新規非環状置換フロピリミジン誘導体および心臓血管疾患を処置するためのその使用
本出願は新規、非環状置換フロピリミジン誘導体、それらの製造法、および疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防、特に心臓血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌは１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊はＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２は結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして
ＱはＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚは式
【化２】
の基であり、ここで、
＃は基Ｌに結合する位置であり、
そして
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、それらそれぞれにおいて、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてもよい｝、
または
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏは、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３は水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである〕
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２が結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚが式
【化３】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシが、それらそれぞれにおいて、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてよい｝、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＡがＯまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｌ２が１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｚが式
【化４】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊Ｌ１−Ｏ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化５】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが式＊−Ｌ１−Ｎ−（ＣＨ３）−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化６】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり，
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏの基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ（ＣＨ３）であり、
Ｚが式
【化７】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシを含む群から選択される置換基であり、
Ｒ２がフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノを含む群から選択される置換基であり、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有し、
そして
Ｘ１はハロゲン、とりわけ塩素のような脱離基である〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化９】
〔式中、Ａ、ＬおよびＲ３は請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｚ１はシアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］ｙ−ＣＯＯＲ７Ａの基であり、ここで、
ｙは０または１の数であり、
そして、
Ｒ７Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである〕
で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）
【化１０】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｖ−１）
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１およびｎは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−１）
【化１２】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に、不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−１）
【化１３】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で、塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−１）
【化１４】
〔式中、Ｒ２およびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とするか、
または、
［Ｃ］式（Ｖ−２）
【化１５】
〔式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−２）
【化１６】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−２）
【化１７】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−２）
【化１８】
〔式中、Ｒ１およびｎは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とし、
次にそれぞれの場合において、得られた式（ＩＶ）の化合物をエステルまたはシアノ基Ｚ１の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化１９】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｏおよびｙは上記それぞれの意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
そしてこれらを必要なとき対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
心臓血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物を不活性な非毒性の医薬上適切な補助剤と一緒に含む薬剤。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物をさらなる活性成分と一緒に含む薬剤。
【請求項１２】
心臓血管疾患の処置および／または予防のための請求項１０または１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０から１２のいずれかに定義の薬剤を使用する、ヒトおよび動物の心臓血管疾患の処置および／または予防のための方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
ＡはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌは１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊はＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２は結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして
ＱはＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚは式
【化２】
の基であり、ここで、
＃は基Ｌに結合する位置であり、
そして
Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、それらそれぞれにおいて、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてもよい｝、
または
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏは、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３は水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである〕
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｌ２が結合または１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｚが式
【化３】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか
｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシが、それらそれぞれにおいて、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されていてよい｝、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロプロピルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＡがＯまたはＮ−Ｒ５であり、ここで、
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｌが１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイル、または式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｌ２が１または２個のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ−Ｒ６であり、ここで、
Ｒ６が水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｚが式
【化４】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が１個以上存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素またはヒドロキシもしくはアミノで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊Ｌ１−Ｏ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化５】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが式＊−Ｌ１−Ｎ−（ＣＨ３）−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
そして、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
Ｚが式
【化６】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり，
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノを含む群から選択される置換基であるか、
または、
それぞれのフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているＲ１および／またはＲ２の２個の残基が一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏの基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
ＡがＯまたはＮＨであり、
Ｌが（Ｃ３−Ｃ７）アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１−Ｑ−Ｌ２の基であり、ここで、
＊がＣＨＲ３基に結合する位置であり、
Ｌ１およびＬ２が、互いに独立して、（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルであり、
そして、
ＱがＯまたはＮ（ＣＨ３）であり、
Ｚが式
【化７】
の基であり、
ここで、
＃が基Ｌに結合する位置であり、
そして、
Ｒ７が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１がフッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシを含む群から選択される置換基であり、
Ｒ２がフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノを含む群から選択される置換基であり、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数であり、
そして、Ｒ１またはＲ２が２個存在する場合、それらの意味はそれぞれの場合において同一または異なっており、
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり、
そして、
Ｒ４が水素である、
請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
［Ａ］式（ＩＩ）
【化８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎおよびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有し、
そして
Ｘ１はハロゲン、とりわけ塩素のような脱離基である〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）
【化９】
〔式中、Ａ、ＬおよびＲ３は請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｚ１はシアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］ｙ−ＣＯＯＲ７Ａの基であり、ここで、
ｙは０または１の数であり、
そして、
Ｒ７Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである〕
で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ）
【化１０】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］式（Ｖ−１）
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１およびｎは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示される化合物を
塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−１）
【化１２】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に、不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−１）
【化１３】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で、塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−１）
【化１４】
〔式中、Ｒ２およびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とするか、
または、
［Ｃ］式（Ｖ−２）
【化１５】
〔式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１およびｏは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、必要なとき、不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−２）
【化１６】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物とし、
次に不活性溶媒中で式（ＶＩＩ−２）
【化１７】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｏは上記それぞれの意味を有する〕
で示される化合物に臭素化し、
次にこれらを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ−２）
【化１８】
〔式中、Ｒ１およびｎは請求項１から６のいずれかに記載のそれぞれの意味を有する〕
で示されるフェニルボロン酸とカップリングし、式（ＩＶ）の化合物とし、
次にそれぞれの場合において、得られた式（ＩＶ）の化合物をエステルまたはシアノ基Ｚ１の加水分解により、式（Ｉ−Ａ）
【化１９】
〔式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｏおよびｙは上記それぞれの意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
そしてこれらを必要なとき対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、これらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
心臓血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物を不活性な非毒性の医薬上適切な補助剤と一緒に含む薬剤。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物をさらなる活性成分と一緒に含む薬剤。
【請求項１２】
心臓血管疾患の処置および／または予防のための請求項１０または１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１から６のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０から１２のいずれかに定義の薬剤を使用する、ヒトおよび動物の心臓血管疾患の処置および／または予防のための方法。
【公表番号】特表２００９−５２０７１３（Ｐ２００９−５２０７１３Ａ）
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６１９３（Ｐ２００８−５４６１９３）
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１８２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９８６２
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１１８２６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９８６２
【国際公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]