新規のセロトニンレセプターリガンドおよびそれらの使用
本発明は、新規な式３の５−ＨＴレセプター結合薬剤を開示し、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択さる。Ｒ１〜Ｒ１２は、式３の化合物のレセプター結合、レセプター選択性、組織浸透、親油性、毒性、バイオアベイラビリティおよび薬物動態のような物理化学的特性および生物学的特性を最適化するように選択される種々の置換基である。これらとしては、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、および他の適切な電子供与基または電子吸引基が挙げられる。Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６とは、必要に応じてともに結合して、縮合脂環式環または縮合複素環式環を形成し得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のセロトニン（５−ＨＴ）レセプターアンタゴニストおよびそれらの潜在的な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、多くの正常な生理学的なプロセス（例えば、血行動態、摂食、睡眠など）および病態生理学的な状態（うつ病、不安、片頭痛、高血圧などが挙げられる）において重要な役割を果たす神経伝達物質である。現在、以下の４つのセロトニンレセプターサブタイプが同定されている：５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３および５−ＨＴ４。５−ＨＴ２レセプターファミリーは、さらに５−ＨＴ２Ａサブタイプ、５−ＨＴ２Ｂサブタイプおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプに細分される。５−ＨＴ２ファミリーのなかでも、５−ＨＴ２Ａサブタイプは、脳および末梢の両方におけるその分布および機能に関して広範に研究されている（非特許文献１）。５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプは、脳全体に分布するが、末梢組織には分布していないことが公知である。対照的に、５−ＨＴ２Ｂサブタイプの分布および機能は、まだ十分には調べられていない。５−ＨＴ２Ａサブタイプと５−ＨＴ２Ｃサブタイプとは、構造的および機能的にきわめて類似しており、このことは、一旦５−ＨＴ２Ａレセプターに起因する薬理学的活性が５−ＨＴ２Ｃレセプターに媒介され得ることを示唆している。実際に、過去２０、３０年にわたって、数百種類の高親和性のセロトニンレセプター結合リガンドが発見されているのにもかかわらず、選択性の欠如が依然として存在する。これらのリガンドのいくつかはまた、他のレセプター（例えば、α１アドレナリンレセプターおよびドーパミンレセプター）と交差反応することが示されている（非特許文献２）。
【０００３】
本発明の化合物は、精神分裂病（および、パラノイアおよび抑うつ性（ｍａｎｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）の病気のような他の精神病性障害）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全般性不安障害、パニック発作および強迫性障害）、うつ病（例えば、セロトニン再取り込みインヒビターとセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの相乗作用による）、ツレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害および注意欠陥過活動性障害のようなＣＮＳ障害に罹患している被験体を処置するのに使用され得る。本発明の化合物は、睡眠障害、社会恐怖、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管痙攣、脳卒中、例えば、肥満、食欲不振および過食症のような摂食障害、性機能障害の処置、ならびにアルコール、薬物およびニコチンの禁断症状の処置にも有用であり得る。
【０００４】
本発明の化合物はまた、認知機能障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を伴う認知機能障害、アルツハイマー病および他の認知症（レヴィー小体認知症、血管性認知症および脳卒中後認知症が挙げられる）の処置に有用であり得る。外科手順、外傷性の脳損傷または脳卒中に関連する認知機能障害はまた、本発明にしたがって処置され得る。さらに、本発明の化合物は、認知機能障害が、例えば、パーキンソン病、自閉症およびＡＤＨＤのような共存症である疾患の処置に有用であり得る。
【０００５】
５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｃはまた、精神刺激薬の行動性作用を媒介することにおいて重要であり得る。急性のコカインの運動活性化作用は、脳内注射された５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニストによりブロックされる（非特許文献３）。サルおよびラットにおけるＭＥＴＨおよびコカインの識別可能な刺激（ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ）作用は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト（例えば、ｐ−クロロフェニルアラニン）により軽減されるが、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアゴニスト（例えば、±−１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯＩ））により増強される（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。ヒトのコカイン常用者において、以前のコカイン投与に関連する環境的な刺激により通常誘発される欲求は、セロトニンの前駆体であるトリプトファンの血漿レベルを低下させることによるセロトニンレベルの低下後に軽減され、そして、反復されるコカインからの短期間の禁断症状は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターにより媒介される挙動応答および神経内分泌応答の亢進をもたらす（非特許文献７、非特許文献８）。変化についてのこの短い時間経過は、初期の禁断に伴うネガティブな気分に関連するが、薬物欲求は、初期の無快感段階（ａｎｈｅｄｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ）の継続期間よりもはるかに長く続く。
【０００６】
５−ＨＴ伝達の低下が精神刺激に対する自覚的な経験および誘因性の動機付けを弱め得るという主題が生じている。
【０００７】
【化９】
ミアンセリン（１）およびミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）（２）は、抗うつ薬として現在使用されている強力な５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストである。さらに、ミアンセリンは、最近、先のコカイン使用に起因する行動感作（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を逆転することが示され、５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストは、以前に感作期間を経験したコカイン常用者を処置するのに有用であることが示唆されている（非特許文献９）。しかしながら、表１に示されるように、
【０００８】
【表１】
これらの化合物は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターに対して高い選択性を示さない。レセプター選択性は、薬物開発のための重要な検討材料である。なぜなら、薬物の副作用は、しばしば、リガンドの非選択性に起因するからである。それゆえ、当該分野において、セロトニンレセプターにより媒介される多くの正常な生理学的プロセスおよび病理学的なプロセスを処置するのに有効な薬物を開発するために、強力かつきわめて選択的な５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターリガンドを開発する必要性が存在する。
【０００９】
過去２０，３０年で、多くのミアンセリン（１）およびミルタゼピン（２）のアナログが調製された（１９７７年、ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇ，Ｗ．Ｊ．に対する、発明の名称「Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」の特許文献１、非特許文献１０）が、これらの全ては、２つのフェニル環（６位〜９位および１１位〜１４位）、中央のメチレン（１０位）またはピペラジンの窒素（２位）における置換から誘導された。また、１０位は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子により置換され、それぞれ対応するオキサザピンアナログ、ジアゼピンアナログおよびチアゼピンアナログを与え、これらは、強力な薬理学的特性を示す。驚くべきことに、単純なアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）によっても１位、３位または４位が置換されたリガンド１のアナログおよびリガンド２のアナログを開示する、公開された研究は存在しない。５−ＨＴサブタイプの構造は類似性が高いので、経験的データおよび分子モデリング方法に関する当該分野の現状から、推測的に与えられるリガンド選択性を予測することは不可能である。コアのリガンド構造のほんのわずかな変化が、選択性にかなりの変化をもたらし得ることは可能である。したがって、本発明の目的は、選択性の高い５−ＨＴレセプターリガンドを開発する目的のために、１位、３位または４位に適切な置換基を有するコア構造１およびコア構造２を探索することである。
【特許文献１】米国特許第４，０６２，８４８号明細書
【非特許文献１】Ｖａｎ Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎ，Ｉら、Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ５−ＨＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｅｕｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１８８，３０１−３１２
【非特許文献２】Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．Ｊ．およびＳｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ［３Ｈ］５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，［３Ｈ］ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ，［３Ｈ］ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９７９；１６，６８７−６９９
【非特許文献３】（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｓｏａｃｃｕｍｂｅｎｓ ｃｉｒｃｕｉｔ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（５−ＨＴ）２Ａ ａｎｄ （５−ＨＴ）２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，７７８１−７７８７）．
【非特許文献４】Ｔｒａｎ−Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｔ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９９，１４６，６０−６６
【非特許文献５】Ｓｃｈａｍａ，Ｋ．Ｆ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ｉｎ ｓｑｕｉｒｒｅｌ ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９７，１３２，２７−３４
【非特許文献６】Ｍｕｎｚａｒ，Ｐ．ら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｄ ｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２９１，２３９−２５０
【非特許文献７】Ｓａｔｅｌ，Ｈ．Ｌ．ら、Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｒａｖｉｎｇ ｆｏｒ ｃｏｃａｉｎｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９５，１５２，７７８−７８３
【非特許文献８】Ｂｒａｕｍａｎｎ，Ｍ．Ｈ．ら、Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｃａｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｉｎ ｒａｔｓ：ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｔｏ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８，４４，５７８−５９１
【非特許文献９】Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｃ．ら、５−Ｈ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｇｉｖｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｆｒｏｍ ｄａｉｌｙ ｃｏｃａｉｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｃａｎ ｒｅｖｅｒｓｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，２５５−２６３
【非特許文献１０】Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９７７，６６，１−最終頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
したがって、本発明は、以下の式３の新規のリガンドを開示する：
【００１１】
【化１０】
ここで、Ｘは−ＣＨまたは−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ１〜Ｒ１２は、式３の化合物のレセプター結合、レセプター選択性、組織浸透、親油性、毒性、バイオアベイラビリティおよび薬物動態のような物理化学的特性および生物学的特性を最適化するように選択される種々の置換基である。これらとしては、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、および他の適切な電子供与基または電子吸引基が挙げられる。Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６とは、必要に応じてともに結合して、縮合脂環式環または縮合複素環式環を形成し得る。Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７とはまた、必要に応じてともに結合して、スピロ炭素環式環またはスピロ複素環式環を形成し得る。本発明の化合物は、ＣＮＳ障害（薬物嗜癖、不安およびうつ病などが挙げられる）の処置に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式３の新規のリガンドに関する：
【００１３】
【化１１】
ここで、Ｘは−ＣＨまたは−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；シアノ；カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ１０アシル；Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（ａｌｋｘｏｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１の全てが水素ではない。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６とは、必要に応じてともに結合して、縮合脂環式環または縮合複素環式環を形成し得る。Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７とはまた、必要に応じてともに結合して、スピロ炭素環式環またはスピロ複素環式環を形成し得る。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式４に代表される：
【００１５】
【化１２】
ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択さる。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ４は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式４に代表され、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択される。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択される。Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式５に代表される：
【００１８】
【化１３】
ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ６は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式５に代表され、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ６は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式６に代表される：
【００２１】
【化１４】
ここで、ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動する。Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式６に代表され、ここで、ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動する。Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式７に代表される：
【００２４】
【化１５】
ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ１は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式７に代表され、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ１は、以下からなる群より独立して選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。
【００２６】
式４に属する化合物は、以下のスキーム１に概説される方法にしたがって合成され得る。
【００２７】
【化１６】
重要な中間体、すなわち２，４，５−三置換ピペラジン誘導体１０は、以下の３つの工程による、２つの出発物質であるＮ−アルキルアミノ酸８ａおよびアリールグリシン９の縮合により調製され得る：２つのアミノ酸の混合された無水物による結合（ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、併発的な脱保護およびジケトピペラジン誘導体への閉環、ならびにボラン試薬によるジアミドの還元。数種類のアリールグリシン誘導体が、市販されている（フェニルグリシンの場合）か、または周知のＳｔｒｅｃｋｅｒアミノ酸合成を使用して芳香族アルデヒドから容易に合成され得るかのいずれかである。同様に、数種類のＮ−アルキルアミノ酸が、市販されているか、または対応するＮ−アシルアミノ酸のｔ−ブチルエステルのジボラン還元により調製され得る。さらに、ピペラジン１０を一般式４に属するリガンド１２へ変換することは、米国特許出願［１２］（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される手順により達成され得る。
【００２８】
式５に属する化合物もまた、スキーム１に概説される方法とほとんど同一な方法により合成され得る（非環式アミノエステル８ａを１−（Ｎ−アルキル）アミノシクロアルカンカルボン酸８ｂと置き換えた以外は、全ての他の出発物質および試薬は同一である）。
【００２９】
【化１７】
数種類の１−（Ｎ−アルキル）アミノシクロアルカンカルボン酸誘導体が、市販されているか、または周知のＳｔｒｅｃｋｅｒアミノ酸合成を使用してシクロアルカノンから容易に合成され得るかのいずれかである。
【００３０】
式６に属する化合物は、以下のスキーム２に概説される方法により合成され得る。
【００３１】
【化１８】
重要な中間体、すなわち２，４，６−三置換ピペラジン誘導体１５は、以下の３つの工程による、２つの出発物質であるα−ブロモカルボン酸１３およびＮ１−Ｂｏｃ−Ｎ２−アルキルアミノ−１−アリールエチレンジアミン１４の縮合により調製され得る：一保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ジアミンおよびα−ブロモカルボン酸の混合された無水物による結合、併発的な脱保護およびラクタム誘導体への閉環、ならびにボラン試薬によるこのラクタムの還元。一保護されたジアミン１４は、以下の２つの工程により、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アリールグリシンから調製され得る：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アリールグリシンとアルキルアミンとの混合された無水物による結合、それに続くボラン試薬によるこのアミドの選択的還元。多くのα−ブロモカルボン酸が市販されているが、これらはまた、対応するカルボン酸の臭素化により調製され得る。１５を一般式６に属するリガンド１６へ変換することは、スキーム１に概説される手順と同一な手順により達成され得る。
【００３２】
式７に属する化合物は、以下のスキーム３に概説される方法にしたがって合成され得る。
【００３３】
【化１９】
出発物質１７は、米国特許［１２］（参考として本明細書に援用される）に記載される方法により調製され得る。α−ブロモ酸クロリド１８による、１７のアミンのアシル化、それに続くこのアミドのＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ環化、および生じるイミンの還元により、三環系アミン１９を得る。ブロモアセチルクロリドによるアミン１９のアシル化、一級アミン２０による、このジブロミドのアルキル化、および、ジボランまたは水素化アルミニウムリチウムのいずれかによる、このラクタムの還元により、一般式７に属するリガンド２１を得る。
【００３４】
本発明の化合物は、キラル中心が存在する場合はいつでも、単一の立体異性体または鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として存在し得る。個々の立体異性体は、当該分野において周知の方法により単離され得る：ジアステレオマーは、標準的な精製方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィ）によって分離され得、そして鏡像異性体は、分割またはキラルなカラムを使用するクロマトグラフィのいずれかによって分離され得る。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、活性な薬学的成分と生理的に許容できる希釈剤、キャリアおよびアジュバントなどとを一緒に含み得る。句「薬学的に受容可能な」は、確かな医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー性応答などを伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、かつ合理的な利益／危険性比で釣り合う処方物を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知であり、Ｂｅｒｇｅら［１３］（これは、参考として本明細書に援用される）により記載される。代表的な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クロリド、ブロミド、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトレイン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびエチルアンモニウム塩など。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、固体形態、液体形態または蒸気形態で、腸内または非経口的に、ヒトおよび他の動物に投与され得る。腸内経路としては、経口投与、直腸投与、局所投与、頬内投与および膣内投与が挙げられる。非経口経路としては、静脈内注射または静脈内注入、筋内注射または筋内注入、腹腔内注射または腹腔内注入、基質内注射または基質内注入、および皮下注射または皮下注入が挙げられる。この組成物はまた、標的部位での局所送達のためのカテーテル、冠状動脈内ステント（細かいワイヤメッシュからなる管状のデバイス）、または生分解性ポリマーにより送達され得る。
【００３７】
活性化合物は、無菌条件下で、任意の必要とされる保存剤、賦形剤（ｅｘｉｐｉｅｎｔ）、緩衝剤または噴霧剤と一緒に薬学的に受容可能なキャリアと混合される。眼科用処方物、眼用軟膏、粉末および溶液はまた、本発明の範囲内であるように企画される。薬学的処方物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者に対する所望の治療応答を達成するように変動され得る。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重症度、および処置されている患者の以前の病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、最適な治療効果が達成されるまで用量を徐々に増大させることは、当該分野の技術の範囲内である。ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の一日の総用量は、一日あたり、１ｋｇあたり、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与の目的のために、より好ましい用量は、一日あたり、１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内であり得る。所望される場合、有効な一日用量は、投与の目的のために、複数回用量に分割されてもよく、その結果、単回用量組成物は、一日用量を構成する、そのような量またはその約数を含んでもよい。
【００３８】
句「治療有効量」の本発明の化合物は、あらゆる医療処置に適用可能な合理的な利益／危険性比で、障害を処置するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の全体的な用法は、確かな医療判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、種々の因子（処置されている障害；障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、食事；投与の回数；投与経路、および使用される特定の化合物の排出速度、ならびに処置期間が挙げられる）に依存する。医療的に必要とされる場合、本発明の化合物はまた、他の薬物と組み合わせて投与され得る。
【００３９】
非経口注射に適する組成物は、生理的に受容可能な、無菌の水性または非水性の溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散物へ再構成するための無菌の粉末を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロールなど）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）も含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など）により確保され得る。等張剤（例えば、糖類および塩化ナトリウムなど）を含むことも望ましくあり得る。
【００４０】
活性化合物に加えて、懸濁物は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などのような懸濁剤を含み得る。注射可能な薬学的形態の延長された吸収は、吸収を遅延する薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによってもたらされ得る。適切な流動性は、例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用、分散物の場合、必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水溶性の乏しい結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。それゆえ、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この速度は今度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延された吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【００４１】
注射可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に、薬物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な処方物はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を包括することによって調製される。注射可能な処方物は、例えば、細菌保持（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）フィルターによる濾過によってか、または使用直前に、滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって、滅菌され得る。
【００４２】
局所投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）賦活剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース，グルコース、マンニトールおよびケイ酸）；ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）；ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；ｅ）溶液抑制剤（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物）と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。同様な型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟充填ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおいて、賦活剤として使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤および顆粒の固体投薬形態は、コーティングおよび外皮（例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的な処方分野において周知の他のコーティング）により調製され得る。これらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、腸管の特定の部分において、必要に応じて遅延様式で、活性成分のみを放出するか、または活性成分を優先的に放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。活性化合物はまた、適切である場合、１つ以上の上記の賦形剤を含む、マイクロカプセル化形態であり得る。
【００４３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油（ｇｅｒｍ ｏｉｌ）、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物）のような、当該分野で通常使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤）を含み得る。
【００４４】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る坐剤である。これは、室温で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔において融け、活性化合物を放出する。
【００４５】
本発明はまた、１つ以上の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアと一緒に処方された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野において公知であるように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される、単層状または多層状の水和した液晶により形成される。リポソームを形成し得る、あらゆる非毒性の生理的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、別個またはともに使用される、天然のリン脂質および合成リン脂質、ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野［ｘｘ］（これは、参考として本明細書に援用される）において公知である。
【００４６】
本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な「プロドラッグ」の形態で患者に投与され得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、確かな医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー性応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険性比で釣り合い、かつ意図される使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、および可能である場合、本発明の化合物の両性イオン形態を表す。本発明のプロドラッグは、インビボで、例えば、血中における加水分解によって、上記の式の親化合物へ急速に変換され得る。徹底した考察が、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ［１４］（これは、参考として本明細書に援用される）により提供される。
【００４７】
続く実施例は、本発明の好ましい実施形態および有用性を記載するが、特許請求の範囲において別に示されない限り、本発明を限定することを意味しない。記載は、非限定的な説明として意図される。なぜなら、多くの改変が、記載を考慮することで当業者に明らかになるからである。本明細書に記載される本発明の組成物、操作および方法への変更は、特許請求の範囲に規定される本発明の概念および範囲から逸脱することなくなされ得る。
【実施例】
【００４８】
（実施例１：リガンド２２の合成（スキーム１．Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ４は−ＣＨ３である））
【００４９】
【化２０】
工程１．無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン（２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌して、０℃まで冷却する。次に、イソブチルクロロホルメート（２１ｍｍｏｌ）を、内部温度が０℃〜５℃に維持されるような速度でこの混合物に加える。攪拌を、約０℃で４５分間続ける。その後、アラニンｔ−ブチルエステル（２０ｍｍｏｌ）を加え、全混合物を周囲温度で４時間攪拌する。続いて、反応混合物を水上に注ぎ、有機層を分離し、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし、保護されたペプチドを得る。
【００５０】
工程２．工程１からの残渣を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１５分間攪拌し、そして還流下で２時間加熱する。反応混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし、ジケトピペラジン中間体を得る。
【００５１】
工程３．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、工程２からのジケトピペラジン誘導体の溶液を不活性雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却する。その後、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）の溶液を注意深く加える。添加後、この溶液を還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、水を滴下して非常に注意深く処理し、過剰な還元剤を分解させる。分解を完了させた後、溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間保持し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、粗フェニルピペラジン中間体９を得る（ここで、Ｒ３およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ４は−ＣＨ３である）。中間体９の精製は、クロマトグラフィまたは再結晶により達成し得る。
【００５２】
工程３−６．工程２からのフェニルピペラジン中間体９を、米国特許［１２］（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される４工程手順によって最終的なリガンド１１へ変換する。全ての他のＲ４置換誘導体を、他の天然のｄアミノ酸エステルまたはｌアミノ酸エステル（例えば、バリン、ロイシンおよびフェニルアラニンなど）を使用して、同一の様式で調製し得る。
【００５３】
（実施例２：リガンド２３の合成（スキーム１．Ｒ３およびＲ４は−ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００５４】
【化２１】
表題化合物の合成を、工程１において、アラニンｔ−ブチルエステルを、Ｎ−メチルアラニンｔ−ブチルエステルに置き換える点を除いて、実施例１に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のＲ３およびＲ４置換誘導体を、他の天然のｄＮ−アルキルアミノ酸エステルまたはｌＮ−アルキルアミノ酸エステル（例えば、Ｎ−アルキルバリン、Ｎ−アルキルロイシンおよびＮ−アルキルフェニルアラニンなど）を使用して、同一の様式で調製し得る。
【００５５】
（実施例３：スピロリガンド２４の合成（Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００５６】
【化２２】
表題化合物の合成を、工程１において、アラニンｔ−ブチルエステルを、ｔ−ブチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレートに置き換える点を除いて、実施例１に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のスピロ誘導体を、他のα−アミノ置換炭素環式カルボン酸またはα−アミノ置換複素環式カルボン酸（例えば、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノピペリジン（ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）−４−カルボン酸および３−アミノテトラヒドロフラン（ａｍｉｎｏｔｅｔａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）−３−カルボン酸など）を使用して、同一の様式で調製し得る。
【００５７】
（実施例５：リガンド２５の合成（スキーム２．Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ６は−ＣＨ３である））
【００５８】
【化２３】
工程１．塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−フェニル−１，２−ジアミノエタン（２０ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）との二相性混合物を激しく攪拌し、氷浴中で１０℃〜１５℃まで冷却する。次に、２−ブロモプロピオニルクロリド（２２ｍｍｏｌ）を、内部温度が約１５℃で維持されるような速度で混合物に滴下する。添加した後、攪拌を周囲温度で約２時間続ける。その後、有機層を分離し、５％塩酸および水で洗浄する。それから、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、保護されたアミドを得る。
【００５９】
工程２．工程１からの残渣をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌する。反応混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、ブロモアミン中間体を得る。
【００６０】
工程３．工程２からのブロモアミン誘導体（１０ｍｍｏｌ）とグリム（２０ｍＬ）中の微細に粉砕された無水炭酸カリウム（２０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を熱いまま濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、粗ラクタムを得る。これをクロマトグラフィもしくは再結晶で精製するか、またはそのまま次の工程で使用してもよい。
【００６１】
工程４．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の工程３からのラクタム誘導体（１０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却する。その後、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を注意深く添加する。添加後、溶液を還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、水を滴下して非常に注意深く処理し、過剰な還元剤を分解させる。分解を完了させた後、溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間保持し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、粗フェニルピペラジン中間体１４を得る（ここで、Ｒ７およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ６は−ＣＨ３である）。粗中間体１４をクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【００６２】
工程５−８．工程４からのフェニルピペラジン中間体１４を、米国特許［１２］（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される４工程手順によって最終的なリガンド１５へ変換する。
【００６３】
（実施例６：リガンド２６の合成（スキーム２．Ｒ３およびＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００６４】
【化２４】
表題化合物の合成を、工程１において、Ｎ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−フェニル−１，２−ジアミノ−エタンをＮ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−Ｎ２−メチル−１，２−ジアミノエタンに置き換える点を除いて、実施例５に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のＲ３およびＲ４置換誘導体を、他のα−ブロモ酸クロリドおよびＮ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−Ｎ２−アルキル−１，２−ジアミノエタンを使用して、同一の様式で調製し得る。
【００６５】
（実施例７：リガンド２７の合成（スキーム２．Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００６６】
【化２５】
工程１．塩化メチレン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−２−ベンジルピリジン（２０ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）との二相性混合物を激しく攪拌し、氷浴中で１０℃〜１５℃まで冷却する。次に、２−ブロモプロピオニルクロリド（２２ｍｍｏｌ）を、内部温度が約１５℃で維持されるような速度で混合物に滴下する。添加した後、攪拌を周囲温度で約２時間続ける。その後、有機層を分離し、５％塩酸および水で洗浄する。それから、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、３−Ｎ−（ブロモアセチル）アミノ−２−ベンジル−ピリジンを得る。
【００６７】
工程２．工程１からのブロモ誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液と無水かつエタノールを含まないクロロホルム（２０ｍＬ）中のオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２ｍｍｏｌ）とを攪拌し、還流下で１６時間加熱する。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液に注ぐ。続いて、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし、粗イミンを得る。これを、クロマトグラフィまたは再結晶によって精製する。
【００６８】
工程３．エタノール（１５ｍＬ）中の工程２からのイミン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間攪拌する。反応混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。次に、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下（室温）でエバポレートし、粗アミンを得る。分子内アルキル化を防ぐために、このアミンを直ちに次の工程に使用する。
【００６９】
工程４．塩化メチレン（５０ｍＬ）中の工程３からのアミン（２０ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）との二相性混合物を激しく攪拌し、氷浴中で１０℃〜１５℃まで冷却する。次に、２−ブロモアセチルクロリド（２１ｍｍｏｌ）を、内部温度が約１５℃で維持されるような速度で混合物に滴下する。添加した後、攪拌を周囲温度で約２時間続ける。その後、有機層を分離し、５％塩酸および水で洗浄する。それから、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、粗ジブロミドを得る。これを、クロマトグラフィまたは再結晶によって精製する。
【００７０】
工程５．グリム（２０ｍＬ）中の工程２からのジブロミド（１０ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（２０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、還流下で６時間加熱する。その後、反応混合物を熱いまま濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、粗ラクタムを得る。これをクロマトグラフィもしくは再結晶で精製する。
【００７１】
工程６．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の工程５からのラクタム誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却する。その後、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を注意深く加える。添加後、溶液を還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、水を滴下して非常に注意深く処理し、過剰な還元剤を分解させる。分解を完了させた後、溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間保持し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、粗リガンド２７を得る。これをクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【００７２】
（実施例８．リガンド２８の合成（スキーム２．Ｒ１およびＲ３は−ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００７３】
【化２６】
表題化合物の合成を、工程４において、炭酸アンモニウムをメチルアミンに置き換える点を除いて、実施例７に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のＲ３およびＲ４置換誘導体を、工程１において他のα−ブロモ酸クロリド、および工程４において任意の一級アルキルアミンまたはアニリンを使用して、同一の様式で調製し得る。
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のセロトニン（５−ＨＴ）レセプターアンタゴニストおよびそれらの潜在的な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、多くの正常な生理学的なプロセス（例えば、血行動態、摂食、睡眠など）および病態生理学的な状態（うつ病、不安、片頭痛、高血圧などが挙げられる）において重要な役割を果たす神経伝達物質である。現在、以下の４つのセロトニンレセプターサブタイプが同定されている：５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３および５−ＨＴ４。５−ＨＴ２レセプターファミリーは、さらに５−ＨＴ２Ａサブタイプ、５−ＨＴ２Ｂサブタイプおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプに細分される。５−ＨＴ２ファミリーのなかでも、５−ＨＴ２Ａサブタイプは、脳および末梢の両方におけるその分布および機能に関して広範に研究されている（非特許文献１）。５−ＨＴ２Ｃレセプターサブタイプは、脳全体に分布するが、末梢組織には分布していないことが公知である。対照的に、５−ＨＴ２Ｂサブタイプの分布および機能は、まだ十分には調べられていない。５−ＨＴ２Ａサブタイプと５−ＨＴ２Ｃサブタイプとは、構造的および機能的にきわめて類似しており、このことは、一旦５−ＨＴ２Ａレセプターに起因する薬理学的活性が５−ＨＴ２Ｃレセプターに媒介され得ることを示唆している。実際に、過去２０、３０年にわたって、数百種類の高親和性のセロトニンレセプター結合リガンドが発見されているのにもかかわらず、選択性の欠如が依然として存在する。これらのリガンドのいくつかはまた、他のレセプター（例えば、α１アドレナリンレセプターおよびドーパミンレセプター）と交差反応することが示されている（非特許文献２）。
【０００３】
本発明の化合物は、精神分裂病（および、パラノイアおよび抑うつ性（ｍａｎｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）の病気のような他の精神病性障害）、パーキンソン病および他の運動障害、不安（例えば、全般性不安障害、パニック発作および強迫性障害）、うつ病（例えば、セロトニン再取り込みインヒビターとセロトニン−ノルエピネフリン再取り込みインヒビターの相乗作用による）、ツレット症候群、片頭痛、自閉症、注意欠陥障害および注意欠陥過活動性障害のようなＣＮＳ障害に罹患している被験体を処置するのに使用され得る。本発明の化合物は、睡眠障害、社会恐怖、疼痛、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管痙攣、脳卒中、例えば、肥満、食欲不振および過食症のような摂食障害、性機能障害の処置、ならびにアルコール、薬物およびニコチンの禁断症状の処置にも有用であり得る。
【０００４】
本発明の化合物はまた、認知機能障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を伴う認知機能障害、アルツハイマー病および他の認知症（レヴィー小体認知症、血管性認知症および脳卒中後認知症が挙げられる）の処置に有用であり得る。外科手順、外傷性の脳損傷または脳卒中に関連する認知機能障害はまた、本発明にしたがって処置され得る。さらに、本発明の化合物は、認知機能障害が、例えば、パーキンソン病、自閉症およびＡＤＨＤのような共存症である疾患の処置に有用であり得る。
【０００５】
５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｃはまた、精神刺激薬の行動性作用を媒介することにおいて重要であり得る。急性のコカインの運動活性化作用は、脳内注射された５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニストによりブロックされる（非特許文献３）。サルおよびラットにおけるＭＥＴＨおよびコカインの識別可能な刺激（ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ）作用は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアンタゴニスト（例えば、ｐ−クロロフェニルアラニン）により軽減されるが、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアゴニスト（例えば、±−１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯＩ））により増強される（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。ヒトのコカイン常用者において、以前のコカイン投与に関連する環境的な刺激により通常誘発される欲求は、セロトニンの前駆体であるトリプトファンの血漿レベルを低下させることによるセロトニンレベルの低下後に軽減され、そして、反復されるコカインからの短期間の禁断症状は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターにより媒介される挙動応答および神経内分泌応答の亢進をもたらす（非特許文献７、非特許文献８）。変化についてのこの短い時間経過は、初期の禁断に伴うネガティブな気分に関連するが、薬物欲求は、初期の無快感段階（ａｎｈｅｄｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ）の継続期間よりもはるかに長く続く。
【０００６】
５−ＨＴ伝達の低下が精神刺激に対する自覚的な経験および誘因性の動機付けを弱め得るという主題が生じている。
【０００７】
【化９】
ミアンセリン（１）およびミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）（２）は、抗うつ薬として現在使用されている強力な５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストである。さらに、ミアンセリンは、最近、先のコカイン使用に起因する行動感作（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を逆転することが示され、５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストは、以前に感作期間を経験したコカイン常用者を処置するのに有用であることが示唆されている（非特許文献９）。しかしながら、表１に示されるように、
【０００８】
【表１】
これらの化合物は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターに対して高い選択性を示さない。レセプター選択性は、薬物開発のための重要な検討材料である。なぜなら、薬物の副作用は、しばしば、リガンドの非選択性に起因するからである。それゆえ、当該分野において、セロトニンレセプターにより媒介される多くの正常な生理学的プロセスおよび病理学的なプロセスを処置するのに有効な薬物を開発するために、強力かつきわめて選択的な５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターリガンドを開発する必要性が存在する。
【０００９】
過去２０，３０年で、多くのミアンセリン（１）およびミルタゼピン（２）のアナログが調製された（１９７７年、ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇ，Ｗ．Ｊ．に対する、発明の名称「Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」の特許文献１、非特許文献１０）が、これらの全ては、２つのフェニル環（６位〜９位および１１位〜１４位）、中央のメチレン（１０位）またはピペラジンの窒素（２位）における置換から誘導された。また、１０位は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子により置換され、それぞれ対応するオキサザピンアナログ、ジアゼピンアナログおよびチアゼピンアナログを与え、これらは、強力な薬理学的特性を示す。驚くべきことに、単純なアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）によっても１位、３位または４位が置換されたリガンド１のアナログおよびリガンド２のアナログを開示する、公開された研究は存在しない。５−ＨＴサブタイプの構造は類似性が高いので、経験的データおよび分子モデリング方法に関する当該分野の現状から、推測的に与えられるリガンド選択性を予測することは不可能である。コアのリガンド構造のほんのわずかな変化が、選択性にかなりの変化をもたらし得ることは可能である。したがって、本発明の目的は、選択性の高い５−ＨＴレセプターリガンドを開発する目的のために、１位、３位または４位に適切な置換基を有するコア構造１およびコア構造２を探索することである。
【特許文献１】米国特許第４，０６２，８４８号明細書
【非特許文献１】Ｖａｎ Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎ，Ｉら、Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ５−ＨＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｅｕｒ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１８８，３０１−３１２
【非特許文献２】Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．Ｊ．およびＳｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ［３Ｈ］５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，［３Ｈ］ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ，［３Ｈ］ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９７９；１６，６８７−６９９
【非特許文献３】（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｓｏａｃｃｕｍｂｅｎｓ ｃｉｒｃｕｉｔ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（５−ＨＴ）２Ａ ａｎｄ （５−ＨＴ）２Ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，７７８１−７７８７）．
【非特許文献４】Ｔｒａｎ−Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｔ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９９，１４６，６０−６６
【非特許文献５】Ｓｃｈａｍａ，Ｋ．Ｆ．ら、Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ｉｎ ｓｑｕｉｒｒｅｌ ｍｏｎｋｅｙｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９７，１３２，２７−３４
【非特許文献６】Ｍｕｎｚａｒ，Ｐ．ら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｄ ｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２９１，２３９−２５０
【非特許文献７】Ｓａｔｅｌ，Ｈ．Ｌ．ら、Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｒａｖｉｎｇ ｆｏｒ ｃｏｃａｉｎｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９５，１５２，７７８−７８３
【非特許文献８】Ｂｒａｕｍａｎｎ，Ｍ．Ｈ．ら、Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｃａｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｉｎ ｒａｔｓ：ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｔｏ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９８，４４，５７８−５９１
【非特許文献９】Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｃ．ら、５−Ｈ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｇｉｖｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｆｒｏｍ ｄａｉｌｙ ｃｏｃａｉｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｃａｎ ｒｅｖｅｒｓｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，２５５−２６３
【非特許文献１０】Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９７７，６６，１−最終頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
したがって、本発明は、以下の式３の新規のリガンドを開示する：
【００１１】
【化１０】
ここで、Ｘは−ＣＨまたは−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ１〜Ｒ１２は、式３の化合物のレセプター結合、レセプター選択性、組織浸透、親油性、毒性、バイオアベイラビリティおよび薬物動態のような物理化学的特性および生物学的特性を最適化するように選択される種々の置換基である。これらとしては、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、アミノ、アミノアルキル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、および他の適切な電子供与基または電子吸引基が挙げられる。Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６とは、必要に応じてともに結合して、縮合脂環式環または縮合複素環式環を形成し得る。Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７とはまた、必要に応じてともに結合して、スピロ炭素環式環またはスピロ複素環式環を形成し得る。本発明の化合物は、ＣＮＳ障害（薬物嗜癖、不安およびうつ病などが挙げられる）の処置に有用であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式３の新規のリガンドに関する：
【００１３】
【化１１】
ここで、Ｘは−ＣＨまたは−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；シアノ；カルボキシル；Ｃ１〜Ｃ１０アシル；Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル（ａｌｋｘｏｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１の全てが水素ではない。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６とは、必要に応じてともに結合して、縮合脂環式環または縮合複素環式環を形成し得る。Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５、またはＲ６とＲ７とはまた、必要に応じてともに結合して、スピロ炭素環式環またはスピロ複素環式環を形成し得る。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式４に代表される：
【００１５】
【化１２】
ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択さる。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ４は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施形態は、式４に代表され、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択される。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択される。Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式５に代表される：
【００１８】
【化１３】
ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ６は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施形態は、式５に代表され、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ６は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式６に代表される：
【００２１】
【化１４】
ここで、ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動する。Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態は、式６に代表され、ここで、ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動する。Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態は、以下の式７に代表される：
【００２４】
【化１５】
ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択される。Ｒ１は、以下からなる群より選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；ならびに、非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキル。Ｒ８およびＲ９は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施形態は、式７に代表され、ここで、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−である。Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択される。Ｒ１は、以下からなる群より独立して選択される：Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。Ｒ３およびＲ１２は、以下からなる群より独立して選択される：水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシルフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジル。Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである。
【００２６】
式４に属する化合物は、以下のスキーム１に概説される方法にしたがって合成され得る。
【００２７】
【化１６】
重要な中間体、すなわち２，４，５−三置換ピペラジン誘導体１０は、以下の３つの工程による、２つの出発物質であるＮ−アルキルアミノ酸８ａおよびアリールグリシン９の縮合により調製され得る：２つのアミノ酸の混合された無水物による結合（ｍｉｘｅｄ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、併発的な脱保護およびジケトピペラジン誘導体への閉環、ならびにボラン試薬によるジアミドの還元。数種類のアリールグリシン誘導体が、市販されている（フェニルグリシンの場合）か、または周知のＳｔｒｅｃｋｅｒアミノ酸合成を使用して芳香族アルデヒドから容易に合成され得るかのいずれかである。同様に、数種類のＮ−アルキルアミノ酸が、市販されているか、または対応するＮ−アシルアミノ酸のｔ−ブチルエステルのジボラン還元により調製され得る。さらに、ピペラジン１０を一般式４に属するリガンド１２へ変換することは、米国特許出願［１２］（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される手順により達成され得る。
【００２８】
式５に属する化合物もまた、スキーム１に概説される方法とほとんど同一な方法により合成され得る（非環式アミノエステル８ａを１−（Ｎ−アルキル）アミノシクロアルカンカルボン酸８ｂと置き換えた以外は、全ての他の出発物質および試薬は同一である）。
【００２９】
【化１７】
数種類の１−（Ｎ−アルキル）アミノシクロアルカンカルボン酸誘導体が、市販されているか、または周知のＳｔｒｅｃｋｅｒアミノ酸合成を使用してシクロアルカノンから容易に合成され得るかのいずれかである。
【００３０】
式６に属する化合物は、以下のスキーム２に概説される方法により合成され得る。
【００３１】
【化１８】
重要な中間体、すなわち２，４，６−三置換ピペラジン誘導体１５は、以下の３つの工程による、２つの出発物質であるα−ブロモカルボン酸１３およびＮ１−Ｂｏｃ−Ｎ２−アルキルアミノ−１−アリールエチレンジアミン１４の縮合により調製され得る：一保護された（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ジアミンおよびα−ブロモカルボン酸の混合された無水物による結合、併発的な脱保護およびラクタム誘導体への閉環、ならびにボラン試薬によるこのラクタムの還元。一保護されたジアミン１４は、以下の２つの工程により、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アリールグリシンから調製され得る：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アリールグリシンとアルキルアミンとの混合された無水物による結合、それに続くボラン試薬によるこのアミドの選択的還元。多くのα−ブロモカルボン酸が市販されているが、これらはまた、対応するカルボン酸の臭素化により調製され得る。１５を一般式６に属するリガンド１６へ変換することは、スキーム１に概説される手順と同一な手順により達成され得る。
【００３２】
式７に属する化合物は、以下のスキーム３に概説される方法にしたがって合成され得る。
【００３３】
【化１９】
出発物質１７は、米国特許［１２］（参考として本明細書に援用される）に記載される方法により調製され得る。α−ブロモ酸クロリド１８による、１７のアミンのアシル化、それに続くこのアミドのＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ環化、および生じるイミンの還元により、三環系アミン１９を得る。ブロモアセチルクロリドによるアミン１９のアシル化、一級アミン２０による、このジブロミドのアルキル化、および、ジボランまたは水素化アルミニウムリチウムのいずれかによる、このラクタムの還元により、一般式７に属するリガンド２１を得る。
【００３４】
本発明の化合物は、キラル中心が存在する場合はいつでも、単一の立体異性体または鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として存在し得る。個々の立体異性体は、当該分野において周知の方法により単離され得る：ジアステレオマーは、標準的な精製方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィ）によって分離され得、そして鏡像異性体は、分割またはキラルなカラムを使用するクロマトグラフィのいずれかによって分離され得る。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、活性な薬学的成分と生理的に許容できる希釈剤、キャリアおよびアジュバントなどとを一緒に含み得る。句「薬学的に受容可能な」は、確かな医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー性応答などを伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、かつ合理的な利益／危険性比で釣り合う処方物を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知であり、Ｂｅｒｇｅら［１３］（これは、参考として本明細書に援用される）により記載される。代表的な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クロリド、ブロミド、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオネート）、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトレイン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびエチルアンモニウム塩など。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、固体形態、液体形態または蒸気形態で、腸内または非経口的に、ヒトおよび他の動物に投与され得る。腸内経路としては、経口投与、直腸投与、局所投与、頬内投与および膣内投与が挙げられる。非経口経路としては、静脈内注射または静脈内注入、筋内注射または筋内注入、腹腔内注射または腹腔内注入、基質内注射または基質内注入、および皮下注射または皮下注入が挙げられる。この組成物はまた、標的部位での局所送達のためのカテーテル、冠状動脈内ステント（細かいワイヤメッシュからなる管状のデバイス）、または生分解性ポリマーにより送達され得る。
【００３７】
活性化合物は、無菌条件下で、任意の必要とされる保存剤、賦形剤（ｅｘｉｐｉｅｎｔ）、緩衝剤または噴霧剤と一緒に薬学的に受容可能なキャリアと混合される。眼科用処方物、眼用軟膏、粉末および溶液はまた、本発明の範囲内であるように企画される。薬学的処方物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者に対する所望の治療応答を達成するように変動され得る。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重症度、および処置されている患者の以前の病歴に依存する。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、最適な治療効果が達成されるまで用量を徐々に増大させることは、当該分野の技術の範囲内である。ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の一日の総用量は、一日あたり、１ｋｇあたり、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与の目的のために、より好ましい用量は、一日あたり、１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜約５ｍｇの範囲内であり得る。所望される場合、有効な一日用量は、投与の目的のために、複数回用量に分割されてもよく、その結果、単回用量組成物は、一日用量を構成する、そのような量またはその約数を含んでもよい。
【００３８】
句「治療有効量」の本発明の化合物は、あらゆる医療処置に適用可能な合理的な利益／危険性比で、障害を処置するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の全体的な用法は、確かな医療判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、種々の因子（処置されている障害；障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、食事；投与の回数；投与経路、および使用される特定の化合物の排出速度、ならびに処置期間が挙げられる）に依存する。医療的に必要とされる場合、本発明の化合物はまた、他の薬物と組み合わせて投与され得る。
【００３９】
非経口注射に適する組成物は、生理的に受容可能な、無菌の水性または非水性の溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散物へ再構成するための無菌の粉末を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロールなど）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）も含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など）により確保され得る。等張剤（例えば、糖類および塩化ナトリウムなど）を含むことも望ましくあり得る。
【００４０】
活性化合物に加えて、懸濁物は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などのような懸濁剤を含み得る。注射可能な薬学的形態の延長された吸収は、吸収を遅延する薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによってもたらされ得る。適切な流動性は、例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用、分散物の場合、必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水溶性の乏しい結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。それゆえ、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この速度は今度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延された吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【００４１】
注射可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に、薬物のマイクロカプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な処方物はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を包括することによって調製される。注射可能な処方物は、例えば、細菌保持（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ）フィルターによる濾過によってか、または使用直前に、滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって、滅菌され得る。
【００４２】
局所投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）賦活剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース，グルコース、マンニトールおよびケイ酸）；ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）；ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；ｅ）溶液抑制剤（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物）と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。同様な型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟充填ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおいて、賦活剤として使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤および顆粒の固体投薬形態は、コーティングおよび外皮（例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的な処方分野において周知の他のコーティング）により調製され得る。これらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、腸管の特定の部分において、必要に応じて遅延様式で、活性成分のみを放出するか、または活性成分を優先的に放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。活性化合物はまた、適切である場合、１つ以上の上記の賦形剤を含む、マイクロカプセル化形態であり得る。
【００４３】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油（ｇｅｒｍ ｏｉｌ）、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物）のような、当該分野で通常使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤）を含み得る。
【００４４】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る坐剤である。これは、室温で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔において融け、活性化合物を放出する。
【００４５】
本発明はまた、１つ以上の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアと一緒に処方された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野において公知であるように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される、単層状または多層状の水和した液晶により形成される。リポソームを形成し得る、あらゆる非毒性の生理的に受容可能かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤および賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、別個またはともに使用される、天然のリン脂質および合成リン脂質、ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野［ｘｘ］（これは、参考として本明細書に援用される）において公知である。
【００４６】
本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な「プロドラッグ」の形態で患者に投与され得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、確かな医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー性応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険性比で釣り合い、かつ意図される使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、および可能である場合、本発明の化合物の両性イオン形態を表す。本発明のプロドラッグは、インビボで、例えば、血中における加水分解によって、上記の式の親化合物へ急速に変換され得る。徹底した考察が、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ［１４］（これは、参考として本明細書に援用される）により提供される。
【００４７】
続く実施例は、本発明の好ましい実施形態および有用性を記載するが、特許請求の範囲において別に示されない限り、本発明を限定することを意味しない。記載は、非限定的な説明として意図される。なぜなら、多くの改変が、記載を考慮することで当業者に明らかになるからである。本明細書に記載される本発明の組成物、操作および方法への変更は、特許請求の範囲に規定される本発明の概念および範囲から逸脱することなくなされ得る。
【実施例】
【００４８】
（実施例１：リガンド２２の合成（スキーム１．Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ４は−ＣＨ３である））
【００４９】
【化２０】
工程１．無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン（２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌して、０℃まで冷却する。次に、イソブチルクロロホルメート（２１ｍｍｏｌ）を、内部温度が０℃〜５℃に維持されるような速度でこの混合物に加える。攪拌を、約０℃で４５分間続ける。その後、アラニンｔ−ブチルエステル（２０ｍｍｏｌ）を加え、全混合物を周囲温度で４時間攪拌する。続いて、反応混合物を水上に注ぎ、有機層を分離し、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし、保護されたペプチドを得る。
【００５０】
工程２．工程１からの残渣を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１５分間攪拌し、そして還流下で２時間加熱する。反応混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄する。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし、ジケトピペラジン中間体を得る。
【００５１】
工程３．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、工程２からのジケトピペラジン誘導体の溶液を不活性雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却する。その後、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）の溶液を注意深く加える。添加後、この溶液を還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、水を滴下して非常に注意深く処理し、過剰な還元剤を分解させる。分解を完了させた後、溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間保持し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、粗フェニルピペラジン中間体９を得る（ここで、Ｒ３およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ４は−ＣＨ３である）。中間体９の精製は、クロマトグラフィまたは再結晶により達成し得る。
【００５２】
工程３−６．工程２からのフェニルピペラジン中間体９を、米国特許［１２］（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される４工程手順によって最終的なリガンド１１へ変換する。全ての他のＲ４置換誘導体を、他の天然のｄアミノ酸エステルまたはｌアミノ酸エステル（例えば、バリン、ロイシンおよびフェニルアラニンなど）を使用して、同一の様式で調製し得る。
【００５３】
（実施例２：リガンド２３の合成（スキーム１．Ｒ３およびＲ４は−ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００５４】
【化２１】
表題化合物の合成を、工程１において、アラニンｔ−ブチルエステルを、Ｎ−メチルアラニンｔ−ブチルエステルに置き換える点を除いて、実施例１に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のＲ３およびＲ４置換誘導体を、他の天然のｄＮ−アルキルアミノ酸エステルまたはｌＮ−アルキルアミノ酸エステル（例えば、Ｎ−アルキルバリン、Ｎ−アルキルロイシンおよびＮ−アルキルフェニルアラニンなど）を使用して、同一の様式で調製し得る。
【００５５】
（実施例３：スピロリガンド２４の合成（Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００５６】
【化２２】
表題化合物の合成を、工程１において、アラニンｔ−ブチルエステルを、ｔ−ブチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレートに置き換える点を除いて、実施例１に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のスピロ誘導体を、他のα−アミノ置換炭素環式カルボン酸またはα−アミノ置換複素環式カルボン酸（例えば、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノピペリジン（ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）−４−カルボン酸および３−アミノテトラヒドロフラン（ａｍｉｎｏｔｅｔａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）−３−カルボン酸など）を使用して、同一の様式で調製し得る。
【００５７】
（実施例５：リガンド２５の合成（スキーム２．Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ６は−ＣＨ３である））
【００５８】
【化２３】
工程１．塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＮ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−フェニル−１，２−ジアミノエタン（２０ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）との二相性混合物を激しく攪拌し、氷浴中で１０℃〜１５℃まで冷却する。次に、２−ブロモプロピオニルクロリド（２２ｍｍｏｌ）を、内部温度が約１５℃で維持されるような速度で混合物に滴下する。添加した後、攪拌を周囲温度で約２時間続ける。その後、有機層を分離し、５％塩酸および水で洗浄する。それから、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、保護されたアミドを得る。
【００５９】
工程２．工程１からの残渣をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌する。反応混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、ブロモアミン中間体を得る。
【００６０】
工程３．工程２からのブロモアミン誘導体（１０ｍｍｏｌ）とグリム（２０ｍＬ）中の微細に粉砕された無水炭酸カリウム（２０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を熱いまま濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、粗ラクタムを得る。これをクロマトグラフィもしくは再結晶で精製するか、またはそのまま次の工程で使用してもよい。
【００６１】
工程４．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の工程３からのラクタム誘導体（１０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却する。その後、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を注意深く添加する。添加後、溶液を還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、水を滴下して非常に注意深く処理し、過剰な還元剤を分解させる。分解を完了させた後、溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間保持し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、粗フェニルピペラジン中間体１４を得る（ここで、Ｒ７およびＲ９は−Ｈであり、Ｒ６は−ＣＨ３である）。粗中間体１４をクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【００６２】
工程５−８．工程４からのフェニルピペラジン中間体１４を、米国特許［１２］（この全体が、参考として本明細書に援用される）に記載される４工程手順によって最終的なリガンド１５へ変換する。
【００６３】
（実施例６：リガンド２６の合成（スキーム２．Ｒ３およびＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００６４】
【化２４】
表題化合物の合成を、工程１において、Ｎ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−フェニル−１，２−ジアミノ−エタンをＮ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−Ｎ２−メチル−１，２−ジアミノエタンに置き換える点を除いて、実施例５に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のＲ３およびＲ４置換誘導体を、他のα−ブロモ酸クロリドおよびＮ１−ｔ−Ｂｏｃ−１−Ｎ２−アルキル−１，２−ジアミノエタンを使用して、同一の様式で調製し得る。
【００６５】
（実施例７：リガンド２７の合成（スキーム２．Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００６６】
【化２５】
工程１．塩化メチレン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−２−ベンジルピリジン（２０ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）との二相性混合物を激しく攪拌し、氷浴中で１０℃〜１５℃まで冷却する。次に、２−ブロモプロピオニルクロリド（２２ｍｍｏｌ）を、内部温度が約１５℃で維持されるような速度で混合物に滴下する。添加した後、攪拌を周囲温度で約２時間続ける。その後、有機層を分離し、５％塩酸および水で洗浄する。それから、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、３−Ｎ−（ブロモアセチル）アミノ−２−ベンジル−ピリジンを得る。
【００６７】
工程２．工程１からのブロモ誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液と無水かつエタノールを含まないクロロホルム（２０ｍＬ）中のオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２ｍｍｏｌ）とを攪拌し、還流下で１６時間加熱する。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液に注ぐ。続いて、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下でエバポレートし、粗イミンを得る。これを、クロマトグラフィまたは再結晶によって精製する。
【００６８】
工程３．エタノール（１５ｍＬ）中の工程２からのイミン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間攪拌する。反応混合物を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。次に、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下（室温）でエバポレートし、粗アミンを得る。分子内アルキル化を防ぐために、このアミンを直ちに次の工程に使用する。
【００６９】
工程４．塩化メチレン（５０ｍＬ）中の工程３からのアミン（２０ｍｍｏｌ）と水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）との二相性混合物を激しく攪拌し、氷浴中で１０℃〜１５℃まで冷却する。次に、２−ブロモアセチルクロリド（２１ｍｍｏｌ）を、内部温度が約１５℃で維持されるような速度で混合物に滴下する。添加した後、攪拌を周囲温度で約２時間続ける。その後、有機層を分離し、５％塩酸および水で洗浄する。それから、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過する。そして濾液を減圧下でエバポレートし、粗ジブロミドを得る。これを、クロマトグラフィまたは再結晶によって精製する。
【００７０】
工程５．グリム（２０ｍＬ）中の工程２からのジブロミド（１０ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（２０ｍｍｏｌ）との混合物を攪拌し、還流下で６時間加熱する。その後、反応混合物を熱いまま濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、粗ラクタムを得る。これをクロマトグラフィもしくは再結晶で精製する。
【００７１】
工程６．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の工程５からのラクタム誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で攪拌し、０℃まで冷却する。その後、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を注意深く加える。添加後、溶液を還流下で４時間加熱する。その後、反応混合物を不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、水を滴下して非常に注意深く処理し、過剰な還元剤を分解させる。分解を完了させた後、溶液を無水硫酸ナトリウムで処理し、周囲温度で１時間保持し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、粗リガンド２７を得る。これをクロマトグラフィまたは再結晶により精製する。
【００７２】
（実施例８．リガンド２８の合成（スキーム２．Ｒ１およびＲ３は−ＣＨ３であり、Ｒ８およびＲ９は−Ｈである））
【００７３】
【化２６】
表題化合物の合成を、工程４において、炭酸アンモニウムをメチルアミンに置き換える点を除いて、実施例７に記載されるリガンドの合成と同一な様式で達成し得る。全ての他のＲ３およびＲ４置換誘導体を、工程１において他のα−ブロモ酸クロリド、および工程４において任意の一級アルキルアミンまたはアニリンを使用して、同一の様式で調製し得る。
【００７４】
【表２】
【００７５】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式４：
【化１】
の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル（ａｌｋｘｏｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）で置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項６】
式５：
【化２】
の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１０】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１１】
式６：
【化３】
の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１６】
式７：
【化４】
の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項２１】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式４：
【化５】
の薬学的に受容可能な組成物（ｃｏｍｐｏｓｔｉｏｎ）の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項２２】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式５：
【化６】
の薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項２６】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式６：
【化７】
の薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項３０】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式７：
【化８】
の薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項３４】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項１】
式４：
【化１】
の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル（ａｌｋｘｏｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）で置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項６】
式５：
【化２】
の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１０】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１１】
式６：
【化３】
の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１４】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１５】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルであり、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である、
化合物。
【請求項１６】
式７：
【化４】
の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＮＲ１２であり、
Ｒ３およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは−ＣＨ−であり、
Ｙは−ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、およびハロベンジルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素であり、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素またはヒドロキシルである、
化合物。
【請求項２１】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式４：
【化５】
の薬学的に受容可能な組成物（ｃｏｍｐｏｓｔｉｏｎ）の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項２２】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式５：
【化６】
の薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項２６】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式６：
【化７】
の薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
ｍおよびｎは、１〜４で独立して変動し、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項３０】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
治療手順を実行する方法であって、該方法は、式７：
【化８】
の薬学的に受容可能な組成物の有効量を投与する工程を包含し、ここで、
Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ｙは、−ＣＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群より選択され、
Ｒ３およびＲ１２は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニル；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール；非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルまたは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シアノ、ハロ、トリハロアルキル、カルボキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルで置換されたＣ５〜Ｃ１０アリールアルキルからなる群より独立して選択され、ならびに、
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１０ジアルキルアミノ、カルボキシル、およびＣ１〜Ｃ１０アルコキシルカルボニルからなる群より独立して選択される、
方法。
【請求項３４】
前記治療手順が薬物嗜癖を有する患者を処置する工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療手順が不安を有する患者を処置する工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療手順がうつ病を有する患者を処置する工程を包含する、請求項３３に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０９９２５（Ｐ２００８−５０９９２５Ａ）
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５８０６（Ｐ２００７−５２５８０６）
【出願日】平成１７年８月１２日（２００５．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８６５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０８１７
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０２０２２０２５）オメロス コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１２日（２００５．８．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８６５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０８１７
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（５０２０２２０２５）オメロス コーポレイション (10)
【Ｆターム（参考）】
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