新規な遺伝子破壊、これに関する組成物と方法
本発明はトランスジェニック動物、並びに遺伝子機能の特徴付けに関する組成物及び方法に関する。特に、本発明はＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１遺伝子に破壊を有するトランスジェニックマウスを提供する。かかるインビボ研究及び特徴付けは、神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常のような遺伝子破壊に関連する疾患又は機能不全の予防、改善又は修復に有用な治療薬及び／又は治療法の貴重な同定及び発見をもたらしうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較することを含み、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊から生じる表現型として同定される方法。
【請求項２】
非ヒトトランスジェニック動物が、ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に対してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
性別が一致した同腹仔と比較して非ヒトトランスジェニック動物によって示される表現型が次のもの：神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常の少なくとも一つである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
眼の異常が網膜異常である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
眼の異常が白内障である、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物に由来する単離細胞。
【請求項２３】
マウス細胞である、請求項２２に記載の単離細胞。
【請求項２４】
マウス細胞が胚性幹細胞である、請求項２３に記載の単離細胞。
【請求項２５】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した同腹仔と比較して次の表現型：神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を示す、請求項２２に記載の単離細胞。
【請求項２６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊から生じる表現型として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）試験薬剤が非ヒトトランスジェニック動物の遺伝子破壊に関連した同定された表現型を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項２７】
遺伝子破壊に関連した表現型が神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
眼の異常が網膜異常である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
眼の異常が白内障である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４３】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４４】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４５】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
請求項２６に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項４７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項４６に記載の薬剤。
【請求項４８】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項４７に記載の薬剤。
【請求項４９】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項４７に記載の薬剤。
【請求項５０】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した生理学的性質を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物が示す生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物が示す生理学的性質が遺伝子破壊に関連する生理学的性質として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）遺伝子破壊に関連した生理学的性質が調節されるかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項５１】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項５３】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５４】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５５】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した行動を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物が示す行動を観察し；
（ｃ）（ｂ）の観察された行動を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物が示す観察された行動と異なる非ヒトトランスジェニック動物が示す観察された行動が遺伝子破壊に関連する行動として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）薬剤が遺伝子破壊に関連した行動を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項５７】
行動がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
行動がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
行動がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
行動がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
行動がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
行動が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
請求項５６に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項６４】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項６３に記載の薬剤。
【請求項６５】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６６】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）上記非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｃ）上記試験薬剤が非ヒトトランスジェニック動物において神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項６８】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
眼の異常が網膜異常である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
眼の異常が白内障である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８０】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項８２】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８３】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８４】
上記骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８５】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項６７に記載の方法。
【請求項８６】
請求項６７に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項８７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項８６に記載の薬剤。
【請求項８８】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項８７に記載の薬剤。
【請求項８９】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項８７に記載の薬剤。
【請求項９０】
請求項６７に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項９１】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドを発現する宿主細胞に試験薬剤を接触させ；
（ｂ）試験薬剤が宿主細胞によるＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドの発現を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項９３】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項９２に記載の薬剤。
【請求項９４】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９３に記載の薬剤。
【請求項９５】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９３に記載の薬剤。
【請求項９６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した症状に影響を及ぼすことが可能な治療剤を評価する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物の遺伝子破壊から生じる症状として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連した同定症状に対する試験薬剤の効果を評価する、ことを含む方法。
【請求項９７】
症状が、神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
請求項９６に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項９９】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項９８に記載の治療剤。
【請求項１００】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９９に記載の治療剤。
【請求項１０１】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９９に記載の治療剤。
【請求項１０２】
請求項９８に記載の治療剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０３】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患又は胚性致死を治療又は予防又は寛解する方法であって、疾患を既に有しているか、又は疾患を有している傾向があるか又は疾患が予防される治療を必要とする患者に、治療的有効量の請求項９４に記載の治療剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記疾患を効果的に治療又は予防又は寛解することを含む方法。
【請求項１０４】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
眼の異常が網膜異常である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１１】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１２】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
眼の異常が白内障である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１６】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１９】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２０】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２１】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物を提供し、該培養物の各細胞はＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含み；
（ｂ）上記細胞培養物に試験薬剤を投与し；
（ｃ）上記試験薬剤が上記細胞培養物において神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項１２２】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２８】
眼の異常が網膜異常である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２９】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３０】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
眼の異常が白内障である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３４】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３６】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３７】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３８】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３９】
請求項１２１に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項１４０】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項１３９に記載の治療剤。
【請求項１４１】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項１４０に記載の治療剤。
【請求項１４２】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項１４０に記載の治療剤。
【請求項１４３】
請求項１２１に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項１４４】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を調節する方法であって、表現型を既に有しているか、又は表現型を有している傾向があるか又は表現型が予防される患者に、有効量の請求項４６に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって表現型を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４５】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した生理学的性質を調節する方法であって、生理学的性質を既に有しているか、又は生理学的性質を有している傾向があるか又は生理学的性質が予防される患者に、有効量の請求項５２に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって生理学的性質を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した行動を調節する方法であって、行動を既に有しているか、又は行動を有している傾向があるか又は行動が予防される患者に、有効量の請求項６３に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって行動を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドの発現を調節する方法であって、上記ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドを発現する宿主に、有効量の請求項９２に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記ポリペプチドの発現を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４８】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した症状を調節する方法であって、症状を有しているか、又は症状を有している傾向があるか又は症状が予防される患者に、治療的有効量の請求項９８に記載の治療剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって症状を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４９】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患又は胚性致死を治療又は予防又は寛解する方法であって、非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物に、ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊を含む上記培養物の各細胞に、治療的有効量の請求項９４に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記疾患を効果的に治療し又は予防し又は寛解する方法。
【請求項１】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較することを含み、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊から生じる表現型として同定される方法。
【請求項２】
非ヒトトランスジェニック動物が、ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に対してヘテロ接合性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
性別が一致した同腹仔と比較して非ヒトトランスジェニック動物によって示される表現型が次のもの：神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常の少なくとも一つである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
眼の異常が網膜異常である、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
眼の異常が白内障である、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項３に記載の方法。
【請求項２０】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物に由来する単離細胞。
【請求項２３】
マウス細胞である、請求項２２に記載の単離細胞。
【請求項２４】
マウス細胞が胚性幹細胞である、請求項２３に記載の単離細胞。
【請求項２５】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した同腹仔と比較して次の表現型：神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を示す、請求項２２に記載の単離細胞。
【請求項２６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊から生じる表現型として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）試験薬剤が非ヒトトランスジェニック動物の遺伝子破壊に関連した同定された表現型を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項２７】
遺伝子破壊に関連した表現型が神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
眼の異常が網膜異常である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
眼の異常が白内障である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４０】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項４２】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４３】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４４】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項４５】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
請求項２６に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項４７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項４６に記載の薬剤。
【請求項４８】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項４７に記載の薬剤。
【請求項４９】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項４７に記載の薬剤。
【請求項５０】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した生理学的性質を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物が示す生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物が示す生理学的性質が遺伝子破壊に関連する生理学的性質として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）遺伝子破壊に関連した生理学的性質が調節されるかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項５１】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項５３】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項５２に記載の薬剤。
【請求項５４】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５５】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項５３に記載の薬剤。
【請求項５６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した行動を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物が示す行動を観察し；
（ｃ）（ｂ）の観察された行動を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物が示す観察された行動と異なる非ヒトトランスジェニック動物が示す観察された行動が遺伝子破壊に関連する行動として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）薬剤が遺伝子破壊に関連した行動を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項５７】
行動がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
行動がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
行動がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
行動がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
行動がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
行動が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
請求項５６に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項６４】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項６３に記載の薬剤。
【請求項６５】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６６】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項６４に記載の薬剤。
【請求項６７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）上記非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｃ）上記試験薬剤が非ヒトトランスジェニック動物において神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項６８】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
眼の異常が網膜異常である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
眼の異常が白内障である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８０】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項８２】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８３】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８４】
上記骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項６７に記載の方法。
【請求項８５】
非ヒトトランスジェニック動物が、性別が一致した野生型同腹仔と比較して次の生理学的性質：オープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答；オープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答；機能観察バッテリ（ＦＯＢ）試験での禿げ、視床外所見、及び立毛所見；網膜変性に関連する増加した平均動静脈比；発育白内障；増加した平均血清中コレステロール値；増加した平均血清中トリグリセリド値；減少した平均血清中インスリン値、脾臓及びリンパ節における減少したＢ細胞の平均割合；卵白アルブミン投与に対する減少した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；減少した平均血清中ＩｇＡ値；卵白アルブミン投与に対する増加した平均血清ＩｇＧ２ａ応答；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＡ及びＩｇＧ３値；増加した平均血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ値；脾臓及び胸腺におけるＣＤ４細胞の増加した平均割合及びＣＤ８細胞の減少した平均割合；腹膜炎症に応答する好中球の動員；亢進したＤＤＳ誘発性大腸炎応答；亢進したＣｏｎＡ誘発性肝炎応答；減少した皮膚線維芽細胞増殖；減少した骨体積密度、減少した骨ミネラル量指数（ＢＭＣ／ＬＢＭ）、及び全身、大腿及び脊椎における減少した骨密度；減少した平均骨密度、減少した平均小柱状骨体積、減少した厚み、及び減少した結合密度；減少した体重及び身長、減少した全組織体重及び除脂肪体重、減少したアルカリホスファターゼ値を持つ減少した大腿中軸横断面積；減少した体重及び身長、全組織体重、及び除脂肪体重を伴う発育遅延；横隔膜ヘルニア；増加した全組織体重、増加した除脂肪体重、増加した骨ミネラル量、増加した全身及び増加した大腿骨密度；亢進した糖耐性；腎臓発育不全を特徴とする異常な腎臓発育を含む発育性疾患；胚性致死；又はヘテロ接合性成体が減少した血清中ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３値を示した胚性致死、の少なくとも一つを示す、請求項６７に記載の方法。
【請求項８６】
請求項６７に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項８７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項８６に記載の薬剤。
【請求項８８】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項８７に記載の薬剤。
【請求項８９】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項８７に記載の薬剤。
【請求項９０】
請求項６７に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項９１】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドの発現を調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドを発現する宿主細胞に試験薬剤を接触させ；
（ｂ）試験薬剤が宿主細胞によるＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドの発現を調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項９３】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項９２に記載の薬剤。
【請求項９４】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９３に記載の薬剤。
【請求項９５】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９３に記載の薬剤。
【請求項９６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した症状に影響を及ぼすことが可能な治療剤を評価する方法であって、
（ａ）ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含む非ヒトトランスジェニック動物を提供し；
（ｂ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質を測定し；
（ｃ）（ｂ）の測定された生理学的性質を性別が一致した野生型動物のものと比較し、ここで、野生型動物の生理学的性質と異なる非ヒトトランスジェニック動物の生理学的性質が非ヒトトランスジェニック動物の遺伝子破壊から生じる症状として同定され；
（ｄ）（ａ）の非ヒトトランスジェニック動物に試験薬剤を投与し；
（ｅ）非ヒトトランスジェニック動物における遺伝子破壊に関連した同定症状に対する試験薬剤の効果を評価する、ことを含む方法。
【請求項９７】
症状が、神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
請求項９６に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項９９】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項９８に記載の治療剤。
【請求項１００】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９９に記載の治療剤。
【請求項１０１】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項９９に記載の治療剤。
【請求項１０２】
請求項９８に記載の治療剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０３】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患又は胚性致死を治療又は予防又は寛解する方法であって、疾患を既に有しているか、又は疾患を有している傾向があるか又は疾患が予防される治療を必要とする患者に、治療的有効量の請求項９４に記載の治療剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記疾患を効果的に治療又は予防又は寛解することを含む方法。
【請求項１０４】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０７】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０９】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１０】
眼の異常が網膜異常である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１１】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１２】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１４】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１５】
眼の異常が白内障である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１６】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１８】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１１９】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２０】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１２１】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節する薬剤を同定する方法であって、
（ａ）非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物を提供し、該培養物の各細胞はＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊をゲノムが含み；
（ｂ）上記細胞培養物に試験薬剤を投与し；
（ｃ）上記試験薬剤が上記細胞培養物において神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；眼の異常；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患；脂質代謝疾患；又は発生異常を寛解又は調節するかどうかを決定する、ことを含む方法。
【請求項１２２】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の増加した不安様応答である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
神経障害がオープンフィールド活動試験中の減少した不安様応答である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
神経障害がホームケージ活動試験中の異常なサーカディアンリズムである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の亢進した運動協調性である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
神経障害がインバーテッドスクリーン試験中の損なわれた運動協調性である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
神経障害が鬱病、全般性不安障害、注意力欠如障害、睡眠障害、多動性障害、強迫性障害、統合失調症、認知機能障害、痛覚過敏又は感覚器障害である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２８】
眼の異常が網膜異常である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２９】
眼の異常が視覚障害又は失明である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３０】
網膜異常が網膜色素変性症と一致している、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
網膜異常が網膜変性又は網膜形成不全によって特徴づけられている、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
網膜異常が網膜形成不全、未熟児網膜症を含む種々の網膜症、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植拒絶、網膜／脈絡膜新生血管、隅角血管新生（ルベオーシス）、眼血管新生疾患、血管再狭窄、動静脈奇形（ＡＶＭ）、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、角膜及び他の組織の移植、網膜動脈閉塞症；網膜脈管構造の続発性萎縮を生じる網膜変性症、網膜色素変性症、黄斑萎縮、シュタルガルト病、先天性静止性夜盲症、先天性脈絡膜欠如、脳回転状萎縮、レーバー先天性黒内障、網膜分離症、ワーグナー症候群、アッシャー症候群、ツェルヴェーガー症候群、サルディーノ・マインザー症候群、シニア・ローケン症候群、バルデー・ビードル症候群、アルポート症候群、アルストレム症候群、コケーン症候群、先天性脊椎異形成、フリン・エアード症候群、フリードライヒ失調症、ハルグレン症候群、マーシャル症候群、アルバース・シェーンベルグ病、レフサム病、キーンズ・セイアー症候群、ワールデンブルグ症候群、アラジール症候群、筋強直性ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、ピエール・マリー症候群、スティックラー症候群、カロチン血症、シスチン蓄積症、ウォルフラム症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、無βリポタンパク血症、色素失調症、バッテン病、ムコ多糖症、ホモシスチン尿症、又はマンノシドーシスに一致している、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
眼の異常が白内障である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３４】
白内障が、全身性疾病、例えばヒトダウン症候群、ハレルマン-ストレフ症候群、ロー症候群、ガラクトース血症、マルファン症候群、トリソミー１３−１５症、アルポート症候群、筋緊張性ジストロフィー、ファブリー病、副甲状腺機能低下症又はコンラディ症候群と一致している、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
発生異常が胚性致死又は低減した生存率を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３６】
循環器、内皮又は血管新生疾患が、動脈性疾患、例えば真性糖尿病；鬱血乳頭；視神経萎縮；アテローム性動脈硬化症；アンギナ；心筋梗塞、例えば急性心筋梗塞、心肥大、及び心不全、例えば鬱血性心不全；高血圧症；炎症性血管炎；レイノー病及びレイノー現象；動脈瘤及び動脈再狭窄；静脈性及びリンパ系疾患、例えば血栓静脈炎、リンパ管炎、及びリンパ浮腫；末梢血管疾患；癌、例えば血管性腫瘍、例えば血管腫（毛細血管及び海綿状）、グロムス腫瘍、末梢血管拡張、細菌性血管腫症、血管内皮腫、血管肉腫、血管外皮腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、及びリンパ性血管肉腫；及び外傷、例えば創傷、火傷、及び他の損傷組織、移植片固定、瘢痕；腎疾患、例えば急性腎不全、又は骨粗鬆症である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３７】
免疫疾患が、全身性エリテマトーデス；関節リウマチ；若年性関節リウマチ；脊椎関節症；全身性強皮症（強皮症）；特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）；シェーグレン症候群；全身性血管炎；サルコイドーシス；自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）；自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）；甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）；真性糖尿病、免疫媒介性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）；中枢及び末梢神経系の脱髄性疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー；肝胆道疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝向性ウイルス）、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）；グルテン過敏性腸症、及びウィップル病；水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎、乾癬を含む自己免疫又は免疫媒介性皮膚疾患；アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹；肺の免疫疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎；又は移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む移植関連疾患である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３８】
骨代謝異常又は疾患が関節炎、骨粗鬆症又は大理石骨病である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３９】
請求項１２１に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項１４０】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストである請求項１３９に記載の治療剤。
【請求項１４１】
アゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項１４０に記載の治療剤。
【請求項１４２】
アンタゴニストが抗ＰＲＯ２２４、抗ＰＲＯ９７８３、抗ＰＲＯ１１０８、抗ＰＲＯ３４０００、抗ＰＲＯ２４０、抗ＰＲＯ９４３、抗ｈｕＡ３３、抗ＰＲＯ２３０、抗ＰＲＯ１７８、抗ＰＲＯ１１９９、抗ＰＲＯ４３３３、抗ＰＲＯ１３３６、抗ＰＲＯ１９５９８、抗ＰＲＯ１０８３、抗ｈｕＴＲＰＭ２又は抗ＰＲＯ１８０１抗体である請求項１４０に記載の治療剤。
【請求項１４３】
請求項１２１に記載の方法によって同定された治療剤。
【請求項１４４】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した表現型を調節する方法であって、表現型を既に有しているか、又は表現型を有している傾向があるか又は表現型が予防される患者に、有効量の請求項４６に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって表現型を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４５】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した生理学的性質を調節する方法であって、生理学的性質を既に有しているか、又は生理学的性質を有している傾向があるか又は生理学的性質が予防される患者に、有効量の請求項５２に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって生理学的性質を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４６】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した行動を調節する方法であって、行動を既に有しているか、又は行動を有している傾向があるか又は行動が予防される患者に、有効量の請求項６３に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって行動を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４７】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドの発現を調節する方法であって、上記ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドを発現する宿主に、有効量の請求項９２に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記ポリペプチドの発現を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４８】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した症状を調節する方法であって、症状を有しているか、又は症状を有している傾向があるか又は症状が予防される患者に、治療的有効量の請求項９８に記載の治療剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって症状を効果的に調節することを含む方法。
【請求項１４９】
ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊に関連した神経障害；循環器、内皮又は血管新生疾患；免疫疾患；腫瘍学的疾患；骨代謝異常又は疾患又は胚性致死を治療又は予防又は寛解する方法であって、非ヒトトランスジェニック動物細胞培養物に、ＰＲＯ２２４、ＰＲＯ９７８３、ＰＲＯ１１０８、ＰＲＯ３４０００、ＰＲＯ２４０、ＰＲＯ９４３、ｈｕＡ３３、ＰＲＯ２３０、ＰＲＯ１７８、ＰＲＯ１１９９、ＰＲＯ４３３３、ＰＲＯ１３３６、ＰＲＯ１９５９８、ＰＲＯ１０８３、ｈｕＴＲＰＭ２又はＰＲＯ１８０１ポリペプチドをコードする遺伝子の破壊を含む上記培養物の各細胞に、治療的有効量の請求項９４に記載の薬剤、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストを投与し、それによって上記疾患を効果的に治療し又は予防し又は寛解する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２００７−５１８４０４（Ｐ２００７−５１８４０４Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５７８０（Ｐ２００６−５４５７８０）
【出願日】平成１６年１２月１３日（２００４．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１７２１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８０２８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【出願人】（５０１３１８０８４）レキシコン・ジェネティクス・インコーポレーテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１３日（２００４．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１７２１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８０２８
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【出願人】（５０１３１８０８４）レキシコン・ジェネティクス・インコーポレーテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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