方法および中間体
本願発明はプロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物および方法に関する。該プロテアーゼ阻害剤はＨＣＶ感染の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式７：
【化１】
７
のシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物の製造法であって、式６：
【化２】
６
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルを意味する］
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化する工程を含む、方法。
【請求項２】
カルボキシル化工程が、錯形成剤の存在下で、式６：
【化３】
６
の化合物の２−アニオンを形成させ、該２−アニオンを二酸化炭素と反応させ、式７：
【化４】
７
のトランス−／シス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を生成することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
２−アニオンが、式６の化合物を、錯形成剤および非プロトン性溶媒の存在下、リチウム強塩基と反応させることで調製される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
錯形成剤がテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、スパルテインまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである、請求項記４載の方法。
【請求項６】
錯形成剤がテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミンまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである、請求項２記載の方法。
【請求項７】
トランス−／シス−の割合が１：１である、請求項２記載の方法。
【請求項８】
トランス−／シス−の割合が６０：４０である、請求項２記載の方法。
【請求項９】
トランス−／シス−の割合が８０：２０である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
トランス−／シス−の割合が９０：１０である、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
錯形成剤がＤ−スパルテインである、請求項２記載の方法。
【請求項１３】
リチウム塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムであり、錯形成剤が３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンであり、式７のラセミ性トランス−／シス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の混合物であって、そのトランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、混合物を付与する、請求項３記載の方法。
【請求項１４】
トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸がトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式４：
【化５】
４
の化合物の製造法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させてＮ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させて、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化し；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）で得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化６】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて、反応させ、式２７：
【化７】
２７
のアミド−エステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミド−エステルから保護基Ｚを除去して、式２８：
【化８】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化９】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させて式３０：
【化１０】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドにて保護基Ｚを除去して式３１：
【化１１】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、カップリング剤の存在下で，ピラジン−２−カルボン酸と反応させ、式３３：
【化１２】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解して式３４：
【化１３】
３４
のアミド−トリペプチドを生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化１４】
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化１５】
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化１６】
４
の化合物を生成する、工程を含む、方法。
【請求項１６】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化が２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
式４の化合物を有機溶媒に溶かして式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式４の化合物の溶液を濃縮し、該化合物を固体形態にて得る工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
式４：
【化１７】
４
の化合物の精製方法であって、
ｉ）式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得；
ｉｉ）酸を式４の化合物の溶液に加え；および
ｉｉｉ）式４の化合物の溶液を濃縮して該化合物を固体形態にて得る
工程を含む，方法。
【請求項２２】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式８：
【化１８】
８（ラセミ体）
の化合物の製法であって、式６：
【化１９】
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２０】
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得；そして
式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で、平衡化し、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を得ることを含み、ここで式８の化合物のトランス−／シス−の割合が８０：２０よりも大きく、Ｒ’がＣ１−５アルキルである、方法。
【請求項２４】
さらに、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
さらに、式７のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
塩基がリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ）トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の製法であって、式６：
【化２１】
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２２】
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化２３】
８
の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成し（ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きい）、ラセミ性トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（ここで、Ｒ’はＣ１−５アルキルである）の混合物を分割することを含む、方法。
【請求項２９】
分割が：
ｉ）光学活性な塩基との塩を形成させ；および
ｉｉ）工程ｉ）で形成される塩を結晶化し、式９：
【化２４】
９
の光学活性な塩を得る工程を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
光学活性塩基が（Ｒ）α−アミノエチルベンゼンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
光学活性塩基が（Ｓ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
式１の化合物の製造方法であって、式６：
【化２５】
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２６】
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化２７】
８
［ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きき］
で示される優先的にトランス−シスのラセミ酸を生成し；光学活性塩基との塩を形成し；上記した工程により形成された塩を結晶化し、式９：
【化２８】
９
の光学活性な塩を得；式９のカルボン酸をＲ３基を含有する化合物でエステル化し；および−ＣＯＯＲ’保護基を除去して、式１：
【化２９】
１
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルであり、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアルキルまたはアラルキルである］
で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項３３】
Ｒ３がｔ−ブチルである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
式４：
【化３０】
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）請求項３０に記載の方法によって製造された式７の化合物を準備し；
ｉｉ）光学活性なアミンとの塩を形成し；
ｉｉｉ）該塩を結晶化し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得；
ｖｉ）工程ｖ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化３１】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式２７：
【化３２】
２７
のアミドエステルを得；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）のアミドエステルより保護基Ｚを除去し、式２８：
【化３３】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｖｉｉｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化３４】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング試薬の存在下にて反応させ、式３０：
【化３５】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｉｘ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化３６】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸とカップリング試薬の存在下で反応させ、式３３：
【化３７】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化３８】
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｉｉ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化３９】
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化４０】
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｉｉｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化４１】
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３５】
式４：
【化４２】
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下にて形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させ、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化４３】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式２７：
【化４４】
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化４５】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化４６】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３０：
【化４７】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化４８】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、ピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３３：
【化４９】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化５０】
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４３：
【化５１】
４３
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３６：
【化５２】
３６
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３６のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化５３】
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３６】
式４：
【化５４】
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させ、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化５５】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式２７：
【化５６】
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化５７】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化５８】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３０：
【化５９】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化６０】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３３：
【化６１】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化６２】
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４４：
【化６３】
４４
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式４５：
【化６４】
４５
ヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式４５のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化６５】
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３７】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化が２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項３８】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項３９】
式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加する工程をさらに含む、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項４０】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
式４の化合物の溶液を濃縮し、化合物を固体形態にて得る工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
請求項１５、３４、３５または３６の方法により製造される式４：
【化６６】
４
の化合物。
【請求項４３】
請求項１の方法により製造される、式７：
【化６７】
７
の化合物。
【請求項４４】
請求項２３の方法により製造される、式８：
【化６８】
８
の化合物。
【請求項４５】
請求項２８の方法により製造される、式９：
【化６９】
９
の化合物。
【請求項４６】
請求項３２の方法により製造される、式１：
【化７０】
１
の化合物。
【請求項１】
式７：
【化１】
７
のシス−およびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物の製造法であって、式６：
【化２】
６
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルを意味する］
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化する工程を含む、方法。
【請求項２】
カルボキシル化工程が、錯形成剤の存在下で、式６：
【化３】
６
の化合物の２−アニオンを形成させ、該２−アニオンを二酸化炭素と反応させ、式７：
【化４】
７
のトランス−／シス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を生成することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
２−アニオンが、式６の化合物を、錯形成剤および非プロトン性溶媒の存在下、リチウム強塩基と反応させることで調製される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
錯形成剤がテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミン、スパルテインまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである、請求項記４載の方法。
【請求項６】
錯形成剤がテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラメチル−１,２−シクロヘキシルジアミンまたは３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンである、請求項２記載の方法。
【請求項７】
トランス−／シス−の割合が１：１である、請求項２記載の方法。
【請求項８】
トランス−／シス−の割合が６０：４０である、請求項２記載の方法。
【請求項９】
トランス−／シス−の割合が８０：２０である、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
トランス−／シス−の割合が９０：１０である、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
錯形成剤がＤ−スパルテインである、請求項２記載の方法。
【請求項１３】
リチウム塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムであり、錯形成剤が３,７−ジプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナンであり、式７のラセミ性トランス−／シス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の混合物であって、そのトランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、混合物を付与する、請求項３記載の方法。
【請求項１４】
トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸がトランス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式４：
【化５】
４
の化合物の製造法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させてＮ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させて、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化し；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）で得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化６】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて、反応させ、式２７：
【化７】
２７
のアミド−エステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミド−エステルから保護基Ｚを除去して、式２８：
【化８】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化９】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させて式３０：
【化１０】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドにて保護基Ｚを除去して式３１：
【化１１】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、カップリング剤の存在下で，ピラジン−２−カルボン酸と反応させ、式３３：
【化１２】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解して式３４：
【化１３】
３４
のアミド−トリペプチドを生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化１４】
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化１５】
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化１６】
４
の化合物を生成する、工程を含む、方法。
【請求項１６】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化が２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
式４の化合物を有機溶媒に溶かして式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加する工程をさらに含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式４の化合物の溶液を濃縮し、該化合物を固体形態にて得る工程をさらに含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
式４：
【化１７】
４
の化合物の精製方法であって、
ｉ）式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得；
ｉｉ）酸を式４の化合物の溶液に加え；および
ｉｉｉ）式４の化合物の溶液を濃縮して該化合物を固体形態にて得る
工程を含む，方法。
【請求項２２】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式８：
【化１８】
８（ラセミ体）
の化合物の製法であって、式６：
【化１９】
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２０】
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得；そして
式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で、平衡化し、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を得ることを含み、ここで式８の化合物のトランス−／シス−の割合が８０：２０よりも大きく、Ｒ’がＣ１−５アルキルである、方法。
【請求項２４】
さらに、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９０：１０よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
さらに、式７のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、トランス−／シス−の割合が９８：２よりも大きい、式８の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
塩基がリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩基がリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ）トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸の製法であって、式６：
【化２１】
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２２】
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化２３】
８
の優勢的にトランス−シスのラセミ酸を生成し（ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きい）、ラセミ性トランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（ここで、Ｒ’はＣ１−５アルキルである）の混合物を分割することを含む、方法。
【請求項２９】
分割が：
ｉ）光学活性な塩基との塩を形成させ；および
ｉｉ）工程ｉ）で形成される塩を結晶化し、式９：
【化２４】
９
の光学活性な塩を得る工程を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
光学活性塩基が（Ｒ）α−アミノエチルベンゼンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
光学活性塩基が（Ｓ）１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
式１の化合物の製造方法であって、式６：
【化２５】
６
のアザビシクロオクタンをカルボキシル化し、式７：
【化２６】
７
のシスおよびトランス−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のラセミ混合物を得、式７の化合物のトランス−／シス−混合物を、適当な塩基の存在下で平衡化し、式８：
【化２７】
８
［ここで、式８の化合物のトランス−／シス−の割合は８０：２０よりも大きき］
で示される優先的にトランス−シスのラセミ酸を生成し；光学活性塩基との塩を形成し；上記した工程により形成された塩を結晶化し、式９：
【化２８】
９
の光学活性な塩を得；式９のカルボン酸をＲ３基を含有する化合物でエステル化し；および−ＣＯＯＲ’保護基を除去して、式１：
【化２９】
１
［式中、Ｒ’はＣ１−５アルキルであり、Ｒ３は所望により置換されていてもよいアルキルまたはアラルキルである］
で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項３３】
Ｒ３がｔ−ブチルである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
式４：
【化３０】
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）請求項３０に記載の方法によって製造された式７の化合物を準備し；
ｉｉ）光学活性なアミンとの塩を形成し；
ｉｉｉ）該塩を結晶化し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得；
ｖｉ）工程ｖ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化３１】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式２７：
【化３２】
２７
のアミドエステルを得；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）のアミドエステルより保護基Ｚを除去し、式２８：
【化３３】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｖｉｉｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化３４】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング試薬の存在下にて反応させ、式３０：
【化３５】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｉｘ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化３６】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸とカップリング試薬の存在下で反応させ、式３３：
【化３７】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化３８】
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｉｉ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式１８：
【化３９】
１８
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式３５：
【化４０】
３５
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｉｉｉ）式３５のヒドロキシ基を酸化して、式４：
【化４１】
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３５】
式４：
【化４２】
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下にて形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させ、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化４３】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式２７：
【化４４】
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化４５】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化４６】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３０：
【化４７】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化４８】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドを、ピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３３：
【化４９】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化５０】
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４３：
【化５１】
４３
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３６：
【化５２】
３６
のヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式３６のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化５３】
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３６】
式４：
【化５４】
４
の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンを準備し；
ｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル−３−アザビシクロ［３.３.０］オクタンの２−アニオンをキレート化剤の存在下で形成させ；
ｉｉｉ）工程ｉｉ）のアニオンを二酸化炭素と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸のシス−／トランス−混合物を生成し；
ｉｖ）工程ｉｉｉ）の混合物を強塩基と反応させ、本質的に純粋なトランス−Ｎ−アルコキシカルボニル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸を生成し；
ｖ）光学活性なアミンとの塩を形成させ；
ｖｉ）該塩を結晶化させ；
ｖｉｉ）工程ｖｉ）にて得られた酸をエステル化し；
ｖｉｉｉ）Ｎ−アルコキシカルボニル基を除去して（１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ）−ｔ−ブチル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生成し；
ｉｘ）工程ｖｉｉｉ）の二環式アミノエステルを、式２６：
【化５５】
２６
［式中、Ｚはアミン保護基である］
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式２７：
【化５６】
２７
のアミドエステルを生成し；
ｘ）工程ｉｘ）のアミドエステルから保護基Ｚを除去し、式２８：
【化５７】
２８
のアミノ化合物を生成し；
ｘｉ）式２８のアミノ化合物を、式２９：
【化５８】
２９
の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下にて反応させて、式３０：
【化５９】
３０
のトリペプチドを生成し；
ｘｉｉ）式３０のトリペプチドの保護基Ｚを除去し、式３１：
【化６０】
３１
の遊離アミノ−トリペプチドを生成し；
ｘｉｉｉ）式３１のアミノ−トリペプチドをピラジン−２−カルボン酸と、カップリング剤の存在下にて反応させ、式３３：
【化６１】
３３
のアミド−トリペプチドエステルを生成し；
ｘｉｖ）式３３のアミド−トリペプチドエステルのエステルを加水分解し、式３４：
【化６２】
３４
のアミド−トリペプチド酸を生成し；
ｘｖ）式３４のアミド−トリペプチド酸を、式４４：
【化６３】
４４
のアミノヒドロキシ−アミドと、カップリング剤の存在下にて反応させ、式４５：
【化６４】
４５
ヒドロキシ−テトラペプチドを生成し；および
ｘｖｉ）式４５のヒドロキシ基を酸化し、式４：
【化６５】
４
の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３７】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が次亜塩素酸ナトリウムであり、酸化が２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルオキシ遊離基（ＴＥＭＰＯ）の存在下で実施される、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項３８】
工程ｘｖｉ）にて使用される酸化剤が１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンである、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項３９】
式４の化合物を有機溶媒に溶かし、式４の化合物の溶液を得、ついで酸を該溶液に添加する工程をさらに含む、請求項３４、３５または３６記載の方法。
【請求項４０】
有機溶媒が塩化メチレンであり、酸が酢酸である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
式４の化合物の溶液を濃縮し、化合物を固体形態にて得る工程をさらに含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
請求項１５、３４、３５または３６の方法により製造される式４：
【化６６】
４
の化合物。
【請求項４３】
請求項１の方法により製造される、式７：
【化６７】
７
の化合物。
【請求項４４】
請求項２３の方法により製造される、式８：
【化６８】
８
の化合物。
【請求項４５】
請求項２８の方法により製造される、式９：
【化６９】
９
の化合物。
【請求項４６】
請求項３２の方法により製造される、式１：
【化７０】
１
の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２５３９２（Ｐ２０１２−５２５３９２Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０８５８６（Ｐ２０１２−５０８５８６）
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２５５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２６８８１
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２２日（２０１２．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２７日（２０１０．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３２５５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２６８８１
【国際公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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