新規ヒアルロン酸誘導体、その製造方法及びその使用
本発明は、式（Ｉ）：
（式中、ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数を表し、ｉは、１〜ｎの範囲であり、Ｒｉは特にＯＨ、又は式（ＩＩＩ）：
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であるが、但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基を表し、且つ式中少なくとも1個のＲｉ基は式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
（式中、ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数を表し、ｉは、１〜ｎの範囲であり、Ｒｉは特にＯＨ、又は式（ＩＩＩ）：
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であるが、但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基を表し、且つ式中少なくとも1個のＲｉ基は式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規ヒアルロン酸誘導体、及びその製造方法に関する。本発明はまた、前記新規誘導体の使用、特に医薬分野での使用にも関する。
【０００２】
溶液中で物理的相互作用により会合する疎水的に修飾した水溶性高分子は、しばしば効果的なレオロジー調節剤である（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ：Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｇｌａｓｓ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ ２２３；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８９；Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｒｈｅｏｌｏｇｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ；Ｓｃｈｕｌｚ，Ｄ．Ｎ．，Ｇｌａｓｓ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｄｓ．；ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ４６２；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９１；Ｗｉｎｎｉｋ，Ｍ．Ａ．；Ｙｅｋｔａ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．１９９７，２，４２４）。これらの高分子は、塗料、化粧品、食品、油回収などの多くの応用分野において増粘剤として使用される。このような高分子の主要な微細構造的特徴は、水溶液において弱い分子内及び分子間疎水性相互作用を生じるその能力である。準希薄領域（semi-dilute regime）においては、これらの分子間会合が優勢である。従って、シアシニング（shear thinning）挙動を示す高粘性溶液又は物理ゲルを得ることができる。疎水的に修飾した高分子電解質では、粘度低下が通常観察される非会合性高分子電解質とは異なり、塩の添加時に溶液粘度を数桁増大させることも可能である。多数の研究が、合成の会合性高分子電解質に捧げられてきた。しかしながら、食品産業、製薬学、化粧品学、及び医薬の分野において、会合性の基を有する天然に存在する高分子電解質により提供され得る多数の応用にもかかわらず、このような高分子の型はほとんど提案されたことがなかった（Ｓｉｎｑｕｉｎ，Ａ．；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｐ．；Ｍａｒｃｈａｌ，Ｐ．；Ｃｈｏｐｌｉｎ，Ｌ．；Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ，Ｅ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｓｕｒｆ Ａ １９９６，１１２，１９３；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．；Ｈｏｕｚｅｌｌｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｐ．；Ａｘｅｌｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖ．；Ｇｅｏｆｆｒｏｙ−Ｃｈａｐｏｔｏｔ，Ｃ．；Ｃａｒｒe，Ｍ．Ｃ．；Ｖｉｒｉｏｔ，Ｍ．Ｌ．；Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ，Ｅ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ １９９８，１４，４４８２；Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｓ．；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｐ．；Ｐａｙａｎ，Ｅ．；Ｍａｒｃｈａｌ，Ｐ．；Ｃｈｏｐｌｉｎ，Ｌ．；Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ，Ｅ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．２００１，５４，１０２；Ｄｅｓｂｒｉeｒｅｓ，Ｊ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｃ．；Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｍ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．１９９６，１９，２１；Ｄｅｓｂｒｉeｒｅｓ，Ｊ．；Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｍ．；Ｂａｂａｋ，Ｖ．；Ｖｉｋｈｏｒｅｖａ，Ｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，３９，２０９；Ａｕｚeｌｙ，Ｒ．；Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｍ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．２００３，３，５６２）。
【０００３】
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、グリコサミノグリカン群に属する、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸との二糖繰り返し単位からなる直鎖状多糖であり、前記繰り返し単位は、下記式：
【化１】
を有する。
【０００４】
ヒアルロン酸は、滑液、軟骨、硝子体液及び細胞外マトリックスの成分であり、そこで重要な構造的及び生物学的役割を演ずる。ヒアルロン酸の製造は、伝統的に、ヒト又は動物の組織からの抽出プロセスに基づいていた。臍帯、オンドリの鶏冠又はウシの硝子体液は、医薬産業及び化粧品産業において、様々な応用のための高分子量ヒアルロン酸を提供する原材料として広く使用された。しかしながら、ヒト又は動物の供給原料からの抽出プロセスでは、ウイルス感染の危険性があり、安全なＨＡの製造が可能ではない。更に、動物組織からのプロテオグリカンとの複合体形成のため、経済的に実行可能な方法で純粋なＨＡを得ることは困難である（Ｏ’Ｒｅｇａｎ，Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｉ，Ｉ．，Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉ，Ｆ．，ＤｅＬｕｃａ，Ｃ．，ａｎｄＬａｎｓｉｎｇ，Ｍ．（１９９４）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １６，２８３−２８６．）。
【０００５】
現今では、製造プロセスは、ヒト又は動物の原材料からの抽出プロセスに基づいているだけでなく、ＨＡプロデューサーとしての微生物を用いるバイオテクノロジープロセスにも基づいている。Ｃ群ストレプトコッカス・エクイシミリス（Streptococcus equisimilis）、又はパスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）などのいくつかの株は、様々な炭水化物からＨＡを産生する能力を有する。様々な発酵プロセスが、文献に記載され、又は特許化（ＫＲ８７０１８１５、ＤＥ１００１９８６８、ＪＰ２０００１８９１８６）されているが、そのプロセスは、すべて以下の同じ経路に基づいている：
・細菌又は酵母菌のＧＭＯ（遺伝子組み換え生物（genetically modified organism））株又は非−ＧＭＯ株の使用、
・菌株増殖及びＨＡ産生のための炭水化物（例えば、グルコース、フルクトース．．．）に由来する炭素源、
・菌株増殖及びＨＡ産生のための窒素源（動物又は植物）、
・制御された条件での反応装置（発酵装置）の使用、
・発酵ブロスから細胞を除去する精製プロセス、
・発酵ブロスからＨＡを回収する精製プロセス。
【０００６】
粘性補給（viscosupplementation）は、ＨＡの最も広く知られた使用である。それは病的滑液を置き換えて、内因性ヒアルロン酸の弾性及び粘性を補給するために使用される。（Ｂａｌａｚｓ ＥＡ．Ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ．Ｉｎ ｈｅｌｆｅｔ ＡＪ（ｅｄ）Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｋｎｅｅ ２ｅｄｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，１９８２；６１−７４）．
【０００７】
変形性関節症において膝の痛みの治療成功の鍵となる点は、くり返しの注入を回避するために、及び化学修飾したＨＡの非生物分解性残渣の生体内蓄積の危険性を回避するために、できるだけ長くＨＡのレオロジー特性を維持することである。
【０００８】
関節炎にかかった関節の滑液の粘性補給に使用される様々なヒアルロン酸としては、Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（商標）（Ａｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａｒｔｈｒｕｍ（商標）（ＬＣＡ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｈｙａｌｇａｎ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｓｕｐａｒｔｚ（商標）（Ｓｍｉｔｈ＆Ｎｅｐｈｅｗ）及びＡｄａｎｔ（商標）（Ｔｅｄｅｃ Ｍｅｉｊｉ Ｆａｒｍａ ＳＡ，Ｅｓｐａｇｎｅ）を挙げることができる。
【０００９】
Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）Ｇ−Ｆ２０は、化学的に架橋したヒアルロン酸（オンドリの鶏冠由来）を経て製造されるＨｙｌａｎ Ａ流体８０％及びＨｙｌａｎ Ｂゲル２０％からなる。Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）は、生理的運動の全周波数範囲にわたり高い弾性パーセンテージを有するように、特に設計されている。従って、このＨＡ製剤は、膝の変形性関節症による症状がある患者への関節内注射剤として承認されている（米国特許第５，０９９，０１３号及び第４，７１３，４４８号明細書）。
【００１０】
Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（商標）は、オンドリの鶏冠からの高純度ヒアルロナンから作られた、高分子量（１．０〜２．９百万ダルトン）からなる、生理食塩水に溶解された、粘性滅菌溶液である。これはまた、膝の変形性関節症において痛みの治療にも必要とされている。
【００１１】
Ａｒｔｈｒｕｍ（商標）は、分子量２．４百万ダルトンの細菌性ヒアルロン酸の滅菌溶液である。
【００１２】
Ｈｙａｌｇａｎ（商標）は、オンドリの鶏冠からの超高純度高分子量ヒアルロナンであり、平均して分子量０．５百万ダルトンを有し、このＨＡ製剤は、膝の変形性関節症による症状がある患者への関節内注射剤として承認されている。
【００１３】
天然のＨＡは直鎖状であり、比較的低い粘性を有するのに対して、Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）は、ゲル画分を含有する。Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）は、加水分解剤に対してはより安定になるが、しかし非生物分解性の化学的接合部を含む。
【００１４】
本発明の目的は、粘性補給、特に関節炎にかかった関節の滑液の粘性補給に使用できるであろう新規ヒアルロン酸誘導体を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、アルキル基を有する新規ヒアルロン酸誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明の目的はまた、前記ヒアルロン酸誘導体の新規な製造方法をも提供することであり、前記方法は好収率を有する。
【００１７】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数、特に１４００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ’）：
【化４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのｐ個の炭素原子を含む環基を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であり、
Ｒ”ｉは、Ｈ又はｐ’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐ’は、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐ＋ｐ’は２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ’）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【００１８】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【００１９】
前記のＺが二価対イオンを表すとき、Ｚは、鎖間架橋結合を引き起こして、溶解度を低下させることができる。
【００２０】
前記の式（Ｉ）で表される諸化合物は、約３０００００〜２．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の範囲の分子量を有し、好ましくは８０００００〜１．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の範囲の分子量を有する。
【００２１】
前記の式（Ｉ）によれば、式（Ｉ）で表される諸化合物は、ｎ個のモチーフの繰り返しを含有する諸化合物であり、そこでは、１個のモチーフは下記式：
【化８】
を有する。
【００２２】
従って、式（Ｉ）においては、各モチーフ「ｉ」がＲｉ基を含有する。各モチーフは、前記のように各モチーフについて異なるＲｉ基を含有することができ、従ってＲｉ基は、第１のモチーフについてはＲ１に相当し、第２のモチーフについてはＲ２に相当し、第３のモチーフについてはＲ３に相当し、そして（ｎと番号付けされた）最後のモチーフについてはＲｎに相当する。
【００２３】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００２４】
より有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが１９００〜３７００の範囲の整数、好ましくは２０００〜３８００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００２５】
有利な実施態様によれば、前記の式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）においては、ｋは、２〜１２の範囲の整数を表す。
【００２６】
前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物は、ｋが１７を超える場合、又はｐが１７を超えるか、又はｋ＋ｐが２８を超える場合は、水溶液に非可溶の諸化合物である。
【００２７】
有利な実施態様によれば、前記の式（ＩＩＩ）においては、Ｒ’ｉは、３〜１６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表す。
【００２８】
本発明は、前記の式（Ｉ）で少なくとも１個のＲｉ基が式（ＩＩＩ）で表される基である、前記の式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。従って、本発明は、「ｉ」と番号付けされた少なくとも１個のモチーフが式（ＩＩＩ）で表される基を含有する、前記の諸化合物の使用に関する。
【００２９】
ｋ＋ｐの値は、所与のＲｉ基に対して（又は所与のＲ’ｉ基に対して）定義される。
【００３０】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋ＋ｐが１１〜２８の範囲にあり、好ましくは１１〜２０の範囲にある、前記の式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の修飾したＨＡ（式（Ｉ）で表される諸化合物）は、系の弾性を増し自己修復的性格を与える可動接合部を含有する。
【００３２】
粘弾性は、動的レオロジーによって与えられる高分子溶液の特性である；この特性は、付与応力に対する材料の応答における弾性成分（Ｇ’）と粘性成分（Ｇ”）の存在に関係する。
【００３３】
ゲルは３Ｄ網目構造である；それは化学反応又は物理的相互作用により架橋され得る。化学ゲルは、共有結合により安定化され（任意の周波数に対してＧ’＞Ｇ”）、一方物理ゲルは、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水結合などのような可逆的二次結合により安定化される。これらの条件においては、所与の実験条件においてそれぞれの系に特徴的なω０（臨界周波数）よりも大きな所与の周波数領域においては、Ｇ’は、Ｇ”よりも大きい。
【００３４】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化９】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ’）：
【化１１】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのｐ個の炭素原子を含む環基を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であり、
Ｒ”ｉは、Ｈ又はｐ’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐ’は、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐ＋ｐ’は２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ’）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加（tissue augmentation）、眼科手術などのビスコサージェリー（viscosurgery）、ビスコプロテクション（viscoprotection）、手術後適用のビスコセパレーション（viscoseparation）、受動的薬物送達（passive drug delivery）、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用に関する。
【００３５】
本物質の粘弾性特性は、外科手術を容易にするために（ビスコサージェリー）、傷つきやすい組織表面を保護するために（ビスコプロテクション）、癒着形成を少なくするために（手術後適用のビスコセパレーション）、及び関節炎にかかった関節の痛みを減らし機能を回復させるために（粘性補給）使用することができる。
【００３６】
粘性補給用流体の性能は、レオロジーにより特徴付けられる。粘弾性流体のレオロジープロファイル（Ｇ’：貯蔵弾性率及びＧ”：損失弾性率（応力付与周波数の関数として））は、例えば低周波数ではＧ”＞Ｇ’であり、臨界周波数（ω０（Ｈｚ））を超えると、Ｇ’は、Ｇ”よりも大きくなる。
【００３７】
低周波数では、健康な関節の滑液は、大部分は粘性流体として振舞う；生理的運動において、及び遅い歩行（ω＝０．５Ｈｚ）で起こる応力よりもいくらか小さい応力を受けたとき、本物質は、（クロスオーバーポイントでは）大部分弾性固体として働きはじめる（Ｇ’＞Ｇ”）。
【００３８】
病的状態の滑液（例えば、関節炎にかかった関節）においては、生理的変形の力を受けたとき、その流体は大部分粘性流体として振舞い、組織に弾性固体の保護を与えない。
【００３９】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用に関する。
【００４０】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化１５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用にも関する。
【００４１】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される化合物の前記の使用に関する。
【００４２】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される化合物の前記の使用に関する。
【００４３】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化１８】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１９】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
【００４４】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表す、式（Ｉ）を有する化合物の前記の使用に関する。
【００４５】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される化合物の前記の使用に関する。
【００４６】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基であるが、但し、少なくとも１個の前記Ｒｉ基が式（ＩＩＩ）で表される基であるものとする、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００４７】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００４８】
Ｒｉ基が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基に相当するとき、語法の簡略化のために、以下「修飾したＲｉ基」と表す。
【００４９】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％、好ましくは２５〜１００％、最も好ましくは５０％が式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５０】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの０〜９５％が式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記定義の使用に関する。
【００５１】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０〜２８．５％が式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５２】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０．１〜３０％が式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記定義の使用に関する。
【００５３】
有利な実施態様によれば、本発明は、全Ｒｉ基のうちの０〜７．６％が式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５４】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０．４〜８％が式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記定義の使用に関する。
【００５５】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５６】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５７】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化２１】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用にも関する。
【００５９】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００６０】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが１９００〜３８００、又は２０００〜３７００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化２４】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
【００６２】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００６３】
より有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが２０００〜３８００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用にも関する。
【００６４】
本発明はまた、ｐが８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７である、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用にも関する。
【００６５】
本発明はまた、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７である、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用にも関する。
【００６６】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００６７】
このような置換度（２〜３０％）は、本発明の生成物の重要な特徴であり、得られた流体の物理特性は、この置換度に関係している。このような置換度により、溶解度特性の維持及びアルキル鎖の会合の維持が可能となり、均一な網目構造（そこでは静電斥力がゲル膨潤を引き起こす）を得る。
【００６８】
前記置換度は、本発明の諸化合物において、静電斥力と疎水性引力との間の均衡が存在するように選択される。
【００６９】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が、修飾したＲｉ基を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７０】
このような好ましい置換度は、架橋の制御をもたらし、ゲル膨潤を維持しながらアルキル鎖の会合を可能にする。
【００７１】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％、好ましくは２５〜１００％、最も好ましくは５０％が、式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７２】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの０〜９５％が、式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７３】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０〜２８．５％が、前記定義の式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７４】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０，１〜３０％が、式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７５】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％が、前記定義の式（ＩＩＩ）で表される基を表し、ｐが１０である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７６】
本発明は、ｋが４に等しいか又は４を超える、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７７】
本発明は、ｋが４である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７８】
本発明は、ｎが２４００〜３８００の範囲の整数、好ましくは２４００〜３７００の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７９】
ｎが２４００〜３８００の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される前記の諸化合物は、約１×１０６〜１．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の分子量を有する。
【００８０】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２７】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化２８】
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ−１）：
【化２９】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【００８１】
これらの好ましい諸化合物の利点は、次の通りである：疎水性相互作用による非共有架橋、良好な水溶液中溶解度、良好なレオロジー特性及び市場で生産されている粘性補給剤に比べてより高い粘性補給性能（実験の部を参照のこと）。
【００８２】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化３０】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化３１】
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ−１）：
【化３２】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
【００８３】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が式（ＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−１）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００８４】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ−１）で表される基を表し、全Ｒｉ基のうちの３％が式（ＩＩ−１）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００８５】
ｎが２４００〜３８００の範囲の整数である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【００８６】
これらの好ましい諸化合物は、注入化合物量を減少させると同時に、その弾性特性がＳｙｎｖｉｓｃ（商標）の弾性特性よりも良好であるので、特に有利である。
【００８７】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化３３】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化３４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ’）：
【化３５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのｐ個の炭素原子を含む環基を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であり、
Ｒ”ｉは、Ｈ又はｐ’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐ’は、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐ＋ｐ’は２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ’）で表される基である）
を有する化合物にも関する。
【００８８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化３６】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化３７】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化３８】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物にも関する。
【００８９】
本発明の諸化合物は、粘弾性であり、明確な極性（親水性；ここではＨＡ骨格）領域及び非極性（疎水性；ここではアルキル鎖）領域を含有するので、両親媒性である。
【００９０】
本発明の諸化合物は、非毒性である。
【００９１】
本発明の諸化合物は、生体内で、生物体により容易に除去され得る非毒性の分子に分解され得る。
【００９２】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物に関する。
【００９３】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物に関する。
【００９４】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物に関する。
【００９５】
本発明の有利な化合物は、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が前記定義の修飾したＲｉ基を表す、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９６】
有利な実施態様によれば、本発明の化合物は、全Ｒｉ基のうちの８％が前記定義の修飾したＲｉ基を表す、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９７】
他の有利な実施態様によれば、本発明の化合物は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％、好ましくは２５〜１００％、最も好ましくは５０％が、前記定義の式（ＩＩＩ）で表される基である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９８】
他の有利な実施態様によれば、修飾したＲｉ基のうちの０〜９５％が式（ＩＩ）で表される基である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９９】
本発明による特に好ましい化合物は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％が前記定義の式（ＩＩＩ）（ここでｐは１０である）で表される基である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１００】
本発明は、ｋが４に等しいか又は４を超える、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１０１】
本発明は、ｋが４である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１０２】
本発明はまた、下記式（Ｉ−２）：
【化３９】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−２）：
【化４０】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−２）：
【化４１】
（式中、ｐは、７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０である）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−２）で表される基である）
を有する、前記定義の化合物にも関する。
【０１０３】
式（Ｉ−２）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−２）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−２）で表される基に相当する、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１０４】
式（ＩＩ−２）で表される基は、ｋが４である、式（ＩＩ）で表される基に相当する。
【０１０５】
式（ＩＩＩ−２）で表される基は、ｋが４である、式（ＩＩＩ）で表される基に相当する。
【０１０６】
本発明は、下記式（Ｉ−３）：
【化４２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−３）：
【化４３】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−３）：
【化４４】
（式中、ｋは、４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−３）で表される基である）
を有する、化合物に関する。
【０１０７】
式（Ｉ−３）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−３）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−３）で表される基に相当する、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１０８】
式（ＩＩ−３）で表される基は、式（ＩＩ）で表される基に相当する。
【０１０９】
式（ＩＩＩ−３）で表される基は、ｐが１０である、式（ＩＩＩ）で表される基に相当する。
【０１１０】
本発明の好ましい化合物は、下記式（Ｉ−４）：
【化４５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化４６】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−１）：
【化４７】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する。
【０１１１】
式（Ｉ−４）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−１）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−１）で表される基に相当する、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１１２】
式（ＩＩ−１）で表される基は、ｋが４であり且つｐが１０である、式（ＩＩ）で表される基に相当する。
【０１１３】
式（ＩＩＩ−１）で表される基は、ｋが４であり且つｐが１０である、式（ＩＩＩ）で表される基に相当する。
【０１１４】
本発明のもう一つの好ましい化合物は、下記式（Ｉ−５）：
【化４８】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化４９】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−１）：
【化５０】
で表される基；
を表し、
且つ式中、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する。
【０１１５】
式（Ｉ−５）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−１）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−１）で表される基に相当し、そして全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が式（ＩＩＩ−１）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１１６】
有利な実施態様によれば、本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が修飾したＲｉ基（式中、ｋは４であり且つｐは１０である）を表す、前記の式（Ｉ−５）で表される化合物に関する。
【０１１７】
有利な実施態様によれば、本発明は、修飾したＲｉ基（式中、ｋは４であり且つｐは１０である）のうちの５〜１００％が式（ＩＩＩ−１）で表される基である、前記の式（Ｉ−５）で表される化合物に関する。
【０１１８】
本発明による有利な化合物は、全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ−１）で表される基を表し、且つ全Ｒｉ基のうちの３％が式（ＩＩ−１）で表される基である、前記定義の式（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）で表される化合物である。
【０１１９】
本発明は、ｎが２４００〜３７００の範囲の整数である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１２０】
高いほうの分子量のもの（この範囲の上述のもの）を使用するほうが、レオロジーパラメーターがより高くなるために、興味深い；このことは、ＨＡ３００（分子量３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１を有する本発明の諸化合物）及びＨＡ１５００（分子量１，５００，０００ｇ・ｍｏｌ−１を有する本発明の諸化合物）の特性を比較するときに実証される（図２及び図４を参照のこと）。
【０１２１】
前記の式（Ｉ）で表される本発明の諸化合物は、化学的架橋プロセスなしで得られるので、特に有利である：従って、前記諸化合物は、化学的に架橋したＳｙｎｖｉｓｃ（商標）と違い、濾過することができる。更に、前記諸化合物は、緩衝溶液で希釈する間、その粘弾性特性を維持するという特性を示す（実験の部を参照のこと）。
【０１２２】
本発明はまた、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物の混合物を含む組成物にも関する。
【０１２３】
前記混合物は、同じ式（Ｉ）を有する諸化合物を含有することができる。そなわち、ｎが同一であり、且つ各モチーフ「ｉ」の各Ｒｉが同一である、式（Ｉ）で表される諸化合物か、又はｎが同一であり、且つ各モチーフ「ｉ」の各Ｒｉが同一ではない、式（Ｉ）で表される諸化合物を含有することができる。
【０１２４】
前記混合物はまた、同じ式（Ｉ）を有しない諸化合物を含有することもできる。すなわち、ｎが異なることができ、及び／又は各モチーフ「ｉ」の各Ｒｉが同一ではない、式（Ｉ）で表される諸化合物を含有することもできる。
【０１２５】
本発明はまた、ヒアルロン酸と前記定義の式（Ｉ）で表される化合物との混合物を含む組成物にも関する。
【０１２６】
好ましくは、本発明は、約４００，０００〜２．７×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の分子量を有するヒアルロン酸又はその塩形態と前記定義の式（Ｉ）で表される化合物との混合物を含む組成物であって、前記ヒアルロン酸が非修飾の天然ヒアルロン酸に相当するものである組成物に関する。
【０１２７】
有利な実施態様によれば、前記定義の前記組成物は、ヒアルロン酸１〜９９％及び前記定義の式（Ｉ）で表される化合物１〜９９％、好ましくは５０〜９９％を含む。
【０１２８】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体と合わせて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１２９】
本発明の誘導体は、薬物送達に適合させることができるが、化粧品及び医療など、医薬品以外の領域で他の多くの応用にも適合させることができる。
【０１３０】
上述の薬学的に許容可能な担体の例は、シクロデキストリン（α、β又はγ）である。
【０１３１】
シクロデキストリンは、本発明の化合物の粘度を低下させ、それにより前記化合物の注入がより容易になるので、本発明において特に適切である。より正確には、疎水性鎖がシクロデキストリンの空洞中にカプセル化されることによりマスクされるために、シクロデキストリンの接触において、疎水性相互作用が破壊される。
【０１３２】
本発明の化合物の注射剤にシクロデキストリンを添加することにより、前記化合物の生物体内流動が容易になる。
【０１３３】
医薬組成物注入後、シクロデキストリンと本発明の化合物との間の相互作用が弱いので。
【０１３４】
注入後、シクロデキストリンは生物体内において希釈により拡散する、そしてまた脂質などのインシトゥーの分子との競合的疎水性相互作用のため。
【０１３５】
アルキル鎖とＣＤとの間の相互作用は、可逆的である。
【０１３６】
前記医薬組成物は、非毒性である。
【０１３７】
前記の医薬組成物においては、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の量は、約１〜約３０ｇ・Ｌ−１の範囲であり、好ましくは約１０ｇ・Ｌ−１である。
【０１３８】
更に、本発明の医薬組成物は、ゲル様特性を与える溶液形態にあり、注射器でより容易に注入され得る。
【０１３９】
本発明はまた、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、及びテトラデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤と合わせて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物、特に医薬組成物にも関する。
【０１４０】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化５１】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化５２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化５３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは３〜１６の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化５４】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化５５】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化５６】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化５７】
（ｋは前記定義のとおりである）
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｐｉｃ−ＢＨ３及びＰｙｒ−ＢＨ３などの還元剤の存在下に、炭素原子１〜１７個、好ましくは３〜１６個を含み、特に炭素原子を少なくとも７個含み、好ましくは炭素原子１０個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１４１】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１４２】
還元剤の使用により、還元剤を用いない同じ反応と比較したとき、前記還元剤がヒドラゾン結合を安定化するので、アルデヒドとヒドラジド間の反応収率が改良される。
【０１４３】
前記還元剤を用いないで同じプロセスを実施することにより、本発明の生成物を得ることはできない：その場合は結局、極少量のヒドラゾンを得るだけとなる。
【０１４４】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の製造方法に関する。
【０１４５】
より有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが２０００〜３８００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の製造方法に関する。
【０１４６】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化５８】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化５９】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化６０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化６１】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化６２】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化６３】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化６４】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、還元剤の存在下に、炭素原子１〜６個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１４７】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１４８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化６５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化６６】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化６７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超える整数、特に７〜１７の範囲の整数であり、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化６８】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化６９】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化７０】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化７１】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、還元剤の存在下に、少なくとも７個の炭素原子を含み、好ましくは１０個の炭素原子を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１４９】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１５０】
本発明はまた、下記式（Ｉ−５）：
【化７２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化７３】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−１）：
【化７４】
で表される基；
を表し、
且つ式中、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化７５】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、ＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ−１）：
【化７６】
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ−１)：
【化７７】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ−１）：
【化７８】
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ−１）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ−１）で表される化合物を、還元剤の存在下に、１０個の炭素原子を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ−５）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１５１】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１５２】
本発明はまた、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物を一緒に混合することによる、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物の混合物を含む組成物の製造方法にも関する。
【０１５３】
本発明はまた、直鎖状ヒアルロン酸（修飾していない天然ヒアルロン酸及びその塩形態）の溶液を、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物の溶液と混合することによる、ヒアルロン酸と前記定義の式（Ｉ）で表される化合物との混合物を含む組成物の製造方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】Ｃ−１０アルキル鎖（ｐ＝１０）を有する式（Ｉ）（式中、全Ｒｉ基のうちの５％が、ｋ＝４及びｐ＝１０を有する式（ＩＩＩ）で表される基である（ＤＳ＝０．０５））で表される化合物の１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，８０℃，６ｍｇ・ｍＬ−１／Ｄ２Ｏ（ＨＯＤシグナル：４．１１ｐｐｍ））。
【図２】次の市販品と本発明の誘導体についての、ＮａＣｌ ０．１Ｍ中２５℃での、ずれ速度の関数としての粘度（ｍＰａ．ｓ）を与える流動実験。市販のＨＡ（市販用書面から引用した値）：Ａｒｔｈｒｕｍ（商標）（○）；Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（商標）（□）；Ｓｕｐａｒｔｚ（商標）／Ａｄａｎｔ（商標）（◇）；Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（×）；及び本発明の式（Ｉ）で表されるＨＡ誘導体：ＨＡ−５Ｃ１０（分子量３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１（＋）及び１，５００，０００ｇ・ｍｏｌ−１（△））。
【図３】ずれ速度（ｓ−１）の関数としての粘度（Ｐａ．ｓ）；緩衝液中３７℃での、市販の試料Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（菱形印を用いた曲線）の、直鎖状ＨＡ（天然ＨＡ）（三角印を用いた曲線）及び本発明のＨＡ誘導体（本発明による式（Ｉ）で表される諸化合物）（四角印を用いた曲線）との比較。
【図４】３７℃での動的実験における周波数の関数としてのＧ’（黒記号）及びＧ”（白記号）：対照のＨＡ（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）を１０ｇ／Ｌで対照として使用）（菱形印）から得た結果の、本発明の式（Ｉ）で表されるＨＡ誘導体、すなわち５Ｃ−１０（Ｍｗ＝３００，０００）（丸印）及び５−Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６）（三角印）から１０ｇ／Ｌで得た結果との比較。本発明のＨＡは、緩衝溶液中３７℃で試験する。
【図５】緩衝液中３７℃での様々な試料の酵素分解。レオロジー試験を開始するのに必要な応答遅延時間（delay）の間に速やかな第１ステップが起こる。この図は、直鎖状ＨＡ（天然ＨＡ）（三角印）、本発明１５００ＫのＨＡ−５Ｃ１０（分子量１，５００，０００ｇ・ｍｏｌ−１）（実線）、及び市販の対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））（四角印）についての、時間（秒）の関数としての複素還元粘度比（reduced complex viscosity ratio）（h＊（ｔ）／h＊０）を表す（h＊０：初期値）。
【図６】混合物ＨＡ／本発明のＨＡ−５Ｃ１０（式（ＩＩＩ）（式中、ｐ＝１０及びｋ＝４）で表される基であるＲｉ基５％を有する、式（Ｉ））についての、周波数の関数としての弾性率Ｇ’（Ｐａ）の漸進的変化。この図は、以下の生成物について、周波数の関数としてのＧ’を表す：Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（＋）、本発明のＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ）単独（□）、本発明のＨＡ−５Ｃ１０のＨＡ（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ）との混合物（次のそれぞれの百分率のＨＡ−５Ｃ１０を含む：９０％（◇）、８０％（△）、７０％（×）、６０％（○）、及び５０％（−））。
【図７】混合物ＨＡ／ＨＡ−５Ｃ１０（その組成は０／１００％〜５０／５０％（重量百分率）の範囲である）についての、１Ｈｚ（□）及び０．１Ｈｚ（△）でのＧ’の値（Ｐａ）。高分子の全濃度は、２５℃緩衝溶液中１０ｇ／Ｌである。
【図８】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０、単独（四角印）、又は天然α−ＣＤの（Ｃ１０（ｐ＝１０）のアルキル鎖に関して）１モル当量共存（三角印）若しくは３モル当量共存（丸印）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（Ｐａ）（白記号）及びＧ”（Ｐａ）（黒記号）。
【図９】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０、単独（丸印）、又は天然β−ＣＤの（Ｃ１０（ｐ＝１０）のアルキル鎖に関して）１モル当量共存（四角印）及び３モル当量共存（三角印）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（白記号）及びＧ”（黒記号）。
【図１０】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ／ｍｏｌ）、単独（丸印）、又は天然α−ＣＤの（Ｃ１０（ｐ＝１０）のアルキル鎖に関して）１モル当量共存（四角印）若しくは４モル当量共存（三角印）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（Ｐａ）（白記号）及びＧ”（Ｐａ）（黒記号）。
【図１１】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ／ｍｏｌ）、単独（丸印）、又はデシル硫酸ナトリウム（アニオン界面活性剤）についてＣＭＣ／４に等しい濃度のデシル硫酸ナトリウム共存（三角印）、若しくはＣＭＣに等しい濃度のデシル硫酸ナトリウム共存（菱形印）若しくは４ＣＭＣに等しい濃度のデシル硫酸ナトリウム共存（四角印）（ここでＣＭＣは前記アニオン界面活性剤の臨界ミセル濃度に相当する）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（Ｐａ）（白記号）及びＧ”（Ｐａ）（黒記号）。
【０１５５】
＜実験の部＞
材料
本発明で原料として使用するヒアルロン酸は、前に記載した経路に基づいている。すなわち、非ＧＭＯ株、炭素原としてのグルコース、窒素源としての小麦タンパク質、並びに濾過プロセス及びアルコール沈殿法及び乾燥に基づく精製プロセスを用いる経路に基づいている。この多糖は、粘性補給（関節炎にかかった関節の痛み減少及び機能回復）、組織工学（３Ｄ細胞培養生体吸収性足場材）及び薬物送達において多くの応用例を有する、新しい生体適合性材料開発の魅力的な基礎的要素（building block）となってきている。（Ｌａｐｃｉｋ Ｊｒ．，Ｌ．；Ｌａｐｃｉｋ，Ｌ．；Ｄｅ Ｓｍｅｄｔ，Ｓ．；Ｄｅｍｅｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９８，９８，２６６３；Ｎｅｗ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ：Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ；Ａｂａｔａｎｇｅｌｏ Ｇ．，Ｗｅｉｇｅｌ Ｐ．Ｈ．Ｅｄｓ．；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２０００）．
【０１５６】
この細菌性ヒアルロン酸ナトリウムを、本研究において使用した。分子量分布（ｗ（Ｍ））及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、０．１Ｍ ＮａＮＯ３中５×１０−４ｇ／ｍＬの濃度の溶液からのトリプル検出装置を用いるサイズ排除クロマトグラフィーにより測定した。試料の多分散性は、Ｍｗ／Ｍｎ〜１．５である。重量平均分子量は、１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ及び３×１０５ｇ／ｍｏｌであると測定された。以下において、これらの試料を、それぞれＨＡ１５００及びＨＡ３００と呼ぶ。タンパク質含有量は、０．１重量％未満であると測定された。アルデヒド鎖（１−デカナール又は１−ドデカナール）及びすべての他の化学薬品はＦｌｕｋａ（Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
【０１５７】
ＮＭＲスペクトル
１ＨＮＭＲ実験は、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒにより製造されたＤＲＸ４００スペクトロメーターを用いて行なった。１ＨＮＭＲスペクトルは、１６Ｋのデータポイントを用いて集めた。酸化ジュウテリウムは、ＳＤＳ（Ｖｉｔｒｙ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。
【０１５８】
＜式（Ｉ）で表される諸化合物の合成＞
【化７９】
【０１５９】
ＨＡ−ＡＤＨ３（ｋ＝４を有する本発明の化合物（Ｃ−１））
ＨＡ３００（４ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）（ｎ＝７５０を有する化合物（Ａ））を、水に溶解して、濃度４ｇ／Ｌとした。この溶液に、アジピン酸ジヒドラジド（１７．３ｇ，９９．７ｍｍｏｌ）（化合物（Ｂ−１））を添加した。次いで０．１Ｎ ＨＣｌを用いて、反応のｐＨを４．７５±０．０５に調整した。次に、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．２８７ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の水溶液を、混合物にゆっくり添加した。０．１Ｎ ＨＣｌの添加により、反応混合物のｐＨを、４．７５±０．０５に維持した。更なるｐＨ変化が観察されなくなるまで（すなわち４時間）、室温で反応を進行させておいた。次いで０．１Ｎ ＮａＯＨで反応のｐＨを７．５に調整した。濃度０．５ＭでＮａＣｌを添加後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの割合が約３／２（ｖ／ｖ）でＥｔＯＨを用いて、修飾したＨＡを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、ＨＡ−ＡＤＨ（３．４８ｇ，８５％）を得た。最終生成物の化学的完全性と純度は、１ＨＮＭＲにより確認した。ＨＡのアノマープロトン及びＡＤＨのメチレンプロトンから生じるＮＭＲシグナルのデジタル積分は、置換度０．０８を与えた。
【０１６０】
アルキル化ＨＡ５ａ（本発明による式（Ｉ）（ｋ＝４；ｐ＝１０）で表される諸化合物）
ＨＡ−ＡＤＨ３（０．６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）／水（１４４ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（８２ｍＬ）を添加した。次いで０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下により、溶液のｐＨを５．１±０．５に調整した。次いでアルデヒド鎖（１−デカナール）（０．０１５ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）（ｐ＝１０）を添加し、そのあとＮａＣＮＢＨ３（還元剤）（０．２１ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）／水（２ｍＬ）溶液を添加した。室温で２４時間撹拌後、次いで０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で反応のｐＨを７．５に調整した。０．５Ｍ濃度でＮａＣｌを添加後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの割合が約３／２（ｖ／ｖ）でＥｔＯＨを用いて、修飾したＨＡを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、ｎ＝７５０で、且つ全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１０）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である、ＨＡ−５Ｃ１０を得た。
【０１６１】
高分子は、ＨＡ−ｘＣｙ（式中、ｘは、１００のＲｉ基に対する式（ＩＩＩ）で表されるＲｉ基の数であり、ｙは、ペンダントアルキル鎖の炭素数（ｐ）である）として示される。
【０１６２】
前記の合成はまた、他の型のアルデヒド鎖を用いても実施できるであろう。
【０１６３】
アルキル化ＨＡ５ａ（本発明による式（Ｉ）（ｋ＝４；ｐ＝１０）で表される諸化合物）の代替合成方法は、次の通りである：
ＨＡ６００（１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）（化合物（Ａ）（ｎ＝１５００））を水に溶解して、濃度を２ｇ／Ｌとした。この溶液にアジピン酸ジヒドラジド（０．４３２ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）（化合物（Ｂ−１））を添加した。１５時間撹拌後、０．２２μｍメンブランを通して溶液を濾過した。次いで０．５Ｍ ＨＣｌを用いて、反応のｐＨを４．７５±０．０５に調整した。次に、混合物に１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０７１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくり添加した。０．５Ｍ ＨＣｌの添加により、反応混合物のｐＨを４．７５±０．０５に維持した。更なるｐＨの変化が観察されなくなるまで（すなわち４時間）、室温で反応を進行させておいた。次いで０．５Ｍ ＮａＯＨを用いて、反応のｐＨを７．５に調整した。ミリポアメンブラン（細孔径１００．０００ＭＷ）を用いる限外濾過により生成物を精製した。初期容積の１０倍まで精製後、透過溶液の伝導度を測定して、それが脱イオン水の伝導度（〜５μＳ）であることを確認した。限外濾過後に得られた修飾したＨＡ溶液（５００ｍＬ）に、ＥｔＯＨ（３３３ｍＬ）を添加した。次いで０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下により、反応のｐＨを５．１０±０．０５に調整した。次いでアルデヒド鎖（１−デカナール）（０．０２５ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）（ｐ＝１０）を添加し、そのあと２−ピコリン−ボラン錯体（ＰｉｃＢＨ３）（０．１３０ｇ，１．２１５ｍｍｏｌ）／エタノール（１ｍＬ）溶液を添加した。室温で２４時間撹拌後、０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いて、反応のｐＨを７．５に調整した。濃度０．５ＭでＮａＣｌを添加後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの割合が３／２（ｖ／ｖ）でＥｔＯＨを用いて、修飾したＨＡを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、ｎ＝１５００で、且つ全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１０）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である、ＨＡ−５Ｃ１０を得た。
【０１６４】
前記の合成はまた、他の型のアルデヒド鎖又は還元剤（ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、．．．）を用いても実施できるであろう。
【０１６５】
＜結果＞
アルキル化ＨＡ誘導体の合成及びキャラクタリゼーション
ｐＨ４．７５±０．０５で、水中で、ＨＡ１（化合物（Ａ））と、１０モル当量のアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）２（化合物（Ｂ−１））及び０．１５モル当量の１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド（ＥＤＣ）との反応により、高純度ＨＡ−ＡＤＨ誘導体３を得ることが可能になった（反応工程式１）。１ＨＮＭＲから決定された置換度（ＤＳ）は、予想通り、０．０８に等しいことが見出された。実際には、天然の高分子で観察された独特の粘弾性特性を失わないようにするために、及びまた前記高分子の水溶性の起源に存在するＨＡ骨格上の高い電荷を維持するためにも、ＨＡ−ＡＤＨに対する低いＤＳ値（ＤＳ£０．１）が目標とされた。それから、ＨＡ−ＡＤＨ３を、ｐＨ５．１±０．５で、水／エタノール混合物中、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、１０及び１２個の炭素原子を有する様々なアルデヒド鎖４（又は他の鎖構造）と反応させた（反応工程式１）。
【０１６６】
本事例において、還元剤の添加は、ヒドラゾン結合の安定化により、反応収率の著しい増加を可能にした。実際、このような条件下では、カップリング反応が準定量的であることが示された。最終生成物（Ｉ）の化学的完全性及び純度を、高分解能１ＨＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ分析はＤ２Ｏ中で行い、アルキル化ＨＡ誘導体は副生成物を少しも含まないことが示された。一例として、図１はＣ−１０鎖を有するＨＡ（ｐ＝１０）のＮＭＲスペクトルを示すが、その場合、ＨＡのアノマープロトン及び鎖中ＣＨ３基のプロトンから生じるＮＭＲシグナルのデジタル積分では、置換度（ＤＳ＝ｘ／１００）０．０５が得られている。
【０１６７】
これらの両親媒性の系を特徴付ける静電斥力と疎水性引力との間の均衡との関係において、溶媒のイオン濃度及び温度がこの挙動にいくらかの効果を有する。
【０１６８】
ＨＡ−５Ｃ１０は、全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１０）で表される基を表し、且つ全Ｒｉ基のうちの３％が式（ＩＩ）（ｋ＝４）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１６９】
ＨＡ−４Ｃ１２は、全Ｒｉ基のうちの４％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１２）で表される基を表し、且つ全Ｒｉ基のうちの４％が式（ＩＩ）（ｋ＝４）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１７０】
＜レオロジー＞
レオロジー実験
コーンプレートレオメータ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ提供のＡＲ１０００）を用いて、振動実験を行なった。すべての動的レオロジーデータ（弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ”、複素粘性率h＊）は、測定が線形粘弾性領域で行なわれたことを保証するために、ひずみ振幅の関数としてチェックし、次いで、周波数（ω（Ｈｚ））の関数として試験した。３ｇ／Ｌより高濃度の高分子濃度に対する定常せん断流動実験（ずれ速度γの関数としての粘度η）は、同じコーンプレートレオメータを用いて実施した。用いたコーンは、測定する系の粘度に応じて、直径４ｃｍと角度３°５９’又は直径６ｃｍと角度１°を有する。大部分の実験は、溶媒蒸発を避けるためにシリコーンの膜を用いて、２５℃又は３７℃で実施した。天然ＨＡ溶液及び本発明によるアルキル化ＨＡ誘導体の溶液は、それらを水性溶媒（０．１Ｍ ＮａＣｌ又は次のものからなる緩衝液：８．５ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０５ｇ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．６ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４）に溶解することにより調製した。一晩撹拌後、試料は、キャラクタリゼーション前に１日間冷蔵庫に保存した。
【０１７１】
Ｉ−２５℃での流動曲線。文献データとの比較
本発明者らの２種の高分子について、ずれ速度の関数としての粘度の図を描き、様々な市販製品に対する市販用書面から引用したデータと比較した（図２）。図２において、溶媒は、様々な会社により採用された溶媒である。修飾したＨＡ（５−Ｃ１０（Ｍｗ＝０．３×１０６）及び５−Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６））については、溶媒は０．１Ｍ ＮａＣｌであり、測定は２５℃で行なう。すべての試料は１０ｇ／Ｌで存在するが、しかしＡｒｔｈｒｕｍ（商標）は２０ｇ／Ｌで存在する。
この比較図から、本発明の生成物の粘度は、市販の試料の大部分よりも高いこと、及び特に、本発明のＨＡ誘導体ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ）の粘度は、同じ高分子濃度１０ｇ／Ｌで考えられる最も有効な製品の粘度よりも高いことが明らかである。２倍濃度で調製したＡｒｔｈｒｕｍ（商標）と比較したときは、そのことがなお一層明らかである。
【０１７２】
ＩＩ−リン酸−ＮａＣｌ緩衝液中３７℃での流動曲線
対照として用いた市販の試料（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））は、次のものからなる緩衝液に可溶化されることが知られている：８．５ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０５ｇ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．６ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４；本発明の諸化合物の試料は、同じ溶媒中で調製した。図３の曲線は、増加するずれ速度に対する、ずれ速度の関数としての流動粘度を与える。
この図から、直鎖状ＨＡの粘度への化学修飾の役割が実証される；加えて、本発明の諸化合物で得られた粘度は、対照製品の粘度よりずっと大きい。
【０１７３】
ＩＩＩ−動的実験
これらの実験結果を図４に示す。
０．０１〜３０Ｈｚの範囲で、どの周波数を用いても、Ｇ’及びＧ”並びにＧ’＞Ｇ”において遷移は存在しない。そこで周波数がどうであろうとも、製造したすべての誘導体は、主として弾性であり、特に歩行周波数及び走行周波数（それぞれ０．５及び２．５Ｈｚ）の比較においては主として弾性である。
次の表において、前の図のデータから得る０．１及び１ＨｚでのＧ’及びＧ”のいくつかの値を比較する。
【表１】
１０ｇ／Ｌでは、特に低周波数において、修飾したＨＡは、対照のＧ’値よりずっと高いＧ’値を有する。これにより、高分子の低濃度側では、良好な性能（Ｇ’、Ｇ”値）も得られるはずであると仮定することが可能である（希釈の役割は後ほど試験される）。
【０１７４】
ＩＶ−高分子濃度の影響
【表２】
２５℃では、特に低周波数において、濃度3７ｇ／Ｌに対して、式（Ｉ）で表される修飾したＨＡは、対照のＳｙｎｖｉｓｃ（商標）よりずっと高いＧ’値を有する。これにより、高分子の低濃度側では、良好な性能（Ｇ’及びＧ”モジュラス）も得られることが確証される。１０ｇ／Ｌよりも低い高分子濃度を用いることが提案される。
本発明では、同じレオロジー効果を得るために、市販製品に比較して、患者に注入される化学修飾したＨＡのより少ない使用が可能になる。それが、膝関節への非生分解性分子の潜在的蓄積を減少させる結果となる。
【０１７５】
Ｖ−酵素分解
酵素分解は、１Ｕ／ｍｇ（式（Ｉ）で表される化合物）の存在下に、緩衝液中３７℃で行なった。ヒアルロニダーゼは、Ｓｉｇｍａにより提供される（Ｈ２２５１；ｌｏｔ：７０Ｋ０８４１ ＴｙｐｅＩＩＩ ヒツジ精巣由来 ＥＣＮ°２５３−４６４−３）。
動的レオロジーデータを、１０ｇ／Ｌ溶液について１Ｈｚで得、モジュラスＧ’／Ｇ’の初期値（Ｇ’／Ｇ’０）（データは図示せず）として、及び複素還元粘度比（the ratio of the reduced complex viscosity）（h＊／h＊の初期値（h＊０））として、時間の関数で示す（図５）。
この図から、本発明の化合物は、直鎖状高分子及び対照高分子よりも良好な安定性（その粘度は、他の試料の粘度よりも高いままである）を有することが明らかである。この効果は、自己修復性高分子として振る舞う両親媒性高分子に含まれる非共有性会合のメカニズムに関連している。
対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））と比較して、本発明の分子の分解性が低いことにより、より長期間にわたり、患者に対する効果的なレオロジー特性を維持することができるという事実が強固にされる。結果として、２回の注入の間の時間が大幅に伸びるので、患者の治療が楽になるという改良点が存在する。
【０１７６】
ＶＩ−ＨＡ（Ｍｗ＝１．５１０６ｇ・ｍｏｌ−１）及びＨＡ５−Ｃ１０を含む混合物
レオロジー
直鎖状ＨＡの溶液を、誘導体の溶液と混合して、混合物中のそれぞれの高分子が様々な割合のものを得る。初期溶液は、２５℃で、緩衝液中、１０ｇ／Ｌで存在する。
図６は、混合物ＨＡ／ＨＡ−５Ｃ１０について、周波数の関数としての弾性率Ｇ’の漸進的変化を示す。前記混合物は、ＨＡとＨＡ−５Ｃ１０の重量で、０／１００％〜５０／５０％を含み、混合した高分子溶液中の全濃度は、１０ｇ／Ｌである。
混合物１０／９０（９０％ＨＡ−５Ｃ１０及び１０％ＨＡ）及び２０／８０（８０％ＨＡ−５Ｃ１０及び２０％ＨＡ）に対するＧ’の値は、市販対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））に対するＧ’の値に近いことを認めることができる。
これらのデータから誘導体７０％のみを含む混合物は、なお良好な性能（対照に比較して高いＧ’値）を有することがわかる。これらのデータから、２つの周波数、すなわち０．１と１Ｈｚに対するＧ’値を決定することが可能である。これらのデータを図７上に示す。
５０／５０％までは、Ｇ”値が常に１５Ｐａより低いので、混合物の弾性特性が維持されている（Ｇ’＞Ｇ”）ことを認めることができる。
【０１７７】
ＶＩＩ−α−及びβ−シクロデキストリン（α−及びβ−ＣＤ）の使用
ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１）水溶液への１モル当量のα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）の添加により、Ｇ’及びＧ”の重要な低下が引き起こされ、より良好な注射可能性を与える。しかしながら、得られた混合物（ＨＡ−５Ｃ１０ ＋ α−ＣＤ）は、弾性のままである（図８）。インシトゥー注入後、シクロデキストリンは、拡散により、次いでゲル形成の回復により、除去される。
Ｇ’の値は、約３０倍低下する。β−シクロデキストリンは、効果がより小さい（図９）。
シクロデキストリンの添加によるＧ’及びＧ”の値の低下により、ＨＡ−５Ｃ１０の注入が容易になる。
ＣＤの効果は、表３に与えるモジュラス値により示される。これらのデータから、シクロデキストリンは、アルキル化溶液のモジュラスを減少させ、β−ＣＤに比べてα−ＣＤの効果がより強いことが明らかである。これにより、小細孔メンブラン（０．２ミクロメーター）での溶液の濾過が可能となるのである。一方、対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））は、化学的に架橋されているので、同じ条件下では濾過できないであろう。
【表３】
ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１）を用いて、同じ実験を実施した。同様に、ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１）水溶液への１モル当量のα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）の添加により、Ｇ’及びＧ”モジュラスの重要な低下が引き起こされる（図１０及び表４）。
【表４】
【０１７８】
ＶＩＩＩ−会合系への小さい分子の添加。
界面活性剤の添加：
アルキル化ヒアルロン酸水溶液へのアニオン界面活性剤の添加では、そのレオロジー挙動に対して意味深い効果をもたらすことができる。アルキル化ヒアルロン酸存在下でのアニオン界面活性剤は、混合ミセル形成を引き起こす。界面活性剤濃度に応じて、混合ミセルは、１以上の高分子鎖に属する、アルキル基を含有する。
界面活性剤濃度が前記界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ＝その濃度を超えて任意に添加した界面活性剤分子がミセル凝集体として現れる濃度）よりも低い場合、それが水中にのみ存在するとき、高分子鎖間の架橋結合が起こり、その架橋結合は、界面活性剤がない場合の前記高分子鎖間架橋結合に比較してより強力であり、レオロジーモジュラスの値を増加させる。この場合においては、ミセルは、１を超える高分子鎖に属する、アルキル基を含有する。
そうでなく、界面活性剤濃度がＣＭＣよりも高い場合、過剰の界面活性剤分子がグラフトアルキル鎖と別々に相互作用をして、ミセル様凝集体を形成する。そして後者は、アルキル鎖を可溶化することにより、モジュラスの値の減少及び高周波数側へのＧ’及びＧ”曲線の交差点のシフトを引き起こす。この場合においては、ミセルは、１の高分子鎖に属する、アルキル鎖を含有する。
図１１及び表５に示すように、ＣＭＣ／４の濃度での界面活性剤添加では、Ｇ’／Ｇ”比は減少するけれども、Ｇ’及びＧ”モジュラスの増加がもたらされる。粘弾性溶液の挙動は、ＣＭＣに等しい界面活性剤濃度で得られる。ＣＭＣよりも高い界面活性剤濃度については、混合ミセル形成による、物理的網目構造の漸進的解体を観察することができる。
過剰量の界面活性剤添加によるＧ’及びＧ”値の低下は、ＨＡ−５Ｃ１０注入を容易にすることができる。
【表５】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規ヒアルロン酸誘導体、及びその製造方法に関する。本発明はまた、前記新規誘導体の使用、特に医薬分野での使用にも関する。
【０００２】
溶液中で物理的相互作用により会合する疎水的に修飾した水溶性高分子は、しばしば効果的なレオロジー調節剤である（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｄｉａ：Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｇｌａｓｓ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｄ．；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ ２２３；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８９；Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｒｈｅｏｌｏｇｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ；Ｓｃｈｕｌｚ，Ｄ．Ｎ．，Ｇｌａｓｓ，Ｊ．Ｅ．，Ｅｄｓ．；ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ４６２；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９１；Ｗｉｎｎｉｋ，Ｍ．Ａ．；Ｙｅｋｔａ，Ａ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．１９９７，２，４２４）。これらの高分子は、塗料、化粧品、食品、油回収などの多くの応用分野において増粘剤として使用される。このような高分子の主要な微細構造的特徴は、水溶液において弱い分子内及び分子間疎水性相互作用を生じるその能力である。準希薄領域（semi-dilute regime）においては、これらの分子間会合が優勢である。従って、シアシニング（shear thinning）挙動を示す高粘性溶液又は物理ゲルを得ることができる。疎水的に修飾した高分子電解質では、粘度低下が通常観察される非会合性高分子電解質とは異なり、塩の添加時に溶液粘度を数桁増大させることも可能である。多数の研究が、合成の会合性高分子電解質に捧げられてきた。しかしながら、食品産業、製薬学、化粧品学、及び医薬の分野において、会合性の基を有する天然に存在する高分子電解質により提供され得る多数の応用にもかかわらず、このような高分子の型はほとんど提案されたことがなかった（Ｓｉｎｑｕｉｎ，Ａ．；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｐ．；Ｍａｒｃｈａｌ，Ｐ．；Ｃｈｏｐｌｉｎ，Ｌ．；Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ，Ｅ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｓｕｒｆ Ａ １９９６，１１２，１９３；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．；Ｈｏｕｚｅｌｌｅ，Ｍ．Ｃ．；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｐ．；Ａｘｅｌｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖ．；Ｇｅｏｆｆｒｏｙ−Ｃｈａｐｏｔｏｔ，Ｃ．；Ｃａｒｒe，Ｍ．Ｃ．；Ｖｉｒｉｏｔ，Ｍ．Ｌ．；Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ，Ｅ．Ｌａｎｇｍｕｉｒ １９９８，１４，４４８２；Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｓ．；Ｈｕｂｅｒｔ，Ｐ．；Ｐａｙａｎ，Ｅ．；Ｍａｒｃｈａｌ，Ｐ．；Ｃｈｏｐｌｉｎ，Ｌ．；Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ，Ｅ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．２００１，５４，１０２；Ｄｅｓｂｒｉeｒｅｓ，Ｊ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｃ．；Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｍ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．１９９６，１９，２１；Ｄｅｓｂｒｉeｒｅｓ，Ｊ．；Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｍ．；Ｂａｂａｋ，Ｖ．；Ｖｉｋｈｏｒｅｖａ，Ｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，３９，２０９；Ａｕｚeｌｙ，Ｒ．；Ｒｉｎａｕｄｏ，Ｍ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．２００３，３，５６２）。
【０００３】
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、グリコサミノグリカン群に属する、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸との二糖繰り返し単位からなる直鎖状多糖であり、前記繰り返し単位は、下記式：
【化１】
を有する。
【０００４】
ヒアルロン酸は、滑液、軟骨、硝子体液及び細胞外マトリックスの成分であり、そこで重要な構造的及び生物学的役割を演ずる。ヒアルロン酸の製造は、伝統的に、ヒト又は動物の組織からの抽出プロセスに基づいていた。臍帯、オンドリの鶏冠又はウシの硝子体液は、医薬産業及び化粧品産業において、様々な応用のための高分子量ヒアルロン酸を提供する原材料として広く使用された。しかしながら、ヒト又は動物の供給原料からの抽出プロセスでは、ウイルス感染の危険性があり、安全なＨＡの製造が可能ではない。更に、動物組織からのプロテオグリカンとの複合体形成のため、経済的に実行可能な方法で純粋なＨＡを得ることは困難である（Ｏ’Ｒｅｇａｎ，Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｉ，Ｉ．，Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉ，Ｆ．，ＤｅＬｕｃａ，Ｃ．，ａｎｄＬａｎｓｉｎｇ，Ｍ．（１９９４）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １６，２８３−２８６．）。
【０００５】
現今では、製造プロセスは、ヒト又は動物の原材料からの抽出プロセスに基づいているだけでなく、ＨＡプロデューサーとしての微生物を用いるバイオテクノロジープロセスにも基づいている。Ｃ群ストレプトコッカス・エクイシミリス（Streptococcus equisimilis）、又はパスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）などのいくつかの株は、様々な炭水化物からＨＡを産生する能力を有する。様々な発酵プロセスが、文献に記載され、又は特許化（ＫＲ８７０１８１５、ＤＥ１００１９８６８、ＪＰ２０００１８９１８６）されているが、そのプロセスは、すべて以下の同じ経路に基づいている：
・細菌又は酵母菌のＧＭＯ（遺伝子組み換え生物（genetically modified organism））株又は非−ＧＭＯ株の使用、
・菌株増殖及びＨＡ産生のための炭水化物（例えば、グルコース、フルクトース．．．）に由来する炭素源、
・菌株増殖及びＨＡ産生のための窒素源（動物又は植物）、
・制御された条件での反応装置（発酵装置）の使用、
・発酵ブロスから細胞を除去する精製プロセス、
・発酵ブロスからＨＡを回収する精製プロセス。
【０００６】
粘性補給（viscosupplementation）は、ＨＡの最も広く知られた使用である。それは病的滑液を置き換えて、内因性ヒアルロン酸の弾性及び粘性を補給するために使用される。（Ｂａｌａｚｓ ＥＡ．Ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ．Ｉｎ ｈｅｌｆｅｔ ＡＪ（ｅｄ）Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｋｎｅｅ ２ｅｄｎ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：ＪＢ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，１９８２；６１−７４）．
【０００７】
変形性関節症において膝の痛みの治療成功の鍵となる点は、くり返しの注入を回避するために、及び化学修飾したＨＡの非生物分解性残渣の生体内蓄積の危険性を回避するために、できるだけ長くＨＡのレオロジー特性を維持することである。
【０００８】
関節炎にかかった関節の滑液の粘性補給に使用される様々なヒアルロン酸としては、Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（商標）（Ａｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａｒｔｈｒｕｍ（商標）（ＬＣＡ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｈｙａｌｇａｎ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｓｕｐａｒｔｚ（商標）（Ｓｍｉｔｈ＆Ｎｅｐｈｅｗ）及びＡｄａｎｔ（商標）（Ｔｅｄｅｃ Ｍｅｉｊｉ Ｆａｒｍａ ＳＡ，Ｅｓｐａｇｎｅ）を挙げることができる。
【０００９】
Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）Ｇ−Ｆ２０は、化学的に架橋したヒアルロン酸（オンドリの鶏冠由来）を経て製造されるＨｙｌａｎ Ａ流体８０％及びＨｙｌａｎ Ｂゲル２０％からなる。Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）は、生理的運動の全周波数範囲にわたり高い弾性パーセンテージを有するように、特に設計されている。従って、このＨＡ製剤は、膝の変形性関節症による症状がある患者への関節内注射剤として承認されている（米国特許第５，０９９，０１３号及び第４，７１３，４４８号明細書）。
【００１０】
Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（商標）は、オンドリの鶏冠からの高純度ヒアルロナンから作られた、高分子量（１．０〜２．９百万ダルトン）からなる、生理食塩水に溶解された、粘性滅菌溶液である。これはまた、膝の変形性関節症において痛みの治療にも必要とされている。
【００１１】
Ａｒｔｈｒｕｍ（商標）は、分子量２．４百万ダルトンの細菌性ヒアルロン酸の滅菌溶液である。
【００１２】
Ｈｙａｌｇａｎ（商標）は、オンドリの鶏冠からの超高純度高分子量ヒアルロナンであり、平均して分子量０．５百万ダルトンを有し、このＨＡ製剤は、膝の変形性関節症による症状がある患者への関節内注射剤として承認されている。
【００１３】
天然のＨＡは直鎖状であり、比較的低い粘性を有するのに対して、Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）は、ゲル画分を含有する。Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）は、加水分解剤に対してはより安定になるが、しかし非生物分解性の化学的接合部を含む。
【００１４】
本発明の目的は、粘性補給、特に関節炎にかかった関節の滑液の粘性補給に使用できるであろう新規ヒアルロン酸誘導体を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、アルキル基を有する新規ヒアルロン酸誘導体を提供することである。
【００１６】
本発明の目的はまた、前記ヒアルロン酸誘導体の新規な製造方法をも提供することであり、前記方法は好収率を有する。
【００１７】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数、特に１４００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ’）：
【化４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのｐ個の炭素原子を含む環基を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であり、
Ｒ”ｉは、Ｈ又はｐ’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐ’は、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐ＋ｐ’は２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ’）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【００１８】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【００１９】
前記のＺが二価対イオンを表すとき、Ｚは、鎖間架橋結合を引き起こして、溶解度を低下させることができる。
【００２０】
前記の式（Ｉ）で表される諸化合物は、約３０００００〜２．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の範囲の分子量を有し、好ましくは８０００００〜１．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の範囲の分子量を有する。
【００２１】
前記の式（Ｉ）によれば、式（Ｉ）で表される諸化合物は、ｎ個のモチーフの繰り返しを含有する諸化合物であり、そこでは、１個のモチーフは下記式：
【化８】
を有する。
【００２２】
従って、式（Ｉ）においては、各モチーフ「ｉ」がＲｉ基を含有する。各モチーフは、前記のように各モチーフについて異なるＲｉ基を含有することができ、従ってＲｉ基は、第１のモチーフについてはＲ１に相当し、第２のモチーフについてはＲ２に相当し、第３のモチーフについてはＲ３に相当し、そして（ｎと番号付けされた）最後のモチーフについてはＲｎに相当する。
【００２３】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００２４】
より有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが１９００〜３７００の範囲の整数、好ましくは２０００〜３８００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００２５】
有利な実施態様によれば、前記の式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）においては、ｋは、２〜１２の範囲の整数を表す。
【００２６】
前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物は、ｋが１７を超える場合、又はｐが１７を超えるか、又はｋ＋ｐが２８を超える場合は、水溶液に非可溶の諸化合物である。
【００２７】
有利な実施態様によれば、前記の式（ＩＩＩ）においては、Ｒ’ｉは、３〜１６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表す。
【００２８】
本発明は、前記の式（Ｉ）で少なくとも１個のＲｉ基が式（ＩＩＩ）で表される基である、前記の式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。従って、本発明は、「ｉ」と番号付けされた少なくとも１個のモチーフが式（ＩＩＩ）で表される基を含有する、前記の諸化合物の使用に関する。
【００２９】
ｋ＋ｐの値は、所与のＲｉ基に対して（又は所与のＲ’ｉ基に対して）定義される。
【００３０】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋ＋ｐが１１〜２８の範囲にあり、好ましくは１１〜２０の範囲にある、前記の式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の修飾したＨＡ（式（Ｉ）で表される諸化合物）は、系の弾性を増し自己修復的性格を与える可動接合部を含有する。
【００３２】
粘弾性は、動的レオロジーによって与えられる高分子溶液の特性である；この特性は、付与応力に対する材料の応答における弾性成分（Ｇ’）と粘性成分（Ｇ”）の存在に関係する。
【００３３】
ゲルは３Ｄ網目構造である；それは化学反応又は物理的相互作用により架橋され得る。化学ゲルは、共有結合により安定化され（任意の周波数に対してＧ’＞Ｇ”）、一方物理ゲルは、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水結合などのような可逆的二次結合により安定化される。これらの条件においては、所与の実験条件においてそれぞれの系に特徴的なω０（臨界周波数）よりも大きな所与の周波数領域においては、Ｇ’は、Ｇ”よりも大きい。
【００３４】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化９】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ’）：
【化１１】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのｐ個の炭素原子を含む環基を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であり、
Ｒ”ｉは、Ｈ又はｐ’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐ’は、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐ＋ｐ’は２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ’）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加（tissue augmentation）、眼科手術などのビスコサージェリー（viscosurgery）、ビスコプロテクション（viscoprotection）、手術後適用のビスコセパレーション（viscoseparation）、受動的薬物送達（passive drug delivery）、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用に関する。
【００３５】
本物質の粘弾性特性は、外科手術を容易にするために（ビスコサージェリー）、傷つきやすい組織表面を保護するために（ビスコプロテクション）、癒着形成を少なくするために（手術後適用のビスコセパレーション）、及び関節炎にかかった関節の痛みを減らし機能を回復させるために（粘性補給）使用することができる。
【００３６】
粘性補給用流体の性能は、レオロジーにより特徴付けられる。粘弾性流体のレオロジープロファイル（Ｇ’：貯蔵弾性率及びＧ”：損失弾性率（応力付与周波数の関数として））は、例えば低周波数ではＧ”＞Ｇ’であり、臨界周波数（ω０（Ｈｚ））を超えると、Ｇ’は、Ｇ”よりも大きくなる。
【００３７】
低周波数では、健康な関節の滑液は、大部分は粘性流体として振舞う；生理的運動において、及び遅い歩行（ω＝０．５Ｈｚ）で起こる応力よりもいくらか小さい応力を受けたとき、本物質は、（クロスオーバーポイントでは）大部分弾性固体として働きはじめる（Ｇ’＞Ｇ”）。
【００３８】
病的状態の滑液（例えば、関節炎にかかった関節）においては、生理的変形の力を受けたとき、その流体は大部分粘性流体として振舞い、組織に弾性固体の保護を与えない。
【００３９】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用に関する。
【００４０】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化１５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用にも関する。
【００４１】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される化合物の前記の使用に関する。
【００４２】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される化合物の前記の使用に関する。
【００４３】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化１８】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１９】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
【００４４】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表す、式（Ｉ）を有する化合物の前記の使用に関する。
【００４５】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される化合物の前記の使用に関する。
【００４６】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基であるが、但し、少なくとも１個の前記Ｒｉ基が式（ＩＩＩ）で表される基であるものとする、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００４７】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００４８】
Ｒｉ基が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基に相当するとき、語法の簡略化のために、以下「修飾したＲｉ基」と表す。
【００４９】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％、好ましくは２５〜１００％、最も好ましくは５０％が式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５０】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの０〜９５％が式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記定義の使用に関する。
【００５１】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０〜２８．５％が式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５２】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０．１〜３０％が式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記定義の使用に関する。
【００５３】
有利な実施態様によれば、本発明は、全Ｒｉ基のうちの０〜７．６％が式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５４】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０．４〜８％が式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記定義の使用に関する。
【００５５】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５６】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５７】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００５８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化２１】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用にも関する。
【００５９】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００６０】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが１９００〜３８００、又は２０００〜３７００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００６１】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化２４】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
【００６２】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用に関する。
【００６３】
より有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが２０００〜３８００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用にも関する。
【００６４】
本発明はまた、ｐが８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７である、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用にも関する。
【００６５】
本発明はまた、ｋが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７である、式（Ｉ）で表される諸化合物の使用にも関する。
【００６６】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００６７】
このような置換度（２〜３０％）は、本発明の生成物の重要な特徴であり、得られた流体の物理特性は、この置換度に関係している。このような置換度により、溶解度特性の維持及びアルキル鎖の会合の維持が可能となり、均一な網目構造（そこでは静電斥力がゲル膨潤を引き起こす）を得る。
【００６８】
前記置換度は、本発明の諸化合物において、静電斥力と疎水性引力との間の均衡が存在するように選択される。
【００６９】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が、修飾したＲｉ基を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７０】
このような好ましい置換度は、架橋の制御をもたらし、ゲル膨潤を維持しながらアルキル鎖の会合を可能にする。
【００７１】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％、好ましくは２５〜１００％、最も好ましくは５０％が、式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７２】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの０〜９５％が、式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７３】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０〜２８．５％が、前記定義の式（ＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７４】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの０，１〜３０％が、式（ＩＩＩ）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７５】
本発明は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％が、前記定義の式（ＩＩＩ）で表される基を表し、ｐが１０である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７６】
本発明は、ｋが４に等しいか又は４を超える、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７７】
本発明は、ｋが４である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７８】
本発明は、ｎが２４００〜３８００の範囲の整数、好ましくは２４００〜３７００の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００７９】
ｎが２４００〜３８００の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される前記の諸化合物は、約１×１０６〜１．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の分子量を有する。
【００８０】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２７】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化２８】
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ−１）：
【化２９】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用に関する。
【００８１】
これらの好ましい諸化合物の利点は、次の通りである：疎水性相互作用による非共有架橋、良好な水溶液中溶解度、良好なレオロジー特性及び市場で生産されている粘性補給剤に比べてより高い粘性補給性能（実験の部を参照のこと）。
【００８２】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化３０】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化３１】
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ−１）：
【化３２】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用にも関する。
【００８３】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が式（ＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−１）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００８４】
本発明は、全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ−１）で表される基を表し、全Ｒｉ基のうちの３％が式（ＩＩ−１）で表される基である、式（Ｉ）で表される諸化合物の前記の使用に関する。
【００８５】
ｎが２４００〜３８００の範囲の整数である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【００８６】
これらの好ましい諸化合物は、注入化合物量を減少させると同時に、その弾性特性がＳｙｎｖｉｓｃ（商標）の弾性特性よりも良好であるので、特に有利である。
【００８７】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化３３】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化３４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ’）：
【化３５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖、又はアダマンタンなどのｐ個の炭素原子を含む環基を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であり、
Ｒ”ｉは、Ｈ又はｐ’個の炭素原子を含む直鎖状若しくは分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐ’は、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐ＋ｐ’は２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ’）で表される基である）
を有する化合物にも関する。
【００８８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化３６】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化３７】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化３８】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物にも関する。
【００８９】
本発明の諸化合物は、粘弾性であり、明確な極性（親水性；ここではＨＡ骨格）領域及び非極性（疎水性；ここではアルキル鎖）領域を含有するので、両親媒性である。
【００９０】
本発明の諸化合物は、非毒性である。
【００９１】
本発明の諸化合物は、生体内で、生物体により容易に除去され得る非毒性の分子に分解され得る。
【００９２】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１〜１２の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物に関する。
【００９３】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが１〜６の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物に関する。
【００９４】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｋが１３〜１７の範囲の整数を表し、且つｐが７〜１７の範囲の整数である、式（Ｉ）で表される諸化合物に関する。
【００９５】
本発明の有利な化合物は、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が前記定義の修飾したＲｉ基を表す、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９６】
有利な実施態様によれば、本発明の化合物は、全Ｒｉ基のうちの８％が前記定義の修飾したＲｉ基を表す、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９７】
他の有利な実施態様によれば、本発明の化合物は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％、好ましくは２５〜１００％、最も好ましくは５０％が、前記定義の式（ＩＩＩ）で表される基である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９８】
他の有利な実施態様によれば、修飾したＲｉ基のうちの０〜９５％が式（ＩＩ）で表される基である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９９】
本発明による特に好ましい化合物は、修飾したＲｉ基のうちの５〜１００％が前記定義の式（ＩＩＩ）（ここでｐは１０である）で表される基である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１００】
本発明は、ｋが４に等しいか又は４を超える、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１０１】
本発明は、ｋが４である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１０２】
本発明はまた、下記式（Ｉ−２）：
【化３９】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−２）：
【化４０】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−２）：
【化４１】
（式中、ｐは、７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０である）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−２）で表される基である）
を有する、前記定義の化合物にも関する。
【０１０３】
式（Ｉ−２）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−２）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−２）で表される基に相当する、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１０４】
式（ＩＩ−２）で表される基は、ｋが４である、式（ＩＩ）で表される基に相当する。
【０１０５】
式（ＩＩＩ−２）で表される基は、ｋが４である、式（ＩＩＩ）で表される基に相当する。
【０１０６】
本発明は、下記式（Ｉ−３）：
【化４２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−３）：
【化４３】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−３）：
【化４４】
（式中、ｋは、４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−３）で表される基である）
を有する、化合物に関する。
【０１０７】
式（Ｉ−３）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−３）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−３）で表される基に相当する、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１０８】
式（ＩＩ−３）で表される基は、式（ＩＩ）で表される基に相当する。
【０１０９】
式（ＩＩＩ−３）で表される基は、ｐが１０である、式（ＩＩＩ）で表される基に相当する。
【０１１０】
本発明の好ましい化合物は、下記式（Ｉ−４）：
【化４５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化４６】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−１）：
【化４７】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する。
【０１１１】
式（Ｉ−４）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−１）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−１）で表される基に相当する、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１１２】
式（ＩＩ−１）で表される基は、ｋが４であり且つｐが１０である、式（ＩＩ）で表される基に相当する。
【０１１３】
式（ＩＩＩ−１）で表される基は、ｋが４であり且つｐが１０である、式（ＩＩＩ）で表される基に相当する。
【０１１４】
本発明のもう一つの好ましい化合物は、下記式（Ｉ−５）：
【化４８】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化４９】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−１）：
【化５０】
で表される基；
を表し、
且つ式中、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する。
【０１１５】
式（Ｉ−５）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩ−１）で表される基に相当し、式（ＩＩＩ）で表される基が式（ＩＩＩ−１）で表される基に相当し、そして全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が式（ＩＩＩ−１）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物に相当する。
【０１１６】
有利な実施態様によれば、本発明は、全Ｒｉ基のうちの８％が修飾したＲｉ基（式中、ｋは４であり且つｐは１０である）を表す、前記の式（Ｉ−５）で表される化合物に関する。
【０１１７】
有利な実施態様によれば、本発明は、修飾したＲｉ基（式中、ｋは４であり且つｐは１０である）のうちの５〜１００％が式（ＩＩＩ−１）で表される基である、前記の式（Ｉ−５）で表される化合物に関する。
【０１１８】
本発明による有利な化合物は、全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ−１）で表される基を表し、且つ全Ｒｉ基のうちの３％が式（ＩＩ−１）で表される基である、前記定義の式（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）で表される化合物である。
【０１１９】
本発明は、ｎが２４００〜３７００の範囲の整数である、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１２０】
高いほうの分子量のもの（この範囲の上述のもの）を使用するほうが、レオロジーパラメーターがより高くなるために、興味深い；このことは、ＨＡ３００（分子量３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１を有する本発明の諸化合物）及びＨＡ１５００（分子量１，５００，０００ｇ・ｍｏｌ−１を有する本発明の諸化合物）の特性を比較するときに実証される（図２及び図４を参照のこと）。
【０１２１】
前記の式（Ｉ）で表される本発明の諸化合物は、化学的架橋プロセスなしで得られるので、特に有利である：従って、前記諸化合物は、化学的に架橋したＳｙｎｖｉｓｃ（商標）と違い、濾過することができる。更に、前記諸化合物は、緩衝溶液で希釈する間、その粘弾性特性を維持するという特性を示す（実験の部を参照のこと）。
【０１２２】
本発明はまた、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物の混合物を含む組成物にも関する。
【０１２３】
前記混合物は、同じ式（Ｉ）を有する諸化合物を含有することができる。そなわち、ｎが同一であり、且つ各モチーフ「ｉ」の各Ｒｉが同一である、式（Ｉ）で表される諸化合物か、又はｎが同一であり、且つ各モチーフ「ｉ」の各Ｒｉが同一ではない、式（Ｉ）で表される諸化合物を含有することができる。
【０１２４】
前記混合物はまた、同じ式（Ｉ）を有しない諸化合物を含有することもできる。すなわち、ｎが異なることができ、及び／又は各モチーフ「ｉ」の各Ｒｉが同一ではない、式（Ｉ）で表される諸化合物を含有することもできる。
【０１２５】
本発明はまた、ヒアルロン酸と前記定義の式（Ｉ）で表される化合物との混合物を含む組成物にも関する。
【０１２６】
好ましくは、本発明は、約４００，０００〜２．７×１０６ｇ・ｍｏｌ−１の分子量を有するヒアルロン酸又はその塩形態と前記定義の式（Ｉ）で表される化合物との混合物を含む組成物であって、前記ヒアルロン酸が非修飾の天然ヒアルロン酸に相当するものである組成物に関する。
【０１２７】
有利な実施態様によれば、前記定義の前記組成物は、ヒアルロン酸１〜９９％及び前記定義の式（Ｉ）で表される化合物１〜９９％、好ましくは５０〜９９％を含む。
【０１２８】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体と合わせて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１２９】
本発明の誘導体は、薬物送達に適合させることができるが、化粧品及び医療など、医薬品以外の領域で他の多くの応用にも適合させることができる。
【０１３０】
上述の薬学的に許容可能な担体の例は、シクロデキストリン（α、β又はγ）である。
【０１３１】
シクロデキストリンは、本発明の化合物の粘度を低下させ、それにより前記化合物の注入がより容易になるので、本発明において特に適切である。より正確には、疎水性鎖がシクロデキストリンの空洞中にカプセル化されることによりマスクされるために、シクロデキストリンの接触において、疎水性相互作用が破壊される。
【０１３２】
本発明の化合物の注射剤にシクロデキストリンを添加することにより、前記化合物の生物体内流動が容易になる。
【０１３３】
医薬組成物注入後、シクロデキストリンと本発明の化合物との間の相互作用が弱いので。
【０１３４】
注入後、シクロデキストリンは生物体内において希釈により拡散する、そしてまた脂質などのインシトゥーの分子との競合的疎水性相互作用のため。
【０１３５】
アルキル鎖とＣＤとの間の相互作用は、可逆的である。
【０１３６】
前記医薬組成物は、非毒性である。
【０１３７】
前記の医薬組成物においては、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の量は、約１〜約３０ｇ・Ｌ−１の範囲であり、好ましくは約１０ｇ・Ｌ−１である。
【０１３８】
更に、本発明の医薬組成物は、ゲル様特性を与える溶液形態にあり、注射器でより容易に注入され得る。
【０１３９】
本発明はまた、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、及びテトラデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン界面活性剤と合わせて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物、特に医薬組成物にも関する。
【０１４０】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化５１】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化５２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化５３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは３〜１６の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化５４】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化５５】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化５６】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化５７】
（ｋは前記定義のとおりである）
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｐｉｃ−ＢＨ３及びＰｙｒ−ＢＨ３などの還元剤の存在下に、炭素原子１〜１７個、好ましくは３〜１６個を含み、特に炭素原子を少なくとも７個含み、好ましくは炭素原子１０個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１４１】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１４２】
還元剤の使用により、還元剤を用いない同じ反応と比較したとき、前記還元剤がヒドラゾン結合を安定化するので、アルデヒドとヒドラジド間の反応収率が改良される。
【０１４３】
前記還元剤を用いないで同じプロセスを実施することにより、本発明の生成物を得ることはできない：その場合は結局、極少量のヒドラゾンを得るだけとなる。
【０１４４】
有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが７２０〜６２５０の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の製造方法に関する。
【０１４５】
より有利な実施態様によれば、本発明は、ｎが２０００〜３８００の範囲の整数を表す、式（Ｉ）で表される諸化合物の製造方法に関する。
【０１４６】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化５８】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化５９】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化６０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化６１】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化６２】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化６３】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化６４】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、還元剤の存在下に、炭素原子１〜６個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１４７】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１４８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）：
【化６５】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化６６】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ）：
【化６７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超える整数、特に７〜１７の範囲の整数であり、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化６８】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化６９】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化７０】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化７１】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、還元剤の存在下に、少なくとも７個の炭素原子を含み、好ましくは１０個の炭素原子を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１４９】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１５０】
本発明はまた、下記式（Ｉ−５）：
【化７２】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ、（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化７３】
で表される基；
又は下記式（ＩＩＩ−１）：
【化７４】
で表される基；
を表し、
且つ式中、全Ｒｉ基のうちの２〜３０％は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が次の工程：
−式（Ａ）：
【化７５】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、ＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ−１）：
【化７６】
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ−１)：
【化７７】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ−１）：
【化７８】
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ−１）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ−１）で表される化合物を、還元剤の存在下に、１０個の炭素原子を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ−５）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法にも関する。
【０１５１】
本発明はまた、前記定義のような方法により得られるような生成物にも関する。
【０１５２】
本発明はまた、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物を一緒に混合することによる、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物の混合物を含む組成物の製造方法にも関する。
【０１５３】
本発明はまた、直鎖状ヒアルロン酸（修飾していない天然ヒアルロン酸及びその塩形態）の溶液を、前記定義の式（Ｉ）で表される諸化合物の溶液と混合することによる、ヒアルロン酸と前記定義の式（Ｉ）で表される化合物との混合物を含む組成物の製造方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】Ｃ−１０アルキル鎖（ｐ＝１０）を有する式（Ｉ）（式中、全Ｒｉ基のうちの５％が、ｋ＝４及びｐ＝１０を有する式（ＩＩＩ）で表される基である（ＤＳ＝０．０５））で表される化合物の１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，８０℃，６ｍｇ・ｍＬ−１／Ｄ２Ｏ（ＨＯＤシグナル：４．１１ｐｐｍ））。
【図２】次の市販品と本発明の誘導体についての、ＮａＣｌ ０．１Ｍ中２５℃での、ずれ速度の関数としての粘度（ｍＰａ．ｓ）を与える流動実験。市販のＨＡ（市販用書面から引用した値）：Ａｒｔｈｒｕｍ（商標）（○）；Ｏｒｔｈｏｖｉｓｃ（商標）（□）；Ｓｕｐａｒｔｚ（商標）／Ａｄａｎｔ（商標）（◇）；Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（×）；及び本発明の式（Ｉ）で表されるＨＡ誘導体：ＨＡ−５Ｃ１０（分子量３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１（＋）及び１，５００，０００ｇ・ｍｏｌ−１（△））。
【図３】ずれ速度（ｓ−１）の関数としての粘度（Ｐａ．ｓ）；緩衝液中３７℃での、市販の試料Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（菱形印を用いた曲線）の、直鎖状ＨＡ（天然ＨＡ）（三角印を用いた曲線）及び本発明のＨＡ誘導体（本発明による式（Ｉ）で表される諸化合物）（四角印を用いた曲線）との比較。
【図４】３７℃での動的実験における周波数の関数としてのＧ’（黒記号）及びＧ”（白記号）：対照のＨＡ（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）を１０ｇ／Ｌで対照として使用）（菱形印）から得た結果の、本発明の式（Ｉ）で表されるＨＡ誘導体、すなわち５Ｃ−１０（Ｍｗ＝３００，０００）（丸印）及び５−Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６）（三角印）から１０ｇ／Ｌで得た結果との比較。本発明のＨＡは、緩衝溶液中３７℃で試験する。
【図５】緩衝液中３７℃での様々な試料の酵素分解。レオロジー試験を開始するのに必要な応答遅延時間（delay）の間に速やかな第１ステップが起こる。この図は、直鎖状ＨＡ（天然ＨＡ）（三角印）、本発明１５００ＫのＨＡ−５Ｃ１０（分子量１，５００，０００ｇ・ｍｏｌ−１）（実線）、及び市販の対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））（四角印）についての、時間（秒）の関数としての複素還元粘度比（reduced complex viscosity ratio）（h＊（ｔ）／h＊０）を表す（h＊０：初期値）。
【図６】混合物ＨＡ／本発明のＨＡ−５Ｃ１０（式（ＩＩＩ）（式中、ｐ＝１０及びｋ＝４）で表される基であるＲｉ基５％を有する、式（Ｉ））についての、周波数の関数としての弾性率Ｇ’（Ｐａ）の漸進的変化。この図は、以下の生成物について、周波数の関数としてのＧ’を表す：Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）（＋）、本発明のＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ）単独（□）、本発明のＨＡ−５Ｃ１０のＨＡ（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ）との混合物（次のそれぞれの百分率のＨＡ−５Ｃ１０を含む：９０％（◇）、８０％（△）、７０％（×）、６０％（○）、及び５０％（−））。
【図７】混合物ＨＡ／ＨＡ−５Ｃ１０（その組成は０／１００％〜５０／５０％（重量百分率）の範囲である）についての、１Ｈｚ（□）及び０．１Ｈｚ（△）でのＧ’の値（Ｐａ）。高分子の全濃度は、２５℃緩衝溶液中１０ｇ／Ｌである。
【図８】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０、単独（四角印）、又は天然α−ＣＤの（Ｃ１０（ｐ＝１０）のアルキル鎖に関して）１モル当量共存（三角印）若しくは３モル当量共存（丸印）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（Ｐａ）（白記号）及びＧ”（Ｐａ）（黒記号）。
【図９】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０、単独（丸印）、又は天然β−ＣＤの（Ｃ１０（ｐ＝１０）のアルキル鎖に関して）１モル当量共存（四角印）及び３モル当量共存（三角印）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（白記号）及びＧ”（黒記号）。
【図１０】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ／ｍｏｌ）、単独（丸印）、又は天然α−ＣＤの（Ｃ１０（ｐ＝１０）のアルキル鎖に関して）１モル当量共存（四角印）若しくは４モル当量共存（三角印）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（Ｐａ）（白記号）及びＧ”（Ｐａ）（黒記号）。
【図１１】２５℃でＮａＣｌ ０．１Ｍ中１０ｇ／Ｌでの本発明のＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ／ｍｏｌ）、単独（丸印）、又はデシル硫酸ナトリウム（アニオン界面活性剤）についてＣＭＣ／４に等しい濃度のデシル硫酸ナトリウム共存（三角印）、若しくはＣＭＣに等しい濃度のデシル硫酸ナトリウム共存（菱形印）若しくは４ＣＭＣに等しい濃度のデシル硫酸ナトリウム共存（四角印）（ここでＣＭＣは前記アニオン界面活性剤の臨界ミセル濃度に相当する）についての、周波数（Ｈｚ）の関数としてのＧ’（Ｐａ）（白記号）及びＧ”（Ｐａ）（黒記号）。
【０１５５】
＜実験の部＞
材料
本発明で原料として使用するヒアルロン酸は、前に記載した経路に基づいている。すなわち、非ＧＭＯ株、炭素原としてのグルコース、窒素源としての小麦タンパク質、並びに濾過プロセス及びアルコール沈殿法及び乾燥に基づく精製プロセスを用いる経路に基づいている。この多糖は、粘性補給（関節炎にかかった関節の痛み減少及び機能回復）、組織工学（３Ｄ細胞培養生体吸収性足場材）及び薬物送達において多くの応用例を有する、新しい生体適合性材料開発の魅力的な基礎的要素（building block）となってきている。（Ｌａｐｃｉｋ Ｊｒ．，Ｌ．；Ｌａｐｃｉｋ，Ｌ．；Ｄｅ Ｓｍｅｄｔ，Ｓ．；Ｄｅｍｅｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９８，９８，２６６３；Ｎｅｗ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ：Ｒｅｄｅｆｉｎｉｎｇ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ；Ａｂａｔａｎｇｅｌｏ Ｇ．，Ｗｅｉｇｅｌ Ｐ．Ｈ．Ｅｄｓ．；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２０００）．
【０１５６】
この細菌性ヒアルロン酸ナトリウムを、本研究において使用した。分子量分布（ｗ（Ｍ））及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、０．１Ｍ ＮａＮＯ３中５×１０−４ｇ／ｍＬの濃度の溶液からのトリプル検出装置を用いるサイズ排除クロマトグラフィーにより測定した。試料の多分散性は、Ｍｗ／Ｍｎ〜１．５である。重量平均分子量は、１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ及び３×１０５ｇ／ｍｏｌであると測定された。以下において、これらの試料を、それぞれＨＡ１５００及びＨＡ３００と呼ぶ。タンパク質含有量は、０．１重量％未満であると測定された。アルデヒド鎖（１−デカナール又は１−ドデカナール）及びすべての他の化学薬品はＦｌｕｋａ（Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。
【０１５７】
ＮＭＲスペクトル
１ＨＮＭＲ実験は、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒにより製造されたＤＲＸ４００スペクトロメーターを用いて行なった。１ＨＮＭＲスペクトルは、１６Ｋのデータポイントを用いて集めた。酸化ジュウテリウムは、ＳＤＳ（Ｖｉｔｒｙ，Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。
【０１５８】
＜式（Ｉ）で表される諸化合物の合成＞
【化７９】
【０１５９】
ＨＡ−ＡＤＨ３（ｋ＝４を有する本発明の化合物（Ｃ−１））
ＨＡ３００（４ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）（ｎ＝７５０を有する化合物（Ａ））を、水に溶解して、濃度４ｇ／Ｌとした。この溶液に、アジピン酸ジヒドラジド（１７．３ｇ，９９．７ｍｍｏｌ）（化合物（Ｂ−１））を添加した。次いで０．１Ｎ ＨＣｌを用いて、反応のｐＨを４．７５±０．０５に調整した。次に、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．２８７ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の水溶液を、混合物にゆっくり添加した。０．１Ｎ ＨＣｌの添加により、反応混合物のｐＨを、４．７５±０．０５に維持した。更なるｐＨ変化が観察されなくなるまで（すなわち４時間）、室温で反応を進行させておいた。次いで０．１Ｎ ＮａＯＨで反応のｐＨを７．５に調整した。濃度０．５ＭでＮａＣｌを添加後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの割合が約３／２（ｖ／ｖ）でＥｔＯＨを用いて、修飾したＨＡを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、ＨＡ−ＡＤＨ（３．４８ｇ，８５％）を得た。最終生成物の化学的完全性と純度は、１ＨＮＭＲにより確認した。ＨＡのアノマープロトン及びＡＤＨのメチレンプロトンから生じるＮＭＲシグナルのデジタル積分は、置換度０．０８を与えた。
【０１６０】
アルキル化ＨＡ５ａ（本発明による式（Ｉ）（ｋ＝４；ｐ＝１０）で表される諸化合物）
ＨＡ−ＡＤＨ３（０．６ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）／水（１４４ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（８２ｍＬ）を添加した。次いで０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下により、溶液のｐＨを５．１±０．５に調整した。次いでアルデヒド鎖（１−デカナール）（０．０１５ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）（ｐ＝１０）を添加し、そのあとＮａＣＮＢＨ３（還元剤）（０．２１ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）／水（２ｍＬ）溶液を添加した。室温で２４時間撹拌後、次いで０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で反応のｐＨを７．５に調整した。０．５Ｍ濃度でＮａＣｌを添加後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの割合が約３／２（ｖ／ｖ）でＥｔＯＨを用いて、修飾したＨＡを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、ｎ＝７５０で、且つ全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１０）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である、ＨＡ−５Ｃ１０を得た。
【０１６１】
高分子は、ＨＡ−ｘＣｙ（式中、ｘは、１００のＲｉ基に対する式（ＩＩＩ）で表されるＲｉ基の数であり、ｙは、ペンダントアルキル鎖の炭素数（ｐ）である）として示される。
【０１６２】
前記の合成はまた、他の型のアルデヒド鎖を用いても実施できるであろう。
【０１６３】
アルキル化ＨＡ５ａ（本発明による式（Ｉ）（ｋ＝４；ｐ＝１０）で表される諸化合物）の代替合成方法は、次の通りである：
ＨＡ６００（１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）（化合物（Ａ）（ｎ＝１５００））を水に溶解して、濃度を２ｇ／Ｌとした。この溶液にアジピン酸ジヒドラジド（０．４３２ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）（化合物（Ｂ−１））を添加した。１５時間撹拌後、０．２２μｍメンブランを通して溶液を濾過した。次いで０．５Ｍ ＨＣｌを用いて、反応のｐＨを４．７５±０．０５に調整した。次に、混合物に１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０７１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の水溶液をゆっくり添加した。０．５Ｍ ＨＣｌの添加により、反応混合物のｐＨを４．７５±０．０５に維持した。更なるｐＨの変化が観察されなくなるまで（すなわち４時間）、室温で反応を進行させておいた。次いで０．５Ｍ ＮａＯＨを用いて、反応のｐＨを７．５に調整した。ミリポアメンブラン（細孔径１００．０００ＭＷ）を用いる限外濾過により生成物を精製した。初期容積の１０倍まで精製後、透過溶液の伝導度を測定して、それが脱イオン水の伝導度（〜５μＳ）であることを確認した。限外濾過後に得られた修飾したＨＡ溶液（５００ｍＬ）に、ＥｔＯＨ（３３３ｍＬ）を添加した。次いで０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下により、反応のｐＨを５．１０±０．０５に調整した。次いでアルデヒド鎖（１−デカナール）（０．０２５ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）（ｐ＝１０）を添加し、そのあと２−ピコリン−ボラン錯体（ＰｉｃＢＨ３）（０．１３０ｇ，１．２１５ｍｍｏｌ）／エタノール（１ｍＬ）溶液を添加した。室温で２４時間撹拌後、０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いて、反応のｐＨを７．５に調整した。濃度０．５ＭでＮａＣｌを添加後、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの割合が３／２（ｖ／ｖ）でＥｔＯＨを用いて、修飾したＨＡを沈殿させた。沈殿をエタノールで洗浄し、次いで濾過して、ｎ＝１５００で、且つ全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１０）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である、ＨＡ−５Ｃ１０を得た。
【０１６４】
前記の合成はまた、他の型のアルデヒド鎖又は還元剤（ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、．．．）を用いても実施できるであろう。
【０１６５】
＜結果＞
アルキル化ＨＡ誘導体の合成及びキャラクタリゼーション
ｐＨ４．７５±０．０５で、水中で、ＨＡ１（化合物（Ａ））と、１０モル当量のアジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）２（化合物（Ｂ−１））及び０．１５モル当量の１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド（ＥＤＣ）との反応により、高純度ＨＡ−ＡＤＨ誘導体３を得ることが可能になった（反応工程式１）。１ＨＮＭＲから決定された置換度（ＤＳ）は、予想通り、０．０８に等しいことが見出された。実際には、天然の高分子で観察された独特の粘弾性特性を失わないようにするために、及びまた前記高分子の水溶性の起源に存在するＨＡ骨格上の高い電荷を維持するためにも、ＨＡ−ＡＤＨに対する低いＤＳ値（ＤＳ£０．１）が目標とされた。それから、ＨＡ−ＡＤＨ３を、ｐＨ５．１±０．５で、水／エタノール混合物中、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、１０及び１２個の炭素原子を有する様々なアルデヒド鎖４（又は他の鎖構造）と反応させた（反応工程式１）。
【０１６６】
本事例において、還元剤の添加は、ヒドラゾン結合の安定化により、反応収率の著しい増加を可能にした。実際、このような条件下では、カップリング反応が準定量的であることが示された。最終生成物（Ｉ）の化学的完全性及び純度を、高分解能１ＨＮＭＲにより確認した。ＮＭＲ分析はＤ２Ｏ中で行い、アルキル化ＨＡ誘導体は副生成物を少しも含まないことが示された。一例として、図１はＣ−１０鎖を有するＨＡ（ｐ＝１０）のＮＭＲスペクトルを示すが、その場合、ＨＡのアノマープロトン及び鎖中ＣＨ３基のプロトンから生じるＮＭＲシグナルのデジタル積分では、置換度（ＤＳ＝ｘ／１００）０．０５が得られている。
【０１６７】
これらの両親媒性の系を特徴付ける静電斥力と疎水性引力との間の均衡との関係において、溶媒のイオン濃度及び温度がこの挙動にいくらかの効果を有する。
【０１６８】
ＨＡ−５Ｃ１０は、全Ｒｉ基のうちの５％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１０）で表される基を表し、且つ全Ｒｉ基のうちの３％が式（ＩＩ）（ｋ＝４）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１６９】
ＨＡ−４Ｃ１２は、全Ｒｉ基のうちの４％が式（ＩＩＩ）（ｋ＝４及びｐ＝１２）で表される基を表し、且つ全Ｒｉ基のうちの４％が式（ＩＩ）（ｋ＝４）で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１７０】
＜レオロジー＞
レオロジー実験
コーンプレートレオメータ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ提供のＡＲ１０００）を用いて、振動実験を行なった。すべての動的レオロジーデータ（弾性率Ｇ’、損失弾性率Ｇ”、複素粘性率h＊）は、測定が線形粘弾性領域で行なわれたことを保証するために、ひずみ振幅の関数としてチェックし、次いで、周波数（ω（Ｈｚ））の関数として試験した。３ｇ／Ｌより高濃度の高分子濃度に対する定常せん断流動実験（ずれ速度γの関数としての粘度η）は、同じコーンプレートレオメータを用いて実施した。用いたコーンは、測定する系の粘度に応じて、直径４ｃｍと角度３°５９’又は直径６ｃｍと角度１°を有する。大部分の実験は、溶媒蒸発を避けるためにシリコーンの膜を用いて、２５℃又は３７℃で実施した。天然ＨＡ溶液及び本発明によるアルキル化ＨＡ誘導体の溶液は、それらを水性溶媒（０．１Ｍ ＮａＣｌ又は次のものからなる緩衝液：８．５ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０５ｇ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．６ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４）に溶解することにより調製した。一晩撹拌後、試料は、キャラクタリゼーション前に１日間冷蔵庫に保存した。
【０１７１】
Ｉ−２５℃での流動曲線。文献データとの比較
本発明者らの２種の高分子について、ずれ速度の関数としての粘度の図を描き、様々な市販製品に対する市販用書面から引用したデータと比較した（図２）。図２において、溶媒は、様々な会社により採用された溶媒である。修飾したＨＡ（５−Ｃ１０（Ｍｗ＝０．３×１０６）及び５−Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６））については、溶媒は０．１Ｍ ＮａＣｌであり、測定は２５℃で行なう。すべての試料は１０ｇ／Ｌで存在するが、しかしＡｒｔｈｒｕｍ（商標）は２０ｇ／Ｌで存在する。
この比較図から、本発明の生成物の粘度は、市販の試料の大部分よりも高いこと、及び特に、本発明のＨＡ誘導体ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ／ｍｏｌ）の粘度は、同じ高分子濃度１０ｇ／Ｌで考えられる最も有効な製品の粘度よりも高いことが明らかである。２倍濃度で調製したＡｒｔｈｒｕｍ（商標）と比較したときは、そのことがなお一層明らかである。
【０１７２】
ＩＩ−リン酸−ＮａＣｌ緩衝液中３７℃での流動曲線
対照として用いた市販の試料（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））は、次のものからなる緩衝液に可溶化されることが知られている：８．５ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０５ｇ／Ｌ ＮａＨ２ＰＯ４、０．６ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４；本発明の諸化合物の試料は、同じ溶媒中で調製した。図３の曲線は、増加するずれ速度に対する、ずれ速度の関数としての流動粘度を与える。
この図から、直鎖状ＨＡの粘度への化学修飾の役割が実証される；加えて、本発明の諸化合物で得られた粘度は、対照製品の粘度よりずっと大きい。
【０１７３】
ＩＩＩ−動的実験
これらの実験結果を図４に示す。
０．０１〜３０Ｈｚの範囲で、どの周波数を用いても、Ｇ’及びＧ”並びにＧ’＞Ｇ”において遷移は存在しない。そこで周波数がどうであろうとも、製造したすべての誘導体は、主として弾性であり、特に歩行周波数及び走行周波数（それぞれ０．５及び２．５Ｈｚ）の比較においては主として弾性である。
次の表において、前の図のデータから得る０．１及び１ＨｚでのＧ’及びＧ”のいくつかの値を比較する。
【表１】
１０ｇ／Ｌでは、特に低周波数において、修飾したＨＡは、対照のＧ’値よりずっと高いＧ’値を有する。これにより、高分子の低濃度側では、良好な性能（Ｇ’、Ｇ”値）も得られるはずであると仮定することが可能である（希釈の役割は後ほど試験される）。
【０１７４】
ＩＶ−高分子濃度の影響
【表２】
２５℃では、特に低周波数において、濃度3７ｇ／Ｌに対して、式（Ｉ）で表される修飾したＨＡは、対照のＳｙｎｖｉｓｃ（商標）よりずっと高いＧ’値を有する。これにより、高分子の低濃度側では、良好な性能（Ｇ’及びＧ”モジュラス）も得られることが確証される。１０ｇ／Ｌよりも低い高分子濃度を用いることが提案される。
本発明では、同じレオロジー効果を得るために、市販製品に比較して、患者に注入される化学修飾したＨＡのより少ない使用が可能になる。それが、膝関節への非生分解性分子の潜在的蓄積を減少させる結果となる。
【０１７５】
Ｖ−酵素分解
酵素分解は、１Ｕ／ｍｇ（式（Ｉ）で表される化合物）の存在下に、緩衝液中３７℃で行なった。ヒアルロニダーゼは、Ｓｉｇｍａにより提供される（Ｈ２２５１；ｌｏｔ：７０Ｋ０８４１ ＴｙｐｅＩＩＩ ヒツジ精巣由来 ＥＣＮ°２５３−４６４−３）。
動的レオロジーデータを、１０ｇ／Ｌ溶液について１Ｈｚで得、モジュラスＧ’／Ｇ’の初期値（Ｇ’／Ｇ’０）（データは図示せず）として、及び複素還元粘度比（the ratio of the reduced complex viscosity）（h＊／h＊の初期値（h＊０））として、時間の関数で示す（図５）。
この図から、本発明の化合物は、直鎖状高分子及び対照高分子よりも良好な安定性（その粘度は、他の試料の粘度よりも高いままである）を有することが明らかである。この効果は、自己修復性高分子として振る舞う両親媒性高分子に含まれる非共有性会合のメカニズムに関連している。
対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））と比較して、本発明の分子の分解性が低いことにより、より長期間にわたり、患者に対する効果的なレオロジー特性を維持することができるという事実が強固にされる。結果として、２回の注入の間の時間が大幅に伸びるので、患者の治療が楽になるという改良点が存在する。
【０１７６】
ＶＩ−ＨＡ（Ｍｗ＝１．５１０６ｇ・ｍｏｌ−１）及びＨＡ５−Ｃ１０を含む混合物
レオロジー
直鎖状ＨＡの溶液を、誘導体の溶液と混合して、混合物中のそれぞれの高分子が様々な割合のものを得る。初期溶液は、２５℃で、緩衝液中、１０ｇ／Ｌで存在する。
図６は、混合物ＨＡ／ＨＡ−５Ｃ１０について、周波数の関数としての弾性率Ｇ’の漸進的変化を示す。前記混合物は、ＨＡとＨＡ−５Ｃ１０の重量で、０／１００％〜５０／５０％を含み、混合した高分子溶液中の全濃度は、１０ｇ／Ｌである。
混合物１０／９０（９０％ＨＡ−５Ｃ１０及び１０％ＨＡ）及び２０／８０（８０％ＨＡ−５Ｃ１０及び２０％ＨＡ）に対するＧ’の値は、市販対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））に対するＧ’の値に近いことを認めることができる。
これらのデータから誘導体７０％のみを含む混合物は、なお良好な性能（対照に比較して高いＧ’値）を有することがわかる。これらのデータから、２つの周波数、すなわち０．１と１Ｈｚに対するＧ’値を決定することが可能である。これらのデータを図７上に示す。
５０／５０％までは、Ｇ”値が常に１５Ｐａより低いので、混合物の弾性特性が維持されている（Ｇ’＞Ｇ”）ことを認めることができる。
【０１７７】
ＶＩＩ−α−及びβ−シクロデキストリン（α−及びβ−ＣＤ）の使用
ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝１．５×１０６ｇ・ｍｏｌ−１）水溶液への１モル当量のα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）の添加により、Ｇ’及びＧ”の重要な低下が引き起こされ、より良好な注射可能性を与える。しかしながら、得られた混合物（ＨＡ−５Ｃ１０ ＋ α−ＣＤ）は、弾性のままである（図８）。インシトゥー注入後、シクロデキストリンは、拡散により、次いでゲル形成の回復により、除去される。
Ｇ’の値は、約３０倍低下する。β−シクロデキストリンは、効果がより小さい（図９）。
シクロデキストリンの添加によるＧ’及びＧ”の値の低下により、ＨＡ−５Ｃ１０の注入が容易になる。
ＣＤの効果は、表３に与えるモジュラス値により示される。これらのデータから、シクロデキストリンは、アルキル化溶液のモジュラスを減少させ、β−ＣＤに比べてα−ＣＤの効果がより強いことが明らかである。これにより、小細孔メンブラン（０．２ミクロメーター）での溶液の濾過が可能となるのである。一方、対照（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標））は、化学的に架橋されているので、同じ条件下では濾過できないであろう。
【表３】
ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１）を用いて、同じ実験を実施した。同様に、ＨＡ−５Ｃ１０（Ｍｗ＝３００，０００ｇ・ｍｏｌ−１）水溶液への１モル当量のα−シクロデキストリン（α−ＣＤ）の添加により、Ｇ’及びＧ”モジュラスの重要な低下が引き起こされる（図１０及び表４）。
【表４】
【０１７８】
ＶＩＩＩ−会合系への小さい分子の添加。
界面活性剤の添加：
アルキル化ヒアルロン酸水溶液へのアニオン界面活性剤の添加では、そのレオロジー挙動に対して意味深い効果をもたらすことができる。アルキル化ヒアルロン酸存在下でのアニオン界面活性剤は、混合ミセル形成を引き起こす。界面活性剤濃度に応じて、混合ミセルは、１以上の高分子鎖に属する、アルキル基を含有する。
界面活性剤濃度が前記界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ＝その濃度を超えて任意に添加した界面活性剤分子がミセル凝集体として現れる濃度）よりも低い場合、それが水中にのみ存在するとき、高分子鎖間の架橋結合が起こり、その架橋結合は、界面活性剤がない場合の前記高分子鎖間架橋結合に比較してより強力であり、レオロジーモジュラスの値を増加させる。この場合においては、ミセルは、１を超える高分子鎖に属する、アルキル基を含有する。
そうでなく、界面活性剤濃度がＣＭＣよりも高い場合、過剰の界面活性剤分子がグラフトアルキル鎖と別々に相互作用をして、ミセル様凝集体を形成する。そして後者は、アルキル鎖を可溶化することにより、モジュラスの値の減少及び高周波数側へのＧ’及びＧ”曲線の交差点のシフトを引き起こす。この場合においては、ミセルは、１の高分子鎖に属する、アルキル鎖を含有する。
図１１及び表５に示すように、ＣＭＣ／４の濃度での界面活性剤添加では、Ｇ’／Ｇ”比は減少するけれども、Ｇ’及びＧ”モジュラスの増加がもたらされる。粘弾性溶液の挙動は、ＣＭＣに等しい界面活性剤濃度で得られる。ＣＭＣよりも高い界面活性剤濃度については、混合ミセル形成による、物理的網目構造の漸進的解体を観察することができる。
過剰量の界面活性剤添加によるＧ’及びＧ”値の低下は、ＨＡ−５Ｃ１０注入を容易にすることができる。
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化４】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか若しくは４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の薬剤製造のための、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化７】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化８】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
下記式（Ｉ）：
【化１０】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１１】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超える整数、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
全Ｒｉ基のうちの８％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項４又は５に記載の使用。
【請求項７】
下記式（Ｉ）：
【化１３】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物。
【請求項８】
全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、請求項７に定義される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
全Ｒｉ基のうちの８％が、請求項７に定義される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｋが４に等しいか又は４を超える、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式（Ｉ）：
【化１６】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化１７】
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ−１）：
【化１８】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項７〜１１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される諸化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１３】
ヒアルロン酸又はその塩形態及び請求項７〜１１のいずれか一項に定義される化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体と合わせて、請求項７〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
アニオン界面活性剤と合わせて、請求項７〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む組成物、特に医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化１９】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２１】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは３〜１６の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が、下記工程：
−式（Ａ）：
【化２２】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化２３】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化２４】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化２５】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｐｉｃ−ＢＨ３及びＰｙｒ−ＢＨ３などの還元剤の存在下に、炭素原子１〜１７個、好ましくは３〜１６個を含み、特に炭素原子を少なくとも７個含み、好ましくは炭素原子１０個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化２６】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２８】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超える整数、特に７〜１７の範囲の整数であり、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が、次の工程：
−式（Ａ）：
【化２９】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化３０】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化３１】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化３２】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、還元剤の存在下に、炭素原子を少なくとも７個含み、好ましくは炭素原子１０個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法で得られるような生成物。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、粘弾性組成物製造のための使用。
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化４】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか若しくは４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化６】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、細胞培養、組織工学、顔の皺や傷跡の矯正などの軟組織増加、眼科手術などのビスコサージェリー、ビスコプロテクション、手術後適用のビスコセパレーション、受動的薬物送達、及び粘性補給用の薬剤製造のための、特に膝関節症などの関節症治療用の薬剤製造のための使用。
【請求項３】
下記式（Ｉ）：
【化７】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化８】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表す）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化９】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜６の範囲の整数であるが、
但し、ｋ＋ｐは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
下記式（Ｉ）：
【化１０】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１１】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１２】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超える整数、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物の、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項５】
全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
全Ｒｉ基のうちの８％が、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項４又は５に記載の使用。
【請求項７】
下記式（Ｉ）：
【化１３】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化１４】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化１５】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
を有する化合物。
【請求項８】
全Ｒｉ基のうちの２〜３０％が、請求項７に定義される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
全Ｒｉ基のうちの８％が、請求項７に定義される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基である、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｋが４に等しいか又は４を超える、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式（Ｉ）：
【化１６】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ−１）：
【化１７】
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ−１）：
【化１８】
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ−１）で表される基である）
を有する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項７〜１１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）で表される諸化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１３】
ヒアルロン酸又はその塩形態及び請求項７〜１１のいずれか一項に定義される化合物の混合物を含む組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体と合わせて、請求項７〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
アニオン界面活性剤と合わせて、請求項７〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む組成物、特に医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化１９】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２０】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２１】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは３〜１６の範囲の整数であり、特に７に等しいか又は７を超え、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下、好ましくは２０以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が、下記工程：
−式（Ａ）：
【化２２】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化２３】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化２４】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化２５】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｐｉｃ−ＢＨ３及びＰｙｒ−ＢＨ３などの還元剤の存在下に、炭素原子１〜１７個、好ましくは３〜１６個を含み、特に炭素原子を少なくとも７個含み、好ましくは炭素原子１０個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化２６】
（式中、
−ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表し、
−ｉは、１〜ｎの範囲であり、
−Ｒｉは、
ＯＨ；
ＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）；又は
下記式（ＩＩ）：
【化２７】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表される基；
又は、下記式（ＩＩＩ）：
【化２８】
（式中、
ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超え、
Ｒ’ｉは、ｐ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル鎖を表し、ここでｐは、７に等しいか又は７を超える整数、特に７〜１７の範囲の整数であり、好ましくは１０であるが、
但し、ｋ＋ｐは２８以下であるものとする）
で表される基；
を表し、
且つ式中少なくとも１個のＲｉ基は、式（ＩＩＩ）で表される基である）
で表される諸化合物の製造方法であって、前記方法が、次の工程：
−式（Ａ）：
【化２９】
（式中、
Ｘは、ＯＨ又はＯＺ（式中、Ｚは、Ｎａ＋若しくはＫ＋などの任意の一価対イオン又はＣａ２＋若しくはＭｇ２＋などの任意の二価対イオンを表し、好ましくは一価カチオンである）であり、
ｎは、７２０〜６２００の範囲の整数、好ましくは１９００〜３８００の範囲の整数を表す）
で表されるヒアルロン酸を、水溶性カップリング剤、例えばＥＤＣなどの水溶性カルボジイミドの存在下に、式（Ｂ）：
【化３０】
（式中、ｋは、１〜１７の範囲の整数、好ましくは２〜１２の範囲の整数を表し、特に４に等しいか又は４を超える）
で表されるジヒドラジドと反応させて、式（Ｃ)：
【化３１】
（式中、Ｙは、
ＯＨ又は
ＯＺ（Ｚは前記定義のものである）、又は
式（Ｄ）：
【化３２】
（ｋは前記定義のとおりである）
で表される基、
であり、
式中少なくとも１個のＹ基は式（Ｄ）で表される基である）
で表される化合物を得る工程、
−並びに、前記式（Ｃ）で表される化合物を、還元剤の存在下に、炭素原子を少なくとも７個含み、好ましくは炭素原子１０個を含むアルデヒドと反応させて、前記定義の式（Ｉ）で表される化合物を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法で得られるような生成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００９−５１６７６５（Ｐ２００９−５１６７６５Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１６２１（Ｐ２００８−５４１６２１）
【出願日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０９９１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５９８９０
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０５４０９２４７）サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク (16)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０４１６９４８５）
【氏名又は名称原語表記】ＡＧＲＯ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥＳ ＥＴ ＤＥＶＥＬＯＰＰＥＭＥＮＴＳ（Ａ．Ｒ．Ｄ．）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０９９１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５９８９０
【国際公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【出願人】（５０５４０９２４７）サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク (16)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５０４１６９４８５）
【氏名又は名称原語表記】ＡＧＲＯ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥＳ ＥＴ ＤＥＶＥＬＯＰＰＥＭＥＮＴＳ（Ａ．Ｒ．Ｄ．）
【Ｆターム（参考）】
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