新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びその用途
【課題】従来の抗がん剤の効果は副作用の出現などの問題によりその効果が十分ではない。従って患者の予後改善をもたらすためには新規な抗がん剤が必要である。
【解決手段】一般式（１）
（式中、ＸおよびＹは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、およびその医薬としての用途に関する。
【解決手段】一般式（１）
（式中、ＸおよびＹは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、およびその医薬としての用途に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗癌剤としては、非特許文献１および２に示されているように作用機序の異なる多くの薬剤が開発されている。アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン、ゲムシタビン等が広く臨床で使用されている。この中でアドリアマイシンを始めとするアンスラサイクリン系化合物は代表的な抗癌剤として広く臨床で使用されているが、心毒性、骨髄抑制等の副作用や薬剤耐性癌細胞の出現により十分な治療が施せないケースが増加しており、治療上の問題となっている。また、乳癌治療には上記の化学療法剤の他、ホルモン剤や分子標的制がん剤であるハーセプチン等が用いられているが、これらの薬剤に対しても抵抗性の癌が問題となり新たな抗がん剤の開発が待たれている。
【０００２】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の類似化合物は、特許文献１、２で示されているようにプロテインチロシンキナーゼ阻害、ｍＧｌｕ２レセプター阻害といった生理活性が報告されており、また非特許文献３ではｐ２１欠損細胞での細胞増殖阻害活性が報告されている。しかしピペリジン、ピロリジン、アゼパンを置換基に持つピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体については細胞増殖阻害活性の報告はなされていない。
【非特許文献１】癌と化学療法 ２６ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、２３−３１ （１９９９）
【非特許文献２】化学療法の領域 １９ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、９−１５ （２００３）
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １５、ｐ．１５９１−１５９４（２００５）
【特許文献１】特開２００５−８５８１号公報
【特許文献２】国際公開２００５／１２３７３８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、既存の抗癌剤と異なる、新規の抗癌剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するため合成化合物について種々検索した結果、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が細胞増殖阻害作用、特に乳癌細胞に強い細胞増殖阻害作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は
（１）一般式（１）
【０００６】
【化１】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
【０００７】
（２）一般式（１）において、ｎが２である前記（１）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（３）一般式（１）において、ＸおよびＹがそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（２）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（４）一般式（１）において、Ｚが水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基およびアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（３）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（５）一般式（１）において、Ｚが水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である前記（４）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（６）一般式（２）
【０００８】
【化２】
（式中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される前記（５）記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
【０００９】
（７）一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（６）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（８）一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（７）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（９）一般式（３）
【００１０】
【化３】
（式中、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される前記（５）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
【００１１】
（１０）一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（９）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（１１）一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（１０）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（１２）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤、
（１３）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤、
（１４）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤、
（１５）癌が乳癌である前記（１４）の抗癌剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、細胞増殖抑制作用を有する、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が提供される。更には本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は乳癌細胞に対して強い増殖阻害活性を有することが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。さらに好ましい基として、メチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１４】
本発明において、アリール基とは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。
【００１５】
本発明において、ヘテロアリール基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含む複素芳香族を示し、例えばフリル基、チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはチエニル基を挙げることができる。
【００１６】
本発明において、低級アルコキシ基とは低級アルキルオキシ基のことで低級アルキル基は前述の通り、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。さらに好ましい基として、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
【００１７】
本発明において、シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００１８】
本発明において、ヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含むシクロアルキル基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリル基等を挙げることができる。
【００１９】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。これらのうち、好ましい原子としては塩素原子を挙げることができる。
【００２０】
本発明において、低級アシル基とは前述の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはアセチル基を挙げることができる。
【００２１】
本発明において、低級アルコキシカルボニル基とは前述の低級アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２２】
本発明において、Ｎ−保護アミノ基とは通常使われているアミンの保護基が結合したアミノ基を示し、アミンの保護基としてはアシル型、カルバメート型、イミド型等があり、例えばアシル型ではアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレロイル基、アクリロイル基、クロトニル基、シクロプロパンカルボニル基等が挙げられる。また、カルバメート型では、置換基を有していても良いベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が、イミド型ではフタロイル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい基としてはアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、低級アルキルチオ基とは前述の低級アルキル基にチオール基が結合した基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルチオ基を挙げることができる。
【００２４】
本発明において、低級アルキルアミノカルボニル基とは前述の低級アルキル基にアミノ基およびカルボニル基が結合した基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルアミノカルボニル基を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、アリールアミノカルボニル基とは前述の低級アリール基にアミノ基およびカルボニル基が結合した基を示し、例えばフェニルアミノカルボニル基、ビフェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基、アントリルアミノカルボニル基、フェナントリルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニルアミノカルボニル基を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、−（ＣＨ2）n−とはｎが１〜３の整数を示すアルキレン鎖を示し、構成される環の大きさとしては５〜７員環を示す。好ましいアルキレン鎖として、ｎが２であるエチレン基を挙げることができ、構成される環の大きさとしては６員環である。
【００２７】
上記一般式（１）において、ＸおよびＹはそれぞれ独立していて水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基およびシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、を挙げることができる。
【００２８】
上記一般式（１）において、Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルコキシカルボニル基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２９】
上記一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
【００３０】
上記一般式（２）において、Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００３１】
上記一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立していて水素原子、低級アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、を挙げることができる。
【００３２】
上記一般式（３）において、Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。
【００３３】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る水和物としては、水分子１分子以上と会合又は結合した状態のものが挙げられる。また、本発明化合物の水和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の水和物も含まれる。
【００３４】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る溶媒和物としては、例えば、エタノールもしくはプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の溶媒和物も含まれる。
【００３５】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物としては以下のような化合物が挙げられる。
（１）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２）２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３）２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５）２−（３−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６）２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１０）２−チオフェン−２−イル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１１）２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１２）２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１３）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１４）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１５）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１６）２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１７）２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１８）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１９）２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２０）２−メチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２６）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−トリクロロエトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２７）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２８）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２９）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３０）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３１）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３２）２−シクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３３）２−フェニル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３４）２−（４−ピリジル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３５）２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３６）２−（ピロリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３７）２−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３８）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３９）２−（チオフェン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４０）２−（フラン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４１）２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４２）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４３）３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４４）３−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４５）３−フェニル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４６）３−（４−ピリジル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４７）３−（フラン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４８）３−（３−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４９）３−（３−ニトロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５０）３−（３−カルボキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５１）３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５２）３−（３−アセチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５３）３−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５４）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５５）３−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５６）３−（３−ブロモフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５７）３−（３−ヨードフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５８）３−（７−キノリル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５９）３−モルホリノ−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６０）３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６１）３−ナフチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６２）３−（ビフェニル−４−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６３）３−（３−アミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６４）３−（３−アセトアミド）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６５）３−（３−ベンズアミド）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６６）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６７）３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６８）３−メチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６９）３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７０）３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７１）３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７２）３−ベンジル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７３）３−フェニルエチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７４）３−（チアゾロ−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７５）3−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７６）２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７７）２−（ｎ−プロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７８）２−（ｎ−ヘキシル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７９）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８０）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−フェニルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８６）２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８７）２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８８）２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８９）２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９０）２−メチルチオ−３−シアノ−７−（１−（４−トルエンスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−カルボキシアセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９６）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ヒドロキシアセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【００３７】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（但し、Ｚが水素原子の場合を除く。）は以下の方法で合成することができる。下記一般式（４）
【００３８】
【化４】
（式中、Ｚ4およびｎ4は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ4が水素原子の場合を除く。）で表される共通中間体Ａと下記一般式（５）
【００３９】
【化５】
（式中、Ｘ5およびＹ5は一般式（１）のＸおよびＹと同一である。）で表される共通中間体Ｂとを溶解した溶液を必要に応じて加熱や酢酸などの有機酸を添加し反応させることによって下記一般式（１）
【００４０】
【化６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前記の通りである。但し、Ｚが水素原子である場合を除く。）で表される目的の化合物を得ることができる。
【００４１】
Ｚが水素原子の化合物は、上記一般式（１）においてＺがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物を塩化水素ジオキサン溶液などの酸で処理することで得ることができる。
【００４２】
また、一般式（４）で表される共通中間体Ａは以下の方法で合成することができる。
下記一般式（７）
【００４３】
【化７】
（式中、Ｚ7およびｎ7は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ7が水素原子の場合を除く。）で表される化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンをカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤により処理し、カルボン酸をアミド化することにより下記一般式（８）
【００４４】
【化８】
（式中、Ｚ8およびｎ8は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ8が水素原子の場合を除く。）で表される化合物を得ることができる。次いでメチルマグネシウムブロミドなどのメチル化金属試薬を作用させることで下記一般式（９）
【００４５】
【化９】
（式中、Ｚ9およびｎ9は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ9が水素原子の場合を除く。）で表される化合物を得ることができる。更に一般式（９）で表される化合物にジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加し、必要に応じて加熱し反応させることによって、一般式（４）で表される共通中間体Ａを得ることができる。
【００４６】
一方、一般式（５）で表される共通中間体Ｂは以下の方法で合成することができる。下記一般式（１０）
【００４７】
【化１０】
（式中、Ｘ10は一般式（１）のＸと同一である。）で表される化合物（一般式（１０）で表される化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７６，ｐ４１１２（１９５４）に従い得ることができる。）をナトリウムアルコキシドなどの塩基で処理した後、下記一般式（１１）
【００４８】
【化１１】
（式中、Ｙ11は一般式（１）のＹと同一である。）で表される化合物を添加し、必要に応じて加熱し反応させることによって、下記一般式（１２）
【００４９】
【化１２】
（式中、Ｘ12およびＹ12は一般式（１）のＸおよびＹと同一である。）で表される化合物を得ることができる。次いで一般式（１２）で表される化合物にヒドラジン一水和物を作用させることによって、一般式（５）で表される共通中間体Ｂを得ることができる。
【００５０】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては例えば注射、経口又は直腸投与等が可能である。
【００５１】
製剤化の際に本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）含有する。経口剤の場合には添加剤と共に錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００％（重量）、好ましくは２５〜９８％（重量）の有効成分を含む。
【００５２】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは細胞増殖阻害剤として使用できる。あるいは、好ましくは抗癌剤として使用される。
【００５３】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の抗癌剤としての使用としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌等の治療が挙げられるが、特に乳癌に高い効果が期待される。
【００５４】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の投与量は適応症、症状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
【実施例】
【００５５】
次に実施例として本発明化合物の合成例及び薬理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。また、ＬＣＭＳは島津製作所製ＬＣＭＳ２０１０Ａにて分析し、ＬＣはカラムにＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（φ２．１×１００ｍｍ）を用い、溶出液Ａに０．１％ギ酸水溶液、溶出液Ｂにアセトニトリルをそれぞれ用い、溶出液Ｂの濃度が２０（０ｍｉｎ）−９０％（５．５ｍｉｎ）−９０％（６．５ｍｉｎ）−２０％（６．５１ｍｉｎ）−２０％（１０ｍｉｎ）のグラジエントで流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。保持時間（Ｒｔ）はＵＶ検出器までの時間とし、ＭＳはＥＳＩ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）モードで測定した。
【００５６】
実施例1
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシピペリジンの合成（第１工程）
ニコペチン酸エチル（０．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボン酸（１．１ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）を水（４２４ｍＬ）に溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を滴下しｐＨ３にした。析出した沈殿物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させることで目的の化合物を得た。収率は８９％であった。
【００５７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジンの合成（第２工程）
第一工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシピペリジン（０．５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５４０ｍＬ）に溶解した溶液を加え同温で攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、２０％酢酸水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は８５％であった。
【００５８】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセチルピペリジンの合成（第３工程）
メチルマグネシウムブロミド（１．２８ｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦの混合溶媒（８００ｍＬ）に、第２工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（０．７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で滴下した後、室温まで昇温し攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注加し酢酸（２０３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は９０％であった。
【００５９】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジンの合成（第４工程）
第３工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセチルピペリジンをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０ｍＬ）に溶解し、１０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで目的の化合物を得た。収率は７１％であった。
【００６０】
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブチロニトリルの合成（第５工程）
金属ナトリウム（０．２５２ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液に、４−メトキシフェニルアセトニトリル（０．２２９ｍｏｌ）を酢酸エチル（０．２２９ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、６時間加熱還流した後、反応液を減圧除去した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層に酢酸を加えｐＨ６．５〜７にし、沈殿物を濾取し、水で洗浄し乾燥することで目的の化合物を得た。収率は５５％であった。
【００６１】
３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−アミノピラゾールの合成（第６工程）
第５工程で得た２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブチロニトリル（０．１４９ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．１６４ｍｏｌ）、酢酸（０．１４９ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、得られた生成物は精製を行わず次の工程へ用いた。
【００６２】
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第７工程）
第４工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジン（２．７５ｍｏｌ）、第６工程で得た３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−アミノピラゾール（２．７５ｍｏｌ）および酢酸（２．７５ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサン、１：１）により精製し油状の目的化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５−２．２（４Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、３．２（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．８７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
【００６３】
実施例２
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジンの合成（第１工程）
イソニコペチン酸エチル（０．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）を水（４２４ｍＬ）に溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を滴下しｐＨ３にした。沈殿物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させることで目的の化合物を得た。収率は８９％であった。
【００６４】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジンの合成（第２工程）
第１工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジン（０．５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５４０ｍＬ）に溶解した溶液を加え同温で攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、２０％酢酸水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は８５％であった。
【００６５】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルピペリジンの合成（第３工程）
メチルマグネシウムブロミド（１．２８ｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦの混合溶媒（８００ｍＬ）に、第２工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（０．７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で滴下した後、室温まで昇温し攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注加し酢酸（２０３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は９０％であった。
【００６６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジンの合成（第４工程）
第３工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルピペリジン（０．６７ｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで目的の化合物を得た。収率は７１％であった。
【００６７】
２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソブチロニトリルの合成（第５工程）
チオフェン−２−イルアセトニトリル（０．２５ｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（０．２ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２〜４時間攪拌した。反応液を０℃にし、飽和クエン酸水溶液を加えｐＨ５〜７にした。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製し目的の化合物を得た。収率は４４％であった。
【００６８】
３−エチル−４−（チオフェン−２−イル）−５−アミノピラゾールの合成（第６工程）
第５工程で得た２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソブチロニトリル（０．０５ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０８ｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。水層に重炭酸ナトリウムを加えｐＨ７〜８にし２層を分離した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。
【００６９】
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第７工程）
第４工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジン（０．１２４ｍｏｌ）および第６工程で得た３−エチル−４−（チオフェン−２−イル）−５−アミノピラゾール（０．１５６ｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え氷冷した。沈殿物を濾取した後、水で洗浄し、乾燥することで目的化合物を得た。収率は６４％であった。
【００７０】
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第８工程）
第７工程で得た２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０８ｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、塩化水素ガス（０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した溶液を加え室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮することで目的化合物を得た。収率は９３％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｍ）、３．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈｚ）、７．５（２Ｈ，ｍ）、８．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、９．２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７１】
実施例３〜２０について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００７２】
実施例３
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７３】
実施例４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよびピバリン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝８．１４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７４】
実施例５
２−（３−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３−クロロ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７５】
実施例６
２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび４−メトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．２２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７６】
実施例７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４−ジメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７７】
実施例８
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例７の化合物を用い、実施例２の第８工程と同様の方法に準じて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７８】
実施例９
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．０９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７９】
実施例１０
２−チオフェン−２−イル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよびテノイル酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）+
【００８０】
実施例１１
２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用い、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．９９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８１】
実施例１２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび４−メトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８２】
実施例１３
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用い、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４−ジメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．１５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８３】
実施例１４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１３の化合物を用い、実施例２の第８工程と同様の方法に準じて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８４】
実施例１５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．９６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８５】
実施例１６
２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルの代わりに４−メトキシフェニルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝８．０６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８６】
実施例１７
２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれ４−フルオロフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【００８７】
実施例１８
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８８】
実施例１９
２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．４５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８９】
実施例２０
２−メチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．７９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
【００９０】
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ４７Ｄ（ＡＴＣＣ）、ヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１、ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ）、ヒト卵巣癌細胞ＯＶＣＡＲ−３、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３（ＡＴＣＣ）、ヒト肺癌細胞ＨＯＰ１８（ＮＣＩ）を３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
【００９１】
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、濃度−増殖阻害曲線を作成し、ＩＣ50値を求めその値を表１に示した。
【００９２】
表１
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（１）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ Ｕ２５１ ＨＣＴ ＯＶＣＡＲ ＰＣ−３ ＨＯＰ１８
１１６ −３
実施例１ １．０ ３．５ ２．９ ８．９ ３．８ １２．８
【００９３】
試験例２
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ４７Ｄ、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ）、ヒト腎癌細胞ＵＯ−３１（ＮＣＩ）を５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
【００９４】
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、濃度−増殖阻害曲線を作成し、ＩＣ50値を求めその値を表２、表３に示した。
【００９５】
表２
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（２）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ ＵＯ−３１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ ３．５ ＊２３．７ ＊２２．５
実施例２ ４．８ １３．０ １７．７
実施例３ ３．４ １３．２ ＞２０
実施例４ １１．３ １４．３ ＞２０
実施例５ ６．１ ３．４ １８．１
実施例６ １９．７ １３．１ ２８．１
実施例７ ＞２０ ＞２０ ＞２０
実施例８ １１．６ ＊４５．６ ＞２０
実施例９ ＊２５．３ ＞２０ ＞２０
実施例１０ １２．２ １５．５ １６．８
実施例１１ １４．４ ＞２０ ＞２０
実施例１２ １６．４ １７．８ ＞２０
実施例１３ １５．８ ＞２０ ＞２０
実施例１４ ＊５８．７ ＞２０ ＞２０
実施例１５ ＊２８．０ ＊２２．６ ＞２０
＊２０μＭでの阻害率が４０％を超えていた場合の外挿値
【００９６】
表３
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（３）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ ＵＯ−３１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ ２．１ ＊２０．８ ９．３
実施例１６ ２．７ ＞２０ １６．４
実施例１７ ４．０ ３．６ １１．９
実施例１８ １１．３ １６．６ ＊２９．４
実施例１９ ＊４３．８ ＞２０ ＞２０
実施例２０ ２．４ ＞２０ ＊５７．５
＊２０μＭでの阻害率が４０％を超えていた場合の外挿値
【００９７】
表１、表２、表３から明らかなように、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、哺乳動物の様々な癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を示した。中でも乳癌細胞Ｔ４７Ｄに高い細胞増殖阻害活性を示した。
【背景技術】
【０００１】
抗癌剤としては、非特許文献１および２に示されているように作用機序の異なる多くの薬剤が開発されている。アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン、ゲムシタビン等が広く臨床で使用されている。この中でアドリアマイシンを始めとするアンスラサイクリン系化合物は代表的な抗癌剤として広く臨床で使用されているが、心毒性、骨髄抑制等の副作用や薬剤耐性癌細胞の出現により十分な治療が施せないケースが増加しており、治療上の問題となっている。また、乳癌治療には上記の化学療法剤の他、ホルモン剤や分子標的制がん剤であるハーセプチン等が用いられているが、これらの薬剤に対しても抵抗性の癌が問題となり新たな抗がん剤の開発が待たれている。
【０００２】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の類似化合物は、特許文献１、２で示されているようにプロテインチロシンキナーゼ阻害、ｍＧｌｕ２レセプター阻害といった生理活性が報告されており、また非特許文献３ではｐ２１欠損細胞での細胞増殖阻害活性が報告されている。しかしピペリジン、ピロリジン、アゼパンを置換基に持つピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体については細胞増殖阻害活性の報告はなされていない。
【非特許文献１】癌と化学療法 ２６ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、２３−３１ （１９９９）
【非特許文献２】化学療法の領域 １９ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、９−１５ （２００３）
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １５、ｐ．１５９１−１５９４（２００５）
【特許文献１】特開２００５−８５８１号公報
【特許文献２】国際公開２００５／１２３７３８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、既存の抗癌剤と異なる、新規の抗癌剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決するため合成化合物について種々検索した結果、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が細胞増殖阻害作用、特に乳癌細胞に強い細胞増殖阻害作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は
（１）一般式（１）
【０００６】
【化１】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
【０００７】
（２）一般式（１）において、ｎが２である前記（１）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（３）一般式（１）において、ＸおよびＹがそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（２）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（４）一般式（１）において、Ｚが水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基およびアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（３）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（５）一般式（１）において、Ｚが水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である前記（４）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（６）一般式（２）
【０００８】
【化２】
（式中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される前記（５）記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
【０００９】
（７）一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（６）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（８）一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（７）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（９）一般式（３）
【００１０】
【化３】
（式中、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される前記（５）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
【００１１】
（１０）一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（９）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（１１）一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（１０）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（１２）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤、
（１３）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤、
（１４）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤、
（１５）癌が乳癌である前記（１４）の抗癌剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、細胞増殖抑制作用を有する、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が提供される。更には本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は乳癌細胞に対して強い増殖阻害活性を有することが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。さらに好ましい基として、メチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１４】
本発明において、アリール基とは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。
【００１５】
本発明において、ヘテロアリール基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含む複素芳香族を示し、例えばフリル基、チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはチエニル基を挙げることができる。
【００１６】
本発明において、低級アルコキシ基とは低級アルキルオキシ基のことで低級アルキル基は前述の通り、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。さらに好ましい基として、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
【００１７】
本発明において、シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００１８】
本発明において、ヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含むシクロアルキル基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリル基等を挙げることができる。
【００１９】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。これらのうち、好ましい原子としては塩素原子を挙げることができる。
【００２０】
本発明において、低級アシル基とは前述の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはアセチル基を挙げることができる。
【００２１】
本発明において、低級アルコキシカルボニル基とは前述の低級アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２２】
本発明において、Ｎ−保護アミノ基とは通常使われているアミンの保護基が結合したアミノ基を示し、アミンの保護基としてはアシル型、カルバメート型、イミド型等があり、例えばアシル型ではアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレロイル基、アクリロイル基、クロトニル基、シクロプロパンカルボニル基等が挙げられる。また、カルバメート型では、置換基を有していても良いベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が、イミド型ではフタロイル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい基としてはアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、低級アルキルチオ基とは前述の低級アルキル基にチオール基が結合した基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルチオ基を挙げることができる。
【００２４】
本発明において、低級アルキルアミノカルボニル基とは前述の低級アルキル基にアミノ基およびカルボニル基が結合した基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルアミノカルボニル基を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、アリールアミノカルボニル基とは前述の低級アリール基にアミノ基およびカルボニル基が結合した基を示し、例えばフェニルアミノカルボニル基、ビフェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基、アントリルアミノカルボニル基、フェナントリルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニルアミノカルボニル基を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、−（ＣＨ2）n−とはｎが１〜３の整数を示すアルキレン鎖を示し、構成される環の大きさとしては５〜７員環を示す。好ましいアルキレン鎖として、ｎが２であるエチレン基を挙げることができ、構成される環の大きさとしては６員環である。
【００２７】
上記一般式（１）において、ＸおよびＹはそれぞれ独立していて水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基およびシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、を挙げることができる。
【００２８】
上記一般式（１）において、Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルコキシカルボニル基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２９】
上記一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
【００３０】
上記一般式（２）において、Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００３１】
上記一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立していて水素原子、低級アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、を挙げることができる。
【００３２】
上記一般式（３）において、Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。
【００３３】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る水和物としては、水分子１分子以上と会合又は結合した状態のものが挙げられる。また、本発明化合物の水和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の水和物も含まれる。
【００３４】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る溶媒和物としては、例えば、エタノールもしくはプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の溶媒和物も含まれる。
【００３５】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
【００３６】
一般式（１）で表される化合物としては以下のような化合物が挙げられる。
（１）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２）２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３）２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５）２−（３−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６）２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１０）２−チオフェン−２−イル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１１）２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１２）２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１３）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１４）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１５）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１６）２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１７）２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１８）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１９）２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２０）２−メチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２６）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−トリクロロエトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２７）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２８）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２９）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３０）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３１）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３２）２−シクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３３）２−フェニル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３４）２−（４−ピリジル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３５）２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３６）２−（ピロリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３７）２−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３８）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３９）２−（チオフェン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４０）２−（フラン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４１）２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４２）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４３）３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４４）３−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４５）３−フェニル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４６）３−（４−ピリジル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４７）３−（フラン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４８）３−（３−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４９）３−（３−ニトロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５０）３−（３−カルボキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５１）３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５２）３−（３−アセチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５３）３−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５４）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５５）３−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５６）３−（３−ブロモフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５７）３−（３−ヨードフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５８）３−（７−キノリル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５９）３−モルホリノ−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６０）３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６１）３−ナフチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６２）３−（ビフェニル−４−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６３）３−（３−アミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６４）３−（３−アセトアミド）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６５）３−（３−ベンズアミド）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６６）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６７）３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６８）３−メチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６９）３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７０）３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７１）３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７２）３−ベンジル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７３）３−フェニルエチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７４）３−（チアゾロ−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７５）3−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７６）２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７７）２−（ｎ−プロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７８）２−（ｎ−ヘキシル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７９）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８０）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−フェニルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８６）２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８７）２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８８）２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８９）２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９０）２−メチルチオ−３−シアノ−７−（１−（４−トルエンスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−カルボキシアセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９６）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ヒドロキシアセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【００３７】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（但し、Ｚが水素原子の場合を除く。）は以下の方法で合成することができる。下記一般式（４）
【００３８】
【化４】
（式中、Ｚ4およびｎ4は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ4が水素原子の場合を除く。）で表される共通中間体Ａと下記一般式（５）
【００３９】
【化５】
（式中、Ｘ5およびＹ5は一般式（１）のＸおよびＹと同一である。）で表される共通中間体Ｂとを溶解した溶液を必要に応じて加熱や酢酸などの有機酸を添加し反応させることによって下記一般式（１）
【００４０】
【化６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前記の通りである。但し、Ｚが水素原子である場合を除く。）で表される目的の化合物を得ることができる。
【００４１】
Ｚが水素原子の化合物は、上記一般式（１）においてＺがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物を塩化水素ジオキサン溶液などの酸で処理することで得ることができる。
【００４２】
また、一般式（４）で表される共通中間体Ａは以下の方法で合成することができる。
下記一般式（７）
【００４３】
【化７】
（式中、Ｚ7およびｎ7は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ7が水素原子の場合を除く。）で表される化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンをカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤により処理し、カルボン酸をアミド化することにより下記一般式（８）
【００４４】
【化８】
（式中、Ｚ8およびｎ8は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ8が水素原子の場合を除く。）で表される化合物を得ることができる。次いでメチルマグネシウムブロミドなどのメチル化金属試薬を作用させることで下記一般式（９）
【００４５】
【化９】
（式中、Ｚ9およびｎ9は一般式（１）のＺおよびｎと同一である。但し、Ｚ9が水素原子の場合を除く。）で表される化合物を得ることができる。更に一般式（９）で表される化合物にジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加し、必要に応じて加熱し反応させることによって、一般式（４）で表される共通中間体Ａを得ることができる。
【００４６】
一方、一般式（５）で表される共通中間体Ｂは以下の方法で合成することができる。下記一般式（１０）
【００４７】
【化１０】
（式中、Ｘ10は一般式（１）のＸと同一である。）で表される化合物（一般式（１０）で表される化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７６，ｐ４１１２（１９５４）に従い得ることができる。）をナトリウムアルコキシドなどの塩基で処理した後、下記一般式（１１）
【００４８】
【化１１】
（式中、Ｙ11は一般式（１）のＹと同一である。）で表される化合物を添加し、必要に応じて加熱し反応させることによって、下記一般式（１２）
【００４９】
【化１２】
（式中、Ｘ12およびＹ12は一般式（１）のＸおよびＹと同一である。）で表される化合物を得ることができる。次いで一般式（１２）で表される化合物にヒドラジン一水和物を作用させることによって、一般式（５）で表される共通中間体Ｂを得ることができる。
【００５０】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては例えば注射、経口又は直腸投与等が可能である。
【００５１】
製剤化の際に本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）含有する。経口剤の場合には添加剤と共に錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００％（重量）、好ましくは２５〜９８％（重量）の有効成分を含む。
【００５２】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは細胞増殖阻害剤として使用できる。あるいは、好ましくは抗癌剤として使用される。
【００５３】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の抗癌剤としての使用としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌等の治療が挙げられるが、特に乳癌に高い効果が期待される。
【００５４】
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の投与量は適応症、症状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
【実施例】
【００５５】
次に実施例として本発明化合物の合成例及び薬理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。また、ＬＣＭＳは島津製作所製ＬＣＭＳ２０１０Ａにて分析し、ＬＣはカラムにＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（φ２．１×１００ｍｍ）を用い、溶出液Ａに０．１％ギ酸水溶液、溶出液Ｂにアセトニトリルをそれぞれ用い、溶出液Ｂの濃度が２０（０ｍｉｎ）−９０％（５．５ｍｉｎ）−９０％（６．５ｍｉｎ）−２０％（６．５１ｍｉｎ）−２０％（１０ｍｉｎ）のグラジエントで流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。保持時間（Ｒｔ）はＵＶ検出器までの時間とし、ＭＳはＥＳＩ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）モードで測定した。
【００５６】
実施例1
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシピペリジンの合成（第１工程）
ニコペチン酸エチル（０．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボン酸（１．１ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）を水（４２４ｍＬ）に溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を滴下しｐＨ３にした。析出した沈殿物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させることで目的の化合物を得た。収率は８９％であった。
【００５７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジンの合成（第２工程）
第一工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシピペリジン（０．５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５４０ｍＬ）に溶解した溶液を加え同温で攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、２０％酢酸水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は８５％であった。
【００５８】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセチルピペリジンの合成（第３工程）
メチルマグネシウムブロミド（１．２８ｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦの混合溶媒（８００ｍＬ）に、第２工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（０．７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で滴下した後、室温まで昇温し攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注加し酢酸（２０３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は９０％であった。
【００５９】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジンの合成（第４工程）
第３工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセチルピペリジンをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０ｍＬ）に溶解し、１０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで目的の化合物を得た。収率は７１％であった。
【００６０】
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブチロニトリルの合成（第５工程）
金属ナトリウム（０．２５２ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液に、４−メトキシフェニルアセトニトリル（０．２２９ｍｏｌ）を酢酸エチル（０．２２９ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、６時間加熱還流した後、反応液を減圧除去した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層に酢酸を加えｐＨ６．５〜７にし、沈殿物を濾取し、水で洗浄し乾燥することで目的の化合物を得た。収率は５５％であった。
【００６１】
３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−アミノピラゾールの合成（第６工程）
第５工程で得た２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブチロニトリル（０．１４９ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．１６４ｍｏｌ）、酢酸（０．１４９ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、得られた生成物は精製を行わず次の工程へ用いた。
【００６２】
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第７工程）
第４工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジン（２．７５ｍｏｌ）、第６工程で得た３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−アミノピラゾール（２．７５ｍｏｌ）および酢酸（２．７５ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサン、１：１）により精製し油状の目的化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５−２．２（４Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、３．２（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．８７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
【００６３】
実施例２
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジンの合成（第１工程）
イソニコペチン酸エチル（０．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）を水（４２４ｍＬ）に溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を滴下しｐＨ３にした。沈殿物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させることで目的の化合物を得た。収率は８９％であった。
【００６４】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジンの合成（第２工程）
第１工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジン（０．５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５４０ｍＬ）に溶解した溶液を加え同温で攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、２０％酢酸水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は８５％であった。
【００６５】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルピペリジンの合成（第３工程）
メチルマグネシウムブロミド（１．２８ｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦの混合溶媒（８００ｍＬ）に、第２工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（０．７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で滴下した後、室温まで昇温し攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注加し酢酸（２０３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は９０％であった。
【００６６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジンの合成（第４工程）
第３工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルピペリジン（０．６７ｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで目的の化合物を得た。収率は７１％であった。
【００６７】
２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソブチロニトリルの合成（第５工程）
チオフェン−２−イルアセトニトリル（０．２５ｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（０．２ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２〜４時間攪拌した。反応液を０℃にし、飽和クエン酸水溶液を加えｐＨ５〜７にした。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製し目的の化合物を得た。収率は４４％であった。
【００６８】
３−エチル−４−（チオフェン−２−イル）−５−アミノピラゾールの合成（第６工程）
第５工程で得た２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソブチロニトリル（０．０５ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０８ｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。水層に重炭酸ナトリウムを加えｐＨ７〜８にし２層を分離した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。
【００６９】
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第７工程）
第４工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジン（０．１２４ｍｏｌ）および第６工程で得た３−エチル−４−（チオフェン−２−イル）−５−アミノピラゾール（０．１５６ｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え氷冷した。沈殿物を濾取した後、水で洗浄し、乾燥することで目的化合物を得た。収率は６４％であった。
【００７０】
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第８工程）
第７工程で得た２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０８ｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、塩化水素ガス（０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した溶液を加え室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮することで目的化合物を得た。収率は９３％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｍ）、３．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈｚ）、７．５（２Ｈ，ｍ）、８．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、９．２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７１】
実施例３〜２０について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００７２】
実施例３
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７３】
実施例４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよびピバリン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝８．１４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７４】
実施例５
２−（３−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３−クロロ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
【００７５】
実施例６
２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび４−メトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．２２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７６】
実施例７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４−ジメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７７】
実施例８
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例７の化合物を用い、実施例２の第８工程と同様の方法に準じて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７８】
実施例９
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．０９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+
【００７９】
実施例１０
２−チオフェン−２−イル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよびテノイル酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）+
【００８０】
実施例１１
２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用い、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．９９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８１】
実施例１２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび４−メトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８２】
実施例１３
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用い、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４−ジメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．１５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８３】
実施例１４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１３の化合物を用い、実施例２の第８工程と同様の方法に準じて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８４】
実施例１５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．９６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８５】
実施例１６
２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルの代わりに４−メトキシフェニルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝８．０６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
【００８６】
実施例１７
２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれ４−フルオロフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【００８７】
実施例１８
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８８】
実施例１９
２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．４５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【００８９】
実施例２０
２−メチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．７９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
【００９０】
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ４７Ｄ（ＡＴＣＣ）、ヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１、ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ）、ヒト卵巣癌細胞ＯＶＣＡＲ−３、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３（ＡＴＣＣ）、ヒト肺癌細胞ＨＯＰ１８（ＮＣＩ）を３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
【００９１】
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、濃度−増殖阻害曲線を作成し、ＩＣ50値を求めその値を表１に示した。
【００９２】
表１
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（１）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ Ｕ２５１ ＨＣＴ ＯＶＣＡＲ ＰＣ−３ ＨＯＰ１８
１１６ −３
実施例１ １．０ ３．５ ２．９ ８．９ ３．８ １２．８
【００９３】
試験例２
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ４７Ｄ、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ）、ヒト腎癌細胞ＵＯ−３１（ＮＣＩ）を５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
【００９４】
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、濃度−増殖阻害曲線を作成し、ＩＣ50値を求めその値を表２、表３に示した。
【００９５】
表２
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（２）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ ＵＯ−３１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ ３．５ ＊２３．７ ＊２２．５
実施例２ ４．８ １３．０ １７．７
実施例３ ３．４ １３．２ ＞２０
実施例４ １１．３ １４．３ ＞２０
実施例５ ６．１ ３．４ １８．１
実施例６ １９．７ １３．１ ２８．１
実施例７ ＞２０ ＞２０ ＞２０
実施例８ １１．６ ＊４５．６ ＞２０
実施例９ ＊２５．３ ＞２０ ＞２０
実施例１０ １２．２ １５．５ １６．８
実施例１１ １４．４ ＞２０ ＞２０
実施例１２ １６．４ １７．８ ＞２０
実施例１３ １５．８ ＞２０ ＞２０
実施例１４ ＊５８．７ ＞２０ ＞２０
実施例１５ ＊２８．０ ＊２２．６ ＞２０
＊２０μＭでの阻害率が４０％を超えていた場合の外挿値
【００９６】
表３
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（３）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ ＵＯ−３１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ ２．１ ＊２０．８ ９．３
実施例１６ ２．７ ＞２０ １６．４
実施例１７ ４．０ ３．６ １１．９
実施例１８ １１．３ １６．６ ＊２９．４
実施例１９ ＊４３．８ ＞２０ ＞２０
実施例２０ ２．４ ＞２０ ＊５７．５
＊２０μＭでの阻害率が４０％を超えていた場合の外挿値
【００９７】
表１、表２、表３から明らかなように、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、哺乳動物の様々な癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を示した。中でも乳癌細胞Ｔ４７Ｄに高い細胞増殖阻害活性を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、ｎが２である請求項１に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、ＸおよびＹがそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項２に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｚが水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基およびアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項３に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｚが水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項４に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（２）
【化２】
（式中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される請求項５に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項６に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項７に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（３）
【化３】
（式中、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される請求項５記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項９に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項１０に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項１５】
癌が乳癌である請求項１４の抗癌剤。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又はシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ベンジル基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、ｎが２である請求項１に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、ＸおよびＹがそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項２に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｚが水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基およびアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項３に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｚが水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項４に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（２）
【化２】
（式中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される請求項５に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項６に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項７に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（３）
【化３】
（式中、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す。Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）で表される請求項５記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項９に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す請求項１０に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項１５】
癌が乳癌である請求項１４の抗癌剤。
【公開番号】特開２００７−３３２０６１（Ｐ２００７−３３２０６１Ａ）
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１６４１４９（Ｐ２００６−１６４１４９）
【出願日】平成１８年６月１４日（２００６．６．１４）
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１４日（２００６．６．１４）
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【Ｆターム（参考）】
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