新規トリアリールイミダゾール
一般式（Ｉ）の化合物は、ガン及びガン関連疾患の処置にとって有益な薬物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアリールイミダゾール及びそれらの医薬として許容される塩に関する。この化合物はプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、特にｃ−ｍｅｔキナーゼであり、そしてそれ故にガンの処置にとって優れた療法である。本発明はまた、この新規化合物をガン及びガン関連疾患の処置のための活性物質として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテイン−チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、ＡＴＰのγリン酸をタンパク質基質のチロシン残基に転移させるのを触媒する酵素であり、細胞性の増殖及び分化を制御するシグナル伝達経路の必須成分である。ＰＴＫは、２つの大きなファミリー、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び非受容体型チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）に細分することができる。ＲＴＫは、原形質膜を貫通しており、そしてリガンドと結合する細胞外ドメイン、及び触媒活性と制御配列を保持している細胞内部分、を含んでいる。多くのＲＴＫは、肝細胞増殖因子受容体であるｃ−ｍｅｔのように、一本鎖のポリペプチド鎖を保持しており、そしてリガンドの不在下では単量体である。ＲＴＫの細胞外部分とのリガンドの結合は、単量体受容体の二量体化を招き、細胞質部分における特定のチロシン残基の自己リン酸化をもたらす（概説については、Blume-Jensen, P., and Hunter, T. , Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard, S. R. , et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E. , et al., Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23を参照のこと）。通常、チロシンの自己リン酸化は、受容体の内因性の触媒的なキナーゼ活性を刺激するか、あるいは、ホスホチロシン認識ドメイン、例えばＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン又はホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを含む下流のシグナル伝達タンパク質のための補充ドメインを生成する。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼは、様々な細胞性応答、例えば増殖、アポトーシス及び分化を引き起こす細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。その結果、これらの酵素は、ガン細胞の増殖、転移、血管新生を防ぎ、そしてアポトーシスを促進するように設計される新規治療薬の開発のための主要な標的となっている。臨床開発における最先端の戦略は、モノクローナル抗体を使用して増殖因子受容体チロシンキナーゼをターゲティングすることである。小分子であるチロシンキナーゼ阻害剤の使用は、モノクローナル抗体よりも重大な理論的な利点を有することがある。小分子阻害剤は、組織透過性が優れていることがあり、細胞内標的及び突然変異型の標的に対して活性を有することがあり、そして経口バイオアベイラビリティを有するよう設計することができる。複数のリード化合物がＥＧＦＲ、血管内皮細胞増殖因子受容体及びｂｃｒ−ａｂｌのような標的に対し有望な活性を示している。
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体ｃ−ｍｅｔは、ＮＩＨ ３ＴＳマウス線維芽細胞を形質転換する能力によりＮ−メチル−Ｎ’−ニトロソグアニジン処理したヒト骨原性肉腫細胞系（ＭＵＮＧ−ＨＯＳ）における活性型オンコジーンとして最初に同定された。ｃ−ｍｅｔプロトオンコジーンがコードする受容体（第７染色体に位置する）は、５０ｋＤａ（α）鎖と、これとジスルフィド結合した１４５ｋＤａ（β）鎖から成る１９０ｋＤａのαβ複合体の二本鎖タンパク質である。前記α鎖は細胞表面に曝露されており、一方、β鎖は細胞膜を貫通し、且つ細胞内チロシンキナーゼドメインを保持している。この細胞内チロシンキナーゼドメインの存在は、細胞表面分子の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーの一員としてグループを成す。
【０００５】
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、散乱因子（ＳＦ）としても知られており、これは、異なる細胞及び組織における多様な応答を誘発する多機能サイトカインである。ＨＧＦ／ＳＨの最初の発見及び特徴づけは、特にガンの増殖及び進行におけるその役割に関して、激しい研究の対象であった。多くの証拠が現在、発ガン、ガンの浸潤及び転移の制御因子としてのその役割を指摘している（概説については、Herynk, M. H. , and Radinsky, R. , In Vivo 14 (2000)587-596 ; Jiang, W. , et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999)209-248 ; Longati, P. , et al. , Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G. , et al., Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002) 41-59; Parr, C. , and Jiang, W. G. , Histol. Histopathol. 16 (2001)251-268を参照のこと）。
【０００６】
ＨＧＦ／ＳＨは、成熟ｃ−ｍｅｔ受容体β鎖と結合し、そしてそのチロシンリン酸化を誘導する。そのようなイベントは、ｓｒｃホモロジー（ＳＨ）領域を含む細胞内シグナル伝達タンパク質、例えばＰＬＣ−γ、Ｒａｓ−ＧＡＰ、ＰＩ−３キナーゼｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ及びＧＲＢ−２Ｓｏｃｓ複合体とその活性型受容体との結合を促進すると考えられている。各ＳＨ２含有タンパク質は、シグナル伝達ホスホペプチドの異なるサブセットを活性化し、その結果異なる応答を細胞内に誘発させうる。
【０００７】
ｃ−ｍｅｔの突然変異は、遺伝性で且つ散発性のヒト乳頭状腎細胞ガンでよく説明されており、そして卵巣ガン、小児期の肝細胞ガン、転移性頭頸部扁平上皮細胞ガン、及び胃ガンで報告されている。ｃ−ｍｅｔはまた、非小細胞肺ガン及び小細胞肺ガン細胞両方、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍において過剰発現している。ｃ−ｍｅｔは様々な腫瘍の発ガンにおいて重要な役割を果たしているようなので、種々の阻害戦略がこの受容体チロシンキナーゼを治療上ターゲティングするために利用されている。
【０００８】
腫瘍の増殖及び浸潤を阻害するためにタンパク質チロシンキナーゼｃ−ｍｅｔを阻害することの有用性は、多数のよく裏付けられた前臨床の実験において証明されている（例えば、Abounader, R. , et al. , J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra, J. , et al. , Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka, D. , Cancer Res. 61 (2001) 7518-7524; Wang, R., et al., J. Cell Biol. 153 (2001) 1023-1033）。
【０００９】
ＷＯ９６／１８６２６は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールの誘導体である、チロシンキナーゼとｃ−ｍｅｔキナーゼの阻害剤を記載している（実施例５，６及び５５）。しかしながら、それらは不所望なチトクロームＰ４５０相互作用を示す。
【００１０】
本発明の化合物はこの欠点を回避し、そしてｃ−ｍｅｔキナーゼの強力で良好な溶解性を有する阻害剤であることが明らかとなった。
【００１１】
本発明の要約
本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
（ここで、
Ｗは−Ｎ＝であり；且つ
Ｘは水素であり；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；ピリジニルで任意に置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニル及びベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ又はエトキシで任意に置換されているもの、から成る群から独立して選択される１又は２個の置換基を表し、あるいは
Ｗは−ＣＨ＝であり；且つ
Ｘは水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1はＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱはＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1はＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1はヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4は、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ｎが１である場合ピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し；そしてｎが２である場合には一方の置換基がピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、そして第二の置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニルから成る群から独立して選択される）の化合物、及び医薬として許容されるその塩に関する。
【００１２】
驚いたことに、本発明の化合物のｃ−ｍｅｔ阻害に起因する医薬活性及び抗腫瘍活性は、前記イミダゾール環の２位の２，６−ジクロロフェニル又は−ピリジル残基の存在により提供されることが明らかとなった。
【００１３】
本発明の詳細な説明
Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3，Ｒ4及びＡ2に関する好ましいＣ1−Ｃ6−アルキル基はメチル、エチル及びプロピルである。
【００１４】
Ｑ1、Ｒ及びＺに関する好ましいＣ1−Ｃ6−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシである。
【００１５】
Ｒ3とＲ4が一緒に形成する好ましい環系は、１−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−又は４−メチルピペラジン−１−イルを表す。
【００１６】
好ましくは、Ｘ＝Ａ1−Ｑは−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを表す。
【００１７】
好ましくは、Ｘ＝−Ｏ−Ａ1−Ｑ1は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＮである。
【００１８】
Ｙ＝Ａ2−Ｒの好ましい基は、２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル；（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル；３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル；３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシエチル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；４−アミノブチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；ＣＨ2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ；ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）3ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3；（ＣＨ2）2−Ｎ−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3；（ＣＨ2）3−Ｎ−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル；３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピルである。
【００１９】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２０】
好ましくはｎは１であり、且つ前記置換基Ｚは３位又は４位に位置する。Ｚがピリジニルで置換されたメトキシ；ベンジルオキシ又は置換されたベンジルオキシ基を表す場合、Ｚは好ましくは３位に位置する。
【００２１】
特に好ましいものは、Ｗが−Ｎ＝であり；Ｚが３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；３−メチルチオ；３−エトキシメトキシ；３，４−メチレンジオキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ又はエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、一般式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるその塩である。
【００２２】
また、特に好ましいものは、Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル；（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル；３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；４−アミノブチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；ＣＨ2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ；ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯＯＨ；；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2又は（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
また、特に好ましいものは、Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル又は３−（ピロリジン−１−イル）プロピルであり；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
前記化合物は、例えば：
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２５】
本発明の更なる態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；且つ
Ｚが、ハロゲン；メトキシ又はシアノで任意に置換されている３−ベンジルオキシである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の更に別の態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；又はＯＲ1であり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシであり；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；且つ
Ｚが３−ベンジルオキシである、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の更なる態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2がＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒがヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚがピリジニルで置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシを表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の更に別の態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；
ｎが１であり；且つ
Ｚがピリジン−２−イルメトキシ；ピリジン−３−イルメトキシ又はピリジン−４−イルメトキシである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
前記化合物は、例えば：
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、及び
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００３０】
式（Ｉ）は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾールを表し、これは２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾールの互変異性体である。両互変異性体は同一構造により表され、それらの命名法は同義で使用されることがあり、そして両互変異性体は本発明の一部をなしている。本発明の化合物は１又は複数の不斉炭素を含んでもよく、そしてラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーとして生じることもあり、但し全ての可能性のある異性体、例えば光学異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物とアミンＹ−ＮＨ2（ここで、Ｗ，Ｘ，Ｙ，ｎ及びＺは本明細書の上文で定義した意味を有する）とを、８０〜１８０℃の範囲内の温度で反応させ、そしてその後前記化合物を単離することで調製することができる。好ましくは、化学量論的な量の又は過剰な前記アミンが使用される。この反応は、溶媒を用いることなく、又はジオキサン、ジメトキシエタン若しくはトルエンのような溶媒中で
実施することができる。
【００３２】
【化２】
【００３３】
一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）に記載のチオエーテルのスルフィド基の酸化により得ることができる。一般式（ＶＩ）のスルホキシドを得るために、酸化は好ましくは３−クロロ安息香酸を用いることで実施される。一般式（ＶＩＩ）のスルホンの合成のために、オキソン（登録商標）が好ましくは使用される。
【００３４】
一般式（Ｖ）のチオエーテル
【化３】
は、一般式（ＩＶ）の化合物のＮ−脱酸素により得ることができる。当該反応は、好ましくはブロモ酢酸エチルを用い、トリエチルアミンの存在下で実施される(Somei, M. , and Tsuchiya, M., Chem. Pharm. Bull. 29 (1981) 3145-3157)。あるいは、この還元は、亜リン酸トリエチルをジメチルホルムアミド中で使用することで達成することができる。
【００３５】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、置換基Ｗ，Ｘ及びＺは本明細書の上文で定義した意味を有する）と反応させることにより得ることができる。この反応は縮合であり、好ましくは、アンモニアの存在下、他のアルデヒドについて知られている方法を用いて実施される。
【００３６】
【化４】
【００３７】
本発明の更なる態様は、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、置換基Ｘは上文で言及した方法に記載のような一般式（Ｉ）の化合物の製造のために上文で定義した意味を有する）の使用にある。
【００３８】
２，６−ジクロロベンズアルデヒドは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造にとって価値のある中間体である。２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドと２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドは当業界で知られている。２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドは３−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成されているが(Gust, R. , and Schoenenberg, H., Eur. J. Med. Chem. 28 (1993) 103-115)、これには非常に毒性のある塩素の使用が必要であり、そして過酸化のために副産物が生じる。本発明で開示する手順（実施例Ａ２）はこれらの欠点を回避し、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドをライマー−ティーマン反応(Baldwin, J. J. , et al.,J. Med. Chem. 22 (1979) 687-693)又は臭素化／グリニャールの順序（ＷＯ０１／４４１５４）のいずれかで３，５−ジクロロフェノールから調製することができる。ライマー−ティーマン反応の手順は、非常に低収率（４％未満）であるので経済的な調製を行うことができず、また、クロロホルムの使用が必要とされることで、生態学的な問題が生じる。臭素化／グリニャールの順序を介する他の既知の反応は、臭素による化学両論的な臭素化、そしてフェノールを保護するための毒性のあるクロロメチルメチルエーテルの使用、を含む合計で４つの段階を要する。更に、全収率はわずかに４０％である。
【００３９】
本発明は、２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドと２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造の改良方法を提供する。この方法は、保護された２，４−ジクロロフェノール又は３，５−ジクロロフェノールをリチウム塩基でメタレーションし、続いてギ酸のエステル又はアミドと反応させ、そして前記化合物を脱保護し単離することを特徴とする。適当なリチウム塩基はメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビストリメチルシリルアミドであり、好ましくはブチルリチウムである。適切な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンであり、好ましくはテトラヒドロフランである。メタレーション段階は、−１００℃〜−６０℃、好ましくは−８０℃〜−７０℃で実施される。適当な保護基はトリイソプロピルシラニル、ｔ−ブチルジメチルシラニル、フェニルジメチルシラニルであり、好ましくはトリイソ−プロピルシラニルである。ギ酸の適当な誘導体はギ酸メチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミルピペリジンであり、好ましくはジメチルホルムアミドである。この手順もまた本発明の２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドと２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造に適用することができる。
【００４０】
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書の前文で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ適当な毒性の無い有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される常用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。サンプルの酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸、並びに有機酸由来のもの、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が含まれる。サンプルの塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第四級アンモニウム由来のもの、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムが含まれる。医薬化合物（すなわち薬物）を塩に化学的に修飾することは、薬剤師にとって、改善された化合物の物理的、化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るのに周知の技術である（例えば、H. Ansel et.al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. , (1995), pp. 196 and 1456-1457を参照のこと）。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、薬物として、例えば医薬品の形態で使用することができる。医薬品は、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与は、経直腸的に、例えば座薬の形態で、非経口的に、例えば注射溶液の形態で実施することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、医薬品の調製のために、医薬として不活性な無機又は有機性の担体を用いて処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルのための担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固形ポリポール及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質によっては、担体は軟質ゼラチンカプセルに通常必要とされない。溶液及びシロップの産生に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半固形ポリオール又は液体ポリオール等である。
【００４３】
医薬品は更に、保存剤、安定化剤、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、更に他の治療的に有効な物質を含むこともできる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩及び治療上不活性な担体を含む薬物も、本発明の対象であり、これはそれらの製造方法についても同様であり、当該製造方法は、式（Ｉ）の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容される塩と、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質とを、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に生薬の投与形態にすることを含んで成る。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、それらのチロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはｃ−ｍｅｔキナーゼとしての活性により、ｃ−ｍｅｔ受容体又は関連のキナーゼ受容体の発現の増強に対応するガン及び他の疾患の処置を目的とする治療法にとって有益な成分である。
【００４６】
従って、本発明の化合物の投与量は、広範な制限の範囲内で変化することがあり、そしてそれぞれの特定の場合における個々の要件に合わせる必要がある。経口投与の場合、成人用の投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物又は相当量の医薬として許容されるその塩で変化することがある。日用量は、単回投与又は分割投与で投与してもよく、そして更に、上限も望ましいことがわかった場合には超過することがある。
【００４７】
以下の実施例及び調製物は本発明を例示するが、その範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００４８】
Ａ 置換２，６−ジクロロベンズアルデヒドの合成
実施例Ａ１
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ１）
３，５−ジクロロトリイソプロピルシリルオキシベンゼン（Ａ１．１）の調製
２００ｇの３，５−ジクロロフェノールと３３０ｍｌの２，６−ルチジンを３．０Ｌの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液に対し、４００ｇのトリイソプロピル−シリルトリフレートを０℃で１時間以内に添加し、そしてこの混合物を更に３時間この温度で攪拌した。１．０Ｌの水で加水分解した後、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発させた（７０℃／８０ｍｂａｒ）。残渣を石油エーテルに溶解させ、そしてシリカを介してろ過し、３６０ｇ（９２％）のＡ１．１を無色の油として生成せしめた。
【００４９】
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1. 03-1.15 (m, 18 H, CH3) ; 1.16-1. 35 (m, 3H CH); 6.73-6. 80 (m, 2H, CHarom) ; 6.92-6.98 (m, 1 H, CHarom.)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3) δ = 12.7 (CH); 18.0 (CH3); 119.0, 121.6 (CHarom.) ; 135.2, 157.4 (CHarom.)
【００５０】
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ１）と２，６−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンズアルデヒド（Ａ１．２）の調製
３６０ｇのＡ１．１を２．６Ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に対し、４４０ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．７Ｍ）を、窒素のもと、温度を−６５℃未満に維持しながら添加した。２時間−７０℃で攪拌した後、１２０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドを、温度を−６５℃未満に維持しながら添加した。混合物を一晩室温にまで加温した。７００ｍｌの４ＭＨＣｌを添加した後、この混合物を１時間室温で激しく攪拌した。続いて、相を分離し（固形のＮａＣｌが必要なこともある）、そして有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空に減圧した。沈殿物をトルエン／テトラヒドロフランから再結晶化することにより１５４ｇ（７０％）のＡ１（融点２２９〜２３０℃）が生成した。
【００５１】
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 6.94 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.25 (s,1 H,CH=O), 11.46 (s (br), 1H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 117.0 (CHarom.) ; 120.7, 137.8, 162.1 (CHarom.) ; 187.2 (CH=O)
【００５２】
実施例Ａ２
エチル（３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）アセテート（Ａ２）の調製
２．８７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＡ１と、２．７６ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルと、２．９０ｇ（２１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを５０ｍｌの乾燥アセトン中で混合したものを３時間６０℃で攪拌した。濾過し、そして溶媒を除去した後、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル／メタノール１００：２）。収量：３．５５ｇ（８６％）Ａ２（無色の固体）。
【００５３】
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (t, 7.2 Hz, 3 H, CH3) ; 4.30 (q, 7.2 Hz, 2 H, CH2); 4.68 (s, 2 H, CH2) ; 6.92 (s, 2 H, CHarom.); 10.41 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 14.3 (CH3) ; 62.1, 65.5 (CH2); 116. 4 (CHarom.) ; 123.8, 139.2, 160.9 (CHarom.) ; 167.3 (C=O) ; 187.8 (CH=O).
【００５４】
Ｂ 「ワインレブ」型アミドの合成
実施例Ｂ１
３−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ１）
１３６．８ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシ安息香酸を１２００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させたものに対し、６０．６ｇ（０．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを１０℃で添加した。６４．８ｇ（０．６ｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させたものを１５分かけて温度を１０℃〜１５℃の間に維持して添加した。４０分間攪拌し、そして５８．２ｇ（０．６ｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した後、６０．６ｇ（０．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を２０分かけて１０〜１５℃で添加した。更に３０分間攪拌した後、水を添加し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で脱水した。真空で分画蒸留することで１３１．９（８１％）のＢ１が生成した。
ＭＳ：２７３（ＡＰＩ＋）
【００５５】
実施例Ｂ２
３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ２）
１００ｇ（０．３７ｍｏｌ）のＢ１を７５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対し、１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、そしてこの混合物を雰囲気圧で２時間水素化した。触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させて６６．０ｇのＢ２（９８％）に生成せしめた。
ＭＳ：１８２（ＡＰＩ＋）、１８０（ＡＰＩ−）
【００５６】
実施例Ｂ３
３−（２−ピリジニルメチルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ３）
１．２１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＢ２と、２．８９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンと、１．２０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のピリジン−２−メタノールを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対し、１．９２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにかけた後（ヘキサン／酢酸エチル２：１）、２．８１ｇのＢ３が淡黄色の油として得られた（３０モル％の不純物のトリフェニルホスフィンオキシド（ＮＭＲにより測定）と仮定して７２％の収率）。この特定の実施例における前記不純物の分離に伴う問題により、この実験をＰＳ−結合型のトリフェニルホスフィンを用いて繰り返し、純粋なＢ３を５８％の収率で生成させた。
ＭＳ：Ｍ＝２７３（ＡＰＩ＋）
【００５７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.25 (s, 3H, CH3) ; 3.45 (s, 3H, OCH3) ; 5.15 (s, 2H, OCH2) ; 6.98-7.04 (m, 1H) ; 7.12-7.28 (m, 4H); 7.40-7.48 (m, 1H) ; 7.60-7.68 (m, 1H) ; 8.46-8.56 (m, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ = 34.3 (CH3) ; 61.5 (OCH3) ; 71.0 (OCH2) ; 114.9, 117.6, 121.3, 121.8, 123.2, 129.7, 135.9*, 137.3, 149.6, 157.3*, 158.3* (CaromH) ; 169.9 (C=O). (*＝第四級炭素)
【００５８】
実施例Ｂ４
３−（３−ピリジニルメチルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ４）
３−ピリジニルメタノールを用いて反応した点を除き実施例Ｂ３に記載のものと類似の反応により、Ｂ４が８１％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝２７３（ＡＰＩ＋）
【００５９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 3.24 (s, 3H, CH3) ; 3.53 (s, 3H, OCH3) ; 5.20 (s, 2H, OCH2) ; 7.12-7. 24 (m, 3H); 7.34-7. 48 (m, 2H); 7.84-7. 92 (m, 1H) ; 8.52-8. 60 (m, 1H) ; 8. 68-8. 72 (m, 1H)
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3) ; 61.1 (OCH3) ; 67.4 (OCH2); 114.1, 117.3, 120.5, 124.0, 129.7, 132. 8, 136.1, 136.2, 149.5, 149.6, 157.9 (CaromH); 169. 0 (C=O).
【００６０】
実施例Ｂ５
３−（４−ピリジニルメチルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ５）
４−ピリジニルメタノールを用いて反応した点を除き実施例Ｂ３に記載のものと類似の反応により、Ｂ５が８２％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝２７３（ＡＰＩ＋）
【００６１】
MS:M = 273 (API+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ = 3.24 (s, 3H, CH3) ; 3.51 (s, 3H, OCH3); 5.24 (s, 2H, OCH2) ; 7.12-7.22 (m, 3H); 7.34-7.41 (m,1H) ; 7.42-7.48 (m, 2H); 8.52-8.64 (m, 2H).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3); 61.0 (OCH3); 67.9 (OCH2) ; 114.1, 117.3, 120.7, 122.1, 129.8, 136.3, 146.4, 150.1, 157.7 (CaromH) ; 169.0 (C=O).
【００６２】
Ｃ 「エタノン(ethanone)」の合成
実施例Ｃ１
１−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ１）
２．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを７０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そして−７０℃に冷却し、そして９．４ｍｌのｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。−７５℃で１５分間攪拌した後、１．６９ｇ（１２ｍｍｏｌ）の２−メチルチオ−４−メチルピリミジンを５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を１０分以内に−７５℃で添加し、そしてこの混合物を更に１５分間攪拌した。続いて、２．７３ｇ（７ｍｍｏｌ）のＢ３（７０％の純度）を５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を１時間−７５℃で攪拌し、そして次に室温まで加温させ、そして最後に１００ｍｌの酢酸エチル／水（１：１）に注いだ。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そして一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し、そしてシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）にかけることで、１．５２ｇ（６２％）のＣ１（ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚのＮＭＲで測定したケト−エノール比は約３０：７０である）が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５２（ＡＰＩ＋）、３５０（ＡＰＩ−）
【００６３】
実施例Ｃ２
１−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ２）
Ｂ４を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｃ２が６０％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５２（ＡＰＩ＋）、３５０（ＡＰＩ−）
【００６４】
実施例Ｃ３
１−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ３）
Ｂ５を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｃ３が５５％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５２（ＡＰＩ＋）、３５０（ＡＰＩ−）
【００６５】
実施例Ｃ４
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ４）
Ｂ１を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｃ４が８９％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５１（ＡＰＩ＋）、３４９（ＡＰＩ−）
【００６６】
Ｄ 「ケトオキシム」の合成
実施例Ｄ１
１−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−イミノエタノン（Ｄ１）
１．５０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＣ１を１８．６ｍｌの氷酢酸(glacial acid)と、１５．０ｍｌのテトラヒドロフランと２．０ｍｌの水の混合物に溶解した。５℃に冷却した後、３５３ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）の硝酸ナトリウムを３．５ｍｌの水に溶解した溶液を、温度を５℃〜１０℃に維持しながら添加した。冷却を中止し、そしてこの混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を真空で除去した後、３５ｍｌの水と２４０ｍｌの酢酸エチルを添加した。ｐＨを３Ｎの水酸化ナトリウムで８に調節した。相分離し、そして水層を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。収量：１．６１ｇ（９９％）Ｄ１
ＭＳ：Ｍ＝３８１（ＡＰＩ＋）、３７９（ＡＰＩ−）
【００６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.17 (s, 3H, SCH3); 5.25 (s, 2H, OCH2) ; 7.30- 7.35(m, 1H) ; 7.36-7.42 (m, 3H); 7.47-7.54 (m, 2H); 7.62-7.65 (m, 1H) ; 7.78-7.85 (m, 1H) ; 8.52-8.55 (m, 1H) ; 8.68-8.72 (m, 1H) ; 12.80 (br, 1H, OH).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3) ; 70.9 (OCH2) ; 111.7, 113.8, 121.6, 122.0, 122.1, 123.4, 131.0, 136.4, 137.3, 149.5, 154.0*, 156.5, 158.7, 158.9*, 159.3*, 171.8* ; 193.3* (C=O).(* ＝第四級炭素)
【００６８】
実施例Ｄ２
１−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−イミノエタノン（Ｄ２）
Ｃ２を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｄ２が９２％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３８１（ＡＰＩ＋）、３７９（ＡＰＩ−）
【００６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.19 (s, 3H, SCH3); 5.23 (s, 2H, OCH2) ; 7.32-7.46(m, 4H); 7.46-7.56 (m, 1H) ; 7.58-7.68 (m, 1H) ; 7.84-7.92 (m, 1H) ; 8.50-8.56 (m, 1H) ; 8.64-8.72 (m, 2H).
【００７０】
実施例Ｄ３
１−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−イミノエタノン（Ｄ３）
Ｃ３を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｄ３が９７％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３８１（ＡＰＩ＋）、３７９（ＡＰＩ−）
【００７１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.18 (s, 3H, SCH3) ; 5.27 (s, 2H, OCH2) ; 7.36-7.43(m, 3H); 7.43-7.49 (m, 2H); 7.49-7.55 (m, 1H) ; 7.61-7.68 (m, 1H) ; 8.54-8.63 (m, 2H); 8.68-8.74 (m, 1H) ; 12.78 (s, 1H, OH).
【００７２】
実施例Ｄ４
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシイミノエタノン（Ｄ４）
Ｃ４を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｄ４が８６％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３８０（ＡＰＩ＋）、３７８（ＡＰＩ−）
【００７３】
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 2.19 (s, 3H SCH3) ; 5.17 (s, 2H, OCH2) ;7. 24-7.53 (m, 9H); 7.59-7.69 (m, 1H) ; 8.63-8.72 (m, 1H) ; 12.83 (br, 1H, OH).
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3) ; 69.9 (OCH2) ; 111.7, 113.7, 121.6, 122.1, 128.1, 128.3, 128.8, 130.9, 136.5, 136.9*, 154.0*, 158.6, 159.1*, 159.4*, 171.8* ; 193.5* (C=O).(* ＝第四級炭素)
【００７４】
Ｅ 「Ｎ−ヒドロキシイミダゾール」の合成
実施例Ｅ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［エトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ１）
１．６０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＤ１と、１．４０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＡ２と３．２５ｇ（４２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを４０ｍｌの酢酸に混合したものを１０５℃で３．５時間攪拌した。溶媒を蒸留して除き、そして残渣を４０ｍｌの氷水と６０ｍｌの酢酸エチルとの間に分配し、そして濃アンモニア水でｐＨ８に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして一まとめにした有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、そして乾燥するまでエバポレーションにかけることで、３．６０ｇの淡褐色のゆっくりと固化する油が生成し、これを次の段階（実施例Ｆ１）で更に精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝６３８（ＡＰＩ＋）、６３６（ＡＰＩ−）
【００７５】
実施例Ｅ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［エトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ２）
Ｄ２を用いて出発した点を除き実施例Ｅ１に記載のものと類似の反応により、Ｅ２が橙色の油として生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６３８（ＡＰＩ＋）、６３６（ＡＰＩ−）
【００７６】
実施例Ｅ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［エトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ３）
Ｄ３を用いて出発した点を除き実施例Ｅ１に記載のものと類似の反応により、Ｅ３が黄色の油として生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６３８（ＡＰＩ＋）、６３６（ＡＰＩ−）
【００７７】
実施例Ｅ４
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ４）
Ｄ４と３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド(J. Med. Chem.44(2001) 997)を用いて出発した点を除き実施例Ｅ１に記載のものと類似の反応により、Ｅ４が橙色の固形として生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５３６（ＡＰＩ＋）、５３４（ＡＰＩ−）
【００７８】
Ｆ 「Ｎ−Ｈイミダゾール」の合成
実施例Ｆ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［メトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ１）
３．５９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＥ１と、１．４１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルと２．８５ｇ（２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを８０ｍｌのメタノールに混合したものを一晩６０℃で攪拌した。溶媒を真空で除去した後、シリカ上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン３：１）にかけることにより２．０８ｇ（８１％）の純粋なＦ１が生成した（メタノール中でのエステル交換反応）。
ＭＳ：Ｍ＝６０８（ＡＰＩ＋）、６０６（ＡＰＩ−）
【００７９】
実施例Ｆ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［メトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ２）
Ｅ２を用いて出発した点を除き実施例Ｆ１に記載のものと類似の反応により、６５％のＦ２が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０８（ＡＰＩ＋）、６０６（ＡＰＩ−）
【００８０】
実施例Ｆ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［メトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ３）
Ｅ３を用いて出発した点を除き実施例Ｆ１に記載のものと類似の反応により、６６％のＦ３が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０８（ＡＰＩ＋）、６０６（ＡＰＩ−）
【００８１】
実施例Ｆ４
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ４）
２．０７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＦ１を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解したものに対し、窒素雰囲気でＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中で１Ｍ）をＦ１がもはやＨＰＬＣで検出できなくなるまで０℃で添加した。０．５ｍｌの水で加水分解し、そして溶媒を除去した後、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール９：１）にかけることで９３％のＦ４が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５８０（ＡＰＩ＋）、５７８（ＡＰＩ−）
【００８２】
実施例Ｆ５
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ５）
Ｆ２を用いて出発した点を除き実施例Ｆ４に記載のものと類似の反応により、６４％のＦ５が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５８０（ＡＰＩ＋）、５７８（ＡＰＩ−）
【００８３】
実施例Ｆ６
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ６）
Ｆ３を用いて出発した点を除き実施例Ｆ４に記載のものと類似の反応により、６９％のＦ６が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５８０（ＡＰＩ＋）、５７８（ＡＰＩ−）
【００８４】
実施例Ｆ７
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ７）
Ｅ４を用いて出発した点を除き実施例Ｆ１に記載のものと類似の反応により、６６％のＦ７が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５２０（ＡＰＩ＋）、５１８（ＡＰＩ−）
【００８５】
Ｇ 「Ｎ−Ｈイミダゾールスルフィン」と「Ｎ−Ｈ−イミダゾールスルホン」の合成
実施例Ｇ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ１）
１．２０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＦ４を３００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌのジクロロメタンを溶解させた溶液に対し、０．７０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた溶液を１０分かけて−４０℃で添加した。この温度で１時間経過した後、混合物を室温にまで加温し、そして一晩攪拌した。混合物を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／飽和Ｎａ2ＣＯ3１：１）、硫酸マグネシウム上で脱水し、乾燥するまでエバポレーションにかけ、１．２１ｇの粗製Ｇ１を生成させ、これを更に精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝５９６（ＡＰＩ＋）、５９４（ＡＰＩ−）
【００８６】
実施例Ｇ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ２）
Ｆ５を用いて出発した点を除き実施例Ｇ１に記載のものと類似の反応により、Ｇ２が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５９６（ＡＰＩ＋）、５９４（ＡＰＩ−）
【００８７】
実施例Ｇ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ３）
Ｆ６を用いて出発した点を除き実施例Ｇ１に記載のものと類似の反応により、Ｇ３が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５９６（ＡＰＩ＋）、５９４（ＡＰＩ−）
【００８８】
実施例Ｇ４
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−メタンスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ４）
２．３８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＦ７を２００ｍｌのメタノール中で懸濁し、そして５．６２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のオキソン（登録商標）を室温で２０分以内に添加した。室温で一晩攪拌した後、メタノールを真空で除去し、そして残渣を酢酸エチルで溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして乾燥するまでエバポレーションにかけた。粗製Ｇ４（４７％）は更に精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝５５２（ＡＰＩ＋）、５５０（ＡＰＩ−）
【００８９】
Ｈ 「Ｎ−Ｈイミダゾールアミノピリミジン」の合成
実施例Ｈ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ１）
１．２１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＧ１と３．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−プロパノールを１１０℃に６０分間加熱した。ＲＰ１８
上での実験規模のＨＰＬＣ／ＭＳ（メタノール−水のグラジエント）により５１０ｍｇ（４２％）のＨ１が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０７（ＡＰＩ＋）、６０５（ＡＰＩ−）
【００９０】
実施例Ｈ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ２）
Ｇ２を用いて出発した点を除き実施例Ｈ１に記載のものと類似の反応により、５０％Ｈ２が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０７（ＡＰＩ＋）、６０５（ＡＰＩ−）
【００９１】
実施例Ｈ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ３）
Ｇ３を用いて出発した点を除き実施例Ｈ１に記載のものと類似の反応により、３２％Ｈ３が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０７（ＡＰＩ＋）、６０５（ＡＰＩ−）
【００９２】
実施例Ｈ４
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ４）
Ｇ４を用いて出発した点を除き実施例Ｈ１に記載のものと類似の反応により、６８％Ｈ４が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５４７（ＡＰＩ＋）、５４５（ＡＰＩ−）
【００９３】
実施例Ｊ：ｃ−ｍｅｔ自己活性化キナーゼアッセイ（ＡＫＡ）
アッセイ原理
ｃ−ｍｅｔは、腫瘍の転移、増殖／アポトーシスに関与している典型的なチロシンキナーゼである。当該アッセイは、ホスホチロシン特異的抗体を用いてｃ−ｍｅｔのリン酸化を測定するＥＬＩＳＡ型のアッセイである。
【００９４】
高含量のｃ−ｍｅｔで知られているヒト結腸腺癌ＨＴ２９の細胞可溶化物を、抗ｈＨＧＦ受容体抗体（抗ｈＨＧＦＲ抗体）を介してマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の壁に結合させる。ｃ−ｍｅｔのＡＴＰリン酸化は、試験化合物の存在下又は不在下でホスホチロシンマウスＩｇＧとＰＯＤ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ検出系を用いることで検出する。古典的なＰＯＤ基質であるＴＭＢを用いたときの４５０ｎｍ／６２０ｎｍでの吸光度を使用して酵素活性を算出する。
【００９５】
材料：
プレート：９６穴ポリスチレンプレート（ＮＵＮＣ）ストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート
【００９６】
細胞系／可溶化物：ＨＴ２９（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３８）、ヒト結腸腺癌（コンフルエント：２．５ｘ１０5細胞／ｃｍ2）をＰＢＳで洗浄し、そして可溶化バッファーで１０分間氷上で洗浄する。上精を回収し、そしてＴＢＳで希釈する。可溶化物を液体窒素中で瞬間凍結(shockfrozen)し、そして−８０℃で保存する。
【００９７】
試薬（全ての使用溶液は、特に断らない限り４℃で保持する）：
抗ｈＨＧＦＲ検出ストック溶液：５０μｇ／ｍｌ（R&D Systems、カタログ番号ＢＡＦ３５８）
抗体終濃度：１μｇ／ｍｌ
【００９８】
ｐ−Ｔｙｒ（ＰＹ９９）マウスストック溶液：２００μｇ／ｍｌ（Santa Cruz Biotechnology、モノクローナル抗体ＩｇＧ２ｂ カタログ番号ＳＣ−７０２０）終濃度：０．２μｇ／ｍｌ
【００９９】
ヤギ抗マウスＩｇＧ：２ｍｌ（BIO RAD、カタログ番号１７０−６５１６）
（Ｈ＋Ｌ）−ＨＲＰ複合体；終濃度：１：２０００
【０１００】
ブロッキング試薬：Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１１１２５８９をＥＬＩＳＡ用にＴＢＳで１：１０に希釈。
【０１０１】
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸、ストック溶液１０ｍＭ、ストック溶液１０ｍＭ（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１２７５３１）終濃度：４０μＭ
【０１０２】
ＴＢＳ：トリス緩衝溶液、５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号７０８９７６）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（SIGMA、カタログ番号Ｓ−３０１４）
【０１０３】
洗浄バッファーＴＢＳ−Ｔ：トリス緩衝溶液、５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ２０含有
【０１０４】
キナーゼバッファー：トリス緩衝溶液、５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、６０ｍＭ ＭｇＣｌ2（SIGMA Chemical Company、カタログ番号Ｍ−１０２８）
【０１０５】
可溶化バッファー：５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５、含有物１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１７５４５９９）、０．５％デオキシコール酸（SIGMA Chemical Company、カタログ番号Ｄ−６７５０）終濃度：１ｍＭ １ｍＭ ＰＭＳＦストック溶液７０ｍＭ（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号８３７０９１ ４０μｌ／ｍｌコンプリート（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１８３６１４５）終濃度：４０μｌ／ｍｌ
【０１０６】
ＴＭＢ：テトラメチルベンジジン（Intergen Company、カタログ番号９１０００）
【０１０７】
試料：１０ｍＭ／ＤＭＳＯ（−２０℃で保存）、室温で融解。
【０１０８】
手順：
１．５０μｌの抗ｈＨＧＦＲ検出抗体／ブロッキング試薬をアッセイプレートに添加し（終濃度１μｇ／ｍｌ）、アッセイプレートを６０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
２．抗ｈＨＧＦＲ検出抗体溶液をアッセイプレートから除去する。
３．２５０μｌのブロッキング試薬をウェル毎にアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを２０時間４℃でインキュベートする。
４．ブロッキング試薬をアッセイプレートから除去する。
５．５０μｌのＨＴ２９可溶化物を添加し、アッセイプレートを１８０分４℃でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
６．アッセイプレートを２ｘ２００μｌのＴＢＳバッファーでウェル毎に洗浄する。
７．４０μｌの０．２％ＤＭＳＯ／キナーゼバッファーをアッセイプレートに添加する。
８．４０μｌの試料溶液（キナーゼバッファーに溶解したもの−終濃度２２．５μＭ）を添加する。
９．試料を（１：３の比率で）ＭＴＰに溶解する。
１０．キナーゼバッファーに溶解した１０μｌのＡＴＰ（２００μＭ）を試料（終濃度４０μＭＡＴＰ）を添加する。ポジティブコントロール：４０μｌのキナーゼバッファーと１０μｌの２００μＭのＡＴＰを添加する。ネガティブコントロール：４０μｌのキナーゼバッファーとＡＴＰを含まない１０μｌのキナーゼバッファーを添加する。アッセイプレートを６０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
１１．アッセイプレートを２ｘ２００μｌのＴＢＳバッファーと２ｘ２００μｌのブロッキング試薬でウェル毎に洗浄する。
１２．５０μｌのＰ−Ｔｙｒ（ＰＹ９９）マウスモノクローナルＩｇＧ2b／ブロッキング試薬（終濃度２００ｎｇ／ｍｌ）をアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを一晩４℃でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
１３．アッセイプレートを２ｘ２００μｌのＴＢＳバッファーと２ｘ２００μｌのブロッキング試薬でウェル毎に洗浄する。
１４．５０μｌのヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）−ＨＲＰ複合体／ブロッキング試薬（１：２０００の割合）で添加し、アッセイプレートを６０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
１５．アッセイプレートを６ｘ２００μｌのＴＢＳ−Ｔバッファーでウェル毎に洗浄する。
１６．５０μｌのＴＭＢ溶液を添加し、３０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートし、２５μｌの１Ｍ Ｈ2ＳＯ4を添加する。
１７．４５０ｎｍ／６２０ｎｍの光学密度（Ｅ）を測定する。
１８．阻害率（％）を１−［（Ｅ試料−Ｅネガティブコントロール）／（Ｅポジティブコントロール−Ｅネガティブコントロール）ｘ１００］として算出する。
【０１０９】
本発明の薬剤は、上記アッセイで試験した場合、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内でキナーゼ阻害についてのＩＣ50値を典型的に有する。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
実施例Ｋ：錠剤の処方（湿式顆粒化）
【表２】
【０１１２】
製造手順
１．項目１，２，３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適当なミル粉砕装置に通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し；適当なプレス機で圧縮する。
【０１１３】
実施例Ｌ：カプセル処方
【表３】
【０１１４】
製造手順
１．項目１，２及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．適当なカプセル内に充填する。
【０１１５】
引用文献リスト
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアリールイミダゾール及びそれらの医薬として許容される塩に関する。この化合物はプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤、特にｃ−ｍｅｔキナーゼであり、そしてそれ故にガンの処置にとって優れた療法である。本発明はまた、この新規化合物をガン及びガン関連疾患の処置のための活性物質として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテイン−チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、ＡＴＰのγリン酸をタンパク質基質のチロシン残基に転移させるのを触媒する酵素であり、細胞性の増殖及び分化を制御するシグナル伝達経路の必須成分である。ＰＴＫは、２つの大きなファミリー、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び非受容体型チロシンキナーゼ（ＮＲＴＫ）に細分することができる。ＲＴＫは、原形質膜を貫通しており、そしてリガンドと結合する細胞外ドメイン、及び触媒活性と制御配列を保持している細胞内部分、を含んでいる。多くのＲＴＫは、肝細胞増殖因子受容体であるｃ−ｍｅｔのように、一本鎖のポリペプチド鎖を保持しており、そしてリガンドの不在下では単量体である。ＲＴＫの細胞外部分とのリガンドの結合は、単量体受容体の二量体化を招き、細胞質部分における特定のチロシン残基の自己リン酸化をもたらす（概説については、Blume-Jensen, P., and Hunter, T. , Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard, S. R. , et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E. , et al., Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23を参照のこと）。通常、チロシンの自己リン酸化は、受容体の内因性の触媒的なキナーゼ活性を刺激するか、あるいは、ホスホチロシン認識ドメイン、例えばＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン又はホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを含む下流のシグナル伝達タンパク質のための補充ドメインを生成する。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼは、様々な細胞性応答、例えば増殖、アポトーシス及び分化を引き起こす細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を果たす。その結果、これらの酵素は、ガン細胞の増殖、転移、血管新生を防ぎ、そしてアポトーシスを促進するように設計される新規治療薬の開発のための主要な標的となっている。臨床開発における最先端の戦略は、モノクローナル抗体を使用して増殖因子受容体チロシンキナーゼをターゲティングすることである。小分子であるチロシンキナーゼ阻害剤の使用は、モノクローナル抗体よりも重大な理論的な利点を有することがある。小分子阻害剤は、組織透過性が優れていることがあり、細胞内標的及び突然変異型の標的に対して活性を有することがあり、そして経口バイオアベイラビリティを有するよう設計することができる。複数のリード化合物がＥＧＦＲ、血管内皮細胞増殖因子受容体及びｂｃｒ−ａｂｌのような標的に対し有望な活性を示している。
【０００４】
肝細胞増殖因子受容体ｃ−ｍｅｔは、ＮＩＨ ３ＴＳマウス線維芽細胞を形質転換する能力によりＮ−メチル−Ｎ’−ニトロソグアニジン処理したヒト骨原性肉腫細胞系（ＭＵＮＧ−ＨＯＳ）における活性型オンコジーンとして最初に同定された。ｃ−ｍｅｔプロトオンコジーンがコードする受容体（第７染色体に位置する）は、５０ｋＤａ（α）鎖と、これとジスルフィド結合した１４５ｋＤａ（β）鎖から成る１９０ｋＤａのαβ複合体の二本鎖タンパク質である。前記α鎖は細胞表面に曝露されており、一方、β鎖は細胞膜を貫通し、且つ細胞内チロシンキナーゼドメインを保持している。この細胞内チロシンキナーゼドメインの存在は、細胞表面分子の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーの一員としてグループを成す。
【０００５】
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、散乱因子（ＳＦ）としても知られており、これは、異なる細胞及び組織における多様な応答を誘発する多機能サイトカインである。ＨＧＦ／ＳＨの最初の発見及び特徴づけは、特にガンの増殖及び進行におけるその役割に関して、激しい研究の対象であった。多くの証拠が現在、発ガン、ガンの浸潤及び転移の制御因子としてのその役割を指摘している（概説については、Herynk, M. H. , and Radinsky, R. , In Vivo 14 (2000)587-596 ; Jiang, W. , et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999)209-248 ; Longati, P. , et al. , Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G. , et al., Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2002) 41-59; Parr, C. , and Jiang, W. G. , Histol. Histopathol. 16 (2001)251-268を参照のこと）。
【０００６】
ＨＧＦ／ＳＨは、成熟ｃ−ｍｅｔ受容体β鎖と結合し、そしてそのチロシンリン酸化を誘導する。そのようなイベントは、ｓｒｃホモロジー（ＳＨ）領域を含む細胞内シグナル伝達タンパク質、例えばＰＬＣ−γ、Ｒａｓ−ＧＡＰ、ＰＩ−３キナーゼｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ及びＧＲＢ−２Ｓｏｃｓ複合体とその活性型受容体との結合を促進すると考えられている。各ＳＨ２含有タンパク質は、シグナル伝達ホスホペプチドの異なるサブセットを活性化し、その結果異なる応答を細胞内に誘発させうる。
【０００７】
ｃ−ｍｅｔの突然変異は、遺伝性で且つ散発性のヒト乳頭状腎細胞ガンでよく説明されており、そして卵巣ガン、小児期の肝細胞ガン、転移性頭頸部扁平上皮細胞ガン、及び胃ガンで報告されている。ｃ−ｍｅｔはまた、非小細胞肺ガン及び小細胞肺ガン細胞両方、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍において過剰発現している。ｃ−ｍｅｔは様々な腫瘍の発ガンにおいて重要な役割を果たしているようなので、種々の阻害戦略がこの受容体チロシンキナーゼを治療上ターゲティングするために利用されている。
【０００８】
腫瘍の増殖及び浸潤を阻害するためにタンパク質チロシンキナーゼｃ−ｍｅｔを阻害することの有用性は、多数のよく裏付けられた前臨床の実験において証明されている（例えば、Abounader, R. , et al. , J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra, J. , et al. , Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka, D. , Cancer Res. 61 (2001) 7518-7524; Wang, R., et al., J. Cell Biol. 153 (2001) 1023-1033）。
【０００９】
ＷＯ９６／１８６２６は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールの誘導体である、チロシンキナーゼとｃ−ｍｅｔキナーゼの阻害剤を記載している（実施例５，６及び５５）。しかしながら、それらは不所望なチトクロームＰ４５０相互作用を示す。
【００１０】
本発明の化合物はこの欠点を回避し、そしてｃ−ｍｅｔキナーゼの強力で良好な溶解性を有する阻害剤であることが明らかとなった。
【００１１】
本発明の要約
本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
（ここで、
Ｗは−Ｎ＝であり；且つ
Ｘは水素であり；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；ピリジニルで任意に置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニル及びベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ又はエトキシで任意に置換されているもの、から成る群から独立して選択される１又は２個の置換基を表し、あるいは
Ｗは−ＣＨ＝であり；且つ
Ｘは水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1はＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱはＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1はＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1はヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4は、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ｎが１である場合ピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し；そしてｎが２である場合には一方の置換基がピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、そして第二の置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニルから成る群から独立して選択される）の化合物、及び医薬として許容されるその塩に関する。
【００１２】
驚いたことに、本発明の化合物のｃ−ｍｅｔ阻害に起因する医薬活性及び抗腫瘍活性は、前記イミダゾール環の２位の２，６−ジクロロフェニル又は−ピリジル残基の存在により提供されることが明らかとなった。
【００１３】
本発明の詳細な説明
Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3，Ｒ4及びＡ2に関する好ましいＣ1−Ｃ6−アルキル基はメチル、エチル及びプロピルである。
【００１４】
Ｑ1、Ｒ及びＺに関する好ましいＣ1−Ｃ6−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシである。
【００１５】
Ｒ3とＲ4が一緒に形成する好ましい環系は、１−ピロリジニル−、ピペリジノ−、モルホリノ−又は４−メチルピペラジン−１−イルを表す。
【００１６】
好ましくは、Ｘ＝Ａ1−Ｑは−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを表す。
【００１７】
好ましくは、Ｘ＝−Ｏ−Ａ1−Ｑ1は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ；−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＮである。
【００１８】
Ｙ＝Ａ2−Ｒの好ましい基は、２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル；（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル；３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル；３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシエチル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；４−アミノブチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；ＣＨ2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ；ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）3ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3；（ＣＨ2）2−Ｎ−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3；（ＣＨ2）3−Ｎ−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル；３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピルである。
【００１９】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２０】
好ましくはｎは１であり、且つ前記置換基Ｚは３位又は４位に位置する。Ｚがピリジニルで置換されたメトキシ；ベンジルオキシ又は置換されたベンジルオキシ基を表す場合、Ｚは好ましくは３位に位置する。
【００２１】
特に好ましいものは、Ｗが−Ｎ＝であり；Ｚが３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；３−メチルチオ；３−エトキシメトキシ；３，４−メチレンジオキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ又はエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、一般式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるその塩である。
【００２２】
また、特に好ましいものは、Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル；（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル；３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；４−アミノブチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；ＣＨ2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ；ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯＯＨ；；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2又は（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
また、特に好ましいものは、Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル又は３−（ピロリジン−１−イル）プロピルであり；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
前記化合物は、例えば：
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾールである。
【００２５】
本発明の更なる態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；且つ
Ｚが、ハロゲン；メトキシ又はシアノで任意に置換されている３−ベンジルオキシである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の更に別の態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；又はＯＲ1であり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシであり；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；且つ
Ｚが３−ベンジルオキシである、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の更なる態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2がＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒがヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚがピリジニルで置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシを表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
本発明の更に別の態様は、Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；
ｎが１であり；且つ
Ｚがピリジン−２−イルメトキシ；ピリジン−３−イルメトキシ又はピリジン−４−イルメトキシである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
前記化合物は、例えば：
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、及び
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール
である。
【００３０】
式（Ｉ）は、２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニル−５−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾールを表し、これは２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−イミダゾールの互変異性体である。両互変異性体は同一構造により表され、それらの命名法は同義で使用されることがあり、そして両互変異性体は本発明の一部をなしている。本発明の化合物は１又は複数の不斉炭素を含んでもよく、そしてラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーとして生じることもあり、但し全ての可能性のある異性体、例えば光学異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物とアミンＹ−ＮＨ2（ここで、Ｗ，Ｘ，Ｙ，ｎ及びＺは本明細書の上文で定義した意味を有する）とを、８０〜１８０℃の範囲内の温度で反応させ、そしてその後前記化合物を単離することで調製することができる。好ましくは、化学量論的な量の又は過剰な前記アミンが使用される。この反応は、溶媒を用いることなく、又はジオキサン、ジメトキシエタン若しくはトルエンのような溶媒中で
実施することができる。
【００３２】
【化２】
【００３３】
一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）に記載のチオエーテルのスルフィド基の酸化により得ることができる。一般式（ＶＩ）のスルホキシドを得るために、酸化は好ましくは３−クロロ安息香酸を用いることで実施される。一般式（ＶＩＩ）のスルホンの合成のために、オキソン（登録商標）が好ましくは使用される。
【００３４】
一般式（Ｖ）のチオエーテル
【化３】
は、一般式（ＩＶ）の化合物のＮ−脱酸素により得ることができる。当該反応は、好ましくはブロモ酢酸エチルを用い、トリエチルアミンの存在下で実施される(Somei, M. , and Tsuchiya, M., Chem. Pharm. Bull. 29 (1981) 3145-3157)。あるいは、この還元は、亜リン酸トリエチルをジメチルホルムアミド中で使用することで達成することができる。
【００３５】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、置換基Ｗ，Ｘ及びＺは本明細書の上文で定義した意味を有する）と反応させることにより得ることができる。この反応は縮合であり、好ましくは、アンモニアの存在下、他のアルデヒドについて知られている方法を用いて実施される。
【００３６】
【化４】
【００３７】
本発明の更なる態様は、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、置換基Ｘは上文で言及した方法に記載のような一般式（Ｉ）の化合物の製造のために上文で定義した意味を有する）の使用にある。
【００３８】
２，６−ジクロロベンズアルデヒドは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造にとって価値のある中間体である。２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドと２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドは当業界で知られている。２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドは３−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成されているが(Gust, R. , and Schoenenberg, H., Eur. J. Med. Chem. 28 (1993) 103-115)、これには非常に毒性のある塩素の使用が必要であり、そして過酸化のために副産物が生じる。本発明で開示する手順（実施例Ａ２）はこれらの欠点を回避し、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドをライマー−ティーマン反応(Baldwin, J. J. , et al.,J. Med. Chem. 22 (1979) 687-693)又は臭素化／グリニャールの順序（ＷＯ０１／４４１５４）のいずれかで３，５−ジクロロフェノールから調製することができる。ライマー−ティーマン反応の手順は、非常に低収率（４％未満）であるので経済的な調製を行うことができず、また、クロロホルムの使用が必要とされることで、生態学的な問題が生じる。臭素化／グリニャールの順序を介する他の既知の反応は、臭素による化学両論的な臭素化、そしてフェノールを保護するための毒性のあるクロロメチルメチルエーテルの使用、を含む合計で４つの段階を要する。更に、全収率はわずかに４０％である。
【００３９】
本発明は、２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドと２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造の改良方法を提供する。この方法は、保護された２，４−ジクロロフェノール又は３，５−ジクロロフェノールをリチウム塩基でメタレーションし、続いてギ酸のエステル又はアミドと反応させ、そして前記化合物を脱保護し単離することを特徴とする。適当なリチウム塩基はメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビストリメチルシリルアミドであり、好ましくはブチルリチウムである。適切な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンであり、好ましくはテトラヒドロフランである。メタレーション段階は、−１００℃〜−６０℃、好ましくは−８０℃〜−７０℃で実施される。適当な保護基はトリイソプロピルシラニル、ｔ−ブチルジメチルシラニル、フェニルジメチルシラニルであり、好ましくはトリイソ−プロピルシラニルである。ギ酸の適当な誘導体はギ酸メチル、ギ酸エチル、ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミルピペリジンであり、好ましくはジメチルホルムアミドである。この手順もまた本発明の２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドと２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造に適用することができる。
【００４０】
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書の前文で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ適当な毒性の無い有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される常用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。サンプルの酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸、並びに有機酸由来のもの、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が含まれる。サンプルの塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化第四級アンモニウム由来のもの、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムが含まれる。医薬化合物（すなわち薬物）を塩に化学的に修飾することは、薬剤師にとって、改善された化合物の物理的、化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るのに周知の技術である（例えば、H. Ansel et.al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. , (1995), pp. 196 and 1456-1457を参照のこと）。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、薬物として、例えば医薬品の形態で使用することができる。医薬品は、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与は、経直腸的に、例えば座薬の形態で、非経口的に、例えば注射溶液の形態で実施することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、医薬品の調製のために、医薬として不活性な無機又は有機性の担体を用いて処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルのための担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固形ポリポール及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質によっては、担体は軟質ゼラチンカプセルに通常必要とされない。溶液及びシロップの産生に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半固形ポリオール又は液体ポリオール等である。
【００４３】
医薬品は更に、保存剤、安定化剤、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、更に他の治療的に有効な物質を含むこともできる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬として許容される塩及び治療上不活性な担体を含む薬物も、本発明の対象であり、これはそれらの製造方法についても同様であり、当該製造方法は、式（Ｉ）の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容される塩と、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質とを、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に生薬の投与形態にすることを含んで成る。
【００４５】
一般式（Ｉ）の化合物は、それらのチロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはｃ−ｍｅｔキナーゼとしての活性により、ｃ−ｍｅｔ受容体又は関連のキナーゼ受容体の発現の増強に対応するガン及び他の疾患の処置を目的とする治療法にとって有益な成分である。
【００４６】
従って、本発明の化合物の投与量は、広範な制限の範囲内で変化することがあり、そしてそれぞれの特定の場合における個々の要件に合わせる必要がある。経口投与の場合、成人用の投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物又は相当量の医薬として許容されるその塩で変化することがある。日用量は、単回投与又は分割投与で投与してもよく、そして更に、上限も望ましいことがわかった場合には超過することがある。
【００４７】
以下の実施例及び調製物は本発明を例示するが、その範囲を限定することを意図していない。
【実施例】
【００４８】
Ａ 置換２，６−ジクロロベンズアルデヒドの合成
実施例Ａ１
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ１）
３，５−ジクロロトリイソプロピルシリルオキシベンゼン（Ａ１．１）の調製
２００ｇの３，５−ジクロロフェノールと３３０ｍｌの２，６−ルチジンを３．０Ｌの乾燥塩化メチレンに溶解した溶液に対し、４００ｇのトリイソプロピル−シリルトリフレートを０℃で１時間以内に添加し、そしてこの混合物を更に３時間この温度で攪拌した。１．０Ｌの水で加水分解した後、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発させた（７０℃／８０ｍｂａｒ）。残渣を石油エーテルに溶解させ、そしてシリカを介してろ過し、３６０ｇ（９２％）のＡ１．１を無色の油として生成せしめた。
【００４９】
1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1. 03-1.15 (m, 18 H, CH3) ; 1.16-1. 35 (m, 3H CH); 6.73-6. 80 (m, 2H, CHarom) ; 6.92-6.98 (m, 1 H, CHarom.)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3) δ = 12.7 (CH); 18.0 (CH3); 119.0, 121.6 (CHarom.) ; 135.2, 157.4 (CHarom.)
【００５０】
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ１）と２，６−ジクロロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンズアルデヒド（Ａ１．２）の調製
３６０ｇのＡ１．１を２．６Ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に対し、４４０ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．７Ｍ）を、窒素のもと、温度を−６５℃未満に維持しながら添加した。２時間−７０℃で攪拌した後、１２０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドを、温度を−６５℃未満に維持しながら添加した。混合物を一晩室温にまで加温した。７００ｍｌの４ＭＨＣｌを添加した後、この混合物を１時間室温で激しく攪拌した。続いて、相を分離し（固形のＮａＣｌが必要なこともある）、そして有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空に減圧した。沈殿物をトルエン／テトラヒドロフランから再結晶化することにより１５４ｇ（７０％）のＡ１（融点２２９〜２３０℃）が生成した。
【００５１】
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 6.94 (s, 2 H, CHarom.) ; 10.25 (s,1 H,CH=O), 11.46 (s (br), 1H, OH)
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 117.0 (CHarom.) ; 120.7, 137.8, 162.1 (CHarom.) ; 187.2 (CH=O)
【００５２】
実施例Ａ２
エチル（３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェノキシ）アセテート（Ａ２）の調製
２．８７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＡ１と、２．７６ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルと、２．９０ｇ（２１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを５０ｍｌの乾燥アセトン中で混合したものを３時間６０℃で攪拌した。濾過し、そして溶媒を除去した後、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル／メタノール１００：２）。収量：３．５５ｇ（８６％）Ａ２（無色の固体）。
【００５３】
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (t, 7.2 Hz, 3 H, CH3) ; 4.30 (q, 7.2 Hz, 2 H, CH2); 4.68 (s, 2 H, CH2) ; 6.92 (s, 2 H, CHarom.); 10.41 (s, 1H, CH=O)
13C-NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 14.3 (CH3) ; 62.1, 65.5 (CH2); 116. 4 (CHarom.) ; 123.8, 139.2, 160.9 (CHarom.) ; 167.3 (C=O) ; 187.8 (CH=O).
【００５４】
Ｂ 「ワインレブ」型アミドの合成
実施例Ｂ１
３−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ１）
１３６．８ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシ安息香酸を１２００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させたものに対し、６０．６ｇ（０．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを１０℃で添加した。６４．８ｇ（０．６ｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させたものを１５分かけて温度を１０℃〜１５℃の間に維持して添加した。４０分間攪拌し、そして５８．２ｇ（０．６ｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した後、６０．６ｇ（０．６ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を２０分かけて１０〜１５℃で添加した。更に３０分間攪拌した後、水を添加し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で脱水した。真空で分画蒸留することで１３１．９（８１％）のＢ１が生成した。
ＭＳ：２７３（ＡＰＩ＋）
【００５５】
実施例Ｂ２
３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ２）
１００ｇ（０．３７ｍｏｌ）のＢ１を７５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対し、１０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、そしてこの混合物を雰囲気圧で２時間水素化した。触媒を濾過し、そして濾液を蒸発させて６６．０ｇのＢ２（９８％）に生成せしめた。
ＭＳ：１８２（ＡＰＩ＋）、１８０（ＡＰＩ−）
【００５６】
実施例Ｂ３
３−（２−ピリジニルメチルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ３）
１．２１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＢ２と、２．８９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンと、１．２０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のピリジン−２−メタノールを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対し、１．９２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにかけた後（ヘキサン／酢酸エチル２：１）、２．８１ｇのＢ３が淡黄色の油として得られた（３０モル％の不純物のトリフェニルホスフィンオキシド（ＮＭＲにより測定）と仮定して７２％の収率）。この特定の実施例における前記不純物の分離に伴う問題により、この実験をＰＳ−結合型のトリフェニルホスフィンを用いて繰り返し、純粋なＢ３を５８％の収率で生成させた。
ＭＳ：Ｍ＝２７３（ＡＰＩ＋）
【００５７】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.25 (s, 3H, CH3) ; 3.45 (s, 3H, OCH3) ; 5.15 (s, 2H, OCH2) ; 6.98-7.04 (m, 1H) ; 7.12-7.28 (m, 4H); 7.40-7.48 (m, 1H) ; 7.60-7.68 (m, 1H) ; 8.46-8.56 (m, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ = 34.3 (CH3) ; 61.5 (OCH3) ; 71.0 (OCH2) ; 114.9, 117.6, 121.3, 121.8, 123.2, 129.7, 135.9*, 137.3, 149.6, 157.3*, 158.3* (CaromH) ; 169.9 (C=O). (*＝第四級炭素)
【００５８】
実施例Ｂ４
３−（３−ピリジニルメチルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ４）
３−ピリジニルメタノールを用いて反応した点を除き実施例Ｂ３に記載のものと類似の反応により、Ｂ４が８１％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝２７３（ＡＰＩ＋）
【００５９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 3.24 (s, 3H, CH3) ; 3.53 (s, 3H, OCH3) ; 5.20 (s, 2H, OCH2) ; 7.12-7. 24 (m, 3H); 7.34-7. 48 (m, 2H); 7.84-7. 92 (m, 1H) ; 8.52-8. 60 (m, 1H) ; 8. 68-8. 72 (m, 1H)
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3) ; 61.1 (OCH3) ; 67.4 (OCH2); 114.1, 117.3, 120.5, 124.0, 129.7, 132. 8, 136.1, 136.2, 149.5, 149.6, 157.9 (CaromH); 169. 0 (C=O).
【００６０】
実施例Ｂ５
３−（４−ピリジニルメチルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂ５）
４−ピリジニルメタノールを用いて反応した点を除き実施例Ｂ３に記載のものと類似の反応により、Ｂ５が８２％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝２７３（ＡＰＩ＋）
【００６１】
MS:M = 273 (API+)
1H-NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ = 3.24 (s, 3H, CH3) ; 3.51 (s, 3H, OCH3); 5.24 (s, 2H, OCH2) ; 7.12-7.22 (m, 3H); 7.34-7.41 (m,1H) ; 7.42-7.48 (m, 2H); 8.52-8.64 (m, 2H).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 33.7 (CH3); 61.0 (OCH3); 67.9 (OCH2) ; 114.1, 117.3, 120.7, 122.1, 129.8, 136.3, 146.4, 150.1, 157.7 (CaromH) ; 169.0 (C=O).
【００６２】
Ｃ 「エタノン(ethanone)」の合成
実施例Ｃ１
１−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ１）
２．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを７０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そして−７０℃に冷却し、そして９．４ｍｌのｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。−７５℃で１５分間攪拌した後、１．６９ｇ（１２ｍｍｏｌ）の２−メチルチオ−４−メチルピリミジンを５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を１０分以内に−７５℃で添加し、そしてこの混合物を更に１５分間攪拌した。続いて、２．７３ｇ（７ｍｍｏｌ）のＢ３（７０％の純度）を５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を１時間−７５℃で攪拌し、そして次に室温まで加温させ、そして最後に１００ｍｌの酢酸エチル／水（１：１）に注いだ。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、そして一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を真空で除去し、そしてシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル３：１）にかけることで、１．５２ｇ（６２％）のＣ１（ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚのＮＭＲで測定したケト−エノール比は約３０：７０である）が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５２（ＡＰＩ＋）、３５０（ＡＰＩ−）
【００６３】
実施例Ｃ２
１−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ２）
Ｂ４を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｃ２が６０％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５２（ＡＰＩ＋）、３５０（ＡＰＩ−）
【００６４】
実施例Ｃ３
１−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ３）
Ｂ５を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｃ３が５５％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５２（ＡＰＩ＋）、３５０（ＡＰＩ−）
【００６５】
実施例Ｃ４
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−エタノン（Ｃ４）
Ｂ１を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｃ４が８９％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３５１（ＡＰＩ＋）、３４９（ＡＰＩ−）
【００６６】
Ｄ 「ケトオキシム」の合成
実施例Ｄ１
１−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−イミノエタノン（Ｄ１）
１．５０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＣ１を１８．６ｍｌの氷酢酸(glacial acid)と、１５．０ｍｌのテトラヒドロフランと２．０ｍｌの水の混合物に溶解した。５℃に冷却した後、３５３ｍｇ（５．１ｍｍｏｌ）の硝酸ナトリウムを３．５ｍｌの水に溶解した溶液を、温度を５℃〜１０℃に維持しながら添加した。冷却を中止し、そしてこの混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を真空で除去した後、３５ｍｌの水と２４０ｍｌの酢酸エチルを添加した。ｐＨを３Ｎの水酸化ナトリウムで８に調節した。相分離し、そして水層を５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一まとめにした有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。収量：１．６１ｇ（９９％）Ｄ１
ＭＳ：Ｍ＝３８１（ＡＰＩ＋）、３７９（ＡＰＩ−）
【００６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.17 (s, 3H, SCH3); 5.25 (s, 2H, OCH2) ; 7.30- 7.35(m, 1H) ; 7.36-7.42 (m, 3H); 7.47-7.54 (m, 2H); 7.62-7.65 (m, 1H) ; 7.78-7.85 (m, 1H) ; 8.52-8.55 (m, 1H) ; 8.68-8.72 (m, 1H) ; 12.80 (br, 1H, OH).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3) ; 70.9 (OCH2) ; 111.7, 113.8, 121.6, 122.0, 122.1, 123.4, 131.0, 136.4, 137.3, 149.5, 154.0*, 156.5, 158.7, 158.9*, 159.3*, 171.8* ; 193.3* (C=O).(* ＝第四級炭素)
【００６８】
実施例Ｄ２
１−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−イミノエタノン（Ｄ２）
Ｃ２を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｄ２が９２％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３８１（ＡＰＩ＋）、３７９（ＡＰＩ−）
【００６９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.19 (s, 3H, SCH3); 5.23 (s, 2H, OCH2) ; 7.32-7.46(m, 4H); 7.46-7.56 (m, 1H) ; 7.58-7.68 (m, 1H) ; 7.84-7.92 (m, 1H) ; 8.50-8.56 (m, 1H) ; 8.64-8.72 (m, 2H).
【００７０】
実施例Ｄ３
１−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−イミノエタノン（Ｄ３）
Ｃ３を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｄ３が９７％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３８１（ＡＰＩ＋）、３７９（ＡＰＩ−）
【００７１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2.18 (s, 3H, SCH3) ; 5.27 (s, 2H, OCH2) ; 7.36-7.43(m, 3H); 7.43-7.49 (m, 2H); 7.49-7.55 (m, 1H) ; 7.61-7.68 (m, 1H) ; 8.54-8.63 (m, 2H); 8.68-8.74 (m, 1H) ; 12.78 (s, 1H, OH).
【００７２】
実施例Ｄ４
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−ヒドロキシイミノエタノン（Ｄ４）
Ｃ４を用いて出発した点を除き実施例Ｃ１に記載のものと類似の反応により、Ｄ４が８６％の収率で生成した。
ＭＳ：Ｍ＝３８０（ＡＰＩ＋）、３７８（ＡＰＩ−）
【００７３】
1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 2.19 (s, 3H SCH3) ; 5.17 (s, 2H, OCH2) ;7. 24-7.53 (m, 9H); 7.59-7.69 (m, 1H) ; 8.63-8.72 (m, 1H) ; 12.83 (br, 1H, OH).
13C-NMR (62.9 MHz, DMSO-D6) δ = 13.6 (SCH3) ; 69.9 (OCH2) ; 111.7, 113.7, 121.6, 122.1, 128.1, 128.3, 128.8, 130.9, 136.5, 136.9*, 154.0*, 158.6, 159.1*, 159.4*, 171.8* ; 193.5* (C=O).(* ＝第四級炭素)
【００７４】
Ｅ 「Ｎ−ヒドロキシイミダゾール」の合成
実施例Ｅ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［エトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ１）
１．６０ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＤ１と、１．４０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＡ２と３．２５ｇ（４２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを４０ｍｌの酢酸に混合したものを１０５℃で３．５時間攪拌した。溶媒を蒸留して除き、そして残渣を４０ｍｌの氷水と６０ｍｌの酢酸エチルとの間に分配し、そして濃アンモニア水でｐＨ８に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして一まとめにした有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、そして乾燥するまでエバポレーションにかけることで、３．６０ｇの淡褐色のゆっくりと固化する油が生成し、これを次の段階（実施例Ｆ１）で更に精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝６３８（ＡＰＩ＋）、６３６（ＡＰＩ−）
【００７５】
実施例Ｅ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［エトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ２）
Ｄ２を用いて出発した点を除き実施例Ｅ１に記載のものと類似の反応により、Ｅ２が橙色の油として生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６３８（ＡＰＩ＋）、６３６（ＡＰＩ−）
【００７６】
実施例Ｅ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［エトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ３）
Ｄ３を用いて出発した点を除き実施例Ｅ１に記載のものと類似の反応により、Ｅ３が黄色の油として生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６３８（ＡＰＩ＋）、６３６（ＡＰＩ−）
【００７７】
実施例Ｅ４
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−イミダゾール（Ｅ４）
Ｄ４と３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキシアルデヒド(J. Med. Chem.44(2001) 997)を用いて出発した点を除き実施例Ｅ１に記載のものと類似の反応により、Ｅ４が橙色の固形として生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５３６（ＡＰＩ＋）、５３４（ＡＰＩ−）
【００７８】
Ｆ 「Ｎ−Ｈイミダゾール」の合成
実施例Ｆ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［メトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ１）
３．５９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＥ１と、１．４１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルと２．８５ｇ（２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを８０ｍｌのメタノールに混合したものを一晩６０℃で攪拌した。溶媒を真空で除去した後、シリカ上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソ−ヘキサン３：１）にかけることにより２．０８ｇ（８１％）の純粋なＦ１が生成した（メタノール中でのエステル交換反応）。
ＭＳ：Ｍ＝６０８（ＡＰＩ＋）、６０６（ＡＰＩ−）
【００７９】
実施例Ｆ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［メトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ２）
Ｅ２を用いて出発した点を除き実施例Ｆ１に記載のものと類似の反応により、６５％のＦ２が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０８（ＡＰＩ＋）、６０６（ＡＰＩ−）
【００８０】
実施例Ｆ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［メトキシカルボニルメトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチル−オキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ３）
Ｅ３を用いて出発した点を除き実施例Ｆ１に記載のものと類似の反応により、６６％のＦ３が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０８（ＡＰＩ＋）、６０６（ＡＰＩ−）
【００８１】
実施例Ｆ４
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ４）
２．０７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＦ１を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解したものに対し、窒素雰囲気でＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中で１Ｍ）をＦ１がもはやＨＰＬＣで検出できなくなるまで０℃で添加した。０．５ｍｌの水で加水分解し、そして溶媒を除去した後、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール９：１）にかけることで９３％のＦ４が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５８０（ＡＰＩ＋）、５７８（ＡＰＩ−）
【００８２】
実施例Ｆ５
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ５）
Ｆ２を用いて出発した点を除き実施例Ｆ４に記載のものと類似の反応により、６４％のＦ５が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５８０（ＡＰＩ＋）、５７８（ＡＰＩ−）
【００８３】
実施例Ｆ６
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ６）
Ｆ３を用いて出発した点を除き実施例Ｆ４に記載のものと類似の反応により、６９％のＦ６が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５８０（ＡＰＩ＋）、５７８（ＡＰＩ−）
【００８４】
実施例Ｆ７
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｆ７）
Ｅ４を用いて出発した点を除き実施例Ｆ１に記載のものと類似の反応により、６６％のＦ７が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５２０（ＡＰＩ＋）、５１８（ＡＰＩ−）
【００８５】
Ｇ 「Ｎ−Ｈイミダゾールスルフィン」と「Ｎ−Ｈ−イミダゾールスルホン」の合成
実施例Ｇ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ１）
１．２０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＦ４を３００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌのジクロロメタンを溶解させた溶液に対し、０．７０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた溶液を１０分かけて−４０℃で添加した。この温度で１時間経過した後、混合物を室温にまで加温し、そして一晩攪拌した。混合物を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／飽和Ｎａ2ＣＯ3１：１）、硫酸マグネシウム上で脱水し、乾燥するまでエバポレーションにかけ、１．２１ｇの粗製Ｇ１を生成させ、これを更に精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝５９６（ＡＰＩ＋）、５９４（ＡＰＩ−）
【００８６】
実施例Ｇ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ２）
Ｆ５を用いて出発した点を除き実施例Ｇ１に記載のものと類似の反応により、Ｇ２が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５９６（ＡＰＩ＋）、５９４（ＡＰＩ−）
【００８７】
実施例Ｇ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ３）
Ｆ６を用いて出発した点を除き実施例Ｇ１に記載のものと類似の反応により、Ｇ３が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５９６（ＡＰＩ＋）、５９４（ＡＰＩ−）
【００８８】
実施例Ｇ４
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−メタンスルファニル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−Ｈ−イミダゾール（Ｇ４）
２．３８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＦ７を２００ｍｌのメタノール中で懸濁し、そして５．６２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のオキソン（登録商標）を室温で２０分以内に添加した。室温で一晩攪拌した後、メタノールを真空で除去し、そして残渣を酢酸エチルで溶解した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして乾燥するまでエバポレーションにかけた。粗製Ｇ４（４７％）は更に精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝５５２（ＡＰＩ＋）、５５０（ＡＰＩ−）
【００８９】
Ｈ 「Ｎ−Ｈイミダゾールアミノピリミジン」の合成
実施例Ｈ１
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ１）
１．２１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＧ１と３．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−プロパノールを１１０℃に６０分間加熱した。ＲＰ１８
上での実験規模のＨＰＬＣ／ＭＳ（メタノール−水のグラジエント）により５１０ｍｇ（４２％）のＨ１が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０７（ＡＰＩ＋）、６０５（ＡＰＩ−）
【００９０】
実施例Ｈ２
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ２）
Ｇ２を用いて出発した点を除き実施例Ｈ１に記載のものと類似の反応により、５０％Ｈ２が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０７（ＡＰＩ＋）、６０５（ＡＰＩ−）
【００９１】
実施例Ｈ３
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ３）
Ｇ３を用いて出発した点を除き実施例Ｈ１に記載のものと類似の反応により、３２％Ｈ３が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝６０７（ＡＰＩ＋）、６０５（ＡＰＩ−）
【００９２】
実施例Ｈ４
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール（Ｈ４）
Ｇ４を用いて出発した点を除き実施例Ｈ１に記載のものと類似の反応により、６８％Ｈ４が生成した。
ＭＳ：Ｍ＝５４７（ＡＰＩ＋）、５４５（ＡＰＩ−）
【００９３】
実施例Ｊ：ｃ−ｍｅｔ自己活性化キナーゼアッセイ（ＡＫＡ）
アッセイ原理
ｃ−ｍｅｔは、腫瘍の転移、増殖／アポトーシスに関与している典型的なチロシンキナーゼである。当該アッセイは、ホスホチロシン特異的抗体を用いてｃ−ｍｅｔのリン酸化を測定するＥＬＩＳＡ型のアッセイである。
【００９４】
高含量のｃ−ｍｅｔで知られているヒト結腸腺癌ＨＴ２９の細胞可溶化物を、抗ｈＨＧＦ受容体抗体（抗ｈＨＧＦＲ抗体）を介してマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の壁に結合させる。ｃ−ｍｅｔのＡＴＰリン酸化は、試験化合物の存在下又は不在下でホスホチロシンマウスＩｇＧとＰＯＤ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ検出系を用いることで検出する。古典的なＰＯＤ基質であるＴＭＢを用いたときの４５０ｎｍ／６２０ｎｍでの吸光度を使用して酵素活性を算出する。
【００９５】
材料：
プレート：９６穴ポリスチレンプレート（ＮＵＮＣ）ストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート
【００９６】
細胞系／可溶化物：ＨＴ２９（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３８）、ヒト結腸腺癌（コンフルエント：２．５ｘ１０5細胞／ｃｍ2）をＰＢＳで洗浄し、そして可溶化バッファーで１０分間氷上で洗浄する。上精を回収し、そしてＴＢＳで希釈する。可溶化物を液体窒素中で瞬間凍結(shockfrozen)し、そして−８０℃で保存する。
【００９７】
試薬（全ての使用溶液は、特に断らない限り４℃で保持する）：
抗ｈＨＧＦＲ検出ストック溶液：５０μｇ／ｍｌ（R&D Systems、カタログ番号ＢＡＦ３５８）
抗体終濃度：１μｇ／ｍｌ
【００９８】
ｐ−Ｔｙｒ（ＰＹ９９）マウスストック溶液：２００μｇ／ｍｌ（Santa Cruz Biotechnology、モノクローナル抗体ＩｇＧ２ｂ カタログ番号ＳＣ−７０２０）終濃度：０．２μｇ／ｍｌ
【００９９】
ヤギ抗マウスＩｇＧ：２ｍｌ（BIO RAD、カタログ番号１７０−６５１６）
（Ｈ＋Ｌ）−ＨＲＰ複合体；終濃度：１：２０００
【０１００】
ブロッキング試薬：Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１１１２５８９をＥＬＩＳＡ用にＴＢＳで１：１０に希釈。
【０１０１】
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸、ストック溶液１０ｍＭ、ストック溶液１０ｍＭ（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１２７５３１）終濃度：４０μＭ
【０１０２】
ＴＢＳ：トリス緩衝溶液、５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号７０８９７６）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（SIGMA、カタログ番号Ｓ−３０１４）
【０１０３】
洗浄バッファーＴＢＳ−Ｔ：トリス緩衝溶液、５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％Ｔｗｅｅｎ２０含有
【０１０４】
キナーゼバッファー：トリス緩衝溶液、５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、６０ｍＭ ＭｇＣｌ2（SIGMA Chemical Company、カタログ番号Ｍ−１０２８）
【０１０５】
可溶化バッファー：５０ｍＭのＴＲＩＳ ｐＨ７．５、含有物１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１７５４５９９）、０．５％デオキシコール酸（SIGMA Chemical Company、カタログ番号Ｄ−６７５０）終濃度：１ｍＭ １ｍＭ ＰＭＳＦストック溶液７０ｍＭ（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号８３７０９１ ４０μｌ／ｍｌコンプリート（Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号１８３６１４５）終濃度：４０μｌ／ｍｌ
【０１０６】
ＴＭＢ：テトラメチルベンジジン（Intergen Company、カタログ番号９１０００）
【０１０７】
試料：１０ｍＭ／ＤＭＳＯ（−２０℃で保存）、室温で融解。
【０１０８】
手順：
１．５０μｌの抗ｈＨＧＦＲ検出抗体／ブロッキング試薬をアッセイプレートに添加し（終濃度１μｇ／ｍｌ）、アッセイプレートを６０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
２．抗ｈＨＧＦＲ検出抗体溶液をアッセイプレートから除去する。
３．２５０μｌのブロッキング試薬をウェル毎にアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを２０時間４℃でインキュベートする。
４．ブロッキング試薬をアッセイプレートから除去する。
５．５０μｌのＨＴ２９可溶化物を添加し、アッセイプレートを１８０分４℃でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
６．アッセイプレートを２ｘ２００μｌのＴＢＳバッファーでウェル毎に洗浄する。
７．４０μｌの０．２％ＤＭＳＯ／キナーゼバッファーをアッセイプレートに添加する。
８．４０μｌの試料溶液（キナーゼバッファーに溶解したもの−終濃度２２．５μＭ）を添加する。
９．試料を（１：３の比率で）ＭＴＰに溶解する。
１０．キナーゼバッファーに溶解した１０μｌのＡＴＰ（２００μＭ）を試料（終濃度４０μＭＡＴＰ）を添加する。ポジティブコントロール：４０μｌのキナーゼバッファーと１０μｌの２００μＭのＡＴＰを添加する。ネガティブコントロール：４０μｌのキナーゼバッファーとＡＴＰを含まない１０μｌのキナーゼバッファーを添加する。アッセイプレートを６０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
１１．アッセイプレートを２ｘ２００μｌのＴＢＳバッファーと２ｘ２００μｌのブロッキング試薬でウェル毎に洗浄する。
１２．５０μｌのＰ−Ｔｙｒ（ＰＹ９９）マウスモノクローナルＩｇＧ2b／ブロッキング試薬（終濃度２００ｎｇ／ｍｌ）をアッセイプレートに添加し、アッセイプレートを一晩４℃でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
１３．アッセイプレートを２ｘ２００μｌのＴＢＳバッファーと２ｘ２００μｌのブロッキング試薬でウェル毎に洗浄する。
１４．５０μｌのヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）−ＨＲＰ複合体／ブロッキング試薬（１：２０００の割合）で添加し、アッセイプレートを６０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートする。
１５．アッセイプレートを６ｘ２００μｌのＴＢＳ−Ｔバッファーでウェル毎に洗浄する。
１６．５０μｌのＴＭＢ溶液を添加し、３０分間室温でＭＴＰシェーカー上でインキュベートし、２５μｌの１Ｍ Ｈ2ＳＯ4を添加する。
１７．４５０ｎｍ／６２０ｎｍの光学密度（Ｅ）を測定する。
１８．阻害率（％）を１−［（Ｅ試料−Ｅネガティブコントロール）／（Ｅポジティブコントロール−Ｅネガティブコントロール）ｘ１００］として算出する。
【０１０９】
本発明の薬剤は、上記アッセイで試験した場合、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内でキナーゼ阻害についてのＩＣ50値を典型的に有する。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
実施例Ｋ：錠剤の処方（湿式顆粒化）
【表２】
【０１１２】
製造手順
１．項目１，２，３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適当なミル粉砕装置に通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し；適当なプレス機で圧縮する。
【０１１３】
実施例Ｌ：カプセル処方
【表３】
【０１１４】
製造手順
１．項目１，２及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．適当なカプセル内に充填する。
【０１１５】
引用文献リスト
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（ここで、
Ｗは−Ｎ＝であり；且つ
Ｘは水素であり；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；ピリジニルで任意に置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニル及びベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ又はエトキシで任意に置換されているもの、から成る群から独立して選択される１又は２個の置換基を表し、あるいは
Ｗは−ＣＨ＝であり；且つ
Ｘは水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1はＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱはＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1はＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1はヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4は、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ｎが１である場合ピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し；そしてｎが２である場合には一方の置換基がピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、そして第二の置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニルから成る群から独立して選択される）の化合物、及び医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル；（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル；３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；４−アミノブチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；ＣＨ2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ；ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯＯＨ；；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2又は（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル又は３−（ピロリジン−１−イル）プロピルであり；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2がＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒがヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎが１であり；且つ
Ｚがピリジニルで置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；
ｎが１であり；且つ
Ｚがピリジン−２−イルメトキシ；ピリジン−３−イルメトキシ又はピリジン−４−イルメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）一般式（ＶＩ）
【化２】
又は（ＶＩＩ）
【化３】
の化合物を、一般式（Ｖ）
【化４】
に記載のチオエーテルのスルフィド基の酸化により取得し、ここで、一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）
【化５】
の化合物のＮ−脱酸素により得られ、
ここで、一般式（ＩＶ）の化合物は、
一般式（ＩＩ）
【化６】
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【化７】
の化合物と反応させることで得られる；そして
ｂ）一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の前記化合物を、式Ｙ−ＮＨ2の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、
ここで、置換基Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺ並びにｎは請求項１に記載の意味を有する、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と適当なアジュバントを含む組成物。
【請求項１０】
活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容されるアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ｃ−ｍｅｔキナーゼにより媒介される疾患の処置のための薬物の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１２】
ガンの処置のための薬物の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１３】
ガンの処置のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１４】
患者のガンの処置方法であって、医薬として有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物を当該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（ここで、
Ｗは−Ｎ＝であり；且つ
Ｘは水素であり；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；ピリジニルで任意に置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニル及びベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ又はエトキシで任意に置換されているもの、から成る群から独立して選択される１又は２個の置換基を表し、あるいは
Ｗは−ＣＨ＝であり；且つ
Ｘは水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1はＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱはＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1はＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1はヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2はＣ1−Ｃ3−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4は、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙは水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2はＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒはヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎは１又は２であり；且つ
Ｚは、ｎが１である場合ピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し；そしてｎが２である場合には一方の置換基がピリジニルで置換されたＣ1−Ｃ3−アルコキシを表し、そして第二の置換基が、ハロゲン；ヒドロキシ；アリルオキシ；メチル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；メトキシメトキシ；（２−メトキシエトキシ）メチルオキシ；メチルチオ；エトキシメトキシ；メチレンジオキシ；エチニル；トリメチルシリルエチニルから成る群から独立して選択される）の化合物、及び医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｒ）−３−ヒドロキシブチル；（Ｓ）−３−ヒドロキシブチル；３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；４−アミノブチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）プロピル；ＣＨ2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ；（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ；ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＯＯＨ；；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2；（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2又は（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2を表し；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−Ｎ＝であり；
Ｘが水素であり；
Ｙが２−ヒドロキシエチル；３−ヒドロキシプロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２−モルホリノエチル；３−モルホリノプロピル；２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル；２−アミノエチル；３−アミノプロピル；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル又は３−（ピロリジン−１−イル）プロピルであり；
ｎは１であり；且つ
Ｚは３−クロロ；４−クロロ；３−ブロモ；３−ヨード；３−エチニル；３−メトキシメトキシ又は３−ベンジルオキシであって、ハロゲン；メトキシ；シアノ；ニトロ；メチレンジオキシ；カルボキシ若しくはエトキシで任意に置換されているものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが水素又は基Ａ2−Ｒであり；
Ａ2がＣ1−Ｃ5−アルキレンであり、これは任意にＣ1−Ｃ6−アルキル；フェニル又はヒドロキシで置換してもよく；
Ｒがヒドロキシ；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；アミノ；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；トリアゾリル；シアノ；ピペリジノ；１−ピロリジニル；モルホリノ；４−メチルピペラジン−１−イル；Ｏ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；Ｓ−Ａ1−ＮＲ3Ｒ4；４−カルボキシフェニル；フラン−３−イル；チオフェン−２−イル又は３−メチルチオフェン−２−イルを表し；
ｎが１であり；且つ
Ｚがピリジニルで置換されているＣ1−Ｃ3−アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが−ＣＨ＝であり；
Ｘが水素；ＯＲ1；ＳＲ2；（ＳＯ）Ｒ2；（ＳＯ2）Ｒ2；ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）2−ＣＨ2−ＣＨ3；ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−ＯＨ又は基Ａ1−Ｑであり；
Ａ1がＣ1−Ｃ3−アルキレン基を表し；
ＱがＯＲ1；ＳＲ2；ＳＯＲ2；ＳＯ2Ｒ2；ＮＲ3Ｒ4；ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4又はハロゲンであり；
Ｒ1が、水素；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；アリル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル；３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピル；２−メトキシエトキシメチル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1からなる群から選択され；
Ｑ1がＣ1−Ｃ2−アルコキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル；カルボキサミド；−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフェニル；Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルを表し、そして
Ａ1が１，２−エチレン−又は１，３−プロピレン基を表す場合、Ｑ1がヒドロキシ又はＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ2がＣ1−Ｃ6−アルキル；ジメチルホスホニルメチル；２，３−エポキシ−１−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル又は基Ａ1−Ｑ1であり；
Ｒ3，Ｒ4が、水素；Ｃ1−Ｃ6−アルキルから成る群から独立して選択され、あるいは一緒に、任意にメチル基で置換されており、且つＮ又はＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｙが３−ヒドロキシプロピルであり；
ｎが１であり；且つ
Ｚがピリジン−２−イルメトキシ；ピリジン−３−イルメトキシ又はピリジン−４−イルメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（４−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（３−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−（２，６−ジクロロ−４−［２−ヒドロキシエトキシ］フェニル）−４−（３−（２−ピリジニルメチルオキシ）フェニル）−５−（２−［３−ヒドロキシプロピルアミノ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール、
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）一般式（ＶＩ）
【化２】
又は（ＶＩＩ）
【化３】
の化合物を、一般式（Ｖ）
【化４】
に記載のチオエーテルのスルフィド基の酸化により取得し、ここで、一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）
【化５】
の化合物のＮ−脱酸素により得られ、
ここで、一般式（ＩＶ）の化合物は、
一般式（ＩＩ）
【化６】
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【化７】
の化合物と反応させることで得られる；そして
ｂ）一般式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の前記化合物を、式Ｙ−ＮＨ2の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させ、
ここで、置換基Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺ並びにｎは請求項１に記載の意味を有する、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と適当なアジュバントを含む組成物。
【請求項１０】
活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容されるアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ｃ−ｍｅｔキナーゼにより媒介される疾患の処置のための薬物の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１２】
ガンの処置のための薬物の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１３】
ガンの処置のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項１４】
患者のガンの処置方法であって、医薬として有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物を当該患者に投与することを特徴とする方法。
【公表番号】特表２００７−５０８３４５（Ｐ２００７−５０８３４５Ａ）
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３４６９７（Ｐ２００６−５３４６９７）
【出願日】平成１６年１０月１５日（２００４．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１６００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１５３
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１５日（２００４．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１６００
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１５３
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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