新規な２−ヘテロアリール置換インドール６９５
本発明は、以下の構造式（Ia)：
【化１】
を有する新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、それらの前駆体、及び上記化合物の治療的使用：並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、組成物及び使用方法に関する。さらに、本発明は、生存患者においてアミロイド沈着を画像化するために適した新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、それらの組成物、使用方法及び上記化合物を製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、インビボで脳中のアミロイド沈着を画像化して、アルツハイマー病の生前診断、さらにはアルツハイマー病治療剤の臨床的有効性を測定することを可能にする方法に関する。
【化１】
を有する新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、それらの前駆体、及び上記化合物の治療的使用：並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、組成物及び使用方法に関する。さらに、本発明は、生存患者においてアミロイド沈着を画像化するために適した新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、それらの組成物、使用方法及び上記化合物を製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、インビボで脳中のアミロイド沈着を画像化して、アルツハイマー病の生前診断、さらにはアルツハイマー病治療剤の臨床的有効性を測定することを可能にする方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体及び上記化合物の治療的使用に関する。さらに、本発明は、生存患者におけるアミロイド沈着を画像化するために適切である新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、それらの組成物、使用方法、及び上記化合物を製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病の生体診断を可能にし、さらにアルツハイマー病治療剤の臨床的有効性を測定することを可能にする、インビボでの脳中アミロイド沈着を画像化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイド症は、１つ又はそれ以上の臓器又は体組織における蛋白質の異常沈着を特徴とする、原因不明の進行性、不治の代謝性疾患である。アミロイド蛋白は、例えば、骨髄の機能不全によって形成される。蓄積したアミロイド沈着物が正常な身体機能を障害する場合に発症するアミロイド症は、臓器不全又は死を引き起こす可能性がある。これは１００万人につき約８人に発症する稀な疾患である。これは男性と女性で同等に罹患し、通常４０歳以後に発症する。少なくとも１５種類のアミロイド症が確認されている。各々は異なる種類の蛋白質の沈着物を伴う。
【０００３】
アミロイド症の主要臨床型は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性アミロイド症である。アルツハイマー病を伴う別の臨床型のアミロイド症もある。原発性全身性アミロイド症は、通常５０歳と６０歳の間に発症する。毎年診断される約２，０００の新たな症例では、原発性全身性アミロイド症は米国における本疾患の最も一般的な臨床型である。軽鎖関連アミロイド症としても知られているように、これは多発性骨髄腫（骨髄癌）に合併して発症する可能性もある。続発性アミロイド症は、慢性感染症又は炎症性疾患の結果である。またこれは、しばしば、家族性地中海熱（悪寒、衰弱、頭痛、及び回帰熱を特徴とする細菌感染症）、肉芽腫性回腸炎（小腸の炎症）、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチを伴う。
【０００４】
家族性又は遺伝性アミロイド症は、本疾患の唯一の遺伝型である。これは大多数の人種群の構成員で発生し、各々の家族で異なるパターンの症状と臓器障害を呈する。遺伝性アミロイド症は常染色体優性と考えられ、ただ１つの欠損遺伝子のコピーが、その疾患の惹起に必要なことを意味する。家族性アミロイド症を有する親の子供は、本疾患発症の５０％のリスクを有する。
【０００５】
アミロイド症は体内のいずれの臓器又は器官系にも関わり得る。心臓、腎臓、胃腸系、及び神経系が最も頻繁に冒される。アミロイド蓄積の他の一般的な部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、呼吸器系、及び皮膚が挙げられる。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、正常な日常生活活動を妨げるほど重度の知能欠如、少なくとも６か月の持続、そして出生時には存在しないことを特徴とする神経疾患である、認知症の最も一般的な臨床型である。ＡＤは通常高齢で発症し、そして想起、推論及び計画などの認知機能の低下により特徴付けられる。
【０００７】
２００から４００万人のアメリカ人がＡＤに罹患し；その数は２１世紀の中頃までには全年代の人口として１，４００万人に増加すると予測されている。４０歳代や５０歳代で本疾患を発症する人の数は少ないが、ＡＤは主に高齢者で発症する。ＡＤは６５から７４歳の人全体の約３％、７５から８４歳の人の約２０％、そして８５歳以上の人の約５０％に発症する。女性が長寿傾向であることを考えても、男性よりやや多い数の女性がＡＤに罹患し、従って最大発症年齢層では女性が高めの割合である。
【０００８】
脳におけるアミロイドＡβ−ペプチドの蓄積は、ＡＤの全臨床型の病理学的特徴である。脳内のアミロイドＡβ−ペプチドの沈着は、ＡＤの病理を推進する主要な作用であることが一般的に認められている（非特許文献１）。
【０００９】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの画像化技術は、脳内のアミロイド沈着物の蓄積をモニタリングし、またそれをＡＤの進行に相関させるのに有効である（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これらの技術の応用は、脳内に容易に進入してインビボでアミロイド沈着物に選択的に結合する、放射性リガンドの開発を必要とする。
【００１０】
血液脳関門を通過でき、そしてその結果診断に使用できるアミロイド結合性化合物の必要性が存在する。更に、ＡＤプラークレベルの変化を測定することにより上記処置の効果を測定することによって、ＡＤ患者に施される治療の有効性をモニターできることが重要である。
【００１１】
インビボでのアミロイド沈着物に対する高い親和性と高く速やかな脳への進入の他に、検出可能なアミロイド結合性化合物の特に注目する性質としては、正常組織への低い非特異性結合と同部位からの速やかな除去が挙げられる。これらの性質は、通常その化合物の疎水性に依存する（非特許文献４）。アミロイドプラークの画像化のために提案された低分子の中では、役立つ可能性のあるチオフラビンＴのいくつかの非荷電類縁体が合成されている（非特許文献６）。異なる等比体積の複素環が、有効なアミロイド結合リガンドとして報告されている（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。インドール誘導体は、アミロイド生成性ペプチドに関連する使用について以前に記載されており（特許文献１）、そしていくつかのインドール誘導体は、アミロイド画像化剤としての使用について以前に記載されている（特許文献２、特許文献３）。全脳領域にわたるアミロイド沈着物の詳細検出を可能にするのに十分な、高い信号対雑音比を得るための改善された化合物、及び薬剤治療に関連したアミロイドプラーク負荷に関する定量的研究における、改善された信頼性を提供する必要性がある。本発明は、アミロイド画像化剤としての使用及びアミロイド関連疾患の処置のための新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO1995017095
【特許文献２】WO04083195
【特許文献３】WO2002085903
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Hardy J及びSelkoe D.J., Science. 297: 353−356, 2002
【非特許文献２】Shoghi−Jadidら The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24
【非特許文献３】Miller, Science, 2006, 313, 1376
【非特許文献４】Coimbraら Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629；
【非特許文献５】Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519
【非特許文献６】Mathisら J. Med. Chem. 2003, 46, 2740
【非特許文献７】Caiら J. Med. Chem. 2004, 47, 2208
【非特許文献８】Onoら J. Med. Chem. 2006, 49, 2725
【非特許文献９】Jeongら Nucl. Med. Biol. 2006, 33, 811
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の局面において、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉａ
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル（fluorolkyl）、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル（fluorolkyl）、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
【００１５】
Ｒ１及びＲ２は、環：
【化２】
を共に形成し、
【００１６】
Ｑは、Ｑ２からＱ１０より選択される窒素含有芳香族複素環であり；
【化３】
ここで
Ｑ２は１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され；そしてここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１つ又は２つがＮであり、残りがＣであり、そして該Ｘ1がＣである場合、該ＣはＲ４で場合により置換され；そして該Ｘ2がＣである場合、該ＣはＲ５で場合により置換され；
【００１７】
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）及びＧ１より選択され；
【化４】
【００１８】
Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルより選択され；
Ｇ２は、フルオロ及びヨードより選択される置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ４はＨ、及びハロより選択され；
Ｒ５はＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ６はＨ、メチル及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシ及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
ここで場合により、構成原子の１個又はそれ以上は検出可能な同位体である］
の化合物が提供されるが、
【００１９】
ただし以下の化合物
【化５】
は除外される。
【００２０】
本発明の別の局面において、Ｒ４がＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の局面において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は環：
【化６】
を共に形成する、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の局面において、Ｒ１が、Ｈ、フルオロ、ヨード、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の局面において、Ｒ１がＨ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の局面において、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヨード、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、シアノ及びメチルチオより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の局面において、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の局面において、Ｒ２がＨである式Ｉａの化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の局面において、ＱがＱ２である式Ｉａの化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の局面において、ＱがＱ３〜Ｑ１０より選択される式Ｉａの化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮ又はＣより独立して選択され、そしてＸ3及びＸ4のうち１つがＮであり、そしてＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の残りがＣであるピリジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ2及びＸ4がＮであり、そしてＸ1及びＸ3がＣであるピリミジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ1及びＸ3がＮであり、そしてＸ2及びＸ4がＣであるピリミジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮであり、そしてＸ1及びＸ2がＣであるピリダジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ1及びＸ4がＮであり、そしてＸ2及びＸ3がＣであるか；又はＸ1及びＸ4がＣであり、そしてＸ3がＮであるピラジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の局面において、Ｒ３はメトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、及びＧ１より選択され；Ｘ5はＯ、ＮＨ及びＮメチルより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の局面において、Ｒ３はＮＨメチル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）メトキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の局面において、Ｒ４はＨ及びフルオロより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の局面において、Ｒ４はＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の局面において、Ｒ５はＨ及びフルオロより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の局面において、Ｒ５はＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の局面において、Ｒ６はＨ及びメチルより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の局面において、Ｒ６はＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の局面において、Ｒ７はＨ、メチル及び（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の局面において、Ｒ７はＨ又は（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシよである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の局面において、化合物が以下である、式Ｉａの化合物が提供される：
【化７】
【００４５】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体13Ｃであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である化合物であって、以下：
【化８】
より選択される、化合物が提供される。
【００４６】
この局面の一実施態様において、１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃであるような化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の局面において、分子の原子の１個又はそれ以上が検出可能な同位体を表す、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が19Ｆ及び13Ｃより選択される検出可能な同位体であるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ及び123Ｉより選択される検出可能な同位体である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ及び11Ｃより選択される検出可能な同位体である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の局面において、１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の局面において、１個の構成原子が検出可能な同位体18Ｆである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の局面において、遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ：
【化９】
［式中、
Ｚは、１又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そして１つ又は２つのＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮであり残りはＣであり、そしてＸ6がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2フェニル、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（Ｇ３）3、Ｐ（＝Ｓ）フェニル2、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｇ３はＣ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素を表し、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、以下の条件：（１）Ｒ１２はＨである；（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１より選択される置換基のうちの１つ又はいくつかが、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基の１つである；
の一方又は両方が満たされる］
の化合物であって；
【００５４】
ただし、以下の化合物：
【化１０】
は除外される、化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の局面において、遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ
【化１１】
［式中、
Ｚは、１又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そして１つ又は２つのＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮであり残りはＣであり、そしてＸ6がＣである場合（wherein）、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ7がＣである場合（wherein）、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ8がＣである場合（wherein）、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2フェニル、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（Ｇ３）3、Ｐ（＝Ｓ）フェニル2、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｇ３はＣ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素を表し、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、以下の条件：（１）Ｒ１２はＨである；（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１より選択される置換基のうちの１つ又はいくつかが、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｓｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基の１つである；
の一方又は両方が満たされる］
の化合物であって；
【００５６】
ただし、以下の化合物：
【化１２】
は除外される、化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の局面において、Ｒ８はＨであり；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4 アルキル）3及びＮ2+より選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3及びＰ（＝Ｓ）フェニル2より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の局面において、Ｒ８はＨであり；Ｒ９は、Ｈ、フルオロ及びニトロより選択され；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＨ2Ｇ４、Ｓｎ（Ｃ1-4 アルキル）3及びＮ2+より選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3及びＰ（＝Ｓ）フェニル2より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8がＣであるフェニル環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ7がＣでありそしてＸ8がＮであるピリジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＣでありそしてＸ7がＮであるピリジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＮでありそしてＸ7がＣであるピリミジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の局面において、以下である式Ｉｂの化合物が提供される：
【００６４】
【化１３】
【００６５】
本発明の別の局面において、式Ｉａの標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供され、ここで該標識は１つの［11Ｃ］メチル基により構成される。
【００６６】
本発明の別の局面において、式Ｉａの標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供され、ここで該標識は１個の18Ｆ原子により構成される。
【００６７】
本発明の別の局面において、式Ｉａの標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供され、ここで該標識は120Ｉ、123１、125Ｉ及び131Ｉより選択される１個の原子により構成される。
【００６８】
本発明の別の局面において、式Ｉａの化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００６９】
本発明の別の局面において、放射標識された式Ｉａの化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物が提供される。
【００７０】
本発明の別の局面において、被験体においてアミロイド沈着をインビボで測定する方法であって、（ａ）放射標識された式Ｉａの化合物を薬学的に許容しうる担体と共に含む、検出可能な量の、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物を投与する工程、及び（ｂ）：被験体におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む、方法が提供される。
【００７１】
この局面の一実施態様において、該検出は、ガンマ線画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法より選択される技術の群により行われる。
【００７２】
この局面の別の実施態様において、該被験体は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体からなる群より選択される疾患又は症候群を有することが疑われる。
【００７３】
本発明の別の局面において、治療における使用のための、式Ｉａの化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の局面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置のための医薬の製造における式Ｉａの化合物の使用が提供される。
【００７５】
本発明の別の局面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置の方法であって、該予防及び／又は処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することからなる、方法が提供される。
【００７６】
定義
本明細書で使用されるように、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が提示される場合はその特定の数が意図される、分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキル基の位置において、水素原子が置換基として意図される。例えば、「Ｎ（Ｃ0アルキル）2」は、ＮＨ2（アミノ）と同等である。アルキレニル又はアルキレン基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキレニル又はアルキレン基が置換される基を連結する結合を意図する。例えば、「ＮＨ（Ｃ0アルキレン）ＮＨ2」は、「ＮＨＮＨ2」（ヒドラジノ）と同等である。本明細書で使用されるアルキレン又はアルキレニル基により連結される基は、アルキレン又はアルキレニル基の最初の炭素原子及び最後の炭素原子に結合されることを意味する。メチレンの場合、最初及び最後の炭素原子が同一である。例えば、「Ｎ（Ｃ4アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ5アルキレン）」及び「Ｎ（Ｃ2アルキレン）2ＮＨ」は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルとそれぞれ同等である。
【００７７】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７８】
アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられるがそれらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を経由して結合する指示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を経由して結合される指示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。
【００８０】
本明細書で、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素に結合する１、２又は３個の水素がフッ素で置換された基を意味する。フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレン及び２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用される「芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子、ここでｎは整数である）を有する１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有し、約１４個までの炭素原子を含む炭化水素基を意味する。加えて、「ヘテロ芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、窒素、酸素又は硫黄などの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族の環構造を意味する。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環の芳香族基、例えば、フェニルであろう。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含む環構造は、多環構造、例えばナフチルであろう。芳香族環は、１つ又はそれ以上の環位置において上記に記載した置換基で置換できる。用語「アリール」はまた、２つ又はそれ以上の炭素を２つの隣接する環が共有する（環は「縮合環」である）２つ又はそれ以上の環式環を有する多環系を含み、ここで少なくとも１つの環が芳香族であり、他方の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクルであってもよい。用語オルト、メタ及びパラは、１，２−、１，３−及び１，４−の二置換ベンゼンにそれぞれ適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は同意語である。
【００８５】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和の環基を含む。これらは、縮合、又は橋架けの多環系を含んでもよい。好ましいシクロアルキルは、環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に３、４、５及び６個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの様な基を意味する。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「対イオン」は、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの負電荷を帯びた小さい化学種を表すために使用される。
【００８７】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」は、（特に指示のない限り）１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３〜２０個の原子を含む飽和、不飽和又は部分飽和の、単環式、二環式又は三環式を意味し、これは特に指示のない限り、炭素又は窒素で連結され、ここで−ＣＨ2−は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ；別の指示がない限り、環窒素原子又は環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド又はＳ−オキシドを形成し、又は環窒素は、場合により第四級化され；ここで、環−ＮＨは、場合により、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換され；そして、環は場合により１つ又はそれ以上のハロで置換される。ヘテロシクリル中のＳ及びＯの合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことは理解される。該ヘテロシクリル基は、二環式又は三環式である場合、少なくとも１つの環が非ヘテロ芳香族であるならば、少なくとも１つの環が、場合により、ヘテロ芳香族又は芳香族環であってもよい。ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２，５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基は単環系及び多環系（例えば２、３又は４つの縮合環を有する）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用されるように、語句「保護する基」又は「保護基」は、潜在的に反応性の高い官能基を、所望しない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。その様な保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれ、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基のサブグループは、求核性基（例えば、フェノール性ヒドロキシ基又はインドール環のN−H官能基）をアルキル化に対して保護し、それにより、塩基性条件下で同一分子内に存在するアミノ基の選択的Ｎ−アルキル化を可能とするものである。その様な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９０】
明細書で用いられる「薬学的に許容しうる」は、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を起こすことなく、適度なベネフィット・リスク比に相応して、正常な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適している化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するものとして用いられている。
【００９１】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を生成することにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としては、アミンの様な塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸の様な酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるがそれらに限定されない。薬学的に許容しうる塩としては、生成した親化合物の、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸からの従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、その様な従来型の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導される塩；及び乳酸、マレイン酸、クエン 酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００９２】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することが可能である。一般的には、その様な塩は、 これらの化合物を遊離の酸又は塩基の形態で、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水若しくは有機溶媒中、又は両者の混合物中で反応させることにより製造する ことができる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体が使用される。
【００９３】
本明細書で使用されるように、「インビボで加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ基はヒドロキシ基を含む本発明の化合物の、インビボで加水分解可能な（又は切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルの様なＣ1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルの様なＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシの様なＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル；又はホスホルアミド環状エステルなどがある。
【００９４】
本明細書で使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じる平衡状態で存在する別の構造異性体を意味する。例えば、生じた化合物がケトン及び不飽和のアルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性がある。
【００９５】
本明細書で使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度での単離、そしてその後の冷所又は室温での長期保存に耐え、そして場合により有効な治療薬又は診断薬へ処方するのに十分に堅牢な化合物であることを示唆することを意味する。
【００９６】
本発明の化合物は、更に、水和物及び溶媒和物を含む。
【００９７】
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体で標識された」、「放射標識された」、「標識された」、「検出可能な」又は「検出可能なアミロイドに結合する」化合物、又は「放射性リガンド」は、その１つ又はそれ以上の原子が、自然界に典型的に見出される（すなわち、「天然に存在する」）原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。一つの非限定的な例外は19Fであり、これは天然に存在する程度より高い程度まで濃縮することなくこの元素を含有する分子の検出を可能にする。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種（すなわち、「検出可能な同位体」）としては、2Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、3Ｈ（三重水素についてはＴとも記載される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。同位体で標識された本発明の化合物は、特定用途に適切な技術を用いる検出を可能にする程度まで又はそれ以上に、検出可能な同位体を濃縮することのみが必要であることを理解すべきであり、例えば、11Ｃで標識された本発明の検出可能な化合物において、標識化合物の標識された基の炭素原子は、分子のほんの一部分を12Ｃ又は他の炭素同位体で構成され得る。即時の放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロのプラーク（plaque）又は受容体の標識及び競合アッセイには、3Ｈ、14Ｃ、又は125Ｉを組み込んだ化合物が一般的には最も有用である。インビボ画像化の用途には、11Ｃ、13Ｃ、18Ｆ、19Ｆ、120Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ又は76Ｂｒが、一般的には最も有用である。
【００９８】
「有効量」の例としては、インビボのアミロイド沈着を画像化するのを可能にする量、薬学的用途に対して許容される毒性及びバイオアベイラビリティレベルを生じ、かつ／又は細胞の変性及びフィブリル形成と関連のある毒性を防ぐ量が挙げられる。
【００９９】
本発明はまた、アミロイド画像化剤としての放射標識２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、及びそれらから上記誘導体が製造される合成前駆体化合物を提供する。
【０１００】
使用の方法
本発明の化合物は、動物又はヒトの脳を含む臓器又は身体領域における１つ又はそれ以上のアミロイド沈着の存在、位置及び／又は量を決めるために使用することがで きる。アミロイド沈着は、限定されないが、Ａβの沈着物を含む。アミロイド沈着の時系列を追跡することができるように、本発明の化合物は更に、アミロイ ド沈着を疾患、障害又は状態に関連する臨床症状の発症と相関させるために使用することができる。本発明の化合物は、最終的に、ＡＤ、家族性ＡＤ、ダウン症 候群、アミロイド症及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体のようなアミロイド沈着を特徴とする疾患、障害又は状態を治療し、そして診断するために使用することができる。
【０１０１】
本発明の方法は、患者の臓器又は身体領域、好ましくは脳におけるアミロイド沈着物の存在と位置を決定する。本方法は、「検出可能な化合物」と呼ばれる本発明のアミロイド結合化合物、又は薬学的に許容しうるその水溶性塩を含有する医薬組成物の検出可能量を患者に投与することを含む。「検出可能量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の検出を可能にするのに十分であることを意味する。「画像化有効量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の画像化を可能にするのに十分であることを意味する。
【０１０２】
本発明は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは画像化法（ＭＩＮＩ）、又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法 （ＳＰＥＣＴ）などのガンマ線画像化などの非侵襲的神経画像化技術と併用して、インビボでアミロイド沈着を定量するために使用される、アミロイドプローブを 用いる。「インビボ画像化」又は「画像化」という用語は、本明細書に記載されているような標識化へテロアリール置換インドール誘導体の検出を可能にする、いずれの方法も指す。ガンマ線画像化では、検査する臓器又は領域から放出される放射線が測定され、全結合としてか、または１つの組織における全結合を、同じインビボ画像化手順の間の同じ被検体の別の組織における全結合に標準化した（例えば、それで割ることによって）比として表わされる。インビボでの全結合は、大過剰の、標識されていないこと以外は化学的に同一の化合物と共に同一量の標識された化合物の第２の注入による補正の必要のない、インビボ画像化技術により組織に検出される全シグナルとして定義される。「被験体」とは哺乳動物、好ましくはヒトであり、最も好ましくは認知症が疑われるヒトである。
【０１０３】
インビボ画像化の目的のために、利用可能な検出装置のタイプは、所定の標識を選択する場合の重要な要因となる。例えば、放射性同位体及び19Ｆは、本発明の方法におけるインビボ画像化に特に適している。使用する装置のタイプは、放射性核種又は安定同位体の選択に指針を与えるであろう。例えば、選択した放射性核種は、所定の型の装置で検出可能な減衰様式を有する必要がある。
【０１０４】
別の考慮すべき事項は、放射性核種の半減期に関する。半減期は、その標的による最大取り込みの時点でもそれが検出可能な程度に十分長いべきであるが、一方宿主が有害照射を持続しない程度に十分短くなければならない。本発明の放射標識された化合物はガンマ線画像化を用いて検出することができ、その場合は適切な波長の放出ガンマ線照射が検出される。ガンマ線画像化の方法には、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＳＰＥＣＴ検出では、選択された放射標識は微粒子放射を欠くが、１４０〜２００ｋｅＶの範囲の多数のフォトンを生成する。
【０１０５】
ＰＥＴ検出に関して、放射標識は18Ｆ又は11Ｃのような陽電子放出放射性核種であり、これらは崩壊してPETカメラにより検出される２種のガンマ線を形成する。
【０１０６】
本発明において、アミロイド沈着のインビボ画像化及び定量に有用なアミロイド結合化合物／プローブが作製される。これらの化合物は、磁気共鳴分光法 （ＭＲＳ）又は画像化法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの非侵襲的神経画像技術と併用して使用されるべきである。本発明に従って、２−ヘテロアリール置換インドール誘導体類は、当該分野で公知の一般的な有機化学的技法により、ＭＲＳ／ＭＲＩ用に19Ｆ又は13Ｃで標識することができる。本化合物を、当該分野で周知でありそしてFowler, J.及びWolf, A.によりPositron Emisssion
Tomography and Autoradiography 391−450 (Raven Press, 1986)に記載されている技法によりＰＥＴ用に18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、又は120Ｉで放射標識してもよい。本化合物をＳＰＥＣＴ用に、当該分野で公知の幾つかの技法のいずれかにより、123Ｉ及び131Ｉで放射標識してもよい。例えば、Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Part B) 18: 647 (1991)を参照されたい。本化合物をテクネチウム−９９ｍ（99mＴｃ） などの既知の金属放射標識で放射標識してもよい。そのような金属イオンを結合するリガンドを導入するための置換基の修飾は、放射標識の当業者による過度の実験なしに達成することができる。この金属放射標識された化合物は、次いでアミロイド沈着を検出するのに使用できる。 Ｔｃ−９９ｍの放射標識された誘導体の製造は、当該分野で周知である。例えば、Zhuang et al., Nuclear Medicine & Biology 26(2):217−24, (1999); Oya et al., Nuclear Medicine & Biology 25(2) :135−40, (1998)、及びHom et al., Nuclear Medicine & Biology 24(6):485−98, (1997)を参照されたい。加えて、本化合物は、当業者に周知の方法により、インビトロ及び死後のサンプルにおけるアミロイドプラークの検出のために、3Ｈ、14Ｃ及び125Ｉで標識してもよい。さらに、本発明の蛍光性化合物は、蛍光検出に基づく周知の技術を使用することによるインビトロ及び死後のサンプル中に存在するプラークの検出のために使用され得る。
【０１０７】
本発明の方法は、インビボ画像化及び分光法の目的のために、核磁気共鳴分光法により検出可能な同位体を用いても良い。磁気共鳴分光法に特に有用な元素としては、19Ｆ及び13Ｃが挙げられる。
【０１０８】
本発明の目的に適切な放射性同位体としては、ベータ線エミッター、ガンマ線エミッター、ポジトロンエミッター、及びＸ線エミッターが挙げられる。これらの放射性同位体には、120Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、及び76Ｂｒが含まれる。本発明によれば、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）又は分光法（ＭＲＳ）で用いるのに適切な安定同位体には、19Ｆ及び13Ｃが含まれる。生検又は死後組織のホモジネートにおけるアミロイドの、インビトロ定量用の適切な放射性同位体には、125Ｉ、14Ｃ、及び3Ｈが含まれる。好ましい放射標識は、ＰＥＴインビボ画像化で用いられる11Ｃ及び18Ｆであり、ＳＰＥＣＴ画像化での使用には123Ｉであり、ＭＲＳ／ＭＲＩには19Ｆであり、そしてインビトロ研究用には3Ｈ又は14Ｃである。しかしながら、診断プローブを可視化するいずれの従来の方法も、本発明に従って利用可能である。
【０１０９】
本発明の化合物は、当業者に公知のいずれの手段で投与しても良い。例えば、動物への投与は、局所性又は全身性でもよく、そして経口、非経口、吸入スプ レーで、局所に、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込みリザーバー経由でもよい。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈 内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下、心室内、胸骨内、頭蓋内、及び骨内注射及び注入技法を含む。
【０１１０】
正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事を含む種々の因子によって変動する；特定の投与手順の決定は、当業者には決まり切ったものであろう。
【０１１１】
本発明の化合物の約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０,０００ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの用量レベルが、本発明の方法には有用である。１つの実施態様で は、用量レベルは約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様では、用量レベルは約０.０１μｇ／ｋｇ／日から約 １.０ｇ／ｋｇ／日である。更に別の実施態様では、用量レベルは約０.１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１２】
あらゆる特定の患者の具体的な用量レベルは、用いた特定の化合物の活性及び毒性の可能性；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与の時間；排泄速度；薬剤併用；及び投与形態を含む種々の因子に依存して変動する。典型的には、インビトロ用量−効果の結果は、患者管理のための適正用量に関する有用な手引きを提供する。動物モデルでの検討も有用である。適正量レベルを決定するための検討事項は当該分野で周知であり、通常の診療医師の技量の範囲内である。
【０１１３】
薬剤送達のタイミング及び順序を規制するいずれの公知の投与レジメンも使用してよく、また本発明の方法において処置を達成するために、必要に応じて反復してもよい。
【０１１４】
レジメンは、更なる治療薬による前処置及び／又は同時投与を含んでもよい。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、アミロイド沈着によって特徴付けられる疾患、障害又は状態を有することが疑われ、又はこれらを発症する危険性がある動物に投与される。例えば、その動物は高齢のヒトであってもよい。
【０１１６】
別の実施態様において、前駆体として有用な、化合物及びそれらの製造のための方法が提供される。このような前駆体は、アミロイド画像化剤としての放射標識された２−ヘテロアリール置換インドール誘導体に至る標識された分子フラグメントの組み込みのために合成出発物質として使用され得る。
【０１１７】
アミロイド沈着をインビトロで検出するための方法
本発明は更に、(ｉ) 体組織を、組織内のあらゆるアミロイド沈着物に結合するであろう本発明の化合物の有効量と接触させること；及び(ｉｉ) 組織内のアミロイド沈着物へのその化合物の結合を検出すること；を含む、インビトロでアミロイド沈着物を検出する方法を提供する。
【０１１８】
その結合は当該分野で公知のいかなる手段によっても検出することができる。検出手段の例としては、明視野、蛍光、レーザー共焦点及び交差偏光顕微鏡などの顕微鏡技法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
医薬組成物
本発明は更に、(ｉ)有効量の少なくとも１つの本発明の化合物；及び(ｉｉ)薬学的に許容しうる担体；を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本組成物は、１つ又はそれ以上の更なる薬学的に許容しうる成分（１種又はそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、着香剤（flavorant）、甘味剤及び治療薬が挙げられるがこれらに限定されない）を含んでいてよい。
【０１２１】
本組成物は、（１）例えば、水薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下又は全身吸収を対象とする）、ボーラス、散剤、顆粒 剤、舌塗布用ペースト剤、ゼラチン硬カプセル、ゼラチン軟カプセル、口腔スプレー剤、乳剤及びマイクロエマルジョンなどの経口投与、（２）例えば、滅菌溶 液、懸濁剤又は徐放性製剤などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚適用のクリーム剤、軟膏剤、制御放出パッチ又は スプレー剤などの局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム剤又は泡沫剤などの腟内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；又は(８)経鼻投与；のために固形、液体、ゲル又は懸濁液の形態に製剤化することができる。
【０１２２】
一実施態様において、本組成物は静脈内投与用に製剤化され、またその担体は液体及び／又は栄養補液を含む。別の実施態様において、本組成物はインビボで アミロイドに特異的に結合することができ、脳血液関門を通過でき、適切な用量レベルで非毒性であり及び／又は十分な薬効持続を有する。更に別の実施態様に おいて、本組成物は、ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液のｍＬ当たり、約１０ｍｇのヒト血清アルブミン及び約０.０００５から５００ｍｇまでの本発明の化合物を 含む。
【０１２３】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１２４】
本発明はさらに、治療有効量の式Iaの化合物を患者に投与することからなる、患者におけるＡβ関連病理を処置又は予防する方法を提供する。
【０１２５】
本発明はさらに、医薬としての使用について本明細書中で記載される化合物を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、医薬の製造について本明細書中で記載される化合物を提供する。
【０１２７】
式Ｉａ及びＩｂのいくつかの化合物は、不斉中心（stereogenic centres）及び／又は幾何異性体中心(Ｅ−異性体及びＺ−異性体)を有し得、そして本発明は全ての上記の光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
【０１２８】
本発明は、本明細書において以前に定義される式Iaの化合物、さらにそれらの塩の使用に関する。 医薬組成物における使用のための塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩が式Iaの化合物の製造において有用であり得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病理を処置又は予防するための薬剤として使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。幾つかの更なる実施態様において、Ａβ関連病変はダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害随伴疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、混合血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上麻痺又は皮質基底変性である。
【０１３０】
製造方法
本発明はまた、式Ｉａ及びＩｂの化合物を、遊離の塩基、酸、又はそれらの塩として製造する方法に関する。その方法の以下の記述を通して、必要に応 じて、有機合成の分野における当業者により容易に理解できる方法によって、種々の反応物及び中間体に適切な保護基が付加され、その後でそれらから脱離されることは理解されるべきである。その様な保護基を用いる従来の手順、並びに適切な保護基の例は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley−Interscience, New York (1999)に記載されている。化学的操作によるある基又は置換基から別の基又は置換基への転換は、最終生成物に至る合成経路でのあらゆる中間体又は最終生成物に対して実施することが可能であり、その合成経路において、転換の可能な様式は、分子が保持している他の官能基の、その転換で用いられるその 段階での条件又は試薬に対する固有の不適合性のみに限定されるということも、また理解すべきである。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程を適切な順序で実施することによりその不適合性を回避する方法は、有機合成分野における当業者により容易に理解されるであろう。転換の例は以下に示されており、記載された転換が、転換を例示する一般的な基又は置換基のみに限定されないことを理解すべきである。他の適切な転換に関する参考文献及び説明は、「March's Advanced Organic Chemistry」, 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001)又は「Organic Synthesis」 2nd ed., M. B. Smith, McGraw−Hill, (2002)に見られる。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学の教本、例えば、「Advanced Organic Chemistry」, March 4th ed. McGraw Hill (1992) 、又は「Organic Synthesis」, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終生成物を精製する技法としては、例えば、カラム又は回転板上での順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、及び液−液又は固−液抽出が挙げられ、これらは当業者に容易に理解されるであろう。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて、式Ｉａ及びＩｂに示す通 りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に指示のない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。用語「還流」は、特に指示のない限り、使用溶媒に関して、指定溶媒の沸点又はそれより若干高い温度を用いることを意味する。マイクロ波は反応混合物を加熱するために用いることができると理解される。用語「フラッシュクロマトグラフィー」又は「フラッシュカラムクロマトグラフィー」は、シリカゲル上で、移動相として有機溶媒又はその混合物を用いた分取クロマトグラフィーを意味する。
【０１３１】
略語
Ac アセテート;
atm 気圧；
aq. 水性;
Boc t−ブトキシカルボニル;
DBU 1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
Et2O ジエチルエーテル;
h 時間;
hep ヘプタン;
hex ヘキサン;
MeCN アセトニトリル;
MeOH メタノール;
o.n. 終夜；
Pd(dba)2 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)；
Pd(PPh3)2Cl2 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;
prep. HPLC 分取HPLC;
PTSA p−トルエンスルホン酸;
r.t. 室温;
r.m. 反応混合物;
sat. 飽和;
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン;
Tos トシレート
OTf トリフルオロメタンスルホネート
【０１３２】
中間体の製造
式II及び式IIIの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造における有用な中間体である。インドール類の合成は周知であり、適切な例は有機化学のテキストブック、例えば「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th ed.、M. B. Smith、J. March、John Wiley & Sons (2001)又は、Organic Chemistry、Clayden、Greeves、Warren、Wothers (2001)に記載される。式II及びIIIの化合物は市販されているか、又は市販の化合物若しくは文献に記載される化合物から製造することができる。例えば、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5のうち１つ又はそれ以上が式IIの定義にも式IIIの定義にも対応しない化合物は、置換基又は基を変換又は導入することにより式II又はIIIの化合物の製造に使用することができる。そのような例を以下に示す:
【化１４】
【０１３３】
1) Y1がB(Oアルキル)2又はB(OH)2である式IIの化合物の製造:
対応するクロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレートから、例えばビス(ピナコラト)ジボラン又はジアルコキシボラン類を試薬として使用し、パラジウム触媒下で、例えばPdCl2(dppf)、又はトリシクロヘキシルホスフィンを加えたPd(dba)2を触媒として使用して、化学量論量の塩基（例えばKOAc及びNEt3）と共に、溶媒（例えばDMSO、DMF、DMA、THF又はジオキサン）中にてr.t.から80℃の温度でのパラジウム触媒ボリル化により、あるいは続けて酸性加水分解を行う(Ishiyamaら Tetrahedron 2001、57、9813； Murataら J. Org. Chem. 2000、65、164)。
【０１３４】
2) Y1がハロゲンである式IIの化合物の製造:
a) インドールの２位におけるハロゲン化は、例えばBoc2Oを用いてインドールをＮ保護し、続いてBuLi及びI2で処理して2−ヨード−インドールを得ることにより達成することができる (Royら Tetrahedron Lett. 2005、46、1325−1328)。
b) 活性化及びＮ保護基としてBuLi次いでCO2を使用するKatritzkys法(Katritzkyら Tetrahedron Lett. 1985、26、5935−5938)、続いて ヘキサクロロエタン、1,2−ジブロモ−テトラクロロエタン又は1,2−ジヨードエタンのような求電子剤を導入することによる(Bergmanら J. Org. Chem.、1992、57、2495−2497)。
【０１３５】
式Ｉａ及びＩｂの非標識化合物の製造方法
式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法の非限定的な例を以下に示す:
1) 中間体II及びIIIのパラジウム触媒クロスカップリングによる製造:
a) 式IIIの中間体のハロゲン化アリール若しくは擬ハライド(例えばY2＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレート)の、式IIのボロン酸若しくはボロン酸エステル(例えばY1＝B(OH)2又はB(Oアルキル)2)、又は式IIのスタンナン類(例えばY1＝Sn(n−Bu)3)を用いたパラジウム触媒Suzukiカップリング又はStilleカップリング。Pd(dppf)Cl2のようなパラジウム触媒を溶媒（例えばDMF又はTHF）中にて例えば80℃の温度で使用し得る。(Kothaら Tetrahedron 2002、58、9633−9695；Suzuki J. Organomet. Chem. 1999、576、147−168；Fugamiら Top. Curr. Chem. 2002、219、87−130.)
b) パラジウム触媒Suzukiカップリング又はStilleカップリング反応はまた、Y1をY2と交換された場合、すなわち式IIのインドール部分がハロゲンを有し、ボロン酸又はボロン酸エステルが式IIIの中間体に結合する場合にも行うことができるだろう。
【０１３６】
式Ｉａの標識された化合物の製造方法
一般に、標識されていない試薬又は中間体からの式Ｉａの標識されていない化合物の組み立てに使用される同じ合成反応を、対応する標識された試薬又は中間体を使用することにより検出可能な同位体の類似した組み込みに使用することができる。
【０１３７】
特に標識が比較的短い半減期を有する同位体（例えば11C)である場合、式Ｉａの化合物への合成の最終段階で標識を導入することが好ましい。この導入を最後の合成工程として行うことが最も好ましい。
【０１３８】
長寿命又は非放射性の同位体で標識されたいくつかの有用な試薬、シントン又は中間体（例えば[2/3H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、[13/14C]CN-、[13/14C]CO2を含む）が市販されており、必要な場合は従来の合成方法によりさらに合成によって変換することができる。比較的より短い寿命の同位体、例えば11C及び18Fで標識された試薬は、サイクロトロンによって生成され、続いて適切に捕捉され、そして場合により所望の試薬を得るためにさらに合成操作される。標識された試薬及び中間体の生成及び合成操作、並びにより複雑な標識された分子の合成のためのこれらの中間体の使用及び化学は、放射合成及び標識の当業者に周知であり、そして文献で概説されている（Langstroemら Acta Chem. Scand.
1999、53、651)。追加の参考文献については、例えばハロゲンでの標識について: Aliら
Synthesis 1996、423；PET用途のための標識についてはAntoni G.、Kihlberg T.、及び
Langstroem B. (2003) Handbook of nuclear chemistry、Vertes A.、Nagy S.、及びKlenscar Z.編、Vol. 4、119−165；3Hでの標識についてはSaljoughianら Synthesis 2002、1781；14Cでの標識についてはMcCarthyら Curr. Pharm. Des. 2000、6、1057を参照のこと。
【０１３９】
本明細書で定義される式Ｉａの化合物の標識に有用な検出可能な同位体としては、ＰＥＴにおける使用には: 11C、18F、75Br、76Br及び120I、SPECTにおける使用には: 123I及び131I、MRI用途には: 19F及び13C、インビトロ及び死後サンプルにおける検出には: 3H、14C及び125Iが挙げられる。標識に最も有用な同位体は11C、18F、123I、19F、3H及び14Cである。
【０１４０】
以下は、式Ｉａの標識された化合物の製造方法に関する非限定的な説明である:
ヒドロキシ−、アミノ−又はアミノアルキル基を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物は、それぞれ標識されたアルキル化剤、例えば、（例えばSolbachら Applied Radiation and Isotopes 2005、62、591及びMathisら J. Med. Chem. 2003、46、2740に記載されるような）[11C]ヨウ化メチル若しくは[11C]メチルトリフレート、又は[3H]−ヨウ化メチル、若しくは[14C]−ヨウ化メチルを用いたＯ−アルキル化及びＮ−アルキル化のための有用な前駆体である。
【０１４１】
例えば、R1及びR2の一方がヒドロキシ(他方が水素)である式Ｉａの化合物、又はR8及びR11の一方がヒドロキシ(他方が水素)である式Ibの化合物、又は標識のための構成前駆体。このような前駆体を塩基性条件下（例えば炭酸カリウムの存在下）、溶媒（例えばＤＭＳＯ）中にて[11C]ヨウ化メチルで処理する場合、Ｎ−求核試薬（例えばアミノ、アミノメチル又はインドールＮ−Ｈ官能基）の存在下で、脱保護後の酸素原子の比較的高い反応に起因して選択的Ｏ−アルキル化が起こり、従ってＯＨ基がＯ［11Ｃ］ＣＨ3基に変換されている式Ｉａ及びＩａの化合物が形成される。R8又はR11が（例えばTBDMSで)保護されたヒドロキシ基であり、X8がＮであり、そしてR10がヒドロキシである式Ｉｂの化合物は、11C−ヨウ化メチルの使用により塩基としてのAg2CO3の存在下でＯアルキル化により標識するための有用な前駆体である(Shinzo K. Synth Comm 2006、36、1235)。
【０１４２】
Ｎ−アルキル化による11C−メチル基の選択的導入による標識に最も好ましい前駆体は、存在する競合求核性官能基（例えばヒドロキシ又はインドールＮ−Ｈ官能基）のアルキル化の反応性がより低いか又は適切な保護基でブロックされている化合物である。保護基の機能は、この状況では、求核性官能基をアルキル化から保護することであり、好ましくは、所望のＮ−アルキル化が促進される非水性塩基性条件下で安定であるべきであるが、その任務を達成した後で他の手段により容易に除去されるべきである。このような保護基、及びそれらの導入及び除去の方法は当業者に周知である。競合するアルキル化に対する芳香族ヒドロキシ基の保護に有用な保護基の例としては、限定されないが、メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げれられる。アルキル化後のこのような保護基の除去は、当業者に周知であり、これらとしては、シリルベースの保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）の場合、例えばフッ化物イオン源（例えばＴＢＡＦ）での処理、又は適切な溶媒中の塩基性条件下（例えばＤＭＳＯ中ＫＯＨの存在下室温）における水での処理が挙げられる。競合するアルキル化に対するインドールＮ−Ｈ官能基の保護に有用な保護基の例としては、限定されないが、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ｔ−ブチルジメチルシリル及びＰ（＝Ｓ）フェニル2が挙げられる。芳香族ヒドロキシ官能基、及びインドールＮ−Ｈ官能基がアルキル化に対して同時保護される場合、ｔ−ブチルジメチルシリルのような１つの保護基を使用するか、又は１つの脱保護試薬の使用により実験室での一工程で両方の官能基を同時に脱保護することを可能にする２つの異なる保護基を使用することが好ましい。
【０１４３】
芳香族アミノ基を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物は、最初のジアゾ化（すなわち、アミノ基をＮ2+部分に変換する）と、適切な場合その後の対応するトリアジン誘導体への変換、続いて標準的反応に従う標識された求核試薬での処理により標識するために有用な前駆体である。このようにして導入され得る検出可能な同位体としては、限定されないが、18F、75Br、123I、125I及び131Iが挙げられ、例えばZhuら J. Org. Chem. 2002、67、943；Maedaら J. Label Compd Radiopharm 1985、22、487；Berridgeら J. Label Compd Radiopharm 1985、22、687；Suehiroら J. Label Compd Radiopharm 1987、24、1143；Strouphauerら Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984、35、787；Kortyleviczら J. Label Compd Radiopharm 1994、34、1129；Khalajら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、235 and Rzeczotarskiら J. Med. Chem. 1984、27、156に記載される。
【０１４４】
芳香族トリアルキルスズ基を有する式Ｉｂの化合物において、標識された試薬でのハロゲン化により、例えばStaelensら J. Label Compd Radiopharm 2005、48、101；Hockeら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004、14、3963；Zhuangら J. Med. Chem. 2003、46、237；Fuechtnerら Appl. Rad. Isot. 2003、58、575及びKaoら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、889に記載されるように、トリアルキルすず基の置換が生じる。例えばLidstroemら J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997、2701及びTarkiainenら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、1013に記載されるように、同じ前駆体はまた、対応する11C−標識されたケトン類及びメチル誘導体へのパラジウム触媒変換に有用である。次にトリアルキルすず置換化合物は、好ましくは対応するハライド又は擬ハライド（例えばトリフレート）から、パラジウムを触媒として使用する周知の方法により、対応するジスタンナンとの反応において製造される。この方法論が使用される場合、トリアルキルすず基は好ましくはトリメチルすず又はトリブチルすずである。
【０１４５】
芳香族トリアルキルスズ基（好ましくはnBu3Sn）を有し、X6は炭素であり、X7又はX8は窒素(他方は炭素)であり、そしてR10がメチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシである式Ibの化合物は、例えばZhuangら Nucl. Med. Biol. 2001、28、887に記載される方法に従って、標識されたヨージドの存在下で酸化的条件下でのヨード脱スタンニルによる123I又は125Iでの標識に適した前駆体である。
【０１４６】
前駆体中の複素環式置換基のいずれか１つが、芳香族求核置換に適した脱離基である場合、標識された求核試薬（例えばハロゲン化物又はシアニド）は、例えばZhangら Appl.
Rad. Isot. 2002、57、145に記載されるように、標識された式Ｉａの化合物を生じるような置換により導入することができる。置換が起こる芳香族環は、容易な反応のために好ましくは比較的電子欠乏性であり、それ故シアノ、カルバルデヒド又はニトロのような電子吸引性活性化基で置換される必要があるかもしれない。求核芳香族置換と密接な関係があり、当業者に周知である有用な反応としては、例えばMusacioら J. Label Compd Radiopharm 1997、34、39及びAnderssonら J. Label Compd Radiopharm 1998、41、567にそれぞれ記載されるように、標識されたヨード−原子の導入のための化学量論量の銅塩の使用、及び11C−標識シアノ基の導入のためのパラジウム触媒の使用が挙げられる。また、18F−原子は、Karramkam、M.ら J. Labelled Compd. Rad. 2003、46、979に記載されるように、例えばDMSO中マイクロ波照射下でK[18F]−K222を使用することにより導入され得る。脱離基が位置している芳香族環がベンゼンと比較してより電子欠乏性である場合（例えば2−ハロピリジン類及びピリミジン類）、一般的に、求電子芳香族置換が起こるために活性化基を使用する必要はない。
【０１４７】
ＱがQ2である式Ｉａの化合物、並びにR3及びR10がそれぞれ、脱離基フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホネートエステルのいずれかであり、そしてX2及びX4のいずれか又は両方、並びにX6及びX8のいずれか又は両方が窒素である式Ｉｂの化合物は、求核芳香族置換を経由して標識するために適した前駆体である。消費されていない前駆体から標識された反応生成物を容易にクロマトグラフィーで分離するために、標識された求核試薬との反応により導入される基と化学的に異なる脱離基を使用することがさらに好ましい。
【０１４８】
R8又はR11が保護されている(例えばTBDMS)ヒドロキシ基(他は水素)であり、R12はＨではなく、そしてR10がO(CH2)2OTos又はNH(CH2)2OTosである式Ibの化合物は、形式的な脱離基OTos-の求核置換のための求核性18F源として、kryptofix 2.2.2−[18F]フルオリド錯体(Schirrmacherら J. Labelled Compd. Rad. 2001、44、627)又は[18F]フッ化テトラブチルアンモニウムのいずれかをCH3CN中加熱下で使用すること(Hamacherら Appl. Radiat. Isotopes 2002、 57、853)によるフッ素での標識に有用な前駆体である。使用され得る他の適切な脱離基は当業者に周知であり、限定されないが、ブロモ、ヨード、OSO2CF3、OSO2CH3及びOSO2フェニルが挙げられる。
【０１４９】
R8がＨであり、R11がOSi(G3)3又はOCH2G4であり、R10がN(CH3)CHO、N(CH3)COCH3、N(CH3)CO2−ｔ−ブチル又はCONH2であり、そしてR9がニトロ、N(CH3)3+、ブロモ、ヨード、クロロである式Ibの化合物は、形式的な脱離基R9の求核置換のための求核性18F源としてのkryptofix 2.2.2−[18F]フルオリド錯体(F. Dolle、Curr. Pharm. Design 2005、11、3221−3235)を使用することによりフッ素標識するための有用な前駆体である。
【０１５０】
適切な前駆体の官能基変換により式Ｉａの標識された化合物を製造するための、当業者に周知のさらなる有用な方法としては、[11C]、[14C]、又は[3H]塩化アシルを用いたアミンのN−アシル化、芳香族塩化物、臭化物又はヨウ化物のパラジウム触媒[11C]又は[14C]シアノ化、[3H]H2の存在下での適切なハロゲン化物の3Hへの遷移金属触媒置換、及び[11/14C]COを用いたパラジウム触媒カルボニル化（Perryら Organometallics 1994、13、3346）が挙げられる。
【実施例】
【０１５１】
化合物実施例
以下は本発明の化合物の多数の非限定的例である。前駆体だけではなくそれ故そのように示される、以下に例示される化合物又はそれらの非標識類縁体は全て、本明細書中に記載される競合結合アッセイにおいて20μM未満のIC50を示す。
【０１５２】
一般的方法
使用される全ての溶媒は分析用等級であり、通常は市販の無水溶媒を反応に使用した。反応は典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
【０１５３】
1HスペクトルはＺ軸グラジエントを用いる３mmフローインジェクションSEI 1H／D−13Cプローブヘッドを備え、サンプル注入用にBEST 215リキッドハンドラーを使用するBruker
av400 NMR分光計で、プロトンについては400MHzで操作して記録するか、又はＺ軸グラジエントを備えた５mm ４−核プローブヘッドを備えたBruker DPX400 NMR分光計でプロトンについては400MHzで操作して記録した。
【０１５４】
実施例中に具体的に示されなければ、1Hスペクトルは溶媒としてDMSO−d6中で400MHzにて記録した。残留溶媒シグナルを参照として使用した。以下の参照シグナルを使用した：DMSO−d6の中央の線δ2.50; CD3ODの中央の線 δ 3.31; CDCl3 d 7.26。スペクトルがCDCl3及びCD3ODの混合物で記録される場合、参照は3.31ppmに設定した。全ての化学シフトはデルタスケール(δ)上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂（s：シングレット、d: ダブレット、t: トリプレット、q: カルテット、m: マルチプレット、br: ブロードシグナル）は記録に表れるとおりである。
【０１５５】
3HスペクトルはZ軸グラジエントを用いる5mm 3H／1H SEXプローブヘッドを備えたBruker DRX600 NMR分光計でトリチウムについては640 MHz、プロトンについては600 MHzで記録した。1Hデカップリング3Hスペクトルを、サンプルをCD3ODに溶解して記録した。3H NMRスペクトルの参照については、Al−Rawiら J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635における記載に従って、3Hと1Hとの間のラーモア周波数比 (1.06663975)を用いて1Hスペクトル中の内部TMSの周波数をかけ算することにより計算したゴースト参照周波数（ghost reference frequency）を使用した。
【０１５６】
質量スペクトルは、Alliance 2795又はAcquityシステム(LC)、Waters PDA 2996、及びELS検出器(Sedex 75)から構成されるWaters LCMS並びにZMDシングル四重極又はZQ質量分析計で記録した。質量分析計は、ポジティブ又はネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ES）を備えていた。キャピラリ電圧は３kVであり、そしてコーン電圧は30Ｖであった。質量分析計はm／z 100−600の間を0.7スキャン時間でスキャンした。カラム温度を40℃(Alliance)又は65℃(Acquity)に設定した。線形グラジエントを100％ Ａ (Ａ：５％ MeCN中10mM NH4OAc)で開始して100％ Ｂ (Ｂ：MeCN)で終了して適用した。使用したカラムは1.0mL／分(Alliance)で実行するX−Terra MS C8, 3.0×50; 3.5μm (Waters)、又は1.2mL／分で実行するAcquity UPLCTM BEH C8 1.7 μm 2.1×50mmであった。
【０１５７】
分取クロマトグラフィー(分取HPLC)を２つのWaters自動精製HPLCのいずれかで行った: (1) ダイオードアレー検出器及びXTerra MS C8カラム、19×300mm、10μmを備えたもの。(2) ESIを用いて操作するZQ質量分光計検出器で構成され、ポジティブモードで３kVのキャピラリ電圧及び30Ｖのコーン電圧にてフラクション収集を決定するために混合トリガー（mixed triggering）（UV及びMSシグナル）を使用するもの。カラム: XBridgeTM Prep C8 ５μm OBDTM 19×100mm。MeCN／(95：5 0.1M NH4OAc：MeCN)を用いるグラジエントを20又は25mL／分の流量で使用した。
【０１５８】
マイクロ波加熱を、2450MHzで連続照射を生じるCreator, Initiator又はSmith Synthesizer単一モードマイクロ波キャビティで行った。
【０１５９】
化合物及び前駆体
以下は本発明の化合物の多数の非限定的な実施例である。以下に例示される化合物又はそれらの対応する非標識類縁体(前駆体だけではなく以下の実施例において中間体であると示される）は全て、本明細書に記載される競合結合アッセイにおいて20μM未満のIC50を示す。
【０１６０】
実施例１
5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン
【化１５】
【０１６１】
a) 5−フルオロ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化１６】
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フルオロインドール−2−ボロン酸 (１mmol), 5−ブロモピリジン−2−メチルアミン(１mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.05mmol)及び2M Na2CO3(水溶液)(1.5mL)をTHF／水 5：1 (10mL)中で20mLマイクロ波バイアル中にて混合した。この反応混合物を 120℃でマイクロ波反応器中にて15分間攪拌した。水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAc グラジエント)により精製して表題中間体(114mg)を得た; MS m／z (M+H) 342。
【０１６２】
b.) 5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン (表題化合物)
5−フルオロ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(114mg, 0.33mmol)をDCM(10.0mL)で希釈し、そしてTFA(1.0mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15時間撹拌した。NaHCO3(sat. aq.)(50mL)を加えた後EtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(40mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.39 (s, 1 H) 8.50 (d, 1 H) 7.82 (dd, 1 H) 7.31 (dd, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 6.78−6.93 (m, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 6.53 (d, 1 H) 2.82 (d, 4 H); MS m／z (M+H) 242。
【０１６３】
実施例２
2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化１７】
1−(tert−ブトキシカルボニル)5−フルオロインドール−2−ボロン酸(１mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド(１mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05mmol)及び2M Na2CO3 (aq.) (1.5mL)溶液を20mLマイクロ波バイアル中にてTHF／水 5：1(10mL)中で混合した。反応混合物を120℃でマイクロ波反応器にて15分間攪拌した。水を加え、そして溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAc グラジエント)により精製して表題化合物(200mg)を得た。1H NMR δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.12−8.23 (m, 2 H) 8.07−8.13 (m, 2 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.15−7.32 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 1.30 (s, 9 H); MS m／z (M+H) 356。
【０１６４】
実施例３
5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８】
2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル (0.48mmol)をDCM(10.0mL)中で希釈し、そしてTFA(1.0mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3 (sat. aq.) (50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(64mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.70 (br. s., 1 H) 9.09 (d, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H); MS m／z (M-H) 254。
【０１６５】
実施例４
5−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン
【化１９】
【０１６６】
a) 5−メトキシ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化２０】
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メトキシインドール−2−ボロン酸 (２mmol)、5−ブロモピリジン−2−メチルアミン(２mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.10mmol)及び2M Na2CO3(aq.)(３mL)を20mLマイクロ波バイアル中にてTHF／水 5：1 (10mL)中で混合した。この反応混合物を120℃でマイクロ波反応器にて15分間攪拌した。水を加え、そしてこの溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAcグラジエント)により精製して表題中間体(256mg)を得た。 1H NMR δ ppm 8.04 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 7.43 (dd, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.89 (dd, 1 H) 6.64 (d, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.80 (d, 3 H) 1.36 (s, 9 H); MS m／z (M+H) 354。
【０１６７】
b) 5−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン (表題化合物)
5−メトキシ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル (0.64mmol)をDCM(10.0mL)中で希釈し、そしてTFA (1.0mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3(sat. aq.) (50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して生成物(101mg)を得た。1H NMR δ ppm
11.12 (s, 1 H) 8.47 (d, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 6.60−6.75 (m, 2 H) 6.57 (d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.81 (d, 3 H); MS m／z (M+H) 254。
【０１６８】
実施例５
5−(1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１】
【０１６９】
a) 2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化２２】
1−(tert−ブトキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸 (１mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド(1mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.05mmol)及び2M Na2CO3(1.5mL)水溶液をTHF／水 5：1 (10mL)中20mLマイクロ波バイアル中で混合した。反応混合物を120℃でマイクロ波反応器で15分間攪拌した。水を加え、そしてこの溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAcグラジエント)により精製して表題中間体 (172mg)を得た。MS m／z (M+H) 338。
【０１７０】
b) 5−(1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(表題化合物)
2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.51mmol)をDCM(10.0mL)中で希釈し、そしてTFA(1.0mL)をゆっくりと加えた。混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3(sat. aq.) (50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(56mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.80 (s, 1 H) 9.13 (d, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 7.95−8.19 (m, 2 H) 7.53−7.72 (m, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 7.11−7.26 (m, 2 H) 6.90−7.09 (m, 1 H); MS m／z (M+H) 238。
【０１７１】
実施例６
6−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチル
【化２３】
【０１７２】
a) 5−メトキシ−2−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化２４】
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メトキシインドール−2−ボロン酸 (２mmol)、6−ブロモ−ニコチン酸 メチルエステル(2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.10mmol)及び2M Na2CO3(aq.)(３mL)を20mLマイクロ波バイアル中にてTHF／水 5：1 (10mL)中で混合した。この反応混合物を120℃でマイクロ波反応器中15分間攪拌した。水を加え、そして溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAcグラジエント)で精製して表題中間体(397mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99−9.21 (m, 1 H) 8.38 (dd, 2 H) 7.93 (d, 2 H) 7.80−7.89 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 6.97−7.11 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 1.27 (s, 9 H); MS m／z (M+H) 383。
【０１７３】
b) 6−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチル(表題化合物)
5−メトキシ−2−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.04mmol)をDCM(15.0mL)中で希釈し、そしてTFA(1.5mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3(sat. aq.)(50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(153mg)を得た。 1H NMR δ ppm 11.70 (br. s., 1 H) 9.09 (d, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.37 (d, 1
H) 7.22 (s, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H); MS m／z (M+H) 283。
【０１７４】
実施例７
2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−5−オール
【化２５】
5−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(0.34mmol)をDCM(３mL)中に０℃でアルゴン雰囲気下で分散させた。DCM中1M BBr3(1.3mL)をゆっくりと加え、そして混合物を０℃で20分間攪拌した。氷浴を外して混合物を２ｈ撹拌した。この溶液に水を滴下し、続いてNaHCO3(sat. aq.)を滴下した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCで精製して表題化合物(15mg)を得た。1H NMR δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.45 (d, 1 H) 7.77 (dd, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 6.62 (d, 1 H) 6.40−6.58 (m, 3 H) 2.81 (d, 3 H); MS m／z (M+H) 240。
【０１７５】
実施例８
6−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチルエステル
【化２６】
6−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチル (200mg, 0.71mmol)をDCM(５mL)中に０℃でアルゴン雰囲気下にて分散させた。DCM中BBr3 1M(3.0mL)をゆっくりと加え、そしてこの混合物を０℃で２０分間攪拌した。氷浴を外し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。水を溶液に滴下し、続いてNaHCO3の飽和水溶液を滴下した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(９mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.55 (s, 1 H) 8.93−9.22 (m, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.71 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H); MS m／z (M+H) 269。
【０１７６】
生物学的実施例
以下の化合物を比較化合物として使用し、そしてこれらの化合物は、以下の文章中ではそれらの示された対応する名称で呼ばれる。
【化２７】
【０１７７】
本発明の化合物を、以下のアッセイ／実験／研究の１つ又はいくつかにおいて試験した:
競合結合アッセイ
競合結合を、３８４ウェルのＦＢフィル タープレートでｐＨ７.５のリン酸緩衝液中２.７ｎＭの［3Ｈ］ＰＩＢ（又はそのように記載されている場合は別の3Ｈ 標識放射性リガンド）で合成Ａβ１〜４０を用いて、最初はＤＭＳＯ中に溶解した種々の濃度の非放射性化合物を添加することによって実施した。結合混合物を室温で３０分間インキュベートした後減圧濾過し、続いて１％Triton−X100で２回洗浄した。その後シンチレーション液を、フィルタープレート上に回収したＡβ１〜４０に添加し、そして結合した残存放射性リガンド（［3Ｈ］ＰＩＢ又は別の3Ｈ−標識化放射性リガンド）の活性を、PerkinElmer社の1450 Microbetaを用いて測定した。
【０１７８】
解離実験
解離実験を９６ウェルのポリプロピレン深ウェルプレートで実施した。ｐＨ７.５リン酸緩衝液中２μＭのヒト合成Ａβ１〜４０微小線維、又は対照として緩衝液単独を、９ｎＭの本発明の3Ｈ−標識された放射性リガンドと４時間室温でインキュベートした。解離は、ｐＨ７.５のリン酸緩衝液中４％ＤＭＳＯ中で、同体積の本発明の非標識化合物又は対照化合物（１０μＭ）を、種々の時点で添加することによって開始した。インキュベーションの終了時点でＡβ１〜４０微小線維になお結合していた放射活性を、 ０.１％Triton−X100を含有する洗浄緩衝液を用いてBrandel装置にて濾過後に、ＦＢフィルター上で検出した。
【０１７９】
インビボラット脳内進入試験
ｉ.ｖ.投与後の脳曝露を、カセット投与を用いてラット脳で測定した。４つの異なる化合物を投与した後、投与後２分後と３０分後に血漿及び脳をサンプリングした。３０分後に対する２分後の脳中濃度の比、及び２分後に脳で観測された値の総注射用量のパーセンテージを算出した。化合物濃度は、エレクトロスプレー・タンデム質量分析計に連結した逆相液体クロマトグラフィーによる、蛋白質沈殿血漿試料の分析によって決定した。
【０１８０】
死後のヒトＡＤ脳とトランスジェニックマウス脳におけるアミロイドプラークへの結合
スライドに取り付けられたＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウス由来の脳切片（１０μｍ）を外側中隔のレベルで採取した（ブレグマ＋０.９８ｍｍ；Paxinos and Franklin, 2001を参照）。２名のＡＤ患者と１名の対照被験者由来のヒト大脳皮質切片（７μｍ）を、オランダ組織バンクから取得した。
【０１８１】
切片を、１μＭのＰＩＢの存在下又は不在下にて室温で３０分間５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７.４）中にてプレインキュベートした。切片をＰＩＢ（１μＭ）の有り又は無しの条件下にて、トリチウム標識した化合物（１ｎＭ）を含む緩衝液に移して、そして室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションを、緩衝液中（１℃）３回の１０分間の連続洗浄によって終了させ、次いで蒸留水（１℃）で迅速洗浄した。切片をファンの前で風乾した。乾燥した切片と プラスチックのトリチウム標準（Amersham microscales−3Ｈ）は、カセット内のホスホイメージプレート （Fuji）に併置され一夜曝露された。翌朝、イメージプレートをFuji撮像装置（BAS 2500）でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。得られた画像をAidaソフトウェアを用いてＴＩＦフォーマットへ変換し、Adobe Photoshop (v 8.0)で最適化し、そしてＩｍａｇｅ−Ｊ（ＮＩＨ）を用いて定量した。データはExcelを用いて統計的に解析した。
【０１８２】
インビボでの化合物投与後のＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳への結合
実験未使用の覚醒マウスを拘束し、尾静脈を介して本発明のトリチウム標識した化合物か又はトリチウム標識した対照化合物を静脈内注入した。実験の一様式では、動物をイソフルオランで急速麻酔し、そして化合物の投与（１ｍＣｉ）後２０分に断首した。別の様式の実験では、マウスに１ｍＣｉの化合物を投与し、そして麻酔して投与後２０分、４０分又は８０分の時点で断首した。脳を摘出して粉末ドライアイスで凍結した。低温保持装置を用いて線条体のレベルで前頭面において脳を切片化（１０μｍ）し、超凍結顕微鏡スライド上に解凍して載せ、更に風乾した。
【０１８３】
その後、インビボ投与後に結合したリガンドの画像化を最適化するために設計された方法を使用した。非結合放射活性レベルを選択的に低減するために、切片の半分を 冷却（１℃）したトリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）中で洗浄処理し（３×１０分）、次いで冷却（１℃）した脱イオン水中で急速洗浄した。切片をその後ファンの前で風乾した。洗浄した切片及び非洗浄切片並びにトリチウム標準を、ホスホイメージプレート（Fuji）に曝露した。ホスホイメージプレートを富士フイ ルムのBAS 2500撮像装置でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。
【０１８４】
生物学的実施例１
新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体のＡβアミロイド微小線維に対するインビトロでの特異的結合の特徴付け
特異的結合（bindning）を、本明細書に記載される競合結合アッセイに従って決定した。競合結合アッセイ（[3H]PIBを放射性リガンドとして使用する）において決定された本発明の化合物のIC50を表１に示す。
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体及び上記化合物の治療的使用に関する。さらに、本発明は、生存患者におけるアミロイド沈着を画像化するために適切である新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、それらの組成物、使用方法、及び上記化合物を製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病の生体診断を可能にし、さらにアルツハイマー病治療剤の臨床的有効性を測定することを可能にする、インビボでの脳中アミロイド沈着を画像化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイド症は、１つ又はそれ以上の臓器又は体組織における蛋白質の異常沈着を特徴とする、原因不明の進行性、不治の代謝性疾患である。アミロイド蛋白は、例えば、骨髄の機能不全によって形成される。蓄積したアミロイド沈着物が正常な身体機能を障害する場合に発症するアミロイド症は、臓器不全又は死を引き起こす可能性がある。これは１００万人につき約８人に発症する稀な疾患である。これは男性と女性で同等に罹患し、通常４０歳以後に発症する。少なくとも１５種類のアミロイド症が確認されている。各々は異なる種類の蛋白質の沈着物を伴う。
【０００３】
アミロイド症の主要臨床型は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性アミロイド症である。アルツハイマー病を伴う別の臨床型のアミロイド症もある。原発性全身性アミロイド症は、通常５０歳と６０歳の間に発症する。毎年診断される約２，０００の新たな症例では、原発性全身性アミロイド症は米国における本疾患の最も一般的な臨床型である。軽鎖関連アミロイド症としても知られているように、これは多発性骨髄腫（骨髄癌）に合併して発症する可能性もある。続発性アミロイド症は、慢性感染症又は炎症性疾患の結果である。またこれは、しばしば、家族性地中海熱（悪寒、衰弱、頭痛、及び回帰熱を特徴とする細菌感染症）、肉芽腫性回腸炎（小腸の炎症）、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチを伴う。
【０００４】
家族性又は遺伝性アミロイド症は、本疾患の唯一の遺伝型である。これは大多数の人種群の構成員で発生し、各々の家族で異なるパターンの症状と臓器障害を呈する。遺伝性アミロイド症は常染色体優性と考えられ、ただ１つの欠損遺伝子のコピーが、その疾患の惹起に必要なことを意味する。家族性アミロイド症を有する親の子供は、本疾患発症の５０％のリスクを有する。
【０００５】
アミロイド症は体内のいずれの臓器又は器官系にも関わり得る。心臓、腎臓、胃腸系、及び神経系が最も頻繁に冒される。アミロイド蓄積の他の一般的な部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、呼吸器系、及び皮膚が挙げられる。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、正常な日常生活活動を妨げるほど重度の知能欠如、少なくとも６か月の持続、そして出生時には存在しないことを特徴とする神経疾患である、認知症の最も一般的な臨床型である。ＡＤは通常高齢で発症し、そして想起、推論及び計画などの認知機能の低下により特徴付けられる。
【０００７】
２００から４００万人のアメリカ人がＡＤに罹患し；その数は２１世紀の中頃までには全年代の人口として１，４００万人に増加すると予測されている。４０歳代や５０歳代で本疾患を発症する人の数は少ないが、ＡＤは主に高齢者で発症する。ＡＤは６５から７４歳の人全体の約３％、７５から８４歳の人の約２０％、そして８５歳以上の人の約５０％に発症する。女性が長寿傾向であることを考えても、男性よりやや多い数の女性がＡＤに罹患し、従って最大発症年齢層では女性が高めの割合である。
【０００８】
脳におけるアミロイドＡβ−ペプチドの蓄積は、ＡＤの全臨床型の病理学的特徴である。脳内のアミロイドＡβ−ペプチドの沈着は、ＡＤの病理を推進する主要な作用であることが一般的に認められている（非特許文献１）。
【０００９】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの画像化技術は、脳内のアミロイド沈着物の蓄積をモニタリングし、またそれをＡＤの進行に相関させるのに有効である（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これらの技術の応用は、脳内に容易に進入してインビボでアミロイド沈着物に選択的に結合する、放射性リガンドの開発を必要とする。
【００１０】
血液脳関門を通過でき、そしてその結果診断に使用できるアミロイド結合性化合物の必要性が存在する。更に、ＡＤプラークレベルの変化を測定することにより上記処置の効果を測定することによって、ＡＤ患者に施される治療の有効性をモニターできることが重要である。
【００１１】
インビボでのアミロイド沈着物に対する高い親和性と高く速やかな脳への進入の他に、検出可能なアミロイド結合性化合物の特に注目する性質としては、正常組織への低い非特異性結合と同部位からの速やかな除去が挙げられる。これらの性質は、通常その化合物の疎水性に依存する（非特許文献４）。アミロイドプラークの画像化のために提案された低分子の中では、役立つ可能性のあるチオフラビンＴのいくつかの非荷電類縁体が合成されている（非特許文献６）。異なる等比体積の複素環が、有効なアミロイド結合リガンドとして報告されている（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。インドール誘導体は、アミロイド生成性ペプチドに関連する使用について以前に記載されており（特許文献１）、そしていくつかのインドール誘導体は、アミロイド画像化剤としての使用について以前に記載されている（特許文献２、特許文献３）。全脳領域にわたるアミロイド沈着物の詳細検出を可能にするのに十分な、高い信号対雑音比を得るための改善された化合物、及び薬剤治療に関連したアミロイドプラーク負荷に関する定量的研究における、改善された信頼性を提供する必要性がある。本発明は、アミロイド画像化剤としての使用及びアミロイド関連疾患の処置のための新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】WO1995017095
【特許文献２】WO04083195
【特許文献３】WO2002085903
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Hardy J及びSelkoe D.J., Science. 297: 353−356, 2002
【非特許文献２】Shoghi−Jadidら The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24
【非特許文献３】Miller, Science, 2006, 313, 1376
【非特許文献４】Coimbraら Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629；
【非特許文献５】Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519
【非特許文献６】Mathisら J. Med. Chem. 2003, 46, 2740
【非特許文献７】Caiら J. Med. Chem. 2004, 47, 2208
【非特許文献８】Onoら J. Med. Chem. 2006, 49, 2725
【非特許文献９】Jeongら Nucl. Med. Biol. 2006, 33, 811
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の局面において、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉａ
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル（fluorolkyl）、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル（fluorolkyl）、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
【００１５】
Ｒ１及びＲ２は、環：
【化２】
を共に形成し、
【００１６】
Ｑは、Ｑ２からＱ１０より選択される窒素含有芳香族複素環であり；
【化３】
ここで
Ｑ２は１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され；そしてここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１つ又は２つがＮであり、残りがＣであり、そして該Ｘ1がＣである場合、該ＣはＲ４で場合により置換され；そして該Ｘ2がＣである場合、該ＣはＲ５で場合により置換され；
【００１７】
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）及びＧ１より選択され；
【化４】
【００１８】
Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルより選択され；
Ｇ２は、フルオロ及びヨードより選択される置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ４はＨ、及びハロより選択され；
Ｒ５はＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ６はＨ、メチル及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシ及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
ここで場合により、構成原子の１個又はそれ以上は検出可能な同位体である］
の化合物が提供されるが、
【００１９】
ただし以下の化合物
【化５】
は除外される。
【００２０】
本発明の別の局面において、Ｒ４がＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の局面において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は環：
【化６】
を共に形成する、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の局面において、Ｒ１が、Ｈ、フルオロ、ヨード、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の局面において、Ｒ１がＨ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の局面において、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヨード、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、シアノ及びメチルチオより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の局面において、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の局面において、Ｒ２がＨである式Ｉａの化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の局面において、ＱがＱ２である式Ｉａの化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の局面において、ＱがＱ３〜Ｑ１０より選択される式Ｉａの化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮ又はＣより独立して選択され、そしてＸ3及びＸ4のうち１つがＮであり、そしてＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の残りがＣであるピリジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ2及びＸ4がＮであり、そしてＸ1及びＸ3がＣであるピリミジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ1及びＸ3がＮであり、そしてＸ2及びＸ4がＣであるピリミジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮであり、そしてＸ1及びＸ2がＣであるピリダジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の局面において、Ｑ２は、Ｘ1及びＸ4がＮであり、そしてＸ2及びＸ3がＣであるか；又はＸ1及びＸ4がＣであり、そしてＸ3がＮであるピラジン環である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の局面において、Ｒ３はメトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、及びＧ１より選択され；Ｘ5はＯ、ＮＨ及びＮメチルより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の局面において、Ｒ３はＮＨメチル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）メトキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の局面において、Ｒ４はＨ及びフルオロより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の局面において、Ｒ４はＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の局面において、Ｒ５はＨ及びフルオロより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の局面において、Ｒ５はＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の局面において、Ｒ６はＨ及びメチルより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の局面において、Ｒ６はＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の局面において、Ｒ７はＨ、メチル及び（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシより選択される、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の局面において、Ｒ７はＨ又は（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシよである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の局面において、化合物が以下である、式Ｉａの化合物が提供される：
【化７】
【００４５】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体13Ｃであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である化合物であって、以下：
【化８】
より選択される、化合物が提供される。
【００４６】
この局面の一実施態様において、１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃであるような化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の局面において、分子の原子の１個又はそれ以上が検出可能な同位体を表す、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が19Ｆ及び13Ｃより選択される検出可能な同位体であるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ及び123Ｉより選択される検出可能な同位体である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ及び11Ｃより選択される検出可能な同位体である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の局面において、１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の局面において、１個の構成原子が検出可能な同位体18Ｆである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の局面において、遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ：
【化９】
［式中、
Ｚは、１又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そして１つ又は２つのＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮであり残りはＣであり、そしてＸ6がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2フェニル、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（Ｇ３）3、Ｐ（＝Ｓ）フェニル2、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｇ３はＣ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素を表し、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、以下の条件：（１）Ｒ１２はＨである；（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１より選択される置換基のうちの１つ又はいくつかが、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基の１つである；
の一方又は両方が満たされる］
の化合物であって；
【００５４】
ただし、以下の化合物：
【化１０】
は除外される、化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の局面において、遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ
【化１１】
［式中、
Ｚは、１又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そして１つ又は２つのＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮであり残りはＣであり、そしてＸ6がＣである場合（wherein）、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ7がＣである場合（wherein）、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ8がＣである場合（wherein）、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2フェニル、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（Ｇ３）3、Ｐ（＝Ｓ）フェニル2、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｇ３はＣ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素を表し、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、以下の条件：（１）Ｒ１２はＨである；（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１より選択される置換基のうちの１つ又はいくつかが、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｓｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基の１つである；
の一方又は両方が満たされる］
の化合物であって；
【００５６】
ただし、以下の化合物：
【化１２】
は除外される、化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の局面において、Ｒ８はＨであり；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4 アルキル）3及びＮ2+より選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3及びＰ（＝Ｓ）フェニル2より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の局面において、Ｒ８はＨであり；Ｒ９は、Ｈ、フルオロ及びニトロより選択され；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＨ2Ｇ４、Ｓｎ（Ｃ1-4 アルキル）3及びＮ2+より選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3及びＰ（＝Ｓ）フェニル2より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8がＣであるフェニル環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ7がＣでありそしてＸ8がＮであるピリジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＣでありそしてＸ7がＮであるピリジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＮでありそしてＸ7がＣであるピリミジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の局面において、以下である式Ｉｂの化合物が提供される：
【００６４】
【化１３】
【００６５】
本発明の別の局面において、式Ｉａの標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供され、ここで該標識は１つの［11Ｃ］メチル基により構成される。
【００６６】
本発明の別の局面において、式Ｉａの標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供され、ここで該標識は１個の18Ｆ原子により構成される。
【００６７】
本発明の別の局面において、式Ｉａの標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供され、ここで該標識は120Ｉ、123１、125Ｉ及び131Ｉより選択される１個の原子により構成される。
【００６８】
本発明の別の局面において、式Ｉａの化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００６９】
本発明の別の局面において、放射標識された式Ｉａの化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物が提供される。
【００７０】
本発明の別の局面において、被験体においてアミロイド沈着をインビボで測定する方法であって、（ａ）放射標識された式Ｉａの化合物を薬学的に許容しうる担体と共に含む、検出可能な量の、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物を投与する工程、及び（ｂ）：被験体におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む、方法が提供される。
【００７１】
この局面の一実施態様において、該検出は、ガンマ線画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法より選択される技術の群により行われる。
【００７２】
この局面の別の実施態様において、該被験体は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体からなる群より選択される疾患又は症候群を有することが疑われる。
【００７３】
本発明の別の局面において、治療における使用のための、式Ｉａの化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の局面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置のための医薬の製造における式Ｉａの化合物の使用が提供される。
【００７５】
本発明の別の局面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置の方法であって、該予防及び／又は処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式Ｉａの化合物を投与することからなる、方法が提供される。
【００７６】
定義
本明細書で使用されるように、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が提示される場合はその特定の数が意図される、分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキル基の位置において、水素原子が置換基として意図される。例えば、「Ｎ（Ｃ0アルキル）2」は、ＮＨ2（アミノ）と同等である。アルキレニル又はアルキレン基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキレニル又はアルキレン基が置換される基を連結する結合を意図する。例えば、「ＮＨ（Ｃ0アルキレン）ＮＨ2」は、「ＮＨＮＨ2」（ヒドラジノ）と同等である。本明細書で使用されるアルキレン又はアルキレニル基により連結される基は、アルキレン又はアルキレニル基の最初の炭素原子及び最後の炭素原子に結合されることを意味する。メチレンの場合、最初及び最後の炭素原子が同一である。例えば、「Ｎ（Ｃ4アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ5アルキレン）」及び「Ｎ（Ｃ2アルキレン）2ＮＨ」は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルとそれぞれ同等である。
【００７７】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７８】
アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられるがそれらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を経由して結合する指示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を経由して結合される指示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。
【００８０】
本明細書で、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素に結合する１、２又は３個の水素がフッ素で置換された基を意味する。フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレン及び２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用される「芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子、ここでｎは整数である）を有する１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有し、約１４個までの炭素原子を含む炭化水素基を意味する。加えて、「ヘテロ芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、窒素、酸素又は硫黄などの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族の環構造を意味する。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環の芳香族基、例えば、フェニルであろう。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含む環構造は、多環構造、例えばナフチルであろう。芳香族環は、１つ又はそれ以上の環位置において上記に記載した置換基で置換できる。用語「アリール」はまた、２つ又はそれ以上の炭素を２つの隣接する環が共有する（環は「縮合環」である）２つ又はそれ以上の環式環を有する多環系を含み、ここで少なくとも１つの環が芳香族であり、他方の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクルであってもよい。用語オルト、メタ及びパラは、１，２−、１，３−及び１，４−の二置換ベンゼンにそれぞれ適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は同意語である。
【００８５】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和の環基を含む。これらは、縮合、又は橋架けの多環系を含んでもよい。好ましいシクロアルキルは、環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に３、４、５及び６個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの様な基を意味する。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「対イオン」は、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの負電荷を帯びた小さい化学種を表すために使用される。
【００８７】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」は、（特に指示のない限り）１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３〜２０個の原子を含む飽和、不飽和又は部分飽和の、単環式、二環式又は三環式を意味し、これは特に指示のない限り、炭素又は窒素で連結され、ここで−ＣＨ2−は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ；別の指示がない限り、環窒素原子又は環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド又はＳ−オキシドを形成し、又は環窒素は、場合により第四級化され；ここで、環−ＮＨは、場合により、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換され；そして、環は場合により１つ又はそれ以上のハロで置換される。ヘテロシクリル中のＳ及びＯの合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことは理解される。該ヘテロシクリル基は、二環式又は三環式である場合、少なくとも１つの環が非ヘテロ芳香族であるならば、少なくとも１つの環が、場合により、ヘテロ芳香族又は芳香族環であってもよい。ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２，５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基は単環系及び多環系（例えば２、３又は４つの縮合環を有する）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用されるように、語句「保護する基」又は「保護基」は、潜在的に反応性の高い官能基を、所望しない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。その様な保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれ、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基のサブグループは、求核性基（例えば、フェノール性ヒドロキシ基又はインドール環のN−H官能基）をアルキル化に対して保護し、それにより、塩基性条件下で同一分子内に存在するアミノ基の選択的Ｎ−アルキル化を可能とするものである。その様な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９０】
明細書で用いられる「薬学的に許容しうる」は、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を起こすことなく、適度なベネフィット・リスク比に相応して、正常な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適している化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するものとして用いられている。
【００９１】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩を生成することにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としては、アミンの様な塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸の様な酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるがそれらに限定されない。薬学的に許容しうる塩としては、生成した親化合物の、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸からの従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、その様な従来型の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導される塩；及び乳酸、マレイン酸、クエン 酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００９２】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することが可能である。一般的には、その様な塩は、 これらの化合物を遊離の酸又は塩基の形態で、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水若しくは有機溶媒中、又は両者の混合物中で反応させることにより製造する ことができる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体が使用される。
【００９３】
本明細書で使用されるように、「インビボで加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ基はヒドロキシ基を含む本発明の化合物の、インビボで加水分解可能な（又は切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルの様なＣ1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルの様なＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシの様なＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル；又はホスホルアミド環状エステルなどがある。
【００９４】
本明細書で使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じる平衡状態で存在する別の構造異性体を意味する。例えば、生じた化合物がケトン及び不飽和のアルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性がある。
【００９５】
本明細書で使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度での単離、そしてその後の冷所又は室温での長期保存に耐え、そして場合により有効な治療薬又は診断薬へ処方するのに十分に堅牢な化合物であることを示唆することを意味する。
【００９６】
本発明の化合物は、更に、水和物及び溶媒和物を含む。
【００９７】
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体で標識された」、「放射標識された」、「標識された」、「検出可能な」又は「検出可能なアミロイドに結合する」化合物、又は「放射性リガンド」は、その１つ又はそれ以上の原子が、自然界に典型的に見出される（すなわち、「天然に存在する」）原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。一つの非限定的な例外は19Fであり、これは天然に存在する程度より高い程度まで濃縮することなくこの元素を含有する分子の検出を可能にする。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種（すなわち、「検出可能な同位体」）としては、2Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、3Ｈ（三重水素についてはＴとも記載される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。同位体で標識された本発明の化合物は、特定用途に適切な技術を用いる検出を可能にする程度まで又はそれ以上に、検出可能な同位体を濃縮することのみが必要であることを理解すべきであり、例えば、11Ｃで標識された本発明の検出可能な化合物において、標識化合物の標識された基の炭素原子は、分子のほんの一部分を12Ｃ又は他の炭素同位体で構成され得る。即時の放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロのプラーク（plaque）又は受容体の標識及び競合アッセイには、3Ｈ、14Ｃ、又は125Ｉを組み込んだ化合物が一般的には最も有用である。インビボ画像化の用途には、11Ｃ、13Ｃ、18Ｆ、19Ｆ、120Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ又は76Ｂｒが、一般的には最も有用である。
【００９８】
「有効量」の例としては、インビボのアミロイド沈着を画像化するのを可能にする量、薬学的用途に対して許容される毒性及びバイオアベイラビリティレベルを生じ、かつ／又は細胞の変性及びフィブリル形成と関連のある毒性を防ぐ量が挙げられる。
【００９９】
本発明はまた、アミロイド画像化剤としての放射標識２−ヘテロアリール置換インドール誘導体、及びそれらから上記誘導体が製造される合成前駆体化合物を提供する。
【０１００】
使用の方法
本発明の化合物は、動物又はヒトの脳を含む臓器又は身体領域における１つ又はそれ以上のアミロイド沈着の存在、位置及び／又は量を決めるために使用することがで きる。アミロイド沈着は、限定されないが、Ａβの沈着物を含む。アミロイド沈着の時系列を追跡することができるように、本発明の化合物は更に、アミロイ ド沈着を疾患、障害又は状態に関連する臨床症状の発症と相関させるために使用することができる。本発明の化合物は、最終的に、ＡＤ、家族性ＡＤ、ダウン症 候群、アミロイド症及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体のようなアミロイド沈着を特徴とする疾患、障害又は状態を治療し、そして診断するために使用することができる。
【０１０１】
本発明の方法は、患者の臓器又は身体領域、好ましくは脳におけるアミロイド沈着物の存在と位置を決定する。本方法は、「検出可能な化合物」と呼ばれる本発明のアミロイド結合化合物、又は薬学的に許容しうるその水溶性塩を含有する医薬組成物の検出可能量を患者に投与することを含む。「検出可能量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の検出を可能にするのに十分であることを意味する。「画像化有効量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の画像化を可能にするのに十分であることを意味する。
【０１０２】
本発明は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは画像化法（ＭＩＮＩ）、又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法 （ＳＰＥＣＴ）などのガンマ線画像化などの非侵襲的神経画像化技術と併用して、インビボでアミロイド沈着を定量するために使用される、アミロイドプローブを 用いる。「インビボ画像化」又は「画像化」という用語は、本明細書に記載されているような標識化へテロアリール置換インドール誘導体の検出を可能にする、いずれの方法も指す。ガンマ線画像化では、検査する臓器又は領域から放出される放射線が測定され、全結合としてか、または１つの組織における全結合を、同じインビボ画像化手順の間の同じ被検体の別の組織における全結合に標準化した（例えば、それで割ることによって）比として表わされる。インビボでの全結合は、大過剰の、標識されていないこと以外は化学的に同一の化合物と共に同一量の標識された化合物の第２の注入による補正の必要のない、インビボ画像化技術により組織に検出される全シグナルとして定義される。「被験体」とは哺乳動物、好ましくはヒトであり、最も好ましくは認知症が疑われるヒトである。
【０１０３】
インビボ画像化の目的のために、利用可能な検出装置のタイプは、所定の標識を選択する場合の重要な要因となる。例えば、放射性同位体及び19Ｆは、本発明の方法におけるインビボ画像化に特に適している。使用する装置のタイプは、放射性核種又は安定同位体の選択に指針を与えるであろう。例えば、選択した放射性核種は、所定の型の装置で検出可能な減衰様式を有する必要がある。
【０１０４】
別の考慮すべき事項は、放射性核種の半減期に関する。半減期は、その標的による最大取り込みの時点でもそれが検出可能な程度に十分長いべきであるが、一方宿主が有害照射を持続しない程度に十分短くなければならない。本発明の放射標識された化合物はガンマ線画像化を用いて検出することができ、その場合は適切な波長の放出ガンマ線照射が検出される。ガンマ線画像化の方法には、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＳＰＥＣＴ検出では、選択された放射標識は微粒子放射を欠くが、１４０〜２００ｋｅＶの範囲の多数のフォトンを生成する。
【０１０５】
ＰＥＴ検出に関して、放射標識は18Ｆ又は11Ｃのような陽電子放出放射性核種であり、これらは崩壊してPETカメラにより検出される２種のガンマ線を形成する。
【０１０６】
本発明において、アミロイド沈着のインビボ画像化及び定量に有用なアミロイド結合化合物／プローブが作製される。これらの化合物は、磁気共鳴分光法 （ＭＲＳ）又は画像化法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの非侵襲的神経画像技術と併用して使用されるべきである。本発明に従って、２−ヘテロアリール置換インドール誘導体類は、当該分野で公知の一般的な有機化学的技法により、ＭＲＳ／ＭＲＩ用に19Ｆ又は13Ｃで標識することができる。本化合物を、当該分野で周知でありそしてFowler, J.及びWolf, A.によりPositron Emisssion
Tomography and Autoradiography 391−450 (Raven Press, 1986)に記載されている技法によりＰＥＴ用に18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、又は120Ｉで放射標識してもよい。本化合物をＳＰＥＣＴ用に、当該分野で公知の幾つかの技法のいずれかにより、123Ｉ及び131Ｉで放射標識してもよい。例えば、Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst. (Part B) 18: 647 (1991)を参照されたい。本化合物をテクネチウム−９９ｍ（99mＴｃ） などの既知の金属放射標識で放射標識してもよい。そのような金属イオンを結合するリガンドを導入するための置換基の修飾は、放射標識の当業者による過度の実験なしに達成することができる。この金属放射標識された化合物は、次いでアミロイド沈着を検出するのに使用できる。 Ｔｃ−９９ｍの放射標識された誘導体の製造は、当該分野で周知である。例えば、Zhuang et al., Nuclear Medicine & Biology 26(2):217−24, (1999); Oya et al., Nuclear Medicine & Biology 25(2) :135−40, (1998)、及びHom et al., Nuclear Medicine & Biology 24(6):485−98, (1997)を参照されたい。加えて、本化合物は、当業者に周知の方法により、インビトロ及び死後のサンプルにおけるアミロイドプラークの検出のために、3Ｈ、14Ｃ及び125Ｉで標識してもよい。さらに、本発明の蛍光性化合物は、蛍光検出に基づく周知の技術を使用することによるインビトロ及び死後のサンプル中に存在するプラークの検出のために使用され得る。
【０１０７】
本発明の方法は、インビボ画像化及び分光法の目的のために、核磁気共鳴分光法により検出可能な同位体を用いても良い。磁気共鳴分光法に特に有用な元素としては、19Ｆ及び13Ｃが挙げられる。
【０１０８】
本発明の目的に適切な放射性同位体としては、ベータ線エミッター、ガンマ線エミッター、ポジトロンエミッター、及びＸ線エミッターが挙げられる。これらの放射性同位体には、120Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、及び76Ｂｒが含まれる。本発明によれば、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）又は分光法（ＭＲＳ）で用いるのに適切な安定同位体には、19Ｆ及び13Ｃが含まれる。生検又は死後組織のホモジネートにおけるアミロイドの、インビトロ定量用の適切な放射性同位体には、125Ｉ、14Ｃ、及び3Ｈが含まれる。好ましい放射標識は、ＰＥＴインビボ画像化で用いられる11Ｃ及び18Ｆであり、ＳＰＥＣＴ画像化での使用には123Ｉであり、ＭＲＳ／ＭＲＩには19Ｆであり、そしてインビトロ研究用には3Ｈ又は14Ｃである。しかしながら、診断プローブを可視化するいずれの従来の方法も、本発明に従って利用可能である。
【０１０９】
本発明の化合物は、当業者に公知のいずれの手段で投与しても良い。例えば、動物への投与は、局所性又は全身性でもよく、そして経口、非経口、吸入スプ レーで、局所に、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込みリザーバー経由でもよい。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈 内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下、心室内、胸骨内、頭蓋内、及び骨内注射及び注入技法を含む。
【０１１０】
正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事を含む種々の因子によって変動する；特定の投与手順の決定は、当業者には決まり切ったものであろう。
【０１１１】
本発明の化合物の約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０,０００ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの用量レベルが、本発明の方法には有用である。１つの実施態様で は、用量レベルは約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様では、用量レベルは約０.０１μｇ／ｋｇ／日から約 １.０ｇ／ｋｇ／日である。更に別の実施態様では、用量レベルは約０.１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１２】
あらゆる特定の患者の具体的な用量レベルは、用いた特定の化合物の活性及び毒性の可能性；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与の時間；排泄速度；薬剤併用；及び投与形態を含む種々の因子に依存して変動する。典型的には、インビトロ用量−効果の結果は、患者管理のための適正用量に関する有用な手引きを提供する。動物モデルでの検討も有用である。適正量レベルを決定するための検討事項は当該分野で周知であり、通常の診療医師の技量の範囲内である。
【０１１３】
薬剤送達のタイミング及び順序を規制するいずれの公知の投与レジメンも使用してよく、また本発明の方法において処置を達成するために、必要に応じて反復してもよい。
【０１１４】
レジメンは、更なる治療薬による前処置及び／又は同時投与を含んでもよい。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、アミロイド沈着によって特徴付けられる疾患、障害又は状態を有することが疑われ、又はこれらを発症する危険性がある動物に投与される。例えば、その動物は高齢のヒトであってもよい。
【０１１６】
別の実施態様において、前駆体として有用な、化合物及びそれらの製造のための方法が提供される。このような前駆体は、アミロイド画像化剤としての放射標識された２−ヘテロアリール置換インドール誘導体に至る標識された分子フラグメントの組み込みのために合成出発物質として使用され得る。
【０１１７】
アミロイド沈着をインビトロで検出するための方法
本発明は更に、(ｉ) 体組織を、組織内のあらゆるアミロイド沈着物に結合するであろう本発明の化合物の有効量と接触させること；及び(ｉｉ) 組織内のアミロイド沈着物へのその化合物の結合を検出すること；を含む、インビトロでアミロイド沈着物を検出する方法を提供する。
【０１１８】
その結合は当該分野で公知のいかなる手段によっても検出することができる。検出手段の例としては、明視野、蛍光、レーザー共焦点及び交差偏光顕微鏡などの顕微鏡技法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
医薬組成物
本発明は更に、(ｉ)有効量の少なくとも１つの本発明の化合物；及び(ｉｉ)薬学的に許容しうる担体；を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本組成物は、１つ又はそれ以上の更なる薬学的に許容しうる成分（１種又はそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、着香剤（flavorant）、甘味剤及び治療薬が挙げられるがこれらに限定されない）を含んでいてよい。
【０１２１】
本組成物は、（１）例えば、水薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下又は全身吸収を対象とする）、ボーラス、散剤、顆粒 剤、舌塗布用ペースト剤、ゼラチン硬カプセル、ゼラチン軟カプセル、口腔スプレー剤、乳剤及びマイクロエマルジョンなどの経口投与、（２）例えば、滅菌溶 液、懸濁剤又は徐放性製剤などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚適用のクリーム剤、軟膏剤、制御放出パッチ又は スプレー剤などの局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム剤又は泡沫剤などの腟内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；又は(８)経鼻投与；のために固形、液体、ゲル又は懸濁液の形態に製剤化することができる。
【０１２２】
一実施態様において、本組成物は静脈内投与用に製剤化され、またその担体は液体及び／又は栄養補液を含む。別の実施態様において、本組成物はインビボで アミロイドに特異的に結合することができ、脳血液関門を通過でき、適切な用量レベルで非毒性であり及び／又は十分な薬効持続を有する。更に別の実施態様に おいて、本組成物は、ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液のｍＬ当たり、約１０ｍｇのヒト血清アルブミン及び約０.０００５から５００ｍｇまでの本発明の化合物を 含む。
【０１２３】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１２４】
本発明はさらに、治療有効量の式Iaの化合物を患者に投与することからなる、患者におけるＡβ関連病理を処置又は予防する方法を提供する。
【０１２５】
本発明はさらに、医薬としての使用について本明細書中で記載される化合物を提供する。
【０１２６】
本発明はさらに、医薬の製造について本明細書中で記載される化合物を提供する。
【０１２７】
式Ｉａ及びＩｂのいくつかの化合物は、不斉中心（stereogenic centres）及び／又は幾何異性体中心(Ｅ−異性体及びＺ−異性体)を有し得、そして本発明は全ての上記の光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
【０１２８】
本発明は、本明細書において以前に定義される式Iaの化合物、さらにそれらの塩の使用に関する。 医薬組成物における使用のための塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩が式Iaの化合物の製造において有用であり得る。
【０１２９】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病理を処置又は予防するための薬剤として使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。幾つかの更なる実施態様において、Ａβ関連病変はダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害随伴疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、混合血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上麻痺又は皮質基底変性である。
【０１３０】
製造方法
本発明はまた、式Ｉａ及びＩｂの化合物を、遊離の塩基、酸、又はそれらの塩として製造する方法に関する。その方法の以下の記述を通して、必要に応 じて、有機合成の分野における当業者により容易に理解できる方法によって、種々の反応物及び中間体に適切な保護基が付加され、その後でそれらから脱離されることは理解されるべきである。その様な保護基を用いる従来の手順、並びに適切な保護基の例は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley−Interscience, New York (1999)に記載されている。化学的操作によるある基又は置換基から別の基又は置換基への転換は、最終生成物に至る合成経路でのあらゆる中間体又は最終生成物に対して実施することが可能であり、その合成経路において、転換の可能な様式は、分子が保持している他の官能基の、その転換で用いられるその 段階での条件又は試薬に対する固有の不適合性のみに限定されるということも、また理解すべきである。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程を適切な順序で実施することによりその不適合性を回避する方法は、有機合成分野における当業者により容易に理解されるであろう。転換の例は以下に示されており、記載された転換が、転換を例示する一般的な基又は置換基のみに限定されないことを理解すべきである。他の適切な転換に関する参考文献及び説明は、「March's Advanced Organic Chemistry」, 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001)又は「Organic Synthesis」 2nd ed., M. B. Smith, McGraw−Hill, (2002)に見られる。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学の教本、例えば、「Advanced Organic Chemistry」, March 4th ed. McGraw Hill (1992) 、又は「Organic Synthesis」, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。中間体及び最終生成物を精製する技法としては、例えば、カラム又は回転板上での順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、及び液−液又は固−液抽出が挙げられ、これらは当業者に容易に理解されるであろう。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて、式Ｉａ及びＩｂに示す通 りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に指示のない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。用語「還流」は、特に指示のない限り、使用溶媒に関して、指定溶媒の沸点又はそれより若干高い温度を用いることを意味する。マイクロ波は反応混合物を加熱するために用いることができると理解される。用語「フラッシュクロマトグラフィー」又は「フラッシュカラムクロマトグラフィー」は、シリカゲル上で、移動相として有機溶媒又はその混合物を用いた分取クロマトグラフィーを意味する。
【０１３１】
略語
Ac アセテート;
atm 気圧；
aq. 水性;
Boc t−ブトキシカルボニル;
DBU 1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン;
DMA N,N−ジメチルアセトアミド;
DME 1,2−ジメトキシエタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;
EtOAc 酢酸エチル;
EtOH エタノール;
Et2O ジエチルエーテル;
h 時間;
hep ヘプタン;
hex ヘキサン;
MeCN アセトニトリル;
MeOH メタノール;
o.n. 終夜；
Pd(dba)2 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0);
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)；
Pd(PPh3)2Cl2 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;
prep. HPLC 分取HPLC;
PTSA p−トルエンスルホン酸;
r.t. 室温;
r.m. 反応混合物;
sat. 飽和;
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン;
Tos トシレート
OTf トリフルオロメタンスルホネート
【０１３２】
中間体の製造
式II及び式IIIの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造における有用な中間体である。インドール類の合成は周知であり、適切な例は有機化学のテキストブック、例えば「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th ed.、M. B. Smith、J. March、John Wiley & Sons (2001)又は、Organic Chemistry、Clayden、Greeves、Warren、Wothers (2001)に記載される。式II及びIIIの化合物は市販されているか、又は市販の化合物若しくは文献に記載される化合物から製造することができる。例えば、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5のうち１つ又はそれ以上が式IIの定義にも式IIIの定義にも対応しない化合物は、置換基又は基を変換又は導入することにより式II又はIIIの化合物の製造に使用することができる。そのような例を以下に示す:
【化１４】
【０１３３】
1) Y1がB(Oアルキル)2又はB(OH)2である式IIの化合物の製造:
対応するクロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレートから、例えばビス(ピナコラト)ジボラン又はジアルコキシボラン類を試薬として使用し、パラジウム触媒下で、例えばPdCl2(dppf)、又はトリシクロヘキシルホスフィンを加えたPd(dba)2を触媒として使用して、化学量論量の塩基（例えばKOAc及びNEt3）と共に、溶媒（例えばDMSO、DMF、DMA、THF又はジオキサン）中にてr.t.から80℃の温度でのパラジウム触媒ボリル化により、あるいは続けて酸性加水分解を行う(Ishiyamaら Tetrahedron 2001、57、9813； Murataら J. Org. Chem. 2000、65、164)。
【０１３４】
2) Y1がハロゲンである式IIの化合物の製造:
a) インドールの２位におけるハロゲン化は、例えばBoc2Oを用いてインドールをＮ保護し、続いてBuLi及びI2で処理して2−ヨード−インドールを得ることにより達成することができる (Royら Tetrahedron Lett. 2005、46、1325−1328)。
b) 活性化及びＮ保護基としてBuLi次いでCO2を使用するKatritzkys法(Katritzkyら Tetrahedron Lett. 1985、26、5935−5938)、続いて ヘキサクロロエタン、1,2−ジブロモ−テトラクロロエタン又は1,2−ジヨードエタンのような求電子剤を導入することによる(Bergmanら J. Org. Chem.、1992、57、2495−2497)。
【０１３５】
式Ｉａ及びＩｂの非標識化合物の製造方法
式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法の非限定的な例を以下に示す:
1) 中間体II及びIIIのパラジウム触媒クロスカップリングによる製造:
a) 式IIIの中間体のハロゲン化アリール若しくは擬ハライド(例えばY2＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレート)の、式IIのボロン酸若しくはボロン酸エステル(例えばY1＝B(OH)2又はB(Oアルキル)2)、又は式IIのスタンナン類(例えばY1＝Sn(n−Bu)3)を用いたパラジウム触媒Suzukiカップリング又はStilleカップリング。Pd(dppf)Cl2のようなパラジウム触媒を溶媒（例えばDMF又はTHF）中にて例えば80℃の温度で使用し得る。(Kothaら Tetrahedron 2002、58、9633−9695；Suzuki J. Organomet. Chem. 1999、576、147−168；Fugamiら Top. Curr. Chem. 2002、219、87−130.)
b) パラジウム触媒Suzukiカップリング又はStilleカップリング反応はまた、Y1をY2と交換された場合、すなわち式IIのインドール部分がハロゲンを有し、ボロン酸又はボロン酸エステルが式IIIの中間体に結合する場合にも行うことができるだろう。
【０１３６】
式Ｉａの標識された化合物の製造方法
一般に、標識されていない試薬又は中間体からの式Ｉａの標識されていない化合物の組み立てに使用される同じ合成反応を、対応する標識された試薬又は中間体を使用することにより検出可能な同位体の類似した組み込みに使用することができる。
【０１３７】
特に標識が比較的短い半減期を有する同位体（例えば11C)である場合、式Ｉａの化合物への合成の最終段階で標識を導入することが好ましい。この導入を最後の合成工程として行うことが最も好ましい。
【０１３８】
長寿命又は非放射性の同位体で標識されたいくつかの有用な試薬、シントン又は中間体（例えば[2/3H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、[13/14C]CN-、[13/14C]CO2を含む）が市販されており、必要な場合は従来の合成方法によりさらに合成によって変換することができる。比較的より短い寿命の同位体、例えば11C及び18Fで標識された試薬は、サイクロトロンによって生成され、続いて適切に捕捉され、そして場合により所望の試薬を得るためにさらに合成操作される。標識された試薬及び中間体の生成及び合成操作、並びにより複雑な標識された分子の合成のためのこれらの中間体の使用及び化学は、放射合成及び標識の当業者に周知であり、そして文献で概説されている（Langstroemら Acta Chem. Scand.
1999、53、651)。追加の参考文献については、例えばハロゲンでの標識について: Aliら
Synthesis 1996、423；PET用途のための標識についてはAntoni G.、Kihlberg T.、及び
Langstroem B. (2003) Handbook of nuclear chemistry、Vertes A.、Nagy S.、及びKlenscar Z.編、Vol. 4、119−165；3Hでの標識についてはSaljoughianら Synthesis 2002、1781；14Cでの標識についてはMcCarthyら Curr. Pharm. Des. 2000、6、1057を参照のこと。
【０１３９】
本明細書で定義される式Ｉａの化合物の標識に有用な検出可能な同位体としては、ＰＥＴにおける使用には: 11C、18F、75Br、76Br及び120I、SPECTにおける使用には: 123I及び131I、MRI用途には: 19F及び13C、インビトロ及び死後サンプルにおける検出には: 3H、14C及び125Iが挙げられる。標識に最も有用な同位体は11C、18F、123I、19F、3H及び14Cである。
【０１４０】
以下は、式Ｉａの標識された化合物の製造方法に関する非限定的な説明である:
ヒドロキシ−、アミノ−又はアミノアルキル基を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物は、それぞれ標識されたアルキル化剤、例えば、（例えばSolbachら Applied Radiation and Isotopes 2005、62、591及びMathisら J. Med. Chem. 2003、46、2740に記載されるような）[11C]ヨウ化メチル若しくは[11C]メチルトリフレート、又は[3H]−ヨウ化メチル、若しくは[14C]−ヨウ化メチルを用いたＯ−アルキル化及びＮ−アルキル化のための有用な前駆体である。
【０１４１】
例えば、R1及びR2の一方がヒドロキシ(他方が水素)である式Ｉａの化合物、又はR8及びR11の一方がヒドロキシ(他方が水素)である式Ibの化合物、又は標識のための構成前駆体。このような前駆体を塩基性条件下（例えば炭酸カリウムの存在下）、溶媒（例えばＤＭＳＯ）中にて[11C]ヨウ化メチルで処理する場合、Ｎ−求核試薬（例えばアミノ、アミノメチル又はインドールＮ−Ｈ官能基）の存在下で、脱保護後の酸素原子の比較的高い反応に起因して選択的Ｏ−アルキル化が起こり、従ってＯＨ基がＯ［11Ｃ］ＣＨ3基に変換されている式Ｉａ及びＩａの化合物が形成される。R8又はR11が（例えばTBDMSで)保護されたヒドロキシ基であり、X8がＮであり、そしてR10がヒドロキシである式Ｉｂの化合物は、11C−ヨウ化メチルの使用により塩基としてのAg2CO3の存在下でＯアルキル化により標識するための有用な前駆体である(Shinzo K. Synth Comm 2006、36、1235)。
【０１４２】
Ｎ−アルキル化による11C−メチル基の選択的導入による標識に最も好ましい前駆体は、存在する競合求核性官能基（例えばヒドロキシ又はインドールＮ−Ｈ官能基）のアルキル化の反応性がより低いか又は適切な保護基でブロックされている化合物である。保護基の機能は、この状況では、求核性官能基をアルキル化から保護することであり、好ましくは、所望のＮ−アルキル化が促進される非水性塩基性条件下で安定であるべきであるが、その任務を達成した後で他の手段により容易に除去されるべきである。このような保護基、及びそれらの導入及び除去の方法は当業者に周知である。競合するアルキル化に対する芳香族ヒドロキシ基の保護に有用な保護基の例としては、限定されないが、メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げれられる。アルキル化後のこのような保護基の除去は、当業者に周知であり、これらとしては、シリルベースの保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）の場合、例えばフッ化物イオン源（例えばＴＢＡＦ）での処理、又は適切な溶媒中の塩基性条件下（例えばＤＭＳＯ中ＫＯＨの存在下室温）における水での処理が挙げられる。競合するアルキル化に対するインドールＮ−Ｈ官能基の保護に有用な保護基の例としては、限定されないが、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ｔ−ブチルジメチルシリル及びＰ（＝Ｓ）フェニル2が挙げられる。芳香族ヒドロキシ官能基、及びインドールＮ−Ｈ官能基がアルキル化に対して同時保護される場合、ｔ−ブチルジメチルシリルのような１つの保護基を使用するか、又は１つの脱保護試薬の使用により実験室での一工程で両方の官能基を同時に脱保護することを可能にする２つの異なる保護基を使用することが好ましい。
【０１４３】
芳香族アミノ基を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物は、最初のジアゾ化（すなわち、アミノ基をＮ2+部分に変換する）と、適切な場合その後の対応するトリアジン誘導体への変換、続いて標準的反応に従う標識された求核試薬での処理により標識するために有用な前駆体である。このようにして導入され得る検出可能な同位体としては、限定されないが、18F、75Br、123I、125I及び131Iが挙げられ、例えばZhuら J. Org. Chem. 2002、67、943；Maedaら J. Label Compd Radiopharm 1985、22、487；Berridgeら J. Label Compd Radiopharm 1985、22、687；Suehiroら J. Label Compd Radiopharm 1987、24、1143；Strouphauerら Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984、35、787；Kortyleviczら J. Label Compd Radiopharm 1994、34、1129；Khalajら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、235 and Rzeczotarskiら J. Med. Chem. 1984、27、156に記載される。
【０１４４】
芳香族トリアルキルスズ基を有する式Ｉｂの化合物において、標識された試薬でのハロゲン化により、例えばStaelensら J. Label Compd Radiopharm 2005、48、101；Hockeら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004、14、3963；Zhuangら J. Med. Chem. 2003、46、237；Fuechtnerら Appl. Rad. Isot. 2003、58、575及びKaoら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、889に記載されるように、トリアルキルすず基の置換が生じる。例えばLidstroemら J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997、2701及びTarkiainenら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、1013に記載されるように、同じ前駆体はまた、対応する11C−標識されたケトン類及びメチル誘導体へのパラジウム触媒変換に有用である。次にトリアルキルすず置換化合物は、好ましくは対応するハライド又は擬ハライド（例えばトリフレート）から、パラジウムを触媒として使用する周知の方法により、対応するジスタンナンとの反応において製造される。この方法論が使用される場合、トリアルキルすず基は好ましくはトリメチルすず又はトリブチルすずである。
【０１４５】
芳香族トリアルキルスズ基（好ましくはnBu3Sn）を有し、X6は炭素であり、X7又はX8は窒素(他方は炭素)であり、そしてR10がメチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシである式Ibの化合物は、例えばZhuangら Nucl. Med. Biol. 2001、28、887に記載される方法に従って、標識されたヨージドの存在下で酸化的条件下でのヨード脱スタンニルによる123I又は125Iでの標識に適した前駆体である。
【０１４６】
前駆体中の複素環式置換基のいずれか１つが、芳香族求核置換に適した脱離基である場合、標識された求核試薬（例えばハロゲン化物又はシアニド）は、例えばZhangら Appl.
Rad. Isot. 2002、57、145に記載されるように、標識された式Ｉａの化合物を生じるような置換により導入することができる。置換が起こる芳香族環は、容易な反応のために好ましくは比較的電子欠乏性であり、それ故シアノ、カルバルデヒド又はニトロのような電子吸引性活性化基で置換される必要があるかもしれない。求核芳香族置換と密接な関係があり、当業者に周知である有用な反応としては、例えばMusacioら J. Label Compd Radiopharm 1997、34、39及びAnderssonら J. Label Compd Radiopharm 1998、41、567にそれぞれ記載されるように、標識されたヨード−原子の導入のための化学量論量の銅塩の使用、及び11C−標識シアノ基の導入のためのパラジウム触媒の使用が挙げられる。また、18F−原子は、Karramkam、M.ら J. Labelled Compd. Rad. 2003、46、979に記載されるように、例えばDMSO中マイクロ波照射下でK[18F]−K222を使用することにより導入され得る。脱離基が位置している芳香族環がベンゼンと比較してより電子欠乏性である場合（例えば2−ハロピリジン類及びピリミジン類）、一般的に、求電子芳香族置換が起こるために活性化基を使用する必要はない。
【０１４７】
ＱがQ2である式Ｉａの化合物、並びにR3及びR10がそれぞれ、脱離基フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホネートエステルのいずれかであり、そしてX2及びX4のいずれか又は両方、並びにX6及びX8のいずれか又は両方が窒素である式Ｉｂの化合物は、求核芳香族置換を経由して標識するために適した前駆体である。消費されていない前駆体から標識された反応生成物を容易にクロマトグラフィーで分離するために、標識された求核試薬との反応により導入される基と化学的に異なる脱離基を使用することがさらに好ましい。
【０１４８】
R8又はR11が保護されている(例えばTBDMS)ヒドロキシ基(他は水素)であり、R12はＨではなく、そしてR10がO(CH2)2OTos又はNH(CH2)2OTosである式Ibの化合物は、形式的な脱離基OTos-の求核置換のための求核性18F源として、kryptofix 2.2.2−[18F]フルオリド錯体(Schirrmacherら J. Labelled Compd. Rad. 2001、44、627)又は[18F]フッ化テトラブチルアンモニウムのいずれかをCH3CN中加熱下で使用すること(Hamacherら Appl. Radiat. Isotopes 2002、 57、853)によるフッ素での標識に有用な前駆体である。使用され得る他の適切な脱離基は当業者に周知であり、限定されないが、ブロモ、ヨード、OSO2CF3、OSO2CH3及びOSO2フェニルが挙げられる。
【０１４９】
R8がＨであり、R11がOSi(G3)3又はOCH2G4であり、R10がN(CH3)CHO、N(CH3)COCH3、N(CH3)CO2−ｔ−ブチル又はCONH2であり、そしてR9がニトロ、N(CH3)3+、ブロモ、ヨード、クロロである式Ibの化合物は、形式的な脱離基R9の求核置換のための求核性18F源としてのkryptofix 2.2.2−[18F]フルオリド錯体(F. Dolle、Curr. Pharm. Design 2005、11、3221−3235)を使用することによりフッ素標識するための有用な前駆体である。
【０１５０】
適切な前駆体の官能基変換により式Ｉａの標識された化合物を製造するための、当業者に周知のさらなる有用な方法としては、[11C]、[14C]、又は[3H]塩化アシルを用いたアミンのN−アシル化、芳香族塩化物、臭化物又はヨウ化物のパラジウム触媒[11C]又は[14C]シアノ化、[3H]H2の存在下での適切なハロゲン化物の3Hへの遷移金属触媒置換、及び[11/14C]COを用いたパラジウム触媒カルボニル化（Perryら Organometallics 1994、13、3346）が挙げられる。
【実施例】
【０１５１】
化合物実施例
以下は本発明の化合物の多数の非限定的例である。前駆体だけではなくそれ故そのように示される、以下に例示される化合物又はそれらの非標識類縁体は全て、本明細書中に記載される競合結合アッセイにおいて20μM未満のIC50を示す。
【０１５２】
一般的方法
使用される全ての溶媒は分析用等級であり、通常は市販の無水溶媒を反応に使用した。反応は典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
【０１５３】
1HスペクトルはＺ軸グラジエントを用いる３mmフローインジェクションSEI 1H／D−13Cプローブヘッドを備え、サンプル注入用にBEST 215リキッドハンドラーを使用するBruker
av400 NMR分光計で、プロトンについては400MHzで操作して記録するか、又はＺ軸グラジエントを備えた５mm ４−核プローブヘッドを備えたBruker DPX400 NMR分光計でプロトンについては400MHzで操作して記録した。
【０１５４】
実施例中に具体的に示されなければ、1Hスペクトルは溶媒としてDMSO−d6中で400MHzにて記録した。残留溶媒シグナルを参照として使用した。以下の参照シグナルを使用した：DMSO−d6の中央の線δ2.50; CD3ODの中央の線 δ 3.31; CDCl3 d 7.26。スペクトルがCDCl3及びCD3ODの混合物で記録される場合、参照は3.31ppmに設定した。全ての化学シフトはデルタスケール(δ)上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂（s：シングレット、d: ダブレット、t: トリプレット、q: カルテット、m: マルチプレット、br: ブロードシグナル）は記録に表れるとおりである。
【０１５５】
3HスペクトルはZ軸グラジエントを用いる5mm 3H／1H SEXプローブヘッドを備えたBruker DRX600 NMR分光計でトリチウムについては640 MHz、プロトンについては600 MHzで記録した。1Hデカップリング3Hスペクトルを、サンプルをCD3ODに溶解して記録した。3H NMRスペクトルの参照については、Al−Rawiら J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635における記載に従って、3Hと1Hとの間のラーモア周波数比 (1.06663975)を用いて1Hスペクトル中の内部TMSの周波数をかけ算することにより計算したゴースト参照周波数（ghost reference frequency）を使用した。
【０１５６】
質量スペクトルは、Alliance 2795又はAcquityシステム(LC)、Waters PDA 2996、及びELS検出器(Sedex 75)から構成されるWaters LCMS並びにZMDシングル四重極又はZQ質量分析計で記録した。質量分析計は、ポジティブ又はネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ES）を備えていた。キャピラリ電圧は３kVであり、そしてコーン電圧は30Ｖであった。質量分析計はm／z 100−600の間を0.7スキャン時間でスキャンした。カラム温度を40℃(Alliance)又は65℃(Acquity)に設定した。線形グラジエントを100％ Ａ (Ａ：５％ MeCN中10mM NH4OAc)で開始して100％ Ｂ (Ｂ：MeCN)で終了して適用した。使用したカラムは1.0mL／分(Alliance)で実行するX−Terra MS C8, 3.0×50; 3.5μm (Waters)、又は1.2mL／分で実行するAcquity UPLCTM BEH C8 1.7 μm 2.1×50mmであった。
【０１５７】
分取クロマトグラフィー(分取HPLC)を２つのWaters自動精製HPLCのいずれかで行った: (1) ダイオードアレー検出器及びXTerra MS C8カラム、19×300mm、10μmを備えたもの。(2) ESIを用いて操作するZQ質量分光計検出器で構成され、ポジティブモードで３kVのキャピラリ電圧及び30Ｖのコーン電圧にてフラクション収集を決定するために混合トリガー（mixed triggering）（UV及びMSシグナル）を使用するもの。カラム: XBridgeTM Prep C8 ５μm OBDTM 19×100mm。MeCN／(95：5 0.1M NH4OAc：MeCN)を用いるグラジエントを20又は25mL／分の流量で使用した。
【０１５８】
マイクロ波加熱を、2450MHzで連続照射を生じるCreator, Initiator又はSmith Synthesizer単一モードマイクロ波キャビティで行った。
【０１５９】
化合物及び前駆体
以下は本発明の化合物の多数の非限定的な実施例である。以下に例示される化合物又はそれらの対応する非標識類縁体(前駆体だけではなく以下の実施例において中間体であると示される）は全て、本明細書に記載される競合結合アッセイにおいて20μM未満のIC50を示す。
【０１６０】
実施例１
5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン
【化１５】
【０１６１】
a) 5−フルオロ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化１６】
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−フルオロインドール−2−ボロン酸 (１mmol), 5−ブロモピリジン−2−メチルアミン(１mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.05mmol)及び2M Na2CO3(水溶液)(1.5mL)をTHF／水 5：1 (10mL)中で20mLマイクロ波バイアル中にて混合した。この反応混合物を 120℃でマイクロ波反応器中にて15分間攪拌した。水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAc グラジエント)により精製して表題中間体(114mg)を得た; MS m／z (M+H) 342。
【０１６２】
b.) 5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン (表題化合物)
5−フルオロ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(114mg, 0.33mmol)をDCM(10.0mL)で希釈し、そしてTFA(1.0mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15時間撹拌した。NaHCO3(sat. aq.)(50mL)を加えた後EtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(40mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.39 (s, 1 H) 8.50 (d, 1 H) 7.82 (dd, 1 H) 7.31 (dd, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 6.78−6.93 (m, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 6.53 (d, 1 H) 2.82 (d, 4 H); MS m／z (M+H) 242。
【０１６３】
実施例２
2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化１７】
1−(tert−ブトキシカルボニル)5−フルオロインドール−2−ボロン酸(１mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド(１mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05mmol)及び2M Na2CO3 (aq.) (1.5mL)溶液を20mLマイクロ波バイアル中にてTHF／水 5：1(10mL)中で混合した。反応混合物を120℃でマイクロ波反応器にて15分間攪拌した。水を加え、そして溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAc グラジエント)により精製して表題化合物(200mg)を得た。1H NMR δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.12−8.23 (m, 2 H) 8.07−8.13 (m, 2 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.15−7.32 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 1.30 (s, 9 H); MS m／z (M+H) 356。
【０１６４】
実施例３
5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８】
2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−5−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル (0.48mmol)をDCM(10.0mL)中で希釈し、そしてTFA(1.0mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3 (sat. aq.) (50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(64mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.70 (br. s., 1 H) 9.09 (d, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H); MS m／z (M-H) 254。
【０１６５】
実施例４
5−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン
【化１９】
【０１６６】
a) 5−メトキシ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化２０】
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メトキシインドール−2−ボロン酸 (２mmol)、5−ブロモピリジン−2−メチルアミン(２mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.10mmol)及び2M Na2CO3(aq.)(３mL)を20mLマイクロ波バイアル中にてTHF／水 5：1 (10mL)中で混合した。この反応混合物を120℃でマイクロ波反応器にて15分間攪拌した。水を加え、そしてこの溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAcグラジエント)により精製して表題中間体(256mg)を得た。 1H NMR δ ppm 8.04 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H) 7.43 (dd, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.89 (dd, 1 H) 6.64 (d, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.50 (d, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.80 (d, 3 H) 1.36 (s, 9 H); MS m／z (M+H) 354。
【０１６７】
b) 5−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン (表題化合物)
5−メトキシ−2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル (0.64mmol)をDCM(10.0mL)中で希釈し、そしてTFA (1.0mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3(sat. aq.) (50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して生成物(101mg)を得た。1H NMR δ ppm
11.12 (s, 1 H) 8.47 (d, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.22 (d, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 6.60−6.75 (m, 2 H) 6.57 (d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.81 (d, 3 H); MS m／z (M+H) 254。
【０１６８】
実施例５
5−(1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１】
【０１６９】
a) 2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化２２】
1−(tert−ブトキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸 (１mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド(1mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.05mmol)及び2M Na2CO3(1.5mL)水溶液をTHF／水 5：1 (10mL)中20mLマイクロ波バイアル中で混合した。反応混合物を120℃でマイクロ波反応器で15分間攪拌した。水を加え、そしてこの溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAcグラジエント)により精製して表題中間体 (172mg)を得た。MS m／z (M+H) 338。
【０１７０】
b) 5−(1H−インドール−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(表題化合物)
2−(6−カルバモイルピリジン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.51mmol)をDCM(10.0mL)中で希釈し、そしてTFA(1.0mL)をゆっくりと加えた。混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3(sat. aq.) (50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(56mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.80 (s, 1 H) 9.13 (d, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 7.95−8.19 (m, 2 H) 7.53−7.72 (m, 2 H) 7.45 (d, 1 H) 7.11−7.26 (m, 2 H) 6.90−7.09 (m, 1 H); MS m／z (M+H) 238。
【０１７１】
実施例６
6−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチル
【化２３】
【０１７２】
a) 5−メトキシ−2−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
【化２４】
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メトキシインドール−2−ボロン酸 (２mmol)、6−ブロモ−ニコチン酸 メチルエステル(2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.10mmol)及び2M Na2CO3(aq.)(３mL)を20mLマイクロ波バイアル中にてTHF／水 5：1 (10mL)中で混合した。この反応混合物を120℃でマイクロ波反応器中15分間攪拌した。水を加え、そして溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／EtOAcグラジエント)で精製して表題中間体(397mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.99−9.21 (m, 1 H) 8.38 (dd, 2 H) 7.93 (d, 2 H) 7.80−7.89 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 6.97−7.11 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 1.27 (s, 9 H); MS m／z (M+H) 383。
【０１７３】
b) 6−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチル(表題化合物)
5−メトキシ−2−[5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.04mmol)をDCM(15.0mL)中で希釈し、そしてTFA(1.5mL)をゆっくりと加えた。この混合物を20℃で15ｈ撹拌した。NaHCO3(sat. aq.)(50mL)を加え、続いてEtOAcを加えた。分離した後、有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(153mg)を得た。 1H NMR δ ppm 11.70 (br. s., 1 H) 9.09 (d, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 7.37 (d, 1
H) 7.22 (s, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.83 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H); MS m／z (M+H) 283。
【０１７４】
実施例７
2−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1H−インドール−5−オール
【化２５】
5−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(0.34mmol)をDCM(３mL)中に０℃でアルゴン雰囲気下で分散させた。DCM中1M BBr3(1.3mL)をゆっくりと加え、そして混合物を０℃で20分間攪拌した。氷浴を外して混合物を２ｈ撹拌した。この溶液に水を滴下し、続いてNaHCO3(sat. aq.)を滴下した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCで精製して表題化合物(15mg)を得た。1H NMR δ ppm 10.96 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.45 (d, 1 H) 7.77 (dd, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.77 (d, 1 H) 6.62 (d, 1 H) 6.40−6.58 (m, 3 H) 2.81 (d, 3 H); MS m／z (M+H) 240。
【０１７５】
実施例８
6−(5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチルエステル
【化２６】
6−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸メチル (200mg, 0.71mmol)をDCM(５mL)中に０℃でアルゴン雰囲気下にて分散させた。DCM中BBr3 1M(3.0mL)をゆっくりと加え、そしてこの混合物を０℃で２０分間攪拌した。氷浴を外し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。水を溶液に滴下し、続いてNaHCO3の飽和水溶液を滴下した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下でエバポレートした。粗生成物を分取HPLCにより精製して表題化合物(９mg)を得た。1H NMR δ ppm 11.55 (s, 1 H) 8.93−9.22 (m, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.71 (dd, 1 H) 3.90 (s, 3 H); MS m／z (M+H) 269。
【０１７６】
生物学的実施例
以下の化合物を比較化合物として使用し、そしてこれらの化合物は、以下の文章中ではそれらの示された対応する名称で呼ばれる。
【化２７】
【０１７７】
本発明の化合物を、以下のアッセイ／実験／研究の１つ又はいくつかにおいて試験した:
競合結合アッセイ
競合結合を、３８４ウェルのＦＢフィル タープレートでｐＨ７.５のリン酸緩衝液中２.７ｎＭの［3Ｈ］ＰＩＢ（又はそのように記載されている場合は別の3Ｈ 標識放射性リガンド）で合成Ａβ１〜４０を用いて、最初はＤＭＳＯ中に溶解した種々の濃度の非放射性化合物を添加することによって実施した。結合混合物を室温で３０分間インキュベートした後減圧濾過し、続いて１％Triton−X100で２回洗浄した。その後シンチレーション液を、フィルタープレート上に回収したＡβ１〜４０に添加し、そして結合した残存放射性リガンド（［3Ｈ］ＰＩＢ又は別の3Ｈ−標識化放射性リガンド）の活性を、PerkinElmer社の1450 Microbetaを用いて測定した。
【０１７８】
解離実験
解離実験を９６ウェルのポリプロピレン深ウェルプレートで実施した。ｐＨ７.５リン酸緩衝液中２μＭのヒト合成Ａβ１〜４０微小線維、又は対照として緩衝液単独を、９ｎＭの本発明の3Ｈ−標識された放射性リガンドと４時間室温でインキュベートした。解離は、ｐＨ７.５のリン酸緩衝液中４％ＤＭＳＯ中で、同体積の本発明の非標識化合物又は対照化合物（１０μＭ）を、種々の時点で添加することによって開始した。インキュベーションの終了時点でＡβ１〜４０微小線維になお結合していた放射活性を、 ０.１％Triton−X100を含有する洗浄緩衝液を用いてBrandel装置にて濾過後に、ＦＢフィルター上で検出した。
【０１７９】
インビボラット脳内進入試験
ｉ.ｖ.投与後の脳曝露を、カセット投与を用いてラット脳で測定した。４つの異なる化合物を投与した後、投与後２分後と３０分後に血漿及び脳をサンプリングした。３０分後に対する２分後の脳中濃度の比、及び２分後に脳で観測された値の総注射用量のパーセンテージを算出した。化合物濃度は、エレクトロスプレー・タンデム質量分析計に連結した逆相液体クロマトグラフィーによる、蛋白質沈殿血漿試料の分析によって決定した。
【０１８０】
死後のヒトＡＤ脳とトランスジェニックマウス脳におけるアミロイドプラークへの結合
スライドに取り付けられたＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウス由来の脳切片（１０μｍ）を外側中隔のレベルで採取した（ブレグマ＋０.９８ｍｍ；Paxinos and Franklin, 2001を参照）。２名のＡＤ患者と１名の対照被験者由来のヒト大脳皮質切片（７μｍ）を、オランダ組織バンクから取得した。
【０１８１】
切片を、１μＭのＰＩＢの存在下又は不在下にて室温で３０分間５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７.４）中にてプレインキュベートした。切片をＰＩＢ（１μＭ）の有り又は無しの条件下にて、トリチウム標識した化合物（１ｎＭ）を含む緩衝液に移して、そして室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションを、緩衝液中（１℃）３回の１０分間の連続洗浄によって終了させ、次いで蒸留水（１℃）で迅速洗浄した。切片をファンの前で風乾した。乾燥した切片と プラスチックのトリチウム標準（Amersham microscales−3Ｈ）は、カセット内のホスホイメージプレート （Fuji）に併置され一夜曝露された。翌朝、イメージプレートをFuji撮像装置（BAS 2500）でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。得られた画像をAidaソフトウェアを用いてＴＩＦフォーマットへ変換し、Adobe Photoshop (v 8.0)で最適化し、そしてＩｍａｇｅ−Ｊ（ＮＩＨ）を用いて定量した。データはExcelを用いて統計的に解析した。
【０１８２】
インビボでの化合物投与後のＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳への結合
実験未使用の覚醒マウスを拘束し、尾静脈を介して本発明のトリチウム標識した化合物か又はトリチウム標識した対照化合物を静脈内注入した。実験の一様式では、動物をイソフルオランで急速麻酔し、そして化合物の投与（１ｍＣｉ）後２０分に断首した。別の様式の実験では、マウスに１ｍＣｉの化合物を投与し、そして麻酔して投与後２０分、４０分又は８０分の時点で断首した。脳を摘出して粉末ドライアイスで凍結した。低温保持装置を用いて線条体のレベルで前頭面において脳を切片化（１０μｍ）し、超凍結顕微鏡スライド上に解凍して載せ、更に風乾した。
【０１８３】
その後、インビボ投与後に結合したリガンドの画像化を最適化するために設計された方法を使用した。非結合放射活性レベルを選択的に低減するために、切片の半分を 冷却（１℃）したトリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）中で洗浄処理し（３×１０分）、次いで冷却（１℃）した脱イオン水中で急速洗浄した。切片をその後ファンの前で風乾した。洗浄した切片及び非洗浄切片並びにトリチウム標準を、ホスホイメージプレート（Fuji）に曝露した。ホスホイメージプレートを富士フイ ルムのBAS 2500撮像装置でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。
【０１８４】
生物学的実施例１
新規な２−ヘテロアリール置換インドール誘導体のＡβアミロイド微小線維に対するインビトロでの特異的結合の特徴付け
特異的結合（bindning）を、本明細書に記載される競合結合アッセイに従って決定した。競合結合アッセイ（[3H]PIBを放射性リガンドとして使用する）において決定された本発明の化合物のIC50を表１に示す。
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉａ
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、環：
【化２】
を共に形成し、
Ｑは、Ｑ２からＱ１０より選択される窒素含有芳香族複素環であり；
【化３】
ここで
Ｑ２は１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され；そしてここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１つ又は２つがＮであり、残りがＣであり、そして該Ｘ1がＣである場合、該ＣはＲ４で場合により置換され；そして該Ｘ2がＣである場合、該ＣはＲ５で場合により置換され；
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）及びＧ１より選択され；
【化４】
Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルより選択され；
Ｇ２は、フルオロ及びヨードより選択される置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ４はＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ５はＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ６はＨ、メチル及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシ及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
ここで場合により、構成原子の１個又はそれ以上は検出可能な同位体である］
の化合物であって、
ただし以下の化合物
【化５】
は除外される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は環：
【化６】
を共に形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、ヨード、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｌは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、ヨード、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、シアノ及びメチルチオより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱはＱ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、Ｑ３〜Ｑ１０より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ２はピリジン環であり、ここでＸ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され、Ｘ3及びＸ4のうちの１つはＮであり、そしてＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の残りはＣである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２はピリミジン環であり、ここでＸ2及びＸ4はＮであり、そしてＸ1及びＸ3はＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２はピリミジン環であり、ここでＸ1及びＸ3はＮであり、そしてＸ2及びＸ4はＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２はピリダジン環であり、ここでＸ3及びＸ4はＮであり、そしてＸ1及びＸ2はＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ２はピラジン環であり、ここでＸ1及びＸ4はＮであり、そしてＸ2及びＸ3はＣであり；又はＸ1及びＸ4はＣであり、そしてＸ2及びＸ3はＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、及びＧ１より選択され；ここでＸ5は、Ｏ、ＮＨ及びＮメチルより選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、ＮＨメチル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）メトキシより選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４はＨ及びフルオロより選択される、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４はＨである、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５はＨ及びフルオロより選択される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５はＨである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６はＨ及びメチルより選択される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６はＨである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７は、Ｈ、メチル及び（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシより選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７はＨ又は（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が：
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体13Ｃであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である化合物であって：
【化８】
より選択される、化合物。
【請求項２７】
１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
分子の１個又はそれ以上の原子が検出可能な同位体を表す、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が19Ｆ及び13Ｃより選択される検出可能な同位体であるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120１、123１、125１、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ及び123Ｉより選択される検出可能な同位体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ及び11Ｃより選択される検出可能な同位体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
１個の構成原子が検出可能な同位体18Ｆである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ
【化９】
［式中、
Ｚは、１又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そして１つ又は２つのＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮであり残りはＣであり、そしてＸ6がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ7がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ8がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2フェニル、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（Ｇ３）3、Ｐ（＝Ｓ）フェニル2、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｇ３はＣ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素を表し、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、以下の条件：（１）Ｒ１２はＨである；（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１より選択される置換基のうちの１つ又はいくつかが、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｓｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基の１つである；
の一方又は両方が満たされる］
の化合物であって；
ただし、以下の化合物：
【化１０】
は除外される、化合物。
【請求項３５】
Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨ、フルオロ及びニトロより選択され；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＨ2Ｇ４、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3及びＮ2+より選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3及びＰ（＝Ｓ）フェニル2より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8がＣである６員芳香族複素環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚは、Ｘ6及びＸ7がＣであり、そしてＸ8がＮであるピリジン環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＣであり、そしてＸ7がＮであるピリジン環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＮであり、そしてＸ7がＣであるピリミジン環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が：
【化１１】
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項２８又は３４に記載の標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての
、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該標識が１つの［11Ｃ］メチル基により構成される、使用。
【請求項４２】
請求項２９又は３５に記載の標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該標識が１個の18Ｆ原子により構成される、使用。
【請求項４３】
請求項２７又は３１に記載の標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該標識が120Ｉ、123１、125Ｉ及び131Ｉより選択される１個の原子により構成される、使用。
【請求項４４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の放射標識された化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物。
【請求項４６】
被験体においてアミロイド沈着をインビボで測定する方法であって、（ａ）検出可能な量の請求項４５に記載の医薬組成物を投与する工程、及び（ｂ）：被験体におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む、方法。
【請求項４７】
該検出が、ガンマ線画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法より選択される技術の群により行われる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
被験体が、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体からなる群より選択される疾患又は症候群を有することが疑われる、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
治療における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項において定義される化合物。
【請求項５０】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置の方法であって、該予防及び／又は処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、方法。
【請求項１】
遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉａ
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、環：
【化２】
を共に形成し、
Ｑは、Ｑ２からＱ１０より選択される窒素含有芳香族複素環であり；
【化３】
ここで
Ｑ２は１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され；そしてここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１つ又は２つがＮであり、残りがＣであり、そして該Ｘ1がＣである場合、該ＣはＲ４で場合により置換され；そして該Ｘ2がＣである場合、該ＣはＲ５で場合により置換され；
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）及びＧ１より選択され；
【化４】
Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルより選択され；
Ｇ２は、フルオロ及びヨードより選択される置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｒ４はＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ５はＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ６はＨ、メチル及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシ及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
ここで場合により、構成原子の１個又はそれ以上は検出可能な同位体である］
の化合物であって、
ただし以下の化合物
【化５】
は除外される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は環：
【化６】
を共に形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、ヨード、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｌは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、ヨード、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、シアノ及びメチルチオより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱはＱ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、Ｑ３〜Ｑ１０より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ２はピリジン環であり、ここでＸ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され、Ｘ3及びＸ4のうちの１つはＮであり、そしてＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の残りはＣである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２はピリミジン環であり、ここでＸ2及びＸ4はＮであり、そしてＸ1及びＸ3はＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２はピリミジン環であり、ここでＸ1及びＸ3はＮであり、そしてＸ2及びＸ4はＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２はピリダジン環であり、ここでＸ3及びＸ4はＮであり、そしてＸ1及びＸ2はＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ２はピラジン環であり、ここでＸ1及びＸ4はＮであり、そしてＸ2及びＸ3はＣであり；又はＸ1及びＸ4はＣであり、そしてＸ2及びＸ3はＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、及びＧ１より選択され；ここでＸ5は、Ｏ、ＮＨ及びＮメチルより選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３は、ＮＨメチル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）メトキシより選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４はＨ及びフルオロより選択される、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４はＨである、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５はＨ及びフルオロより選択される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５はＨである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６はＨ及びメチルより選択される、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６はＨである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７は、Ｈ、メチル及び（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシより選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７はＨ又は（ＣＯ）Ｃ1-4アルコキシである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が：
【化７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体13Ｃであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である化合物であって：
【化８】
より選択される、化合物。
【請求項２７】
１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
分子の１個又はそれ以上の原子が検出可能な同位体を表す、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が19Ｆ及び13Ｃより選択される検出可能な同位体であるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120１、123１、125１、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ及び123Ｉより選択される検出可能な同位体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ及び11Ｃより選択される検出可能な同位体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
１個の構成原子が検出可能な同位体18Ｆである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ
【化９】
［式中、
Ｚは、１又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そして１つ又は２つのＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮであり残りはＣであり、そしてＸ6がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ7がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され、そしてＸ8がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2フェニル、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（Ｇ３）3、Ｐ（＝Ｓ）フェニル2、及び（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｇ３はＣ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素を表し、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、以下の条件：（１）Ｒ１２はＨである；（２）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１より選択される置換基のうちの１つ又はいくつかが、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｓｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基の１つである；
の一方又は両方が満たされる］
の化合物であって；
ただし、以下の化合物：
【化１０】
は除外される、化合物。
【請求項３５】
Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨ、フルオロ及びニトロより選択され；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＨ2Ｇ４、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3及びＮ2+より選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ＣＯ2ｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3及びＰ（＝Ｓ）フェニル2より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚは、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8がＣである６員芳香族複素環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚは、Ｘ6及びＸ7がＣであり、そしてＸ8がＮであるピリジン環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＣであり、そしてＸ7がＮであるピリジン環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＮであり、そしてＸ7がＣであるピリミジン環である、請求項３４又は３５に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が：
【化１１】
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項２８又は３４に記載の標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての
、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該標識が１つの［11Ｃ］メチル基により構成される、使用。
【請求項４２】
請求項２９又は３５に記載の標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該標識が１個の18Ｆ原子により構成される、使用。
【請求項４３】
請求項２７又は３１に記載の標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項３４〜４０のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、該標識が120Ｉ、123１、125Ｉ及び131Ｉより選択される１個の原子により構成される、使用。
【請求項４４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の放射標識された化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物。
【請求項４６】
被験体においてアミロイド沈着をインビボで測定する方法であって、（ａ）検出可能な量の請求項４５に記載の医薬組成物を投与する工程、及び（ｂ）：被験体におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む、方法。
【請求項４７】
該検出が、ガンマ線画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法より選択される技術の群により行われる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
被験体が、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体からなる群より選択される疾患又は症候群を有することが疑われる、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項４９】
治療における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項において定義される化合物。
【請求項５０】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置の方法であって、該予防及び／又は処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を投与することからなる、方法。
【公表番号】特表２０１０−５２０２７５（Ｐ２０１０−５２０２７５Ａ）
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５２６４０（Ｐ２００９−５５２６４０）
【出願日】平成２０年３月５日（２００８．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５０２４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０８７２９
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月５日（２００８．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５０２４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０８７２９
【国際公開日】平成２０年９月１２日（２００８．９．１２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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