次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体
【課題】代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対してアゴニストまたはアンタゴニストの性質を有する次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体を提供する。
【解決手段】
式（１）で示される次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体。式中、フェニル基は、フェニル環上の１ヶ所ないし数ヶ所を占める１個ないし数個の原子もしくは基により置換されている。
【化１】
【解決手段】
式（１）で示される次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体。式中、フェニル基は、フェニル環上の１ヶ所ないし数ヶ所を占める１個ないし数個の原子もしくは基により置換されている。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対してアゴニストまたはアンタゴニストの性質を有する、取り分け、第III群、ｓｕｂｔｙｐｅ４の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ４Ｒ）に対してアゴニストまたはアンタゴニストの性質を有する次亜リン酸誘導体、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明はそのジアステレオ異性体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＮＲＳ名義の特許文献１（国際特許出願公開ＷＯ２００７／０５２１６９明細書）は、かかる種類の誘導体に関する。この明細書の内容を参照により本明細書の一部とする。
【０００４】
これらの分子の殆どはキラル中心を有し、ジアステレオ異性体の形状で存在し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０５２１６９明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、新しい分子としてかかるジアステレオ異性体を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、当該分子のジアステレオ異性体を分離する方法を提供することにある。
【０００８】
また、本発明はこれらのジアステレオ異性体の薬物としての使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のジアステレオ異性体は、式（I）により示される。式中、フェニル基は、フェニル環上の１ヶ所ないし数ヶ所を占める１個ないし数個の原子もしくは基により置換されている。
【化１】
【００１０】
フェニル基の好適な置換基の例はアルコキシ基−ＯＲであり、ＲはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基であって、置換されていてもよく、例えばカルボキシル基などの官能基により置換されていてもよい。フェニル基の置換基は例えばニトロ基、ヒドロキシ基であってもよい。
【００１１】
本発明はまた当該ジアステレオ異性体を得るための方法にも関し、当該方法は、ｐＨ１．５ないし２．５、流速１〜２．５ｍＬ／分で、カラム中、準分取用(semi-preparative)ＨＰＬＣクロマトグラフィーを実施することを特徴とする。
【００１２】
好ましくは、ｐＨは約２．０であり、流速は約１．５〜２ｍＬ／分である。
【００１３】
有利には、該ＨＰＬＣカラムは適切な容積のインジェクションループを含んでなる。さらに該カラムは、二重ＵＶ検出系、特に２１０および２５４ｎｍの二重ＵＶ検出系を含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
実験の部に示すように、２つの型の誘導体が得られるが、その場合の第一の型はそのジアステレオ異性体が同じ活性を有し、第二の型はそのジアステレオ異性体が異なる活性を有する。
【００１５】
第一の群において、ベンジル性ＯＨが存在しないか、または同じ箇所で−ＮＨ２基により置換されると、作用がなくなる。
【００１６】
逆に、第二の群においては、ジアステレオ異性体の一方がより活性である。さらに、ベンジル性ＯＨが存在しないか、またはその−ＮＨ２での置換は、活性の喪失を誘発する。
【００１７】
より詳しくは、本発明は、（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩のジアステレオ異性体に関する。
【００１８】
また、本発明はこれらのジアステレオ異性体の薬物活性本体としての使用に関する。
【００１９】
本発明のその他の特徴および有益性は、以下の実施例にて説明する。
【実施例】
【００２０】
実験の部
実施例１
【化２】
【００２１】
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−［（ヒドロキシ）−ホスフィニル］ブタン酸メチル（１）：
メタノール（１ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−ビニルグリシンメチルエステル（Ｚ−Ｌ−α−ビニルＧｌｙＯＭｅ、２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２の５０％水溶液、１．０４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびα，α−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間還流した。次いで、減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を水１０ｍＬで処理し、酢酸エチル１２５ｍＬで抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、化合物（１）（３１５ｍｇ、定量的収率）を得た。
【表１】
【００２２】
実施例２
【化３】
【００２３】
一般手法Ａ（Ｒ＝ＨまたはＯＨ；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ）：
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、化合物（１）（１ｍｍｏｌ）および対応アルデヒド（Ｒ＝ＯＨ）または対応ブロミド（Ｒ＝Ｈ）（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、１．０８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、アルゴン下で一夜攪拌し、次いで、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、次いで、残渣を水（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶かし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗った。有機層を水（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で２回抽出した。併合した水層を３７％塩酸で処理してｐＨ１に調整し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。併合した酸性の有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。
【化４】
【００２４】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−３−ニトロベンゼン（２）：
該化合物は一般手法Ａに従い、化合物（１）（２４８ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンズアルデヒド（２６１ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）とから調製した。白色固体（２８１ｍｇ；７６％収率）を得た。
【表２】
【化５】
【化６】
【００２５】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３）：
該化合物は一般手法Ａに従い、化合物（１）（３１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７３６ｍｇ；４ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はさらに精製せずに、そのまま脱保護する。
【表３】
【化７】
【００２６】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸３−ニトロベルジル（４）：
該化合物は一般手法Ａに従い、化合物（１）（２５８ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）と臭化３−ニトロベンジル（３８９ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）とから調製した。淡黄色固体（２７２ｍｇ；７４％収率）が得られた。
【表４】
【００２７】
実施例３
【化８】
【００２８】
一般手法Ｂ（Ｒ＝ＨまたはＯＨ；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ）：
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、化合物（１）（１ｍｍｏｌ）および対応アルデヒド（Ｒ＝ＯＨ）または対応ブロミド（Ｒ＝Ｈ）（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、１．０８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、アルゴン下で一夜攪拌し、次いで、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。
【化９】
【００２９】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン（５）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２７７ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３２３ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表５】
【化１０】
【００３０】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン（６）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２９２ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５−ニトロバニリン）（５６８ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表６】
【化１１】
【００３１】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン（７）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２９５ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４３５ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【化１２】
【００３２】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロベンゼン（８）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２３３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２９８ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【化１３】
【００３３】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル（９）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（３１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）と臭化４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル（４３３ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表７】
【化１４】
【００３４】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンジル（１０）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（３１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）と臭化４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンジル（４１６ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表８】
【００３５】
実施例４
【化１５】
【００３６】
一般手法Ｃ（Ｒ＝ＨまたはＯＨ；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ）：
塩化アセチル／酢酸（５／１ｍＬ）中、化合物（１）（１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に、カルバミン酸ベンジル（１５１ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、対応アルデヒド（１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、アルゴン下に５時間攪拌した後、濃縮乾固した。
【化１６】
【００３７】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（３−ニトロフェニル）メチル（１１）：
該化合物は一般手法Ｃに従い、化合物（１）（２６４ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（１３６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ベンジル（１３６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【化１７】
【００３８】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチル（１２）：
該化合物は一般手法Ｃに従い、化合物（１）（１１３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ベンジル（５４ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。
【表９】
【００３９】
実施例５
【化１８】
【００４０】
一般手法Ｄ（Ｒ＝ＨまたはＯＨまたはＮＨ２；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ；Ｒ”＝ＨまたはＯＨまたはＯＭｅ）：
一般手法Ａ、ＢまたはＣにより合成した粗生成物を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を１Ｎ塩酸（３×１０ｍＬ）で抽出した。併合した水相を減圧下に濃縮し、残渣をダウエックスＡＧ５０ｘ４カチオン交換樹脂カラム（Ｈ＋、５０〜１００メッシュ；水で溶出するか、またはＲ＝ＮＨ２の場合は０．５Ｍ−ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
【００４１】
実施例６
【化１９】
【００４２】
一般手法Ｅ−ジアステレオ異性体の分離（Ｒ＝ＨまたはＯＭｅ；Ｒ’＝ＨまたはＯＨまたはＯＭｅ）：
ジアステレオ異性体は準分取用ＨＰＬＣカラム・ダイセルクラウンパックＣＲ（＋）１５０×１０ｍｍを、ｐＨ２．０の塩酸（流速２または１．５ｍＬ／分）、２ｍＬのインジェクションループ、および２１０と２５４ｎｍの二重ＵＶ検出系を用いて分離した。薬理試験に充分な生成物を得るために数回のインジェクションを実施した。保持時間の短い方のジアステレオ異性体を−Ｉと命名し、他のものを−IIと命名した。
【化２０】
【００４３】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２０９３：
生成物（２）（２６０ｍｇ）を一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２０９３（７２ｍｇ）を得た（４２％収率）。
【表１０】
【００４４】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−１０９８−ＩおよびＬＳＰ３−１０９８−II：
ＬＳＰ１−２０９３のジアステレオ異性体は一般手法Ｅに従って、２３℃、流速２ｍＬ／分で分離した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．８ｍＬで９ｍｇのＬＳＰ１−２０９３から調製した。３回のインジェクションの後、各ジアステレオ異性体１２ｍｇを得た。
【化２１】
【表１１】
【化２２】
【００４５】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−メトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２１０１：
粗生成物（３）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２１０１（３０４ｍｇ）を得た（８７％収率；２工程）。
【表１２】
【化２３】
【表１３】
【化２４】
【００４６】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ２−６１４６−ＩおよびＬＳＰ２−６１４６−II：
ＬＳＰ１−２１０１のジアステレオ異性体は一般手法Ｅに従って、７℃、流速１．５ｍＬ／分で分離した。温度はペルティエ効果サーモスタットイグルー（Igloo）−ＣＩＬで調整した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．５ｍＬ中、６ｍｇのＬＳＰ１−２１０１で調製した。何回ものインジェクションの後、３７ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと３６ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表１４】
【化２５】
【００４７】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−１０４５：
化合物（４）（２７２ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を一般手法Ｄに従い脱保護した。純生成物ＬＳＰ３−１０４５（１４０ｍｇ）を得た（５４％収率）。
【表１５】
【化２６】
【００４８】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２１０９：
粗生成物（５）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２１０９（１１６ｍｇ）を得た（３９％収率；２工程）。
【表１６】
【化２７】
【００４９】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−２０７４−ＩおよびＬＳＰ３−２０７４−II：
ＬＳＰ１−２１０９のジアステレオ異性体は、一般手法Ｅに従って、５℃、流速２ｍＬ／分で分離した。温度はペルティエ効果サーモスタットイグルー（Igloo）−ＣＩＬで調整した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．５ｍＬ中、５ｍｇのＬＳＰ１−２１０９で調製した。７回のインジェクションの後、１６ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと１８ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表１７】
【化２８】
【００５０】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２１１１：
粗生成物（６）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２１１１（１９６ｍｇ）を得た（５８％収率；２工程）。
【表１８】
【化２９】
【００５１】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−１１０１−ＩおよびＬＳＰ３−１１０１−II：
ＬＳＰ１−２１１１のジアステレオ異性体は、一般手法Ｅに従って、２１℃、流速２ｍＬ／分で分離した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．８ｍＬ中、５ｍｇのＬＳＰ１−２１１１で調製した。７回のインジェクションの後、１５ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと１４ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表１９】
【化３０】
【００５２】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−１１４５：
粗生成物（７）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純粋な化合物を得るためには、２本のカチオン交換カラムが必要であった。ＬＳＰ３−１１４５の純品１１１ｍｇを得た（３１％収率；２工程）。
【表２０】
【化３１】
【００５３】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−１１４３−ＩおよびＬＳＰ３−１１４３−II：
ＬＳＰ３−１１４５のジアステレオ異性体は、一般手法Ｅに従って、２５℃、流速２ｍＬ／分で分離した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．８ｍＬ中、８ｍｇのＬＳＰ３−１１４５で調製した。１５回のインジェクションの後、４０ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと４６ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表２１】
【化３２】
【００５４】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−１０６９：
粗生成物（８）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純粋な化合物を得るためには、２本のカチオン交換カラムが必要であった。ＬＳＰ３−１０６９の純品７ｍｇを得た（３％収率；２工程）。
【表２２】
【化３３】
【００５５】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−２１５３：
粗生成物（９）は一般手法Ｄに従って脱保護した。ＬＳＰ３−２１５３の純品１３４ｍｇを得た（４０％収率；２工程）。
【表２３】
【化３４】
【００５６】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−２１３４：
粗生成物（１０）は一般手法Ｄに従って脱保護した。カチオン交換カラムを１Ｎアンモニアで溶出した。ＬＳＰ３−２１３４の純品１２０ｍｇを得た（３４％収率；２工程）。
【表２４】
【化３５】
【００５７】
（２Ｓ）−アミノ−４−［［アミノ（３−ニトロフェニル）メチル］（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸ＬＳＰ１−３１３１：
粗生成物（１１）は一般手法Ｄに従って脱保護した。カチオン交換カラムを１Ｎアンモニアで溶出した。ＬＳＰ１−３１３１の純品３．３ｍｇを得た（１％収率；２工程）。
【表２５】
【化３６】
【００５８】
（２Ｓ）−アミノ−４−［［アミノ（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチル］（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸ＬＳＰ４−１１８４：
粗生成物（１２）は一般手法Ｄに従って脱保護した。カチオン交換カラムを１Ｎアンモニアで溶出した。ＬＳＰ４−１１８４の純品１１０ｍｇを得た（８９％収率；２工程）。
【表２６】
【００５９】
代謝調節型グルタミン酸受容体４、８、６および７に対する活性。
−ニトロベンジルＰＣＥＰ誘導体
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【００６０】
ＩＰ＝放射標識ＩＰ３アッセイ
ｆｌ＝カルシウム蛍光アッセイ（フレックスステーション）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対してアゴニストまたはアンタゴニストの性質を有する、取り分け、第III群、ｓｕｂｔｙｐｅ４の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ４Ｒ）に対してアゴニストまたはアンタゴニストの性質を有する次亜リン酸誘導体、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明はそのジアステレオ異性体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＮＲＳ名義の特許文献１（国際特許出願公開ＷＯ２００７／０５２１６９明細書）は、かかる種類の誘導体に関する。この明細書の内容を参照により本明細書の一部とする。
【０００４】
これらの分子の殆どはキラル中心を有し、ジアステレオ異性体の形状で存在し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００７／０５２１６９明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、新しい分子としてかかるジアステレオ異性体を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、当該分子のジアステレオ異性体を分離する方法を提供することにある。
【０００８】
また、本発明はこれらのジアステレオ異性体の薬物としての使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のジアステレオ異性体は、式（I）により示される。式中、フェニル基は、フェニル環上の１ヶ所ないし数ヶ所を占める１個ないし数個の原子もしくは基により置換されている。
【化１】
【００１０】
フェニル基の好適な置換基の例はアルコキシ基−ＯＲであり、ＲはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基であって、置換されていてもよく、例えばカルボキシル基などの官能基により置換されていてもよい。フェニル基の置換基は例えばニトロ基、ヒドロキシ基であってもよい。
【００１１】
本発明はまた当該ジアステレオ異性体を得るための方法にも関し、当該方法は、ｐＨ１．５ないし２．５、流速１〜２．５ｍＬ／分で、カラム中、準分取用(semi-preparative)ＨＰＬＣクロマトグラフィーを実施することを特徴とする。
【００１２】
好ましくは、ｐＨは約２．０であり、流速は約１．５〜２ｍＬ／分である。
【００１３】
有利には、該ＨＰＬＣカラムは適切な容積のインジェクションループを含んでなる。さらに該カラムは、二重ＵＶ検出系、特に２１０および２５４ｎｍの二重ＵＶ検出系を含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
実験の部に示すように、２つの型の誘導体が得られるが、その場合の第一の型はそのジアステレオ異性体が同じ活性を有し、第二の型はそのジアステレオ異性体が異なる活性を有する。
【００１５】
第一の群において、ベンジル性ＯＨが存在しないか、または同じ箇所で−ＮＨ２基により置換されると、作用がなくなる。
【００１６】
逆に、第二の群においては、ジアステレオ異性体の一方がより活性である。さらに、ベンジル性ＯＨが存在しないか、またはその−ＮＨ２での置換は、活性の喪失を誘発する。
【００１７】
より詳しくは、本発明は、（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩のジアステレオ異性体に関する。
【００１８】
また、本発明はこれらのジアステレオ異性体の薬物活性本体としての使用に関する。
【００１９】
本発明のその他の特徴および有益性は、以下の実施例にて説明する。
【実施例】
【００２０】
実験の部
実施例１
【化２】
【００２１】
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−［（ヒドロキシ）−ホスフィニル］ブタン酸メチル（１）：
メタノール（１ｍＬ）中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−ビニルグリシンメチルエステル（Ｚ−Ｌ−α−ビニルＧｌｙＯＭｅ、２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２の５０％水溶液、１．０４０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびα，α−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間還流した。次いで、減圧下にメタノールを蒸発させ、残渣を水１０ｍＬで処理し、酢酸エチル１２５ｍＬで抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、化合物（１）（３１５ｍｇ、定量的収率）を得た。
【表１】
【００２２】
実施例２
【化３】
【００２３】
一般手法Ａ（Ｒ＝ＨまたはＯＨ；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ）：
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、化合物（１）（１ｍｍｏｌ）および対応アルデヒド（Ｒ＝ＯＨ）または対応ブロミド（Ｒ＝Ｈ）（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、１．０８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、アルゴン下で一夜攪拌し、次いで、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、次いで、残渣を水（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶かし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗った。有機層を水（５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で２回抽出した。併合した水層を３７％塩酸で処理してｐＨ１に調整し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。併合した酸性の有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。
【化４】
【００２４】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−３−ニトロベンゼン（２）：
該化合物は一般手法Ａに従い、化合物（１）（２４８ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンズアルデヒド（２６１ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）とから調製した。白色固体（２８１ｍｇ；７６％収率）を得た。
【表２】
【化５】
【化６】
【００２５】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３）：
該化合物は一般手法Ａに従い、化合物（１）（３１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７３６ｍｇ；４ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はさらに精製せずに、そのまま脱保護する。
【表３】
【化７】
【００２６】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸３−ニトロベルジル（４）：
該化合物は一般手法Ａに従い、化合物（１）（２５８ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）と臭化３−ニトロベンジル（３８９ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）とから調製した。淡黄色固体（２７２ｍｇ；７４％収率）が得られた。
【表４】
【００２７】
実施例３
【化８】
【００２８】
一般手法Ｂ（Ｒ＝ＨまたはＯＨ；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ）：
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、化合物（１）（１ｍｍｏｌ）および対応アルデヒド（Ｒ＝ＯＨ）または対応ブロミド（Ｒ＝Ｈ）（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃でＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、１．０８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、アルゴン下で一夜攪拌し、次いで、０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。
【化９】
【００２９】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン（５）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２７７ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３２３ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表５】
【化１０】
【００３０】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン（６）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２９２ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５−ニトロバニリン）（５６８ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表６】
【化１１】
【００３１】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン（７）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２９５ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４３５ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【化１２】
【００３２】
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロベンゼン（８）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（２３３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２９８ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【化１３】
【００３３】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル（９）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（３１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）と臭化４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル（４３３ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表７】
【化１４】
【００３４】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンジル（１０）：
該化合物は一般手法Ｂに従い、化合物（１）（３１５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）と臭化４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンジル（４１６ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）とから調製した。粗生成物はなお過剰のアルデヒドを含有するので、そのまま脱保護した。
【表８】
【００３５】
実施例４
【化１５】
【００３６】
一般手法Ｃ（Ｒ＝ＨまたはＯＨ；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ）：
塩化アセチル／酢酸（５／１ｍＬ）中、化合物（１）（１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下に、カルバミン酸ベンジル（１５１ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、対応アルデヒド（１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、アルゴン下に５時間攪拌した後、濃縮乾固した。
【化１６】
【００３７】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（３−ニトロフェニル）メチル（１１）：
該化合物は一般手法Ｃに従い、化合物（１）（２６４ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（１３６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ベンジル（１３６ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）から調製した。
【化１７】
【００３８】
（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシカルボニルプロピル）ホスフィン酸（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチル（１２）：
該化合物は一般手法Ｃに従い、化合物（１）（１１３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（７１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸ベンジル（５４ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。
【表９】
【００３９】
実施例５
【化１８】
【００４０】
一般手法Ｄ（Ｒ＝ＨまたはＯＨまたはＮＨ２；Ｒ’＝ＨまたはＯＭｅ；Ｒ”＝ＨまたはＯＨまたはＯＭｅ）：
一般手法Ａ、ＢまたはＣにより合成した粗生成物を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を１Ｎ塩酸（３×１０ｍＬ）で抽出した。併合した水相を減圧下に濃縮し、残渣をダウエックスＡＧ５０ｘ４カチオン交換樹脂カラム（Ｈ＋、５０〜１００メッシュ；水で溶出するか、またはＲ＝ＮＨ２の場合は０．５Ｍ−ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
【００４１】
実施例６
【化１９】
【００４２】
一般手法Ｅ−ジアステレオ異性体の分離（Ｒ＝ＨまたはＯＭｅ；Ｒ’＝ＨまたはＯＨまたはＯＭｅ）：
ジアステレオ異性体は準分取用ＨＰＬＣカラム・ダイセルクラウンパックＣＲ（＋）１５０×１０ｍｍを、ｐＨ２．０の塩酸（流速２または１．５ｍＬ／分）、２ｍＬのインジェクションループ、および２１０と２５４ｎｍの二重ＵＶ検出系を用いて分離した。薬理試験に充分な生成物を得るために数回のインジェクションを実施した。保持時間の短い方のジアステレオ異性体を−Ｉと命名し、他のものを−IIと命名した。
【化２０】
【００４３】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２０９３：
生成物（２）（２６０ｍｇ）を一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２０９３（７２ｍｇ）を得た（４２％収率）。
【表１０】
【００４４】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−１０９８−ＩおよびＬＳＰ３−１０９８−II：
ＬＳＰ１−２０９３のジアステレオ異性体は一般手法Ｅに従って、２３℃、流速２ｍＬ／分で分離した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．８ｍＬで９ｍｇのＬＳＰ１−２０９３から調製した。３回のインジェクションの後、各ジアステレオ異性体１２ｍｇを得た。
【化２１】
【表１１】
【化２２】
【００４５】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−メトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２１０１：
粗生成物（３）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２１０１（３０４ｍｇ）を得た（８７％収率；２工程）。
【表１２】
【化２３】
【表１３】
【化２４】
【００４６】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ２−６１４６−ＩおよびＬＳＰ２−６１４６−II：
ＬＳＰ１−２１０１のジアステレオ異性体は一般手法Ｅに従って、７℃、流速１．５ｍＬ／分で分離した。温度はペルティエ効果サーモスタットイグルー（Igloo）−ＣＩＬで調整した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．５ｍＬ中、６ｍｇのＬＳＰ１−２１０１で調製した。何回ものインジェクションの後、３７ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと３６ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表１４】
【化２５】
【００４７】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−１０４５：
化合物（４）（２７２ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を一般手法Ｄに従い脱保護した。純生成物ＬＳＰ３−１０４５（１４０ｍｇ）を得た（５４％収率）。
【表１５】
【化２６】
【００４８】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２１０９：
粗生成物（５）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２１０９（１１６ｍｇ）を得た（３９％収率；２工程）。
【表１６】
【化２７】
【００４９】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−２０７４−ＩおよびＬＳＰ３−２０７４−II：
ＬＳＰ１−２１０９のジアステレオ異性体は、一般手法Ｅに従って、５℃、流速２ｍＬ／分で分離した。温度はペルティエ効果サーモスタットイグルー（Igloo）−ＣＩＬで調整した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．５ｍＬ中、５ｍｇのＬＳＰ１−２１０９で調製した。７回のインジェクションの後、１６ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと１８ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表１７】
【化２８】
【００５０】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ１−２１１１：
粗生成物（６）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純品のＬＳＰ１−２１１１（１９６ｍｇ）を得た（５８％収率；２工程）。
【表１８】
【化２９】
【００５１】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−１１０１−ＩおよびＬＳＰ３−１１０１−II：
ＬＳＰ１−２１１１のジアステレオ異性体は、一般手法Ｅに従って、２１℃、流速２ｍＬ／分で分離した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．８ｍＬ中、５ｍｇのＬＳＰ１−２１１１で調製した。７回のインジェクションの後、１５ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと１４ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表１９】
【化３０】
【００５２】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−１１４５：
粗生成物（７）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純粋な化合物を得るためには、２本のカチオン交換カラムが必要であった。ＬＳＰ３−１１４５の純品１１１ｍｇを得た（３１％収率；２工程）。
【表２０】
【化３１】
【００５３】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩ＬＳＰ３−１１４３−ＩおよびＬＳＰ３−１１４３−II：
ＬＳＰ３−１１４５のジアステレオ異性体は、一般手法Ｅに従って、２５℃、流速２ｍＬ／分で分離した。各インジェクションはｐＨ２．０の塩酸１．８ｍＬ中、８ｍｇのＬＳＰ３−１１４５で調製した。１５回のインジェクションの後、４０ｍｇのジアステレオ異性体Ｉと４６ｍｇのジアステレオ異性体IIを得た。
【表２１】
【化３２】
【００５４】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−４，５−ジヒドロキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−１０６９：
粗生成物（８）は一般手法Ｄに従って脱保護した。純粋な化合物を得るためには、２本のカチオン交換カラムが必要であった。ＬＳＰ３−１０６９の純品７ｍｇを得た（３％収率；２工程）。
【表２２】
【化３３】
【００５５】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−２１５３：
粗生成物（９）は一般手法Ｄに従って脱保護した。ＬＳＰ３−２１５３の純品１３４ｍｇを得た（４０％収率；２工程）。
【表２３】
【化３４】
【００５６】
（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼンＬＳＰ３−２１３４：
粗生成物（１０）は一般手法Ｄに従って脱保護した。カチオン交換カラムを１Ｎアンモニアで溶出した。ＬＳＰ３−２１３４の純品１２０ｍｇを得た（３４％収率；２工程）。
【表２４】
【化３５】
【００５７】
（２Ｓ）−アミノ−４−［［アミノ（３−ニトロフェニル）メチル］（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸ＬＳＰ１−３１３１：
粗生成物（１１）は一般手法Ｄに従って脱保護した。カチオン交換カラムを１Ｎアンモニアで溶出した。ＬＳＰ１−３１３１の純品３．３ｍｇを得た（１％収率；２工程）。
【表２５】
【化３６】
【００５８】
（２Ｓ）−アミノ−４−［［アミノ（４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロフェニル）メチル］（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸ＬＳＰ４−１１８４：
粗生成物（１２）は一般手法Ｄに従って脱保護した。カチオン交換カラムを１Ｎアンモニアで溶出した。ＬＳＰ４−１１８４の純品１１０ｍｇを得た（８９％収率；２工程）。
【表２６】
【００５９】
代謝調節型グルタミン酸受容体４、８、６および７に対する活性。
−ニトロベンジルＰＣＥＰ誘導体
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【００６０】
ＩＰ＝放射標識ＩＰ３アッセイ
ｆｌ＝カルシウム蛍光アッセイ（フレックスステーション）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
［式中、フェニル基は、フェニル環上の１ヶ所ないし数ヶ所を占める１個ないし数個の原子もしくは基により置換されている］
で示される次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体。
【請求項２】
該フェニル環がアルコキシ基−ＯＲにより置換されており、Ｒは、例えばカルボキシル基などの官能基により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルである請求項１記載のジアステレオ異性体。
【請求項３】
以下の誘導体のジアステレオ異性体：（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩。
【請求項４】
ｐＨ１．５ないし２．５、流速１〜２．５ｍＬ／分にて、カラム中、準分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーを実施することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体を分離する方法。
【請求項５】
該ｐＨが約２．０である請求項４記載の方法。
【請求項６】
該流速が約１．５〜２ｍＬ／分である請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
該ＨＰＬＣカラムがインジェクションループを含んでなる請求項４から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
該ＨＰＬＣカラムがさらに二重ＵＶ検出系、特に２１０および２５４ｎｍの検出系を含んでなる請求項４から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
［式中、フェニル基は、フェニル環上の１ヶ所ないし数ヶ所を占める１個ないし数個の原子もしくは基により置換されている］
で示される次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体。
【請求項２】
該フェニル環がアルコキシ基−ＯＲにより置換されており、Ｒは、例えばカルボキシル基などの官能基により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルである請求項１記載のジアステレオ異性体。
【請求項３】
以下の誘導体のジアステレオ異性体：（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩；（３Ｓ）−３−［（（（３−アンモニウム−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−５−エトキシ−３−ニトロベンゼン塩酸塩。
【請求項４】
ｐＨ１．５ないし２．５、流速１〜２．５ｍＬ／分にて、カラム中、準分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーを実施することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の次亜リン酸誘導体のジアステレオ異性体を分離する方法。
【請求項５】
該ｐＨが約２．０である請求項４記載の方法。
【請求項６】
該流速が約１．５〜２ｍＬ／分である請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
該ＨＰＬＣカラムがインジェクションループを含んでなる請求項４から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
該ＨＰＬＣカラムがさらに二重ＵＶ検出系、特に２１０および２５４ｎｍの検出系を含んでなる請求項４から７のいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２０８７０（Ｐ２０１２−５２０８７０Ａ）
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００３６２（Ｐ２０１２−５００３６２）
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５１２００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６５２６
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０７１９９９７５）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク セエンエールエス (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５１２００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６５２６
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０７１９９９７５）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク セエンエールエス (13)
【Ｆターム（参考）】
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