたキラル１、２−ジオールをそれぞれまたはいずれかを選択的に分離する方法（例えば、特許文献６ないし特許文献１５参照）を発表したことがある。この方法は通常のキラル触媒を利用する方法と比べて収率が高くて光学純度も比較的優秀なことと報告されている。
【０００８】
しかし、国際特許公開ＷＯ００/０９４６３号（特許文献１４）の８６〜８７ページによると前記文献に記載されたキラルサレン触媒を使ってラセミ体エポキシドの加水分解を遂行すれば反応が完了した後に加水分解によって生成された反応産物の逆反応によってキラルエポキシドのラセミ化が発生しこのような現象は時間が経過するほどより深化されることと記載しているため、この方法も高光学純度を有するキラルエポキシド化合物の製造方法としては限界がある。前記方法の場合はラセミ体エポキシドにキラルサレン触媒を加え、ここに水を添加しＲまたはＳ形態の中で一方の光学異性質体のみを選択的に加水分解させた後未反応の（加水分解されない）キラルエポキシドを精製過程を通じて回収することによって製造しており、目的とするキラルエポキシドの精製過程の中に加水分解産物（キラル１、２−ジオール）の逆反応によってラセミ化が発生されるが、これは使われたキラルサレン触媒の不安定性に起因した副作用で発生することであってキラルエポキシドの大量生産に致命的な障害原因となっている。大量生産の場合には精製に必要となる時間が反応物の量に比例して増加し、結果的に生産量に比例して目的とするキラルエポキシドの光学純度が低下するため医薬用または食品添加剤用として適合な高光学純度のキラルエポキシドの大量生産のために公知のキラルサレン触媒を適用することは限界がある。また、テトラヒドロフランを溶媒として使用することによってラセミ化の程度を減らすことができる（例えば、特許文献１６及び特許文献１７参照）と主張しているが、テトラヒドロフランを溶媒として使うようになれば反応速度が非常に遅くなり、反応終了後にテトラヒドロフランをとり除くために付加的な精製時間がより増えるためむしろ大量生産においてはもっと悪影響を及ぼす。
【０００９】
そして、既存のヤコブセンのキラルサレン触媒は一度使った後再使用するようになれば触媒の不安定性のため触媒活性度が急激に落ちて毎度触媒を回収して追加的に再生処理工程を通さなければならないという短所がある。また、再生処理工程を経ても初めて使って製造されたキラルエポキシドの光学純度と比べるとめっきりその活性が低下するため再使用の回数に制限的という短所を有している。このような問題点は産業的に利用することにおいてキラル化合物の製造経費を高める決定的な要因になり、なお時々産業的適用が不可能になることもある。
【００１０】
したがって、キラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールなどのキラル化合物が医薬品、食品添加剤及び各種農薬品などを製造することにおいて重要な原料であるが、キラル化合物の製造方法上にまだ多くの制約があるため高光学純度のキラル化合物を製造するためには既存の技術より産業的に有用に使われることができるより効率的な製造方法の開発が切実に要求されている。
【００１１】
そして、既存のヤコブセンの触媒を含めた公知のキラルサレン触媒はキラルサレンリガンドに重点を置いて研究したし、アニオン性リガンド（Anionic ligand）に新しい機能を付与し触媒活性または立体選択性などを増加させる例はまだどの文献にも紹介されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許 第５、０７１、８６８号
【特許文献２】米国特許 第４、４０８、０６３号
【特許文献３】欧州特許 第４３１、９７０号
【特許文献４】特開平２−２５７号（日本公開特許公報 第１９９０−２５７）
【特許文献５】特開平６−２１１８２２号（日本公開特許公報 第１９９４−２１１、８２２号）
【特許文献６】米国特許 第５、６３７、７３９号
【特許文献７】米国特許 第５、６６３、３９３号
【特許文献８】米国特許 第５、６６５、８９０号
【特許文献９】米国特許 第５、９２９、２３２号
【特許文献１０】米国特許 第６、２６２、２７８号
【特許文献１１】米国特許 第６、４４８、４１４号
【特許文献１２】米国特許 第６、８００、７６６号
【特許文献１３】国際特許公開 ＷＯ９１／１４６９４号
【特許文献１４】国際特許公開 ＷＯ００／０９４６３号
【特許文献１５】韓国特許 第４７３、６９８号
【特許文献１６】米国特許 第６、４４８、４１４号
【特許文献１７】米国特許 第６、８００、７６６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Tetrahedron Lett., Vol. 28(16), 1783, 1987; J. Org. Chem., Vol. 64, 8741, 1999
【非特許文献２】J. Org. Chem. Vol. 43, 4876, 1978
【非特許文献３】Synlett, No. 12, 1927, 1999
【非特許文献４】Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 48(6), 1897, 1975
【非特許文献５】Tetrahedron, Vol 36, 3391, 1980; Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 52(9), 2614, 1979
【非特許文献６】Chemistry Letters, 645, 1976
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は新しい分子構造を有していて触媒活性に優れ、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起こらないまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生処理なしに繰り返して再使用が可能な新規なキラルサレン触媒を提供することにその目的がある。
【００１５】
また、本発明は新規なキラルサレン触媒を利用してラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解反応を行い高光学純度及び高収率の立体選択性を持つキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのキラル化合物を大量生産が可能に経済的に製造する方法を提供することにまた他の目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明はラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解反応を行いキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのキラル化合物を製造するための反応用触媒として、下記化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒をその特徴とする。
［化学式１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基、トリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、−（ＣＨ２）Ｋ−Ｒ４、または、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレンであり、隣接した置換体（substituents）に結合され環を形成することが可能であり；
Ｒ３は、化学結合であって、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンであり、更に前記アルキレンは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３が置換され、または（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−または−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキル及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｋは０乃至８の整数であり；
ｍは１乃至３の整数である）
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロパ−１、２−ジエニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘクトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、チオル、ニトロ、アミノカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシル、アルデヒド基、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、トリメチルシリル、ジメチルエチルシリル、トリフェニルシリル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルまたはベンジルに例示することが可能であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、隣接した置換体と環を成して５角環、６角環または７角環を形成することができる。
【００１８】
本発明による新規なキラルサレン触媒は、より好ましくは下記化学式２で表示される。
［化学式２］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は請求項１の定義と同一であり；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、またはＹ１及びＹ２が（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−または−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキル及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｎは０乃至１０の整数である）
【００１９】
前記化学式１及び２において、好ましいのは Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることであり、最も好ましいのは Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基である。
【００２０】
前記化学式１及び２において、Ｒ１及びＲ’１は互いに同一または互いに違うことができるが、互いに同一であることが好ましくて、Ｒ２及びＲ’２も互いに同一または互いに違うことができるが、互いに同一であることが好ましい。Ｒ１及びＲ’１が互いに同一であり、Ｒ２及びＲ’２も互いに同一である場合にキラル中心はＲＲ構成またはＳＳ構成（configuration）を持つ。Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２及びＲ’２の好ましい例としてＲ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合され環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子の場合である。
【００２１】
前記化学式２において、好ましくはＹ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、またはＹ１及びＹ２が−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−または−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、フェニルまたはニトロフェニルであり、更に前記アルキル基またはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能である。最も好ましくは、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキルまたはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能である。
【００２２】
また、本発明はラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解して未反応のキラルエポキシドまたは加水分解され生成されたキラル１、２−ジオールのキラル化合物を製造する方法において、反応触媒として前記化学式１または化学式２で表示されるキラルサレン触媒を使うキラル化合物の製造方法を含む。
【００２３】
このような本発明をより詳しく説明すれば、次のようである。
【００２４】
本発明は新しい分子構造を有しているため触媒活性に優れ、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起こらないまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生のための後処理工程なしに繰り返して連続的に再使用が可能な前記化学式１または化学式２で表示される新規なキラルサレン触媒と前記した新規なキラルサレン触媒下でラセミ体エポキシドを水と反応させ立体選択的に加水分解して高光学純度及び高収率の立体選択性を持つキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物を製造する方法に関するものである。
【化１】
【００２５】
本発明による新規なキラルサレン触媒（ａ）は、アニオン性リガンド（Anionic ligand）末端にカルボキシル酸基を持っているため、前記のように本発明のキラルサレン触媒（Ａ）にラセミ体エポキシドが接近をする時カルボキシル酸基のある方向に接近をするようになりラセミ体エポキシドの開環反応が促進されながら立体選択性も増加するようになる。
【００２６】
即ち、本発明による新規なキラルサレン触媒（ａ）はアニオン性リガンド（Anionic ligand）末端にカルボキシル酸基を持っている構造であって、末端にカルボキシル酸基が存在しない従来のヤコブセンの酢酸基含有キラルサレン触媒（ｂ）に比べて向上した反応速度及び優秀な立体選択性を現わす。また、本発明による新規なキラルサレン触媒のような構造を持っているのに単純にカルボキシル酸基の役目をなくした構造の触媒（ｃ）に比べても著しく向上した反応速度及び優秀な立体選択性を現し、このような結果は本発明による新規なキラルサレン触媒(ａ)のアニオン性リガンド（Anionic ligand）末端に存在するカルボキシル酸基の酸の作用によって起因することが分かる。
【００２７】
以上から説明した本発明による前記化学式１で表示されるキラルサレン触媒は次の反応式１に示したように、下記化学式６で表示される化合物を適切な有機溶媒下でコバルトアセテートと反応させ濾過して下記化学式３で表示される化合物を得り、また得られた固体を適切な有機溶媒下で下記化学式４で表示される化合物と反応させ製造することができる。
［反応式１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは前記化学式１の定義と同一である）
【００２８】
前記反応式１によるキラルサレン製造過程の中に使われる前記化学式６で表示される化合物は購入または公知の方法（J. Org. Chem., Vol. 59, 1939, 1994）を応用して製造することができる。また、前記化学式４で表示される化合物も購入して使うまたは通常の化学合成法で製造することができる。
【００２９】
また、本発明による新規なキラルサレン触媒はその自体で使用することもできるが、特定の固定相、例えば、ゼオライト、シリカゲル、レジンなどに固定化させ使用することもできる。固定化は物理的吸着またはリンカーまたはスペーサーを利用した化学的結合によって成就することができる。
【００３０】
一方、本発明は前記化学式１または化学式２で表示される新規なキラルサレン触媒を利用したキラル化合物の製造方法を含むため、下記反応式２には本発明の新規なキラルサレン触媒を使ってラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解してキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物を製造する方法を示す。
［反応式２］
（式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５であり、更に前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルはハロゲンが置換可能であり；
Ｒ５は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基またはトリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基を表し；
ｋは０乃至８の整数を表し；ＲＲ−Ｃａｔ．とＳＳ− Ｃａｔ．は化学式１で表示されるキラルサレン触媒の中でそれぞれＲＲ構成（configuration）とＳＳ構成を持つキラルサレン触媒を表す）
【００３１】
前記反応式２による立体選択性加水分解反応は、化学式（ＲＳ）−５で表示されるラセミ体エポキシドを本発明による新規なキラルサレン触媒の存在下に水と反応させ（Ｒ）−エポキシドまたは（Ｓ）−エポキシドの中でいずれかを選択的に加水分解させ、未反応のエポキシドと加水分解された１、２−ジオールを順次に分離する段階から構成される。これをより具体的に説明すれば、次のようである。
【００３２】
先ず、前記化学式（ＲＳ）−５で表示されるラセミ体エポキシドに本発明による新規なキラルサレン触媒を０．００１モール％以上（好ましくは０．１〜２モール％）添加し、反応温度−５〜４０℃（好ましくは０〜２５℃）で０．３〜０．８当量の水をゆっくり加えて反応させる。反応が完了すれば減圧下で分別蒸留するまたは薄膜蒸留器を使って分離温度−１０〜７０℃（好ましくは０〜３０℃）で未反応のキラルエポキシドと加水分解されたキラル１、２−ジオールを分離し出す。回収された触媒は別途の触媒再生過程なしに直ちに反応機に新しいラセミ体エポキシドを入れて水をゆっくり加えて同じ反応をずっと繰り返すことによってキラルエポキシドあるいはキラル１、２−ジオールを繰り返して合成し出す。
【００３３】
前記した本発明による立体選択性加水分解反応において、命名法によって変わることはできるが本発明による新規なキラルサレン触媒の中でＲＲ構成を持つキラルサレン触媒を使うようになれば反応生成物としては（Ｒ）−エポキシドと（Ｓ）−１、２−ジオールが生成される。一方、触媒としてＳＳ構成を持つキラルサレン触媒を使うようになれば反応生成物としては（Ｓ）−エポキシドと（Ｒ）−１、２−ジオールが生成される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の位置による反応速度差を比べたグラフである。
【図２】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの立体構造による変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【図３】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの長さによる変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【図４】本発明の代表的キラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））と酢酸基（OAc）を含む既存のヤコブセンの代表的キラルサレン触媒（比較触媒１）が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化の程度に及ぶ影響を比べたグラフである。
【図５】本発明の代表的キラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））の反応速度及び再使用回数による立体選択性の変化グラフである。
【図６】従来の酢酸基（OAc）含有キラルサレン触媒（比較触媒１）の再使用に よる立体選択性の変化グラフである。
【図７】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の酸の役目を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以上から説明したような本発明は、次の製造例及び実施例に基づきより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
＜製造例１＞触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））の製造
【化２】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と１７．９ｇのジベンゾイル−Ｌ−タールタール酸、１２０ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１３５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００３７】
＜製造例２＞触媒（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA））の製造
【化３】
前記製造例１と同一の方法で遂行するが、但し（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンとジベンゾイル−Ｌ−タールタール酸の代わりに（Ｓ、Ｓ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンとジベンゾイル−Ｄ−タールタール酸をそれぞれ使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１３５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００３８】
＜製造例３＞触媒（（１’−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））の製造
【化４】
前記製造例１と同一の方法で遂行するが、但し（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンの代わりに２２．１ｇの（Ｒ）−Ｎ−（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−（Ｒ）−Ｎ’−（サリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンを使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００３９】
＜製造例４＞触媒（（１’−ＳＳ）−（Dibenzoyl−LTA））の製造
【化５】
前記製造例１と同一の方法で遂行するが、但し（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンの代わりに２２．１ｇの（Ｓ）−Ｎ−（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−（Ｓ）−Ｎ’−（サリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンを使い、その結果前記見出し化合物を定量的に得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００４０】
＜製造例５＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））の製造
【化６】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と１１．７ｇのジアセチル−Ｌ−タールタール酸、６０ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１２５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３５３６、２９５６、２８６６、１７５０、１６３５、１６１１、１５２８、１４３９、１３６７、１２５１、１２２０、１１７３、１０６６、９３１ｃｍ−１
【００４１】
＜製造例６＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））の製造
【化７】
前記製造例５と同一の方法で遂行するが、但しジアセチル−Ｌ−タールタール酸の代わりにジアセチル−Ｄ−タールタール酸を使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１２６℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３５３５、２９５７、２８６６、１７５４、１６３０、１６１１、１５２８、１４４０、１３６３、１２５１、１２１９、１１７３、１０４８、９３２ｃｍ−１
【００４２】
＜製造例７＞触媒（（１−ＲＲ）−（LTA））の製造
【化８】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍlのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と７．５ｇのＬ−タールタール酸、６００ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１５０℃（ｄｅｃ．）
【００４３】
＜製造例８＞触媒（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））の製造
【化９】
前記製造例５と同一の方法で遂行するが、但しジアセチル−Ｌ−タールタール酸の代わりに９．８ｇの２、３−スルフィニル−Ｌ−タールタール酸を使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１４０〜１４５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４６２、２９５５、２８６５、１６２９、１６１０、１５２７、１４３９、１３６２、１２７３、１２５２、１２０４、１１７４、１００７、７４７ｃｍ−１
【００４４】
＜製造例９＞触媒（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−DTA））の製造
【化１０】
前記製造例５と同一の方法で遂行するが、但しジアセチル−Ｌ−タールタール酸の代わりに９．８ｇの２、３−スルフィニル−Ｄ−タールタール酸を使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１４５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４６２、２９５５、２８６５、１６２９、１６１０、１５２７、１４３９、１３６２、１２７３、１２５２、１２０４、１１７４、１００７、７４７ｃｍ−１
【００４５】
＜製造例１０＞触媒（（１−ＲＲ）−（Ditosyl−LTA））の製造
【化１１】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍlのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。 修得した固体と２２．９ｇのジ（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−タールタール酸、１７５ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１２６℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２９、２９５５、２８６７、１７１４、１６４１、１６３７、１５３１、１４３８、１３６４、１３５５、１２５５、１１９１、１１７７、１０８４、９１４、８３１、７５４ｃｍ−１
【００４６】
＜製造例１１＞触媒（（１−ＲＲ）−（Dimethyl−LTA））の製造
【化１２】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と８．９ｇのジメチル−Ｌ−タールタール酸、３５０ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１３６℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４、２９５３、２８６６、１７４３、１６３６、１６２９、１５２９、１４３８、１３６１、１２５５、１２０１、１１７１、１１０６、１０１２、７８３ｃｍ−１
【００４７】
＜実施例１＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
４６．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧し分別蒸留すれば（Ｓ）−エピクロロヒドリンを９９．９％ｅｅの光学純度で８０％の収率で得た。
【００４８】
＜実施例２＞（Ｒ）−エピクロロヒドリンの製造
４６．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例２から製造した触媒（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA））０．４モール％を混合して５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧し分別蒸留すれば（Ｒ）−エピクロロヒドリンを９９．９％ ｅｅの光学純度で８０％の収率で得た。
【００４９】
＜実施例３〜４＞触媒（（１−ＲＲ）−（LTA））（製造例７）と（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））（製造例８）を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
前記実施例１と同一の方法でそれぞれ遂行するが、但し触媒として前記製造例７と８からそれぞれ製造した触媒を使い、反応時間による光学純度の変化を実施例１の場合とともにグラフで図１に示した。
【００５０】
図１は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の位置による反応速度差を比べたグラフであり、図１によれば触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）が（（１−ＲＲ）−（LTA））（製造例７）または（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））（製造例８）に比べて反応速度または立体選択性がめっきり優れていることが分かった。これは下記に示したように（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）はベンゾイルオキシ基の立体障害によってカルボキシル酸基が近接していることに反して（（１−ＲＲ）−（LTA））（製造例７）または（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））（製造例８）は反対側に位置しているためである。
【化１３】
【００５１】
したがって、本発明のキラルサレン触媒の中に（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）はラセミ体エポキシドが接近をする時カルボキシル酸基のある方向に接近をするようになりラセミ体エポキシドの開環反応が促進されながら立体選択性も増加するようになる。
【００５２】
＜実施例５〜６＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）と（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））（製造例６）を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
前記実施例１と同一の方法で遂行するが、但し触媒として前記製造例５と６からそれぞれ製造した触媒を使い、反応時間による光学純度の変化をグラフで図２に示した。
【００５３】
図２は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの立体構造による変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフであり、図２によれば（）（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）または（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））（製造例６）は反応速度または立体選択性に差が微小なことが分かった。これは下記に示したように（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）または（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））（製造例６）は全てアセチルオキシ基の立体障害によってカルボキシル酸基が近接していてラセミ体エポキシドが接近をする時２つの場合全てカルボキシル酸基のある方向に接近をするようになりラセミ体エポキシドの開環反応が促進される程度の差はほとんどなくなる。
【化１４】
【００５４】
＜実施例７〜１０＞触媒（（１−ＲＲ）−（Succinic acid））、（（１−ＲＲ）−（Glutaric acid））、（（１−ＲＲ）−（Adipic acid））及び（（１−ＲＲ）−（Pimeric acid））を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
【化１５】
１．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１．１ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを３５ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体を均一に４等分してそれぞれに６ｍｌのアセトン、１０ｍｌのジクロメタンを混合した。また、それぞれに１．０当量の琥珀酸とグルタル酸、アジフ酸、ピメリック酸をそれぞれ注入し室温で空気を注入しながら３時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの触媒をそれぞれ定量的に得た。
【００５５】
１５．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンにそれぞれの触媒を混合し５℃まで冷却した。ここに１．６ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で反応し反応時間による光学純度の変化をグラフで図３に示した。
【００５６】
図３は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの長さによる変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフであり、図３によればアニオン性リガンドの長さの差による反応速度の差はほとんどないことが分かった。これはアニオン性リガンドの立体障害のない時はカルボキシル酸基の酸の役目が大きくないことが分かりアニオン性リガンドの適切な３次元的な構造が触媒全体の活性または立体選択性に影響を及ぼすことが分かった。
【００５７】
＜比較例１＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの光学純度の変化比較
それぞれのラセミ体エピクロロヒドリン４６．３ｇずつに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））と既存の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒１）０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で反応し反応時間による光学純度の変化をグラフで図４に示した。
【化１６】
【００５８】
図４は、本発明を代表するキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）と酢酸基（ＯＡｃ）を含む既存のヤコブセンの代表的キラルサレン触媒（比較触媒１）が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化程度に及ぶ影響を比べたグラフであり、図４によれば本発明による新規なキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）を使う反応では時間が経過してもラセミ化程度が微々であるが、酢酸基（ＯＡｃ）を含む既存のヤコブセンの代表的キラルサレン触媒（比較触媒１）のように比較的温度に不安定なものは時間が経過するほど光学純度の低下が深化された。したがって、大量生産の時反応終了後に所望物質を精製するために多くの時間が必要となり、本発明による新規なキラルサレン触媒を使う反応では精製工程後にも高光学純度を持ったキラルエポキシドを得ることができるが、従来の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒１）を使う場合には反応物を精製中または精製するための待機中にラセミ化され高光学純度のキラルエポキシドが得られない。
【００５９】
＜実施例１１＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの反復製造
４６．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに６．３ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧して分別蒸留すれば（Ｓ）−エピクロロヒドリンを９９．９％ｅｅの光学純度で得た。ここに新しいラセミ体エピクロロヒドリンと水を入れて同じ反応をずっと繰り返すことによって（Ｓ）−エピクロロヒドリンを繰り返して１０回までそれぞれ９９．１％ｅｅ以上の光学純度で得た。それぞれの反応時間による光学純度の変化をグラフで図５に示した。
【００６０】
＜比較例２＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの反復製造
既存の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒１）０．４モール％を利用して前記実施例１１のように反応し（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得て使った触媒を酢酸処理なしに再反応させ１９％ｅｅ の（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得た。使った触媒を酢酸処理なしにもう一度再反応させ１６％ｅｅの（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得た。３番目の反応後、触媒を再生するために公知の方法（Science, Vol. 277, 936、1997）によってトルエンと２モール比の酢酸を入れて空気を注入しながら常温で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留とり除いて再生処理された触媒を得た。この触媒を利用して同じ条件下で反応した時反応完了時間が一番目の反応の４時間から８時間に長くなり（Ｓ）−エピクロロヒドリンの光学純度は９８％ｅｅに低下することが見られた。反応回数による光学純度の変化をグラフで図６に示した。
【００６１】
図５は、本発明を代表する前記のキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）の反応速度及び再使用回数による立体選択性の変化グラフであり、図６は、前記従来の酢酸基（ＯＡｃ）含有キラルサレン触媒（比較触媒１）の再使用による立体選択性のグラフである。
【００６２】
前記図５及び図６によれば、本発明による新規なキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）を使う反応では比較触媒１に比べてより異性質体選択性（９９％ｅｅ以上）が高いキラルエポキシドが得られ、反応に使われた後にも触媒活性を失わないで繰り返して連続的に再生処理なしに使用が可能なことを確認することができた。一方、比較触媒１は１回使用後活性を失って触媒再生工程（例えば酢酸処理による酸化工程）を追加的に遂行すれば十分な活性を現わすことができ、酢酸で再生処理しても９９％以上のｅｅ値を持つキラルエポキシドを得にくく初めに使った触媒より反応時間も大きく延長されるという短所（比較例２）があった。
【００６３】
＜比較例３＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）と比較触媒２を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの光学純度の変化比較
それぞれのラセミ体エピクロロヒドリン４６．３ｇに前記製造例５から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））とこの触媒のカルボキシル酸基を中和させた触媒（比較触媒２）０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で反応し反応時間による光学純度の変化をグラフで図７に示した。
【化１７】
【００６４】
図７は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の酸の役目を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【００６５】
図７によれば本発明を代表する前記のキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）に比べてアニオン性リガンドにカルボキシル酸基の役目をなくした比較触媒２は反応速度が著しく低下することが分かった。これからカルボキシル酸基の酸の作用によって反応速度に影響を及ぼし立体選択性も関与するということが分かった。
【００６６】
＜実施例１２〜２８＞（Ｒ）−１、２−エポキシ（または（Ｓ）−１、２−エポキシ）化合物の製造
【化１８】
０．５モールのラセミ体１、２−エポキシ化合物に前記製造例１（または製造例２）から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（または（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA）））０．４モール％をそれぞれ混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で撹拌した。反応物を減圧して分別蒸留すれば目的の化合物をそれぞれ９９％ｅｅ以上の光学純度で得た。
【表１】
【００６７】
＜実施例２９〜３１＞（Ｒ）−アリル−１、２−エポキシ（または（Ｓ）−アリル−１、２−エポキシ）化合物の製造
【化１９】
０．５モールのラセミ体アリル−１、２−エポキシ化合物に前記製造例１（または製造例２）から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（または（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA）））０．６モール％をそれぞれ混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で撹拌した。反応物を減圧して分別蒸留すれば目的の化合物をそれぞれ９９％ｅｅ以上の光学純度で得た。
【表２】
【００６８】
＜実施例３２＞（Ｒ）−１、２−ブタンジオール（または（Ｓ）−１、２−ブタンジオール）の製造
７２ｇのラセミ体１、２−エポキシブタンに前記製造例１（または製造例２）から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（または（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA）））０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で２．５時間撹拌した。反応物に残っている１、２−エポキシブタンを減圧下でとり除いて残留物にジクロロメタンと水を注入する。水層を分離して分別蒸留すれば（Ｒ）−１、２−ブタンジオール（または（Ｓ）−１、２−ブタンジオール）を９８．５％ｅｅの光学純度、収率５５％で得た。
【００６９】
＜実施例３３＞大量の（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
４６３ｋｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））１９．２ｋｇを混合し５℃まで冷却した。ここに４９．５ｋｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で７時間撹拌した。反応物を減圧下に３０℃以下で薄膜蒸留して１９０ｋｇ（光学純度９９。８％ｅｅ、収率８２％）の（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得た。同反応によって使い残った残留物に新しいラセミ体エピクロロヒドリンと水を入れて同じ反応をずっと繰り返すことによって（Ｓ）−エピクロロヒドリンを繰り返して９９．０％ｅｅ以上の光学純度と平均収率８０％の収率で得た。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によるキラルサレン触媒は従来キラルサレン触媒とは違いカルボキシル酸基を有している新しい構造の触媒であって、従来のキラルサレン触媒で現われた短所を改善して再使用が可能であり、またラセミ体エポキシドから高光学純度及び高収率の立体選択性を持つキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールを大量に製造する立体選択性加水分解反応で触媒として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なキラルサレン触媒とこれを利用してラセミ体エポキシドからキラル化合物を製造する方法に関するものである。より詳しくは、新しい分子構造を有しているため触媒活性に優れており、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きなくまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生処理なしに繰り返して再使用が可能な新規なキラルサレン触媒とこのような新規なキラルサレン触媒を利用してキラル食品添加剤、キラル医薬品またはキラル農薬などを製造するための原料として使われることができる高光学純度のキラル化合物を大量生産が可能に経済的に製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
キラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物は光学活性を有している医薬品、農薬品及び食品添加剤などの合成に使われる主原料物質である（例えば、特許文献１及び 非特許文献１参照）。
【０００３】
このように高光学活性を有しているキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールが産業的に非常に有用な化合物であるが、これらの使用が制限的なことは今までの方法が製造方法の難易性または不完全性によって工業的に低廉に大量生産するのに難しいことが多く、また製品の品質において最も重要な光学純度が高くないからである。通常的に医薬原料として要求されるキラル中間体の光学純度は、これらの製造技術的難しさと高い光学純度の測定技術の限界によって９９．５％以上の光学純度を有している製品なら適合なことで通用されまたは受け入れられている。
【０００４】
キラルエポキシドの一種としてキラルエピクロロヒドリンをマンニトール誘導体から得られたキラルスルホニルオキシハロアルコール誘導体を原料物質にして製造する方法（例えば、特許文献２及び非特許文献２参照）及びキラル３−クロロ−１、２−プロパンジオールを利用して製造する方法（例えば、非特許文献３参照）は多段階反応として産業的に利用するには生産性と経済性が足りない。これとは違い微生物を利用して製造する方法（例えば、特許文献３、特許文献４及び特許文献５参照）また、反応規模に比べて生産性が低く２段階以上の多段階工程からなるため経済性の面で好ましくない。
【０００５】
キラルエポキシド製造のためのまた他の方法として立体選択性を有するキラル触媒を使う方法が公知されている。この方法は光学異性質体が５０：５０で混合された低廉なラセミ化合物をキラル触媒の存在下で反応速度論的分割法を利用してラセミ化合物の中で一方の異性質体だけ反応に参与するようにして反応に参与した異性質体と参与しない異性質体の物理的性質の差を利用して分離することにより願う異性質体を得る方法である。
【０００６】
キラル触媒を利用して反応速度論的分割法でキラルエポキシドを製造する公知の方法（例えば、非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６参照）は全てキラルサレン触媒を利用する方法として、得られるキラルエポキシドの光学純度が非常に低くて産業的に利用することができない技術である。
【０００７】
これに反してヤコブセン（Eric N. Jacobsen）などはラセミ体エポキシドをキラルサレン触媒の存在下に水を加えてＲまたはＳ形態の中でいずれかの光学異性質体のみを選択的に加水分解することによって、未反応のキラルエポキシドと水によって加水分解され開環されたキラル１、２−ジオールをそれぞれまたはいずれかを選択的に分離する方法（例えば、特許文献６ないし特許文献１５参照）を発表したことがある。この方法は通常のキラル触媒を利用する方法と比べて収率が高くて光学純度も比較的優秀なことと報告されている。
【０００８】
しかし、国際特許公開ＷＯ００/０９４６３号（特許文献１４）の８６〜８７ページによると前記文献に記載されたキラルサレン触媒を使ってラセミ体エポキシドの加水分解を遂行すれば反応が完了した後に加水分解によって生成された反応産物の逆反応によってキラルエポキシドのラセミ化が発生しこのような現象は時間が経過するほどより深化されることと記載しているため、この方法も高光学純度を有するキラルエポキシド化合物の製造方法としては限界がある。前記方法の場合はラセミ体エポキシドにキラルサレン触媒を加え、ここに水を添加しＲまたはＳ形態の中で一方の光学異性質体のみを選択的に加水分解させた後未反応の（加水分解されない）キラルエポキシドを精製過程を通じて回収することによって製造しており、目的とするキラルエポキシドの精製過程の中に加水分解産物（キラル１、２−ジオール）の逆反応によってラセミ化が発生されるが、これは使われたキラルサレン触媒の不安定性に起因した副作用で発生することであってキラルエポキシドの大量生産に致命的な障害原因となっている。大量生産の場合には精製に必要となる時間が反応物の量に比例して増加し、結果的に生産量に比例して目的とするキラルエポキシドの光学純度が低下するため医薬用または食品添加剤用として適合な高光学純度のキラルエポキシドの大量生産のために公知のキラルサレン触媒を適用することは限界がある。また、テトラヒドロフランを溶媒として使用することによってラセミ化の程度を減らすことができる（例えば、特許文献１６及び特許文献１７参照）と主張しているが、テトラヒドロフランを溶媒として使うようになれば反応速度が非常に遅くなり、反応終了後にテトラヒドロフランをとり除くために付加的な精製時間がより増えるためむしろ大量生産においてはもっと悪影響を及ぼす。
【０００９】
そして、既存のヤコブセンのキラルサレン触媒は一度使った後再使用するようになれば触媒の不安定性のため触媒活性度が急激に落ちて毎度触媒を回収して追加的に再生処理工程を通さなければならないという短所がある。また、再生処理工程を経ても初めて使って製造されたキラルエポキシドの光学純度と比べるとめっきりその活性が低下するため再使用の回数に制限的という短所を有している。このような問題点は産業的に利用することにおいてキラル化合物の製造経費を高める決定的な要因になり、なお時々産業的適用が不可能になることもある。
【００１０】
したがって、キラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールなどのキラル化合物が医薬品、食品添加剤及び各種農薬品などを製造することにおいて重要な原料であるが、キラル化合物の製造方法上にまだ多くの制約があるため高光学純度のキラル化合物を製造するためには既存の技術より産業的に有用に使われることができるより効率的な製造方法の開発が切実に要求されている。
【００１１】
そして、既存のヤコブセンの触媒を含めた公知のキラルサレン触媒はキラルサレンリガンドに重点を置いて研究したし、アニオン性リガンド（Anionic ligand）に新しい機能を付与し触媒活性または立体選択性などを増加させる例はまだどの文献にも紹介されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許 第５、０７１、８６８号
【特許文献２】米国特許 第４、４０８、０６３号
【特許文献３】欧州特許 第４３１、９７０号
【特許文献４】特開平２−２５７号（日本公開特許公報 第１９９０−２５７）
【特許文献５】特開平６−２１１８２２号（日本公開特許公報 第１９９４−２１１、８２２号）
【特許文献６】米国特許 第５、６３７、７３９号
【特許文献７】米国特許 第５、６６３、３９３号
【特許文献８】米国特許 第５、６６５、８９０号
【特許文献９】米国特許 第５、９２９、２３２号
【特許文献１０】米国特許 第６、２６２、２７８号
【特許文献１１】米国特許 第６、４４８、４１４号
【特許文献１２】米国特許 第６、８００、７６６号
【特許文献１３】国際特許公開 ＷＯ９１／１４６９４号
【特許文献１４】国際特許公開 ＷＯ００／０９４６３号
【特許文献１５】韓国特許 第４７３、６９８号
【特許文献１６】米国特許 第６、４４８、４１４号
【特許文献１７】米国特許 第６、８００、７６６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Tetrahedron Lett., Vol. 28(16), 1783, 1987; J. Org. Chem., Vol. 64, 8741, 1999
【非特許文献２】J. Org. Chem. Vol. 43, 4876, 1978
【非特許文献３】Synlett, No. 12, 1927, 1999
【非特許文献４】Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 48(6), 1897, 1975
【非特許文献５】Tetrahedron, Vol 36, 3391, 1980; Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 52(9), 2614, 1979
【非特許文献６】Chemistry Letters, 645, 1976
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は新しい分子構造を有していて触媒活性に優れ、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起こらないまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生処理なしに繰り返して再使用が可能な新規なキラルサレン触媒を提供することにその目的がある。
【００１５】
また、本発明は新規なキラルサレン触媒を利用してラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解反応を行い高光学純度及び高収率の立体選択性を持つキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのキラル化合物を大量生産が可能に経済的に製造する方法を提供することにまた他の目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明はラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解反応を行いキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのキラル化合物を製造するための反応用触媒として、下記化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒をその特徴とする。
［化学式１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基、トリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、−（ＣＨ２）Ｋ−Ｒ４、または、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレンであり、隣接した置換体（substituents）に結合され環を形成することが可能であり；
Ｒ３は、化学結合であって、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｒ４は、Ｎ、ＯまたはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンであり、更に前記アルキレンは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３が置換され、または（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−または−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキル及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｋは０乃至８の整数であり；
ｍは１乃至３の整数である）
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロパ−１、２−ジエニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘクトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、チオル、ニトロ、アミノカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、ブトキシエチル、ブトキシプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシル、アルデヒド基、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、トリメチルシリル、ジメチルエチルシリル、トリフェニルシリル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、フェニルまたはベンジルに例示することが可能であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、隣接した置換体と環を成して５角環、６角環または７角環を形成することができる。
【００１８】
本発明による新規なキラルサレン触媒は、より好ましくは下記化学式２で表示される。
［化学式２］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は請求項１の定義と同一であり；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、またはＹ１及びＹ２が（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−または−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキル及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｎは０乃至１０の整数である）
【００１９】
前記化学式１及び２において、好ましいのは Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることであり、最も好ましいのは Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基である。
【００２０】
前記化学式１及び２において、Ｒ１及びＲ’１は互いに同一または互いに違うことができるが、互いに同一であることが好ましくて、Ｒ２及びＲ’２も互いに同一または互いに違うことができるが、互いに同一であることが好ましい。Ｒ１及びＲ’１が互いに同一であり、Ｒ２及びＲ’２も互いに同一である場合にキラル中心はＲＲ構成またはＳＳ構成（configuration）を持つ。Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２及びＲ’２の好ましい例としてＲ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合され環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子の場合である。
【００２１】
前記化学式２において、好ましくはＹ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、またはＹ１及びＹ２が−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−または−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、フェニルまたはニトロフェニルであり、更に前記アルキル基またはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能である。最も好ましくは、Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキルまたはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能である。
【００２２】
また、本発明はラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解して未反応のキラルエポキシドまたは加水分解され生成されたキラル１、２−ジオールのキラル化合物を製造する方法において、反応触媒として前記化学式１または化学式２で表示されるキラルサレン触媒を使うキラル化合物の製造方法を含む。
【００２３】
このような本発明をより詳しく説明すれば、次のようである。
【００２４】
本発明は新しい分子構造を有しているため触媒活性に優れ、反応が終わった後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起こらないまたは非常に少なく起こるという長所があり、触媒再生のための後処理工程なしに繰り返して連続的に再使用が可能な前記化学式１または化学式２で表示される新規なキラルサレン触媒と前記した新規なキラルサレン触媒下でラセミ体エポキシドを水と反応させ立体選択的に加水分解して高光学純度及び高収率の立体選択性を持つキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物を製造する方法に関するものである。
【化１】
【００２５】
本発明による新規なキラルサレン触媒（ａ）は、アニオン性リガンド（Anionic ligand）末端にカルボキシル酸基を持っているため、前記のように本発明のキラルサレン触媒（Ａ）にラセミ体エポキシドが接近をする時カルボキシル酸基のある方向に接近をするようになりラセミ体エポキシドの開環反応が促進されながら立体選択性も増加するようになる。
【００２６】
即ち、本発明による新規なキラルサレン触媒（ａ）はアニオン性リガンド（Anionic ligand）末端にカルボキシル酸基を持っている構造であって、末端にカルボキシル酸基が存在しない従来のヤコブセンの酢酸基含有キラルサレン触媒（ｂ）に比べて向上した反応速度及び優秀な立体選択性を現わす。また、本発明による新規なキラルサレン触媒のような構造を持っているのに単純にカルボキシル酸基の役目をなくした構造の触媒（ｃ）に比べても著しく向上した反応速度及び優秀な立体選択性を現し、このような結果は本発明による新規なキラルサレン触媒(ａ)のアニオン性リガンド（Anionic ligand）末端に存在するカルボキシル酸基の酸の作用によって起因することが分かる。
【００２７】
以上から説明した本発明による前記化学式１で表示されるキラルサレン触媒は次の反応式１に示したように、下記化学式６で表示される化合物を適切な有機溶媒下でコバルトアセテートと反応させ濾過して下記化学式３で表示される化合物を得り、また得られた固体を適切な有機溶媒下で下記化学式４で表示される化合物と反応させ製造することができる。
［反応式１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは前記化学式１の定義と同一である）
【００２８】
前記反応式１によるキラルサレン製造過程の中に使われる前記化学式６で表示される化合物は購入または公知の方法（J. Org. Chem., Vol. 59, 1939, 1994）を応用して製造することができる。また、前記化学式４で表示される化合物も購入して使うまたは通常の化学合成法で製造することができる。
【００２９】
また、本発明による新規なキラルサレン触媒はその自体で使用することもできるが、特定の固定相、例えば、ゼオライト、シリカゲル、レジンなどに固定化させ使用することもできる。固定化は物理的吸着またはリンカーまたはスペーサーを利用した化学的結合によって成就することができる。
【００３０】
一方、本発明は前記化学式１または化学式２で表示される新規なキラルサレン触媒を利用したキラル化合物の製造方法を含むため、下記反応式２には本発明の新規なキラルサレン触媒を使ってラセミ体エポキシドを立体選択的に加水分解してキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物を製造する方法を示す。
［反応式２］
（式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５であり、更に前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルはハロゲンが置換可能であり；
Ｒ５は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、Ｎ、ＯまたはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基またはトリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基を表し；
ｋは０乃至８の整数を表し；ＲＲ−Ｃａｔ．とＳＳ− Ｃａｔ．は化学式１で表示されるキラルサレン触媒の中でそれぞれＲＲ構成（configuration）とＳＳ構成を持つキラルサレン触媒を表す）
【００３１】
前記反応式２による立体選択性加水分解反応は、化学式（ＲＳ）−５で表示されるラセミ体エポキシドを本発明による新規なキラルサレン触媒の存在下に水と反応させ（Ｒ）−エポキシドまたは（Ｓ）−エポキシドの中でいずれかを選択的に加水分解させ、未反応のエポキシドと加水分解された１、２−ジオールを順次に分離する段階から構成される。これをより具体的に説明すれば、次のようである。
【００３２】
先ず、前記化学式（ＲＳ）−５で表示されるラセミ体エポキシドに本発明による新規なキラルサレン触媒を０．００１モール％以上（好ましくは０．１〜２モール％）添加し、反応温度−５〜４０℃（好ましくは０〜２５℃）で０．３〜０．８当量の水をゆっくり加えて反応させる。反応が完了すれば減圧下で分別蒸留するまたは薄膜蒸留器を使って分離温度−１０〜７０℃（好ましくは０〜３０℃）で未反応のキラルエポキシドと加水分解されたキラル１、２−ジオールを分離し出す。回収された触媒は別途の触媒再生過程なしに直ちに反応機に新しいラセミ体エポキシドを入れて水をゆっくり加えて同じ反応をずっと繰り返すことによってキラルエポキシドあるいはキラル１、２−ジオールを繰り返して合成し出す。
【００３３】
前記した本発明による立体選択性加水分解反応において、命名法によって変わることはできるが本発明による新規なキラルサレン触媒の中でＲＲ構成を持つキラルサレン触媒を使うようになれば反応生成物としては（Ｒ）−エポキシドと（Ｓ）−１、２−ジオールが生成される。一方、触媒としてＳＳ構成を持つキラルサレン触媒を使うようになれば反応生成物としては（Ｓ）−エポキシドと（Ｒ）−１、２−ジオールが生成される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の位置による反応速度差を比べたグラフである。
【図２】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの立体構造による変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【図３】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの長さによる変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【図４】本発明の代表的キラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））と酢酸基（OAc）を含む既存のヤコブセンの代表的キラルサレン触媒（比較触媒１）が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化の程度に及ぶ影響を比べたグラフである。
【図５】本発明の代表的キラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））の反応速度及び再使用回数による立体選択性の変化グラフである。
【図６】従来の酢酸基（OAc）含有キラルサレン触媒（比較触媒１）の再使用に よる立体選択性の変化グラフである。
【図７】本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の酸の役目を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
以上から説明したような本発明は、次の製造例及び実施例に基づきより詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
＜製造例１＞触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））の製造
【化２】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と１７．９ｇのジベンゾイル−Ｌ−タールタール酸、１２０ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１３５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００３７】
＜製造例２＞触媒（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA））の製造
【化３】
前記製造例１と同一の方法で遂行するが、但し（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンとジベンゾイル−Ｌ−タールタール酸の代わりに（Ｓ、Ｓ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンとジベンゾイル−Ｄ−タールタール酸をそれぞれ使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１３５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００３８】
＜製造例３＞触媒（（１’−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））の製造
【化４】
前記製造例１と同一の方法で遂行するが、但し（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンの代わりに２２．１ｇの（Ｒ）−Ｎ−（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−（Ｒ）−Ｎ’−（サリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンを使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００３９】
＜製造例４＞触媒（（１’−ＳＳ）−（Dibenzoyl−LTA））の製造
【化５】
前記製造例１と同一の方法で遂行するが、但し（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンの代わりに２２．１ｇの（Ｓ）−Ｎ−（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−（Ｓ）−Ｎ’−（サリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンを使い、その結果前記見出し化合物を定量的に得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６、２９５４、２８６７、１７２９、１６３８、１６０５、１５２８、１４３８、１３６２、１２６１、１２０２、１１７６、７１３ｃｍ−１
【００４０】
＜製造例５＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））の製造
【化６】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と１１．７ｇのジアセチル−Ｌ−タールタール酸、６０ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１２５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３５３６、２９５６、２８６６、１７５０、１６３５、１６１１、１５２８、１４３９、１３６７、１２５１、１２２０、１１７３、１０６６、９３１ｃｍ−１
【００４１】
＜製造例６＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））の製造
【化７】
前記製造例５と同一の方法で遂行するが、但しジアセチル−Ｌ−タールタール酸の代わりにジアセチル−Ｄ−タールタール酸を使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１２６℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３５３５、２９５７、２８６６、１７５４、１６３０、１６１１、１５２８、１４４０、１３６３、１２５１、１２１９、１１７３、１０４８、９３２ｃｍ−１
【００４２】
＜製造例７＞触媒（（１−ＲＲ）−（LTA））の製造
【化８】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍlのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と７．５ｇのＬ−タールタール酸、６００ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１５０℃（ｄｅｃ．）
【００４３】
＜製造例８＞触媒（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））の製造
【化９】
前記製造例５と同一の方法で遂行するが、但しジアセチル−Ｌ−タールタール酸の代わりに９．８ｇの２、３−スルフィニル−Ｌ−タールタール酸を使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１４０〜１４５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４６２、２９５５、２８６５、１６２９、１６１０、１５２７、１４３９、１３６２、１２７３、１２５２、１２０４、１１７４、１００７、７４７ｃｍ−１
【００４４】
＜製造例９＞触媒（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−DTA））の製造
【化１０】
前記製造例５と同一の方法で遂行するが、但しジアセチル−Ｌ−タールタール酸の代わりに９．８ｇの２、３−スルフィニル−Ｄ−タールタール酸を使い、その結果前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１４５℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４６２、２９５５、２８６５、１６２９、１６１０、１５２７、１４３９、１３６２、１２７３、１２５２、１２０４、１１７４、１００７、７４７ｃｍ−１
【００４５】
＜製造例１０＞触媒（（１−ＲＲ）−（Ditosyl−LTA））の製造
【化１１】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍlのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。 修得した固体と２２．９ｇのジ（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｌ−タールタール酸、１７５ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１２６℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２９、２９５５、２８６７、１７１４、１６４１、１６３７、１５３１、１４３８、１３６４、１３５５、１２５５、１１９１、１１７７、１０８４、９１４、８３１、７５４ｃｍ−１
【００４６】
＜製造例１１＞触媒（（１−ＲＲ）−（Dimethyl−LTA））の製造
【化１２】
２７．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１６．４ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを５００ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体と８．９ｇのジメチル−Ｌ−タールタール酸、３５０ｍｌのアセトン、６００ｍｌのジクロメタンを混合し室温で空気を注入しながら５時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの化合物を定量的に得た。
ｍｐ１３６℃（ｄｅｃ．）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４、２９５３、２８６６、１７４３、１６３６、１６２９、１５２９、１４３８、１３６１、１２５５、１２０１、１１７１、１１０６、１０１２、７８３ｃｍ−１
【００４７】
＜実施例１＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
４６．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧し分別蒸留すれば（Ｓ）−エピクロロヒドリンを９９．９％ｅｅの光学純度で８０％の収率で得た。
【００４８】
＜実施例２＞（Ｒ）−エピクロロヒドリンの製造
４６．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例２から製造した触媒（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA））０．４モール％を混合して５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧し分別蒸留すれば（Ｒ）−エピクロロヒドリンを９９．９％ ｅｅの光学純度で８０％の収率で得た。
【００４９】
＜実施例３〜４＞触媒（（１−ＲＲ）−（LTA））（製造例７）と（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））（製造例８）を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
前記実施例１と同一の方法でそれぞれ遂行するが、但し触媒として前記製造例７と８からそれぞれ製造した触媒を使い、反応時間による光学純度の変化を実施例１の場合とともにグラフで図１に示した。
【００５０】
図１は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の位置による反応速度差を比べたグラフであり、図１によれば触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）が（（１−ＲＲ）−（LTA））（製造例７）または（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））（製造例８）に比べて反応速度または立体選択性がめっきり優れていることが分かった。これは下記に示したように（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）はベンゾイルオキシ基の立体障害によってカルボキシル酸基が近接していることに反して（（１−ＲＲ）−（LTA））（製造例７）または（（１−ＲＲ）−（Sulfinylated−LTA））（製造例８）は反対側に位置しているためである。
【化１３】
【００５１】
したがって、本発明のキラルサレン触媒の中に（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）はラセミ体エポキシドが接近をする時カルボキシル酸基のある方向に接近をするようになりラセミ体エポキシドの開環反応が促進されながら立体選択性も増加するようになる。
【００５２】
＜実施例５〜６＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）と（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））（製造例６）を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
前記実施例１と同一の方法で遂行するが、但し触媒として前記製造例５と６からそれぞれ製造した触媒を使い、反応時間による光学純度の変化をグラフで図２に示した。
【００５３】
図２は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの立体構造による変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフであり、図２によれば（）（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）または（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））（製造例６）は反応速度または立体選択性に差が微小なことが分かった。これは下記に示したように（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）または（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−DTA））（製造例６）は全てアセチルオキシ基の立体障害によってカルボキシル酸基が近接していてラセミ体エポキシドが接近をする時２つの場合全てカルボキシル酸基のある方向に接近をするようになりラセミ体エポキシドの開環反応が促進される程度の差はほとんどなくなる。
【化１４】
【００５４】
＜実施例７〜１０＞触媒（（１−ＲＲ）−（Succinic acid））、（（１−ＲＲ）−（Glutaric acid））、（（１−ＲＲ）−（Adipic acid））及び（（１−ＲＲ）−（Pimeric acid））を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
【化１５】
１．８ｇの（Ｒ、Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３、５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１、２−サイクロヘキサンジアミンと１．１ｇのコバルト（II）アセテート−４Ｈ２Ｏを３５ｍｌのエタノールに混合し５時間還流撹拌した。室温で濾過し少量のエタノールで洗滌した。修得した固体を均一に４等分してそれぞれに６ｍｌのアセトン、１０ｍｌのジクロメタンを混合した。また、それぞれに１．０当量の琥珀酸とグルタル酸、アジフ酸、ピメリック酸をそれぞれ注入し室温で空気を注入しながら３時間撹拌させた後、溶媒を減圧蒸留とり除いて前記見出しの触媒をそれぞれ定量的に得た。
【００５５】
１５．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンにそれぞれの触媒を混合し５℃まで冷却した。ここに１．６ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で反応し反応時間による光学純度の変化をグラフで図３に示した。
【００５６】
図３は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドの長さによる変化を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフであり、図３によればアニオン性リガンドの長さの差による反応速度の差はほとんどないことが分かった。これはアニオン性リガンドの立体障害のない時はカルボキシル酸基の酸の役目が大きくないことが分かりアニオン性リガンドの適切な３次元的な構造が触媒全体の活性または立体選択性に影響を及ぼすことが分かった。
【００５７】
＜比較例１＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの光学純度の変化比較
それぞれのラセミ体エピクロロヒドリン４６．３ｇずつに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））と既存の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒１）０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で反応し反応時間による光学純度の変化をグラフで図４に示した。
【化１６】
【００５８】
図４は、本発明を代表するキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）と酢酸基（ＯＡｃ）を含む既存のヤコブセンの代表的キラルサレン触媒（比較触媒１）が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化程度に及ぶ影響を比べたグラフであり、図４によれば本発明による新規なキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）を使う反応では時間が経過してもラセミ化程度が微々であるが、酢酸基（ＯＡｃ）を含む既存のヤコブセンの代表的キラルサレン触媒（比較触媒１）のように比較的温度に不安定なものは時間が経過するほど光学純度の低下が深化された。したがって、大量生産の時反応終了後に所望物質を精製するために多くの時間が必要となり、本発明による新規なキラルサレン触媒を使う反応では精製工程後にも高光学純度を持ったキラルエポキシドを得ることができるが、従来の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒１）を使う場合には反応物を精製中または精製するための待機中にラセミ化され高光学純度のキラルエポキシドが得られない。
【００５９】
＜実施例１１＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの反復製造
４６．３ｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに６．３ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧して分別蒸留すれば（Ｓ）−エピクロロヒドリンを９９．９％ｅｅの光学純度で得た。ここに新しいラセミ体エピクロロヒドリンと水を入れて同じ反応をずっと繰り返すことによって（Ｓ）−エピクロロヒドリンを繰り返して１０回までそれぞれ９９．１％ｅｅ以上の光学純度で得た。それぞれの反応時間による光学純度の変化をグラフで図５に示した。
【００６０】
＜比較例２＞（Ｓ）−エピクロロヒドリンの反復製造
既存の酢酸基含有キラルサレン触媒（比較触媒１）０．４モール％を利用して前記実施例１１のように反応し（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得て使った触媒を酢酸処理なしに再反応させ１９％ｅｅ の（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得た。使った触媒を酢酸処理なしにもう一度再反応させ１６％ｅｅの（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得た。３番目の反応後、触媒を再生するために公知の方法（Science, Vol. 277, 936、1997）によってトルエンと２モール比の酢酸を入れて空気を注入しながら常温で５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留とり除いて再生処理された触媒を得た。この触媒を利用して同じ条件下で反応した時反応完了時間が一番目の反応の４時間から８時間に長くなり（Ｓ）−エピクロロヒドリンの光学純度は９８％ｅｅに低下することが見られた。反応回数による光学純度の変化をグラフで図６に示した。
【００６１】
図５は、本発明を代表する前記のキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）の反応速度及び再使用回数による立体選択性の変化グラフであり、図６は、前記従来の酢酸基（ＯＡｃ）含有キラルサレン触媒（比較触媒１）の再使用による立体選択性のグラフである。
【００６２】
前記図５及び図６によれば、本発明による新規なキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（製造例１）を使う反応では比較触媒１に比べてより異性質体選択性（９９％ｅｅ以上）が高いキラルエポキシドが得られ、反応に使われた後にも触媒活性を失わないで繰り返して連続的に再生処理なしに使用が可能なことを確認することができた。一方、比較触媒１は１回使用後活性を失って触媒再生工程（例えば酢酸処理による酸化工程）を追加的に遂行すれば十分な活性を現わすことができ、酢酸で再生処理しても９９％以上のｅｅ値を持つキラルエポキシドを得にくく初めに使った触媒より反応時間も大きく延長されるという短所（比較例２）があった。
【００６３】
＜比較例３＞触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）と比較触媒２を利用した（Ｓ）−エピクロロヒドリンの光学純度の変化比較
それぞれのラセミ体エピクロロヒドリン４６．３ｇに前記製造例５から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））とこの触媒のカルボキシル酸基を中和させた触媒（比較触媒２）０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で反応し反応時間による光学純度の変化をグラフで図７に示した。
【化１７】
【００６４】
図７は、本発明のキラルサレン触媒の中でアニオン性リガンドのカルボキシル酸基の酸の役目を見るためにそれぞれの触媒構造による反応速度差を比べたグラフである。
【００６５】
図７によれば本発明を代表する前記のキラルサレン触媒（（１−ＲＲ）−（Diacetyl−LTA））（製造例５）に比べてアニオン性リガンドにカルボキシル酸基の役目をなくした比較触媒２は反応速度が著しく低下することが分かった。これからカルボキシル酸基の酸の作用によって反応速度に影響を及ぼし立体選択性も関与するということが分かった。
【００６６】
＜実施例１２〜２８＞（Ｒ）−１、２−エポキシ（または（Ｓ）−１、２−エポキシ）化合物の製造
【化１８】
０．５モールのラセミ体１、２−エポキシ化合物に前記製造例１（または製造例２）から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（または（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA）））０．４モール％をそれぞれ混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で撹拌した。反応物を減圧して分別蒸留すれば目的の化合物をそれぞれ９９％ｅｅ以上の光学純度で得た。
【表１】
【００６７】
＜実施例２９〜３１＞（Ｒ）−アリル−１、２−エポキシ（または（Ｓ）−アリル−１、２−エポキシ）化合物の製造
【化１９】
０．５モールのラセミ体アリル−１、２−エポキシ化合物に前記製造例１（または製造例２）から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（または（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA）））０．６モール％をそれぞれ混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で撹拌した。反応物を減圧して分別蒸留すれば目的の化合物をそれぞれ９９％ｅｅ以上の光学純度で得た。
【表２】
【００６８】
＜実施例３２＞（Ｒ）−１、２−ブタンジオール（または（Ｓ）−１、２−ブタンジオール）の製造
７２ｇのラセミ体１、２−エポキシブタンに前記製造例１（または製造例２）から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））（または（（１−ＳＳ）−（Dibenzoyl−DTA）））０．４モール％を混合し５℃まで冷却した。ここに５．４ｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で２．５時間撹拌した。反応物に残っている１、２−エポキシブタンを減圧下でとり除いて残留物にジクロロメタンと水を注入する。水層を分離して分別蒸留すれば（Ｒ）−１、２−ブタンジオール（または（Ｓ）−１、２−ブタンジオール）を９８．５％ｅｅの光学純度、収率５５％で得た。
【００６９】
＜実施例３３＞大量の（Ｓ）−エピクロロヒドリンの製造
４６３ｋｇのラセミ体エピクロロヒドリンに前記製造例１から製造した触媒（（１−ＲＲ）−（Dibenzoyl−LTA））１９．２ｋｇを混合し５℃まで冷却した。ここに４９．５ｋｇの水をゆっくり滴加した後２０℃で７時間撹拌した。反応物を減圧下に３０℃以下で薄膜蒸留して１９０ｋｇ（光学純度９９。８％ｅｅ、収率８２％）の（Ｓ）−エピクロロヒドリンを得た。同反応によって使い残った残留物に新しいラセミ体エピクロロヒドリンと水を入れて同じ反応をずっと繰り返すことによって（Ｓ）−エピクロロヒドリンを繰り返して９９．０％ｅｅ以上の光学純度と平均収率８０％の収率で得た。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明によるキラルサレン触媒は従来キラルサレン触媒とは違いカルボキシル酸基を有している新しい構造の触媒であって、従来のキラルサレン触媒で現われた短所を改善して再使用が可能であり、またラセミ体エポキシドから高光学純度及び高収率の立体選択性を持つキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールを大量に製造する立体選択性加水分解反応で触媒として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒。
［化学式１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立した、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基、トリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、−（ＣＨ２）Ｋ−Ｒ４、または、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレンであり、隣接した置換体に結合され環を形成することが可能であり；
Ｒ３は、化学結合であって、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｒ４は、Ｎ、Ｏ若しくはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、または、フェニルであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンであり、更に前記アルキレンは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３に置換されるもの、または、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能なものであり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基若しくはフェニルであり、更に前記アルキル基及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｋは０乃至８の整数であり；
ｍは１乃至３の整数である）
【請求項２】
下記化学式２で表示される請求項１に記載の新規なキラルサレン触媒。
［化学式２］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は請求項１の定義と同一であり；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３若しくは−Ｏ３ＳＹ３である、または、Ｙ１及びＹ２は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキル基及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｎは０乃至１０の整数である）
【請求項３】
前記キラルサレン触媒は、ラセミエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物を製造する反応用触媒であることを特徴とする請求項１または２に記載の新規なキラルサレン触媒。
【請求項４】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項５】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項４に記載のキラルサレン触媒。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子であることを特徴とする請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項７】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−Ｏ２ＣＹ３若しくは−Ｏ３ＳＹ３である、または、Ｙ１及びＹ２が−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、フェニルまたはニトロフェニルであり、更に前記アルキル基またはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項８】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキルまたはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項７に記載のキラルサレン触媒。
【請求項９】
下記化学式３で表示される化合物と化学式４で表示される化合物とを反応させ製造することを特徴とする請求項１に記載の化学式１で表示されるキラルサレン触媒の製造方法。
［化学式３］
［化学式４］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは請求項１の定義と同一である）
【請求項１０】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１１】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１０に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子であることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１３】
ラセミエポキシドを立体選択的に加水分解反応を行いキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのキラル化合物を製造する方法において、
前記反応触媒としては、下記化学式１のキラルサレン触媒を使用することを特徴とするキラル化合物の製造方法。
［化学式１］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは請求項１の定義と同一である）
【請求項１４】
前記反応触媒としては、下記化学式２のキラルサレン触媒を使用することを特徴とする請求項１３に記載のキラル化合物の製造方法。
［化学式２］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は請求項１の定義と同一であり；Ｙ１、Ｙ２及びｎは請求項２の定義と同一である）
【請求項１５】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子であることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１８】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−Ｏ２ＣＹ３若しくは−Ｏ３ＳＹ３であり、または、Ｙ１及びＹ２が−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、フェニルまたはニトロフェニルであり、更に前記アルキル基またはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１９】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキルまたはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２０】
前記ラセミエポキシドは下記化学式５で表示されることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
［化学式５］
（式中、Ｒは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５であり、更に前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルはハロゲンに置換可能であり；
Ｒ５は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ若しくはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシル基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基、または、トリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基を表し；
ｋは０乃至８の整数である）
【請求項２１】
前記方法が：
ｉ）下記化学式５のラセミエポキシドを下記化学式１または化学式２のキラルサレン触媒の存在下に水と反応させ加水分解させる段階、
ｉｉ）未反応のキラルエポキシドまたは加水分解され生成されたキラル１、２−ジオールを精製する段階とを含むことを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
［化学式１］
［化学式２］
（式中、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは請求項１の定義と同一であり；Ｙ１、Ｙ２及びｎは請求項２の定義と同一である）
［化学式５］
（式中、前記Ｒは請求項２０の定義と同一である）
【請求項２２】
前記精製されたキラル化合物が未反応のキラルエポキシドであることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１】
下記化学式１で表示される新規なキラルサレン触媒。
［化学式１］
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立した、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基、トリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、−（ＣＨ２）Ｋ−Ｒ４、または、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレンであり、隣接した置換体に結合され環を形成することが可能であり；
Ｒ３は、化学結合であって、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し；
Ｒ４は、Ｎ、Ｏ若しくはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、または、フェニルであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンであり、更に前記アルキレンは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３に置換されるもの、または、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能なものであり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基若しくはフェニルであり、更に前記アルキル基及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｋは０乃至８の整数であり；
ｍは１乃至３の整数である）
【請求項２】
下記化学式２で表示される請求項１に記載の新規なキラルサレン触媒。
［化学式２］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は請求項１の定義と同一であり；
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、−Ｏ２ＣＹ３若しくは−Ｏ３ＳＹ３である、または、Ｙ１及びＹ２は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキレン、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；
Ｙ３は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキル基及びフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、ハロゲンまたはニトロに置換可能であり；
ｎは０乃至１０の整数である）
【請求項３】
前記キラルサレン触媒は、ラセミエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのようなキラル化合物を製造する反応用触媒であることを特徴とする請求項１または２に記載の新規なキラルサレン触媒。
【請求項４】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項５】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項４に記載のキラルサレン触媒。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子であることを特徴とする請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項７】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−Ｏ２ＣＹ３若しくは−Ｏ３ＳＹ３である、または、Ｙ１及びＹ２が−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、フェニルまたはニトロフェニルであり、更に前記アルキル基またはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項２に記載のキラルサレン触媒。
【請求項８】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキルまたはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項７に記載のキラルサレン触媒。
【請求項９】
下記化学式３で表示される化合物と化学式４で表示される化合物とを反応させ製造することを特徴とする請求項１に記載の化学式１で表示されるキラルサレン触媒の製造方法。
［化学式３］
［化学式４］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは請求項１の定義と同一である）
【請求項１０】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１１】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１０に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子であることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン触媒の製造方法。
【請求項１３】
ラセミエポキシドを立体選択的に加水分解反応を行いキラルエポキシドまたはキラル１、２−ジオールのキラル化合物を製造する方法において、
前記反応触媒としては、下記化学式１のキラルサレン触媒を使用することを特徴とするキラル化合物の製造方法。
［化学式１］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは請求項１の定義と同一である）
【請求項１４】
前記反応触媒としては、下記化学式２のキラルサレン触媒を使用することを特徴とする請求項１３に記載のキラル化合物の製造方法。
［化学式２］
（式中、 Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は請求項１の定義と同一であり；Ｙ１、Ｙ２及びｎは請求項２の定義と同一である）
【請求項１５】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基から構成される群から選ばれることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８は、互いに独立して、水素原子またはｔ−ブチル基であることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ’１が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ２及びＲ’２が水素原子であり；またはＲ２及びＲ’２が（Ｃ２−Ｃ８）アルキレンに結合されて環を形成しＲ１及びＲ’１が水素原子であることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１８】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−Ｏ２ＣＹ３若しくは−Ｏ３ＳＹ３であり、または、Ｙ１及びＹ２が−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−若しくは−ＯＣＯ２−に連結され環を形成することが可能であり；Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、フェニルまたはニトロフェニルであり、更に前記アルキル基またはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項１９】
Ｙ１及びＹ２は、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−Ｏ２ＣＹ３または−Ｏ３ＳＹ３であり、Ｙ３は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはフェニルであり、更に前記アルキルまたはフェニルは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基またはハロゲンに置換可能であることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
【請求項２０】
前記ラセミエポキシドは下記化学式５で表示されることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
［化学式５］
（式中、Ｒは直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、カルボキシ基、アルデヒド基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、または−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５であり、更に前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはフェニルはハロゲンに置換可能であり；
Ｒ５は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、フェニル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、Ｎ、Ｏ若しくはＳをヘテロ環の中に含む３員環乃至５員環の飽和若しくは不飽和のヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオル基、ニトロ基、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フタルイミド、カルボキシル基、アルデヒド基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルスルホニル基、トリ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルシリル基、または、トリ（Ｃ６−Ｃ１０）アリルシリル基を表し；
ｋは０乃至８の整数である）
【請求項２１】
前記方法が：
ｉ）下記化学式５のラセミエポキシドを下記化学式１または化学式２のキラルサレン触媒の存在下に水と反応させ加水分解させる段階、
ｉｉ）未反応のキラルエポキシドまたは加水分解され生成されたキラル１、２−ジオールを精製する段階とを含むことを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
［化学式１］
［化学式２］
（式中、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ａ及びｍは請求項１の定義と同一であり；Ｙ１、Ｙ２及びｎは請求項２の定義と同一である）
［化学式５］
（式中、前記Ｒは請求項２０の定義と同一である）
【請求項２２】
前記精製されたキラル化合物が未反応のキラルエポキシドであることを特徴とする請求項１３または１４に記載のキラル化合物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１０−５１４５６６（Ｐ２０１０−５１４５６６Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４８１４（Ｐ２００９−５４４８１４）
【出願日】平成２０年５月２３日（２００８．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００２８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３２８０
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０９１８９００８）チロケム カンパニーリミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＣＨＥＭ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】＃ＨＮＵ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， ４６１−６， Ｊｅｏｎｍｉｎ−ｄｏｎｇ， Ｙｕｓｅｏｎｇ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ， ３０５−８１１ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２３日（２００８．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００２８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３２８０
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０９１８９００８）チロケム カンパニーリミテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＣＨＥＭ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】＃ＨＮＵ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ， ４６１−６， Ｊｅｏｎｍｉｎ−ｄｏｎｇ， Ｙｕｓｅｏｎｇ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ， ３０５−８１１ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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