新規な結晶型およびその調製方法
本発明は、スニチニブ遊離塩基のＩ型と呼ばれる新規な結晶型およびその調製方法に関する。本発明はまた、ＡＰＩとしておよびさまざまな型のスニチニブの調製におけるその使用に関する。さらに、本発明は、本発明に従い調製される新規な結晶型および塩、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物、ならびに癌の治療および／または予防における前記医薬組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スニチニブ遊離塩基のＩ型と呼ばれる新規な結晶型およびその調製方法に関する。本発明はまた、ＡＰＩとしておよびさまざまな型のスニチニブの調製におけるその使用に関する。さらに、本発明は、本発明に従い調製される新規な結晶型および塩、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物、ならびに癌の治療および／または予防における前記医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式（Ｉ）で表わされ、化学的にＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと称されるスニチニブは、複数の選択された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達経路を標的とし、かつ遮断する経口チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＡＴＰ結合部位の競合的阻害により、スニチニブは、密接に関連する一群のＲＴＫのＴＫ活性を阻害する。この一群のＲＴＫはすべて、人のさまざまな悪性腫瘍、すなわち、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ−１、−２、−３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子（ＫＩＴ）、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｆｌｔ３およびＲＥＴ、に関与している。したがって、スニチニブは癌および腫瘍の治療に有用である。現在これは、切除不可能および／または転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）ならびに進行性および／または転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療用に販売されている。この製品は、スニチニブリンゴ酸塩として、スーテント（登録商標）という商標名で販売されている。
【０００５】
スニチニブは、ＷＯ２００１／０６０８１４およびＥＰ１２５５７５２において、数多くのＰＫ調節化合物の１つとして初めて記載された。そこには多数の塩の可能性も開示されている。このような塩は、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、およびコハク酸塩を含み得る。しかしながら、この開示は、スニチニブの特定の結晶型の性質には言及していない。
【０００６】
製剤研究者にとって、活性医薬成分（ＡＰＩ）の代替形態を開発することは、長年にわたる目的である。塩、溶媒和物および水和物を含むこういった形態は、コストの都合でまたは法的な問題を回避する手段として、活性成分の単純な代替品として使用されることがあり、または改善された溶解速度、より簡単な製造、より高いバイオアベイラビリティ、より低い毒性またはより高い効果等の有利な特性を持っていることがある。同じ理由で、製剤研究者はＡＰＩの新たな多形も開発しようとするであろう。
【０００７】
多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各々の多形は別個の物理的特性を有する可能性がある。したがって、単一の化合物にさまざまな多形が生じる可能性があり、各形態は、異なる溶解度プロファイル、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピーク等の異なる別個の物理的特性を有している。各々の多形の溶解度は変化する可能性があり、したがって、医薬組成物の溶解度プロファイルを予測可能にするには、ＡＰＩの多形の存在を識別することが必須となる。化合物の多形は、Ｘ線回折分光法によって、および赤外分光法等の他の方法によって実験室で識別することができる。加えて、同じ活性医薬成分の多形の特性が、ＡＰＩを含有する医薬品組成物の製造に影響を及ぼすことは医薬の分野においてよく知られている。たとえば、ＡＰＩの溶解度、安定性、流動性、可鍛性および圧縮性、ならびに医薬品の安全性および効果は、多形に依存し得る。
【０００８】
薬学的に有用な化合物の新しい多形の発見により、医薬品の性能特徴を向上させる機会が得られる。また、製剤研究者が、たとえば、目標とされる放出プロファイルまたは他の所望の特徴を備えた医薬の医薬投薬形態を計画するのに使用可能な材料も追加される。多形が、医薬組成物の調製においてまたは別の活性医薬成分（ＡＰＩ）の調製において中間体として有用かつ有利であることが見出されれば、次の課題は、簡単かつ費用効果が高く、可能な最も純粋な形態で所望の多形を提供する合成方法を開発することである。
【０００９】
スニチニブの多形Ｉ型は、先行技術特許出願ＷＯ２００３／０１６３０５に開示されているように見えるが、実際は開示されていない。ＷＯ２００３／０１６３０５の実施例１Ｂには以下の記載がある。
【００１０】
「Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、Ｌ−リンゴ酸塩の形成の前にｐＨ＝１１の水溶液による洗浄で精製してもよい。ｎ−ブタノール：水（ｖ：ｖ）８０：２０の混合物中の遊離塩基の溶液を８０℃で調製した。２０℃まで冷却し１時間攪拌した後、かなりの結晶化を観察した。試料は、ＰＸＲＤで分析し、Ｉ型結晶であることがわかった。結晶をろ過し、乾燥し、共粉砕したところ、収率は９９％であった。」
しかしながら、実際のところこの方法はリンゴ酸の添加の記載が欠落しており、正しくはスニチニブリンゴ酸塩の調製に関連するはずであると、この開示を読んだ当業者には思えるであろう。この解釈は、想定される短所として遊離塩基がＡＰＩとしての大量スケールでの調製に不適であることが強調されている点を除いて、ＷＯ２００３／０１６３０５のどこにも遊離塩基の結晶型が記載されていないという事実と一致する。実際、ＷＯ２００３／０１６３０５は、大量スケールでの調製に適していると言われているスニチニブリンゴ酸塩の結晶型を調製することによって、この問題を解決している。さらに、ＷＯ２００３／０１６３０５において「Ｉ型」に言及されているのは、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型に関連する部分のみである。
【００１１】
加えて、たとえ当業者がこの開示をスニチニブ遊離塩基のＩ型を調製するための方法であると考えたとしても、この開示は可能ではない。なぜならば、スニチニブを精製するためにどの塩基性水溶液が使用可能かを判断することは、当業者にとって過度の負担になるであろうからである。当業者は、使用できるであろう塩基性溶液は過剰なほどあるが、各々が、独特の効果を有し異なる結晶型の形成をもたらすか、または安定性もしくは加工の問題を生じさせるかもしれないことを認めるであろう。
【００１２】
ＷＯ２００３／０１６３０５はまた、スニチニブ遊離塩基が医薬品の大量スケールでの生産に適していないことを強調し、その理由として、遊離塩基の結晶が小さな粒子として結晶化されるかもしれないことを挙げている。ＷＯ２００３／０１６３０５はさらに、このような小さな結晶は大量スケールでの実施には望ましくなく、ろ過を容易にするには粒径がより大きな結晶が好ましいと開示している。ＷＯ２００３／０１６３０５は、この問題を、異なるスニチニブの塩の特性を測定することによって解決している。研究の結果、上記加工性の問題を解決するために特許請求されているスニチニブリンゴ酸塩の調製に至っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明者らは、驚くべきことに、遊離塩基形態のスニチニブが、医薬組成物の調製に利用することができ、かつＷＯ２００３／０１６３０５に開示された大量スケールでの生産の問題を解決できることを、見出した。遊離塩基をＡＰＩとして利用することには、塩を形成する酸を添加し、したがってｐＨの緩衝といったパラメータ調整を行なうという追加のステップが不要なので、プロセスがより単純になるという利点もある。
【００１４】
加えて、塩の対イオンは、医薬組成物における安定性の問題を引起す可能性があり、また、前記組成物の製剤の問題を引起す可能性がある。さらに、特定の対イオンは、患者群における副作用の発生に関与していた。
【００１５】
上記見解に鑑み、本発明の目的は、Ｉ型と呼ばれる、スニチニブの新規な無水の結晶型、その調製方法、および、それを含有する医薬組成物を提供することである。この新規な多形は、大量スケールでの生産に適し、かつ、改善された溶解度、バイオアベイラビリティ、化学的安定性および多形的安定性を含む安定性、流動性、可搬性、圧縮性、成形性、毒性、効果または安全性といった他の改善された特性を有するであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、本発明の第１の側面において、Ｃｕα線を使用したとき、４．４８および８．８８±０．２°の２θに、２θ値のピーク（好ましくは主要なピーク）を含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブＩ型が提供される。好ましくは、スニチニブＩ型は、Ｃｕα線を使用したとき、４．４８、７．０７、８．８８、１０．５７、１１．３８、１２．７８、１３．５１、１４．９５、１６．４１、１８．８６、１９．６１、２０．５８、２１．５９、２２．５３、２２．８７、２３．０９、２５．６８、２７．２２、２８．０７、２９．１９、３２．６１、３４．０９、３６．００、４１．９３、および４４．００±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピーク（好ましくは３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１５以上、２０以上、または２５のピーク）を含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有する。好ましくは、スニチニブＩ型は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００１７】
好ましくは、本発明の第１の側面に従うＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２４４℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩ型は、実質的に図２に示されるＤＳＣトレースを有する。
【００１８】
別の態様では、本発明の第１の側面に従うＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩ型は、実質的に図３に示されるＴＧＡトレースを有する。
【００１９】
好ましくは、本発明の第１の側面に従うスニチニブのＩ型結晶は無水物である。ある態様において、無水物Ｉ型は、約５％未満、より好ましくは約４％未満、最も好ましくは約２％未満の水を含む。
【００２０】
好ましくは、スニチニブのＩ型結晶の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００２１】
好ましくは、スニチニブのＩ型結晶の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％より高く、好ましくは９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００２２】
本発明の第２の側面に従い、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解または懸濁させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体のＩ型を単離するステップとを含む、スニチニブのＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００２３】
好ましくは、スニチニブをステップ（ａ）で溶解させる。
好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含む溶媒である。好ましくは、溶媒はアルコール、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールを含む。好ましいアルコールはアルコールＲ−ＯＨであり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、これらは各々任意に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒは未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合物である。ある態様において、アルコールはエタノールではない。最も好ましくは、溶媒はｎ−ブタノールである。代替態様において、溶媒はさらに水を含む。特に好ましい態様において、溶媒はアルコールおよび水を含み、好ましくはｎ−ブタノールおよび水を含み、好ましくは、ｎ−ブタノール：水の比率は約６０：４０〜約９０：１０の間であり、より好ましくは、ｎ−ブタノール：水の比率は約８０：２０である。
【００２４】
典型的には、スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱する。好ましい態様では、溶媒が、ｎ−ブタノールの場合、またはｎ−ブタノールを含む溶媒の場合、好ましくはｎ−ブタノールと水の場合、温度は、約７０〜１００℃の間、最も好ましくは９５〜９８℃の間、または代替的には溶媒を還流温度まで加熱する。
【００２５】
特に好ましい態様では、ステップ（ａ）からの溶液をさらに、ステップ（ｂ）の前にろ過する。最も好ましくは、ステップ（ａ）で得られた溶液を、真空または部分真空下でろ過する。
【００２６】
別の特に好ましい態様では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによってこの溶液から固体を析出させることを含み、最も好ましくは、この溶液を約０〜５℃の間まで冷却する。代替的に、ステップ（ａ）からのスニチニブを含む溶媒を加熱して溶解させる態様において、溶液を、周囲温度まで、最も好ましくは約２０〜３５℃の間まで、冷却する。前記態様において、溶液を、周囲温度を下回るまで、たとえば約０〜２０℃の間まで冷却してもよい。
【００２７】
いくつかの態様では、ステップ（ｃ）における溶媒を蒸発させ、ステップ（ｂ）で得られた固体を単離し、または代替の好ましい態様では、ステップ（ｂ）で析出した固体を、ろ過によって、好ましくは真空下で単離する。好ましくは、単離したスニチニブを、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する。好ましくは、単離したスニチニブを、一定重量になるまで、好ましくは約４０℃で、好ましくは減圧の条件で、最も好ましくは真空または部分真空下で、乾燥させる。
【００２８】
好ましくは、本発明の第２の側面の方法は、工業的スケールで、好ましくは０．１ｋｇ以上、０．５ｋｇ以上、１ｋｇ以上、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上の単位で、スニチニブＩ型を得るために実行される。
【００２９】
好ましくは、スニチニブＩ型は、収率５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上で得られる。
【００３０】
好ましくは、得られたスニチニブＩ型の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００３１】
好ましくは、得られたスニチニブＩ型の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％以上、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００３２】
本発明の第３の側面は、本発明の第１の側面に従う、または本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型を、リンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法を提供する。好ましくは、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸であり、代替的に、リンゴ酸はＤ−リンゴ酸である。
【００３３】
好ましくは、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩は、医薬に使用するために、好ましくは、癌または腫瘍を治療もしくは予防するために、より好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するために好適である。
【００３４】
本発明の第４の側面に従い、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第４の側面に従う医薬組成物は、癌および／または腫瘍を治療もしくは予防するのに使用される。より好ましくは、その使用は、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療もしくは予防である。
【００３５】
本発明の第５の側面に従い、癌または腫瘍を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型の使用、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩の使用が、提供される。
【００３６】
本発明の第６の側面に従い、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第４の側面に従う医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、この方法は、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するためのものである。好ましくは、患者は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明に従うスニチニブＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を説明する図である。
【図２】本発明に従うスニチニブＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を説明する図である。
【図３】本発明に従うスニチニブＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
概要を上に述べたように、本発明は、スニチニブ塩基の新規な結晶型およびその調製方法を提供する。本発明に従う結晶型は、スニチニブリンゴ酸塩またはその他のスニチニブの塩もしくは多形の調製において、または医薬品のＡＰＩとして使用できる。このスニチニブＩ型の調製方法の好ましい態様を以下で説明する。
【００３９】
スニチニブのＩ型結晶の調製方法の好ましい態様は、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性のスニチニブを単離するステップとを含む。
【００４０】
好ましくは、使用される溶媒はアルコールであり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールである。最も好ましくは、溶媒はｎ−ブタノールである。代替態様では、溶媒はさらに水を含む。
【００４１】
特に好ましい態様では、溶媒はｎ−ブタノールおよび水を含み、ｎ−ブタノール：水の比率は、好ましくは約６０：４０から約９０：１０の間であり、最も好ましくは約８０：２０である。
【００４２】
好ましい方法では、ステップ（ａ）から透明な溶液が得られることで、スニチニブの完全な溶解が示される。この透明な溶液は、いくつかの態様では、加熱によってスニチニブを当該溶媒に溶解させることによって得られる。好ましくは、溶媒がｎ−ブタノールのときまたは溶媒がｎ−ブタノールを含むとき、溶媒を約６０〜１００℃の間まで加熱する。発明者らは、約７０〜１００℃の間まで、最も好ましくは約９５〜９８℃の間まで、または代替的に還流温度まで加熱することが、最も有利であることを見出した。好ましい溶媒の還流温度を決定することは、当業者の技術に含まれる。本発明に従いスニチニブと呼ばれているものがスニチニブ遊離塩基であることも明らかであろう。
【００４３】
しかしながら、存在しているかもしれない微粒子の不純物をさらに除去するために、得られた溶液を、好ましくはこの段階でろ過してもよい。こうすることによって、多形不純物の種物質として作用するかもしれない微粒子の物質を除去することにより、最終生成物がより純粋なものになることを見出した。
【００４４】
ステップ（ｂ）で必要である、本発明に従う結晶性スニチニブを析出させることは、当業者が、数多くのやり方のうちの任意のやり方で行なうことができる。
【００４５】
発明者らは、溶液を冷却すると所望の結晶型が溶液から析出することを見出した。当業者は、溶液を加熱してスニチニブを溶解させたときには、溶液を周囲温度までまたは実際それよりも低い温度まで冷却できることを理解するであろう。発明者らは、約０〜２０℃の間まで、好ましくは約０〜１０℃の間まで、最も好ましくは約０〜５℃の間まで冷却することが特に有利であることを見出した。たとえば溶液を攪拌することによって、またはたとえスニチニブを加熱によって溶解させたのではない態様でも、溶液を、周囲温度を下回るまで、好ましくは約０〜１０℃の間まで、最も好ましくは約０〜５℃の間まで冷却することによって、Ｉ型結晶を析出させてもよい。攪拌と溶液の冷却の組合せを用いることもできる。溶液を加熱して溶解を生じさせた態様で、溶液を攪拌して析出を生じさせることを使用してもよい。こうした態様では、攪拌を、冷却中に、または実際溶液が冷却されてから行なうことを想定している。いずれにせよ、攪拌条件は、変えてもよく、それでも本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
次に、得られた固体結晶生成物を、この分野で一般的なまたは当業者にとって公知の任意の手段によって単離することができる。好ましくは、得られた固体を、ステップ（ａ）で利用したのと同じ溶媒で洗浄する。したがって、たとえば使用した溶媒がｎ−ブタノールのとき、固体をｎ−ブタノールで洗浄することが好ましく、または使用した溶媒がｎ−ブタノール：水の８０：２０混合物のとき、これを使用して、得られた固体を洗浄する。ある態様では、この固体は、周囲の条件下で溶媒を蒸発させることによって得られる。しかしながら、特に好ましい態様では、固体生成物をろ過し乾燥させる。好ましくは、この生成物を、結晶型の変換が生じず結果として得られる結晶型が分解しない温度で乾燥させる。発明者らは、この生成物を約３０〜５０℃の間で、好ましくは約４０℃で乾燥させることが有利であることを見出した。好ましくは、いくつかの態様において、この固体生成物を、真空または部分真空下で、最も好ましくは約４０℃で、一定重量が得られるまで乾燥させる。
【００４７】
本発明の方法は、スニチニブＩ型を特に純粋な形で提供する。いくつかの態様において、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度が、９９％より高い、好ましくは９９．３％より高い、より好ましくは９９．４％より高い、さらにより好ましくは９９．５％より高い、さらにより好ましくは９９．６％より高い、さらにより好ましくは９９．７％より高い、最も好ましくは９９．９％より高い、スニチニブＩ型が提供される。
【００４８】
先に述べたように、本発明に従うスニチニブＩ型を、スニチニブの塩の調製における中間体として使用してもよい。その例は、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、またはコハク酸塩を含むがこれらに限定されない。これらの塩は、当業者にとって公知の任意のやり方で調製してもよいが、一般的に塩の調製は、本発明に従うスニチニブＩ型を、適切な酸と接触させることを含む。特に好ましい態様では、この酸はリンゴ酸であるが、代替態様では、調製される塩は、薬学的に許容可能な任意の塩、または実際スニチニブの薬学的に許容可能な形態の調製に役立つ任意の塩でよい。
【００４９】
本発明に従うスニチニブＩ型を適切な条件下でそれぞれ水／水性溶媒または所望の溶媒と接触させることにより有利な水和物および溶媒和物を調製する際にも、スニチニブＩ型は役立つであろう。前記水和物、溶媒和物および塩の調製は、十分当業者が達成する技術の範囲に含まれ、本発明の範囲に含まれると考えられるべきである。本発明に従うスニチニブＩ型を、他の多形の調製における中間体として使用し得ることも、想定されている。たとえば、ＷＯ２００３／０１６３０５は、スニチニブのリンゴ酸塩の調製方法を開示しており、その開示を本明細書に引用により援用する。
【００５０】
このように、本発明に従うスニチニブＩ型をリンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法が提供される。特に好ましい態様では、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸であり、または代替的にはＤ−リンゴ酸である。
【００５１】
上で言及したように、ＷＯ２００３／０１６３０５は、スニチニブＩ型を開示しているように見えるがこれは誤りであると思われ、実際は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製に関連する。発明者らは、ＷＯ２００３／０１６３０５に開示された方法に従ったが、リンゴ酸を加えてスニチニブリンゴ酸塩を調製した。その結果物のＸＲＰ回折図は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型に関してＷＯ２００３／０１６３０５が報告しているものと同じであり、このことは、この開示が実際のところスニチニブリンゴ酸塩の調製方法を提供することを意図していたことを示している。
【００５２】
本発明のさらなる側面は、本発明に従う、または本発明に従い調製された結晶性スニチニブ、およびさらに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する組成物を提供する。
【００５３】
好ましい態様において、本発明に従い調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物が提供される。さらに好ましい態様は、癌および／または腫瘍の治療もしくは予防において使用するための、好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療もしくは予防のための、本発明に従い調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明に従う医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形の経口投薬形態である。本発明に従う好ましい経口投薬形態は、錠剤、カプセルなどを含み、これらは所望に応じて任意にコーティングされてもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の技術によって調製することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従う、従来通りに調製された顆粒状の賦形剤を含み得る。
【００５５】
本発明に従う医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含む群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な従来の賦形剤を含み、任意に、着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでもよい。
【００５６】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマー等の膜形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、ならびに色素および充填剤等の膜コーティングにとって慣用的な他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００５７】
好ましくは、本発明の１つの側面に従う医薬組成物は、異常タンパク質キナーゼ（ＰＫ）活性に関連する疾患を治療もしくは予防するのに使用される。このような疾患は、糖尿病、肝硬変、アテローム性動脈硬化症等の心血管疾患、血管形成、自己免疫疾患等の免疫性疾患、悪性消化管間質腫瘍（ＭＧＩＳＴ）および転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明、その目的および利点の詳細を、非限定的な実施例により、以下でより詳細に説明する。
【実施例】
【００５９】
実施例１：本発明に従うスニチニブＩ型の調製
スニチニブ（１当量）を、８５〜９０℃でｎ−ブタノール：水（８０：２０）（ｖ／ｖ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、ｎ−ブタノール：水（８０：２０）（ｖ／ｖ）で洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてスニチニブＩ型結晶を得た。
【００６０】
収率％＝９２％。
ＨＰＬＣ純度＝９８．２４％。
【００６１】
実施例２：本発明に従うスニチニブＩ型の調製
スニチニブ（１当量）を、９５〜９８℃でｎ−ブタノール（１０ｖｏｌ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を通してろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、ｎ−ブタノールで洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてスニチニブＩ型結晶を得た。
【００６２】
収率％＝８５％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．３４％。
【００６３】
上記実施例で最終的に得られた固体は、ＸＲＰＤ（図１に示される）、ＤＳＣ（図２に示される）およびＴＧＡ（図３に示される）によって特徴付けられ、これによって、本発明に従う方法によってスニチニブＩ型が調製されたことが確認された。
【００６４】
ＸＲＰＤは、Ｃｕα線をＸ線源として用い、２θ範囲を３〜５０°、ステップサイズを０．５°、時間／ステップを１秒として、ブルカーＤ８アドバンスインスツルメント（Bruker D8 Advance Instrument）で記録した。
【００６５】
ＸＲＰＤ：４．４８、７．０７、８．８８、１０．５７、１１．３８、１２．７８、１３．５１、１４．９５、１６．４１、１８．８６、１９．６１、２０．５８、２１．５９、２２．５３、２２．８７、２３．０９、２５．６８、２７．２２、２８．０７、２９．１９、３２．６１、３４．０９、３６．００、４１．９３、および４４．００。
【００６６】
ＤＳＣは、温度範囲を２５℃〜２８０℃、加熱速度を１０℃／分として、パーキンエルマーピリス６（Perkin Elmer Pyris 6）で記録した。
【００６７】
ＤＳＣピーク：２４４℃。
ＴＧＡは、温度範囲を２５℃〜２５０℃、加熱速度を１０℃／分として、パーキンエルマーピリス６で記録した。
【００６８】
以上本発明について説明してきたがこれは例示でしかないことが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さまざまな変形および態様は、以下の請求項のみによって規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに実現できる。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スニチニブ遊離塩基のＩ型と呼ばれる新規な結晶型およびその調製方法に関する。本発明はまた、ＡＰＩとしておよびさまざまな型のスニチニブの調製におけるその使用に関する。さらに、本発明は、本発明に従い調製される新規な結晶型および塩、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物、ならびに癌の治療および／または予防における前記医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式（Ｉ）で表わされ、化学的にＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと称されるスニチニブは、複数の選択された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達経路を標的とし、かつ遮断する経口チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ＡＴＰ結合部位の競合的阻害により、スニチニブは、密接に関連する一群のＲＴＫのＴＫ活性を阻害する。この一群のＲＴＫはすべて、人のさまざまな悪性腫瘍、すなわち、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ−１、−２、−３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子（ＫＩＴ）、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｆｌｔ３およびＲＥＴ、に関与している。したがって、スニチニブは癌および腫瘍の治療に有用である。現在これは、切除不可能および／または転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）ならびに進行性および／または転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療用に販売されている。この製品は、スニチニブリンゴ酸塩として、スーテント（登録商標）という商標名で販売されている。
【０００５】
スニチニブは、ＷＯ２００１／０６０８１４およびＥＰ１２５５７５２において、数多くのＰＫ調節化合物の１つとして初めて記載された。そこには多数の塩の可能性も開示されている。このような塩は、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、およびコハク酸塩を含み得る。しかしながら、この開示は、スニチニブの特定の結晶型の性質には言及していない。
【０００６】
製剤研究者にとって、活性医薬成分（ＡＰＩ）の代替形態を開発することは、長年にわたる目的である。塩、溶媒和物および水和物を含むこういった形態は、コストの都合でまたは法的な問題を回避する手段として、活性成分の単純な代替品として使用されることがあり、または改善された溶解速度、より簡単な製造、より高いバイオアベイラビリティ、より低い毒性またはより高い効果等の有利な特性を持っていることがある。同じ理由で、製剤研究者はＡＰＩの新たな多形も開発しようとするであろう。
【０００７】
多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各々の多形は別個の物理的特性を有する可能性がある。したがって、単一の化合物にさまざまな多形が生じる可能性があり、各形態は、異なる溶解度プロファイル、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピーク等の異なる別個の物理的特性を有している。各々の多形の溶解度は変化する可能性があり、したがって、医薬組成物の溶解度プロファイルを予測可能にするには、ＡＰＩの多形の存在を識別することが必須となる。化合物の多形は、Ｘ線回折分光法によって、および赤外分光法等の他の方法によって実験室で識別することができる。加えて、同じ活性医薬成分の多形の特性が、ＡＰＩを含有する医薬品組成物の製造に影響を及ぼすことは医薬の分野においてよく知られている。たとえば、ＡＰＩの溶解度、安定性、流動性、可鍛性および圧縮性、ならびに医薬品の安全性および効果は、多形に依存し得る。
【０００８】
薬学的に有用な化合物の新しい多形の発見により、医薬品の性能特徴を向上させる機会が得られる。また、製剤研究者が、たとえば、目標とされる放出プロファイルまたは他の所望の特徴を備えた医薬の医薬投薬形態を計画するのに使用可能な材料も追加される。多形が、医薬組成物の調製においてまたは別の活性医薬成分（ＡＰＩ）の調製において中間体として有用かつ有利であることが見出されれば、次の課題は、簡単かつ費用効果が高く、可能な最も純粋な形態で所望の多形を提供する合成方法を開発することである。
【０００９】
スニチニブの多形Ｉ型は、先行技術特許出願ＷＯ２００３／０１６３０５に開示されているように見えるが、実際は開示されていない。ＷＯ２００３／０１６３０５の実施例１Ｂには以下の記載がある。
【００１０】
「Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを、Ｌ−リンゴ酸塩の形成の前にｐＨ＝１１の水溶液による洗浄で精製してもよい。ｎ−ブタノール：水（ｖ：ｖ）８０：２０の混合物中の遊離塩基の溶液を８０℃で調製した。２０℃まで冷却し１時間攪拌した後、かなりの結晶化を観察した。試料は、ＰＸＲＤで分析し、Ｉ型結晶であることがわかった。結晶をろ過し、乾燥し、共粉砕したところ、収率は９９％であった。」
しかしながら、実際のところこの方法はリンゴ酸の添加の記載が欠落しており、正しくはスニチニブリンゴ酸塩の調製に関連するはずであると、この開示を読んだ当業者には思えるであろう。この解釈は、想定される短所として遊離塩基がＡＰＩとしての大量スケールでの調製に不適であることが強調されている点を除いて、ＷＯ２００３／０１６３０５のどこにも遊離塩基の結晶型が記載されていないという事実と一致する。実際、ＷＯ２００３／０１６３０５は、大量スケールでの調製に適していると言われているスニチニブリンゴ酸塩の結晶型を調製することによって、この問題を解決している。さらに、ＷＯ２００３／０１６３０５において「Ｉ型」に言及されているのは、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型に関連する部分のみである。
【００１１】
加えて、たとえ当業者がこの開示をスニチニブ遊離塩基のＩ型を調製するための方法であると考えたとしても、この開示は可能ではない。なぜならば、スニチニブを精製するためにどの塩基性水溶液が使用可能かを判断することは、当業者にとって過度の負担になるであろうからである。当業者は、使用できるであろう塩基性溶液は過剰なほどあるが、各々が、独特の効果を有し異なる結晶型の形成をもたらすか、または安定性もしくは加工の問題を生じさせるかもしれないことを認めるであろう。
【００１２】
ＷＯ２００３／０１６３０５はまた、スニチニブ遊離塩基が医薬品の大量スケールでの生産に適していないことを強調し、その理由として、遊離塩基の結晶が小さな粒子として結晶化されるかもしれないことを挙げている。ＷＯ２００３／０１６３０５はさらに、このような小さな結晶は大量スケールでの実施には望ましくなく、ろ過を容易にするには粒径がより大きな結晶が好ましいと開示している。ＷＯ２００３／０１６３０５は、この問題を、異なるスニチニブの塩の特性を測定することによって解決している。研究の結果、上記加工性の問題を解決するために特許請求されているスニチニブリンゴ酸塩の調製に至っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明者らは、驚くべきことに、遊離塩基形態のスニチニブが、医薬組成物の調製に利用することができ、かつＷＯ２００３／０１６３０５に開示された大量スケールでの生産の問題を解決できることを、見出した。遊離塩基をＡＰＩとして利用することには、塩を形成する酸を添加し、したがってｐＨの緩衝といったパラメータ調整を行なうという追加のステップが不要なので、プロセスがより単純になるという利点もある。
【００１４】
加えて、塩の対イオンは、医薬組成物における安定性の問題を引起す可能性があり、また、前記組成物の製剤の問題を引起す可能性がある。さらに、特定の対イオンは、患者群における副作用の発生に関与していた。
【００１５】
上記見解に鑑み、本発明の目的は、Ｉ型と呼ばれる、スニチニブの新規な無水の結晶型、その調製方法、および、それを含有する医薬組成物を提供することである。この新規な多形は、大量スケールでの生産に適し、かつ、改善された溶解度、バイオアベイラビリティ、化学的安定性および多形的安定性を含む安定性、流動性、可搬性、圧縮性、成形性、毒性、効果または安全性といった他の改善された特性を有するであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、本発明の第１の側面において、Ｃｕα線を使用したとき、４．４８および８．８８±０．２°の２θに、２θ値のピーク（好ましくは主要なピーク）を含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブＩ型が提供される。好ましくは、スニチニブＩ型は、Ｃｕα線を使用したとき、４．４８、７．０７、８．８８、１０．５７、１１．３８、１２．７８、１３．５１、１４．９５、１６．４１、１８．８６、１９．６１、２０．５８、２１．５９、２２．５３、２２．８７、２３．０９、２５．６８、２７．２２、２８．０７、２９．１９、３２．６１、３４．０９、３６．００、４１．９３、および４４．００±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピーク（好ましくは３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１５以上、２０以上、または２５のピーク）を含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有する。好ましくは、スニチニブＩ型は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００１７】
好ましくは、本発明の第１の側面に従うＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２４４℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩ型は、実質的に図２に示されるＤＳＣトレースを有する。
【００１８】
別の態様では、本発明の第１の側面に従うＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩ型は、実質的に図３に示されるＴＧＡトレースを有する。
【００１９】
好ましくは、本発明の第１の側面に従うスニチニブのＩ型結晶は無水物である。ある態様において、無水物Ｉ型は、約５％未満、より好ましくは約４％未満、最も好ましくは約２％未満の水を含む。
【００２０】
好ましくは、スニチニブのＩ型結晶の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００２１】
好ましくは、スニチニブのＩ型結晶の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％より高く、好ましくは９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００２２】
本発明の第２の側面に従い、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解または懸濁させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体のＩ型を単離するステップとを含む、スニチニブのＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００２３】
好ましくは、スニチニブをステップ（ａ）で溶解させる。
好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含む溶媒である。好ましくは、溶媒はアルコール、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールを含む。好ましいアルコールはアルコールＲ−ＯＨであり、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、これらは各々任意に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒは未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、アルコールはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合物である。ある態様において、アルコールはエタノールではない。最も好ましくは、溶媒はｎ−ブタノールである。代替態様において、溶媒はさらに水を含む。特に好ましい態様において、溶媒はアルコールおよび水を含み、好ましくはｎ−ブタノールおよび水を含み、好ましくは、ｎ−ブタノール：水の比率は約６０：４０〜約９０：１０の間であり、より好ましくは、ｎ−ブタノール：水の比率は約８０：２０である。
【００２４】
典型的には、スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱する。好ましい態様では、溶媒が、ｎ−ブタノールの場合、またはｎ−ブタノールを含む溶媒の場合、好ましくはｎ−ブタノールと水の場合、温度は、約７０〜１００℃の間、最も好ましくは９５〜９８℃の間、または代替的には溶媒を還流温度まで加熱する。
【００２５】
特に好ましい態様では、ステップ（ａ）からの溶液をさらに、ステップ（ｂ）の前にろ過する。最も好ましくは、ステップ（ａ）で得られた溶液を、真空または部分真空下でろ過する。
【００２６】
別の特に好ましい態様では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによってこの溶液から固体を析出させることを含み、最も好ましくは、この溶液を約０〜５℃の間まで冷却する。代替的に、ステップ（ａ）からのスニチニブを含む溶媒を加熱して溶解させる態様において、溶液を、周囲温度まで、最も好ましくは約２０〜３５℃の間まで、冷却する。前記態様において、溶液を、周囲温度を下回るまで、たとえば約０〜２０℃の間まで冷却してもよい。
【００２７】
いくつかの態様では、ステップ（ｃ）における溶媒を蒸発させ、ステップ（ｂ）で得られた固体を単離し、または代替の好ましい態様では、ステップ（ｂ）で析出した固体を、ろ過によって、好ましくは真空下で単離する。好ましくは、単離したスニチニブを、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する。好ましくは、単離したスニチニブを、一定重量になるまで、好ましくは約４０℃で、好ましくは減圧の条件で、最も好ましくは真空または部分真空下で、乾燥させる。
【００２８】
好ましくは、本発明の第２の側面の方法は、工業的スケールで、好ましくは０．１ｋｇ以上、０．５ｋｇ以上、１ｋｇ以上、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上の単位で、スニチニブＩ型を得るために実行される。
【００２９】
好ましくは、スニチニブＩ型は、収率５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上で得られる。
【００３０】
好ましくは、得られたスニチニブＩ型の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００３１】
好ましくは、得られたスニチニブＩ型の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％以上、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００３２】
本発明の第３の側面は、本発明の第１の側面に従う、または本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型を、リンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法を提供する。好ましくは、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸であり、代替的に、リンゴ酸はＤ−リンゴ酸である。
【００３３】
好ましくは、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩は、医薬に使用するために、好ましくは、癌または腫瘍を治療もしくは予防するために、より好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するために好適である。
【００３４】
本発明の第４の側面に従い、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第４の側面に従う医薬組成物は、癌および／または腫瘍を治療もしくは予防するのに使用される。より好ましくは、その使用は、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療もしくは予防である。
【００３５】
本発明の第５の側面に従い、癌または腫瘍を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型の使用、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩の使用が、提供される。
【００３６】
本発明の第６の側面に従い、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩ型の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第３の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第４の側面に従う医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、この方法は、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するためのものである。好ましくは、患者は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明に従うスニチニブＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を説明する図である。
【図２】本発明に従うスニチニブＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を説明する図である。
【図３】本発明に従うスニチニブＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
概要を上に述べたように、本発明は、スニチニブ塩基の新規な結晶型およびその調製方法を提供する。本発明に従う結晶型は、スニチニブリンゴ酸塩またはその他のスニチニブの塩もしくは多形の調製において、または医薬品のＡＰＩとして使用できる。このスニチニブＩ型の調製方法の好ましい態様を以下で説明する。
【００３９】
スニチニブのＩ型結晶の調製方法の好ましい態様は、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた結晶性のスニチニブを単離するステップとを含む。
【００４０】
好ましくは、使用される溶媒はアルコールであり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールである。最も好ましくは、溶媒はｎ−ブタノールである。代替態様では、溶媒はさらに水を含む。
【００４１】
特に好ましい態様では、溶媒はｎ−ブタノールおよび水を含み、ｎ−ブタノール：水の比率は、好ましくは約６０：４０から約９０：１０の間であり、最も好ましくは約８０：２０である。
【００４２】
好ましい方法では、ステップ（ａ）から透明な溶液が得られることで、スニチニブの完全な溶解が示される。この透明な溶液は、いくつかの態様では、加熱によってスニチニブを当該溶媒に溶解させることによって得られる。好ましくは、溶媒がｎ−ブタノールのときまたは溶媒がｎ−ブタノールを含むとき、溶媒を約６０〜１００℃の間まで加熱する。発明者らは、約７０〜１００℃の間まで、最も好ましくは約９５〜９８℃の間まで、または代替的に還流温度まで加熱することが、最も有利であることを見出した。好ましい溶媒の還流温度を決定することは、当業者の技術に含まれる。本発明に従いスニチニブと呼ばれているものがスニチニブ遊離塩基であることも明らかであろう。
【００４３】
しかしながら、存在しているかもしれない微粒子の不純物をさらに除去するために、得られた溶液を、好ましくはこの段階でろ過してもよい。こうすることによって、多形不純物の種物質として作用するかもしれない微粒子の物質を除去することにより、最終生成物がより純粋なものになることを見出した。
【００４４】
ステップ（ｂ）で必要である、本発明に従う結晶性スニチニブを析出させることは、当業者が、数多くのやり方のうちの任意のやり方で行なうことができる。
【００４５】
発明者らは、溶液を冷却すると所望の結晶型が溶液から析出することを見出した。当業者は、溶液を加熱してスニチニブを溶解させたときには、溶液を周囲温度までまたは実際それよりも低い温度まで冷却できることを理解するであろう。発明者らは、約０〜２０℃の間まで、好ましくは約０〜１０℃の間まで、最も好ましくは約０〜５℃の間まで冷却することが特に有利であることを見出した。たとえば溶液を攪拌することによって、またはたとえスニチニブを加熱によって溶解させたのではない態様でも、溶液を、周囲温度を下回るまで、好ましくは約０〜１０℃の間まで、最も好ましくは約０〜５℃の間まで冷却することによって、Ｉ型結晶を析出させてもよい。攪拌と溶液の冷却の組合せを用いることもできる。溶液を加熱して溶解を生じさせた態様で、溶液を攪拌して析出を生じさせることを使用してもよい。こうした態様では、攪拌を、冷却中に、または実際溶液が冷却されてから行なうことを想定している。いずれにせよ、攪拌条件は、変えてもよく、それでも本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
次に、得られた固体結晶生成物を、この分野で一般的なまたは当業者にとって公知の任意の手段によって単離することができる。好ましくは、得られた固体を、ステップ（ａ）で利用したのと同じ溶媒で洗浄する。したがって、たとえば使用した溶媒がｎ−ブタノールのとき、固体をｎ−ブタノールで洗浄することが好ましく、または使用した溶媒がｎ−ブタノール：水の８０：２０混合物のとき、これを使用して、得られた固体を洗浄する。ある態様では、この固体は、周囲の条件下で溶媒を蒸発させることによって得られる。しかしながら、特に好ましい態様では、固体生成物をろ過し乾燥させる。好ましくは、この生成物を、結晶型の変換が生じず結果として得られる結晶型が分解しない温度で乾燥させる。発明者らは、この生成物を約３０〜５０℃の間で、好ましくは約４０℃で乾燥させることが有利であることを見出した。好ましくは、いくつかの態様において、この固体生成物を、真空または部分真空下で、最も好ましくは約４０℃で、一定重量が得られるまで乾燥させる。
【００４７】
本発明の方法は、スニチニブＩ型を特に純粋な形で提供する。いくつかの態様において、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度が、９９％より高い、好ましくは９９．３％より高い、より好ましくは９９．４％より高い、さらにより好ましくは９９．５％より高い、さらにより好ましくは９９．６％より高い、さらにより好ましくは９９．７％より高い、最も好ましくは９９．９％より高い、スニチニブＩ型が提供される。
【００４８】
先に述べたように、本発明に従うスニチニブＩ型を、スニチニブの塩の調製における中間体として使用してもよい。その例は、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、またはコハク酸塩を含むがこれらに限定されない。これらの塩は、当業者にとって公知の任意のやり方で調製してもよいが、一般的に塩の調製は、本発明に従うスニチニブＩ型を、適切な酸と接触させることを含む。特に好ましい態様では、この酸はリンゴ酸であるが、代替態様では、調製される塩は、薬学的に許容可能な任意の塩、または実際スニチニブの薬学的に許容可能な形態の調製に役立つ任意の塩でよい。
【００４９】
本発明に従うスニチニブＩ型を適切な条件下でそれぞれ水／水性溶媒または所望の溶媒と接触させることにより有利な水和物および溶媒和物を調製する際にも、スニチニブＩ型は役立つであろう。前記水和物、溶媒和物および塩の調製は、十分当業者が達成する技術の範囲に含まれ、本発明の範囲に含まれると考えられるべきである。本発明に従うスニチニブＩ型を、他の多形の調製における中間体として使用し得ることも、想定されている。たとえば、ＷＯ２００３／０１６３０５は、スニチニブのリンゴ酸塩の調製方法を開示しており、その開示を本明細書に引用により援用する。
【００５０】
このように、本発明に従うスニチニブＩ型をリンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法が提供される。特に好ましい態様では、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸であり、または代替的にはＤ−リンゴ酸である。
【００５１】
上で言及したように、ＷＯ２００３／０１６３０５は、スニチニブＩ型を開示しているように見えるがこれは誤りであると思われ、実際は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型の調製に関連する。発明者らは、ＷＯ２００３／０１６３０５に開示された方法に従ったが、リンゴ酸を加えてスニチニブリンゴ酸塩を調製した。その結果物のＸＲＰ回折図は、スニチニブリンゴ酸塩Ｉ型に関してＷＯ２００３／０１６３０５が報告しているものと同じであり、このことは、この開示が実際のところスニチニブリンゴ酸塩の調製方法を提供することを意図していたことを示している。
【００５２】
本発明のさらなる側面は、本発明に従う、または本発明に従い調製された結晶性スニチニブ、およびさらに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する組成物を提供する。
【００５３】
好ましい態様において、本発明に従い調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物が提供される。さらに好ましい態様は、癌および／または腫瘍の治療もしくは予防において使用するための、好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療もしくは予防のための、本発明に従い調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明に従う医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形の経口投薬形態である。本発明に従う好ましい経口投薬形態は、錠剤、カプセルなどを含み、これらは所望に応じて任意にコーティングされてもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の技術によって調製することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従う、従来通りに調製された顆粒状の賦形剤を含み得る。
【００５５】
本発明に従う医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含む群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な従来の賦形剤を含み、任意に、着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでもよい。
【００５６】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマー等の膜形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、ならびに色素および充填剤等の膜コーティングにとって慣用的な他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００５７】
好ましくは、本発明の１つの側面に従う医薬組成物は、異常タンパク質キナーゼ（ＰＫ）活性に関連する疾患を治療もしくは予防するのに使用される。このような疾患は、糖尿病、肝硬変、アテローム性動脈硬化症等の心血管疾患、血管形成、自己免疫疾患等の免疫性疾患、悪性消化管間質腫瘍（ＭＧＩＳＴ）および転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明、その目的および利点の詳細を、非限定的な実施例により、以下でより詳細に説明する。
【実施例】
【００５９】
実施例１：本発明に従うスニチニブＩ型の調製
スニチニブ（１当量）を、８５〜９０℃でｎ−ブタノール：水（８０：２０）（ｖ／ｖ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、ｎ−ブタノール：水（８０：２０）（ｖ／ｖ）で洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてスニチニブＩ型結晶を得た。
【００６０】
収率％＝９２％。
ＨＰＬＣ純度＝９８．２４％。
【００６１】
実施例２：本発明に従うスニチニブＩ型の調製
スニチニブ（１当量）を、９５〜９８℃でｎ−ブタノール（１０ｖｏｌ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を通してろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、ｎ−ブタノールで洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてスニチニブＩ型結晶を得た。
【００６２】
収率％＝８５％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．３４％。
【００６３】
上記実施例で最終的に得られた固体は、ＸＲＰＤ（図１に示される）、ＤＳＣ（図２に示される）およびＴＧＡ（図３に示される）によって特徴付けられ、これによって、本発明に従う方法によってスニチニブＩ型が調製されたことが確認された。
【００６４】
ＸＲＰＤは、Ｃｕα線をＸ線源として用い、２θ範囲を３〜５０°、ステップサイズを０．５°、時間／ステップを１秒として、ブルカーＤ８アドバンスインスツルメント（Bruker D8 Advance Instrument）で記録した。
【００６５】
ＸＲＰＤ：４．４８、７．０７、８．８８、１０．５７、１１．３８、１２．７８、１３．５１、１４．９５、１６．４１、１８．８６、１９．６１、２０．５８、２１．５９、２２．５３、２２．８７、２３．０９、２５．６８、２７．２２、２８．０７、２９．１９、３２．６１、３４．０９、３６．００、４１．９３、および４４．００。
【００６６】
ＤＳＣは、温度範囲を２５℃〜２８０℃、加熱速度を１０℃／分として、パーキンエルマーピリス６（Perkin Elmer Pyris 6）で記録した。
【００６７】
ＤＳＣピーク：２４４℃。
ＴＧＡは、温度範囲を２５℃〜２５０℃、加熱速度を１０℃／分として、パーキンエルマーピリス６で記録した。
【００６８】
以上本発明について説明してきたがこれは例示でしかないことが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さまざまな変形および態様は、以下の請求項のみによって規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに実現できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４．４８および８．８８±０．２°の２θに２θ値のピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブＩ型。
【請求項２】
４．４８、７．０７、８．８８、１０．５７、１１．３８、１２．７８、１３．５１、１４．９５、１６．４１、１８．８６、１９．６１、２０．５８、２１．５９、２２．５３、２２．８７、２３．０９、２５．６８、２７．２２、２８．０７、２９．１９、３２．６１、３４．０９、３６．００、４１．９３、および４４．００±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１に記載のスニチニブＩ型。
【請求項３】
実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１または２に記載のスニチニブＩ型。
【請求項４】
約２４４℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれかに記載のスニチニブＩ型。
【請求項５】
約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれかに記載のスニチニブＩ型。
【請求項６】
ＨＰＬＣ純度が、
（ａ）９９％より高い、
（ｂ）９９．１％より高い、
（ｃ）９９．２％より高い、
（ｄ）９９．３％より高い、
（ｅ）９９．４％より高い、
（ｆ）９９．５％より高い、
（ｇ）９９．６％より高い、
（ｈ）９９．７％より高い、または
（ｉ）９９．９％より高い、
請求項１〜５のいずれかに記載のスニチニブＩ型。
【請求項７】
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体Ｉ型を単離するステップとを含む、
請求項１〜６のいずれかに記載のスニチニブのＩ型結晶の調製方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含む溶媒である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒はアルコールを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒はｎ−ブタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）における溶媒はさらに水を含む、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒はｎ−ブタノールおよび水を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、ｎ−ブタノールおよび水を、約６０：４０〜約９０：１０の間の比率で含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｎ−ブタノールおよび水を、約８０：２０の比率で含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱する、請求項７〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がｎ−ブタノールを含むとき、これを約７０〜１００℃の間まで加熱する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒を、約９５〜９８℃の間まで加熱する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）で得られた溶液を、ステップ（ｂ）の前にろ過する、請求項７〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによって、前記溶液から前記スニチニブのＩ型結晶を析出させる、請求項７〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液を約０〜５℃の間まで冷却することによって、前記スニチニブのＩ型結晶を析出させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）において溶媒を加熱することによりスニチニブを溶解させたとき、前記溶液を約２０〜３５℃の間まで冷却することによって、前記スニチニブのＩ型結晶を析出させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）においてろ過によってステップ（ｂ）で得られた固体を単離する、請求項７〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記単離した固体を、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する、請求項７〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記単離した固体を、一定重量になるまで乾燥させる、請求項７〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記単離した固体を、減圧条件下で約４０℃で乾燥させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜６のいずれかに記載のスニチニブＩ型、または請求項７〜２５のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブＩ型を、リンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法。
【請求項２７】
前記リンゴ酸はＬ−リンゴ酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記リンゴ酸はＤ−リンゴ酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
医薬に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載のスニチニブＩ型、請求項７〜２５のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブＩ型、または請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３０】
癌または腫瘍を治療もしくは予防するための、請求項２９に記載のスニチニブＩ型またはスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３１】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための、請求項２９または３０に記載のスニチニブＩ型またはスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３２】
請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブを含有する医薬組成物。
【請求項３３】
癌および／または腫瘍を治療もしくは予防するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
癌または腫瘍を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの使用。
【請求項３６】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの使用。
【請求項３７】
請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの治療的もしくは予防的に有効な量、または請求項３２〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療もしくは予防する方法。
【請求項３８】
請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの治療的もしくは予防的に有効な量、または請求項３２〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防する方法。
【請求項３９】
前記患者は哺乳動物である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３９に記載の方法。
【請求項１】
４．４８および８．８８±０．２°の２θに２θ値のピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブＩ型。
【請求項２】
４．４８、７．０７、８．８８、１０．５７、１１．３８、１２．７８、１３．５１、１４．９５、１６．４１、１８．８６、１９．６１、２０．５８、２１．５９、２２．５３、２２．８７、２３．０９、２５．６８、２７．２２、２８．０７、２９．１９、３２．６１、３４．０９、３６．００、４１．９３、および４４．００±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１に記載のスニチニブＩ型。
【請求項３】
実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１または２に記載のスニチニブＩ型。
【請求項４】
約２４４℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれかに記載のスニチニブＩ型。
【請求項５】
約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれかに記載のスニチニブＩ型。
【請求項６】
ＨＰＬＣ純度が、
（ａ）９９％より高い、
（ｂ）９９．１％より高い、
（ｃ）９９．２％より高い、
（ｄ）９９．３％より高い、
（ｅ）９９．４％より高い、
（ｆ）９９．５％より高い、
（ｇ）９９．６％より高い、
（ｈ）９９．７％より高い、または
（ｉ）９９．９％より高い、
請求項１〜５のいずれかに記載のスニチニブＩ型。
【請求項７】
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体Ｉ型を単離するステップとを含む、
請求項１〜６のいずれかに記載のスニチニブのＩ型結晶の調製方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含む溶媒である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒はアルコールを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒はｎ−ブタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）における溶媒はさらに水を含む、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒はｎ−ブタノールおよび水を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、ｎ−ブタノールおよび水を、約６０：４０〜約９０：１０の間の比率で含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｎ−ブタノールおよび水を、約８０：２０の比率で含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱する、請求項７〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がｎ−ブタノールを含むとき、これを約７０〜１００℃の間まで加熱する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒を、約９５〜９８℃の間まで加熱する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）で得られた溶液を、ステップ（ｂ）の前にろ過する、請求項７〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによって、前記溶液から前記スニチニブのＩ型結晶を析出させる、請求項７〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記溶液を約０〜５℃の間まで冷却することによって、前記スニチニブのＩ型結晶を析出させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ａ）において溶媒を加熱することによりスニチニブを溶解させたとき、前記溶液を約２０〜３５℃の間まで冷却することによって、前記スニチニブのＩ型結晶を析出させる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）においてろ過によってステップ（ｂ）で得られた固体を単離する、請求項７〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記単離した固体を、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する、請求項７〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記単離した固体を、一定重量になるまで乾燥させる、請求項７〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記単離した固体を、減圧条件下で約４０℃で乾燥させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜６のいずれかに記載のスニチニブＩ型、または請求項７〜２５のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブＩ型を、リンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法。
【請求項２７】
前記リンゴ酸はＬ−リンゴ酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記リンゴ酸はＤ−リンゴ酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
医薬に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載のスニチニブＩ型、請求項７〜２５のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブＩ型、または請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３０】
癌または腫瘍を治療もしくは予防するための、請求項２９に記載のスニチニブＩ型またはスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３１】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための、請求項２９または３０に記載のスニチニブＩ型またはスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３２】
請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブを含有する医薬組成物。
【請求項３３】
癌および／または腫瘍を治療もしくは予防するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
癌または腫瘍を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの使用。
【請求項３６】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの使用。
【請求項３７】
請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの治療的もしくは予防的に有効な量、または請求項３２〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療もしくは予防する方法。
【請求項３８】
請求項１〜６または２９〜３１のいずれかに記載のスニチニブの治療的もしくは予防的に有効な量、または請求項３２〜３４のいずれかに記載の医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防する方法。
【請求項３９】
前記患者は哺乳動物である、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記哺乳動物はヒトである、請求項３９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５００８３７（Ｐ２０１２−５００８３７Ａ）
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２４４５４（Ｐ２０１１−５２４４５４）
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１０５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３４７３
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２４日（２００９．８．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１０５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２３４７３
【国際公開日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【出願人】（５０８１１６４６９）ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド (34)
【Ｆターム（参考）】
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