比較的低いイオン強度を有する薬学的組成物
本発明は、薬学的組成物、例えば複数回投与眼科用組成物の提供を目的とする。本組成物は、米国および／または欧州における防腐剤効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を有する。本組成物は、そのような効力を維持する助けとなるように比較的低いイオン強度を有する。本組成物は本抗菌性防腐剤を含み、本抗菌性防腐剤は、典型的にはイオン強度によって顕著に影響を及ぼされ、好ましくは、ソルビン酸塩、非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物、またはそれらの組み合わせから選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は米国特許法§１１９に基づき、２００８年９月３日に出願された、米国仮特許出願第６１／０９３，９００号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、組成物のための改善された防腐性を生じさせる比較的低いイオン強度を有する薬学的組成物に関する。より詳しくは、本発明は、防腐剤、治療薬または両方、および比較的低い濃度のイオン溶質を含むように製剤化されている眼用、耳用または鼻用の薬学的組成物（例えば複数回投与水性眼科用組成物）に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）、および他の国々における類似の指針の防腐効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を有するように製剤化された薬学的組成物、特に眼科用組成物に関する。防腐性を実現する能力は、１つ以上の抗菌剤または防腐剤と、比較的低い量のイオン溶質との独自の組み合わせにもとづいている。
【０００４】
多くの薬学的組成物は無菌である（すなわち細菌、真菌およびその他の病原性微生物を実質的に含まない）ことが要求される。そのような組成物の例は、ヒトまたは他の哺乳類の体の中に注入される液剤および懸濁剤；創傷、すり傷、火傷、発疹、外科的切開、または皮膚が無傷でない他の病態に局所適用されるクリーム、ローション、液剤、または他の調製物；ならびに眼に直接適用される（例えば人工涙液、洗浄用溶液、および薬剤）か、または眼と接触することになるデバイス（例えばコンタクトレンズ）に適用されるさまざまな種類の組成物を含む。
【０００５】
前述の種類の組成物は、当業者に良く知られている手順によって無菌条件下で製造することができる。しかし、製品用の包装が開けられると、中に含まれていた組成物は大気および他の潜在的微生物汚染源（例えばヒト患者の手）に曝され、製品の無菌性が危うくなることがある。そのような製品は、典型的には患者によって複数回利用され、従って、しばしば「複数回投与」性であると称される。
【０００６】
微生物汚染のリスクへの複数回投与製品の頻度の高い、繰り返される曝露のせいで、そのような汚染が起こるのを防ぐための手段を使用することが必要である。使用される手段は、（ｉ）本明細書において「抗菌性防腐剤」と称される、組成物中の微生物の増殖を防ぐ化学薬剤、または（ｉｉ）微生物が容器内の薬学的組成物に到達するリスクを防ぐかまたは減少させる包装システムであってよい。
【０００７】
従来の複数回投与組成物は、一般に、細菌、真菌、および他の微生物の増殖を防ぐために１つ以上の抗菌性防腐剤を含んでいた。多数の異なる防腐剤が現在知られており、特定の組成物にとってどの単数または複数の防腐剤が望ましいかを選ぶのは難しいことがあり、複数の競合する要因を含むことがある。
【０００８】
一例として、一般には、より低い濃度の防腐剤を使用することで、防腐剤［単数または複数］によって引き起こされるかもしれないあらゆる毒性を最小にすること方が望ましいが、典型的には、より大きな防腐効力を実現するにはより高い濃度の防腐剤の方が望ましい。別の例または代りの例として、ある種の防腐剤は、条件（例えばｐＨ、張性または類似条件）あるいは特定の薬学的組成物内に存在する成分に応じてより多い効力またはより少ない効力を示す。
【０００９】
これらの競合する要因および／または難点を考慮すると、それらの組成物内の１つ以上の防腐剤の効力を促進する、薬学的組成物、特に眼用、耳用および／または鼻用の薬学的組成物（例えば水性液剤、懸濁剤またはゲル）を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、抗菌性防腐剤および水を含む薬学的組成物が開示される。本抗菌性防腐剤（ａｎｔ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）は、典型的にはイオン強度によって顕著に影響を及ぼされ、好ましくは、ソルビン酸塩、非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物、またはそれらの組み合わせから選ばれる。本組成物は、典型的には水性であり、本組成物のイオン強度は、典型的には０．２０未満、より好ましくは０．１２未満、さらにより好ましくは０．０８ｍｏｌ＊Ｌ−１未満である。存在するとき、非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物は、リン酸基を典型的に含むものである。本発明の組成物は、複数回投与組成物としても非常に望ましい。
【００１１】
本組成物は、治療薬を含むことが好ましい。一実施態様において、治療薬は、低いｐＨレベルにおけるほど溶けやすくなり、おそらくまったく実質的に溶けやすくなるものである。そのような実施態様において、本組成物のｐＨは、典型的には７．０未満、より典型的には６．０未満、さらにより典型的には５．５未満であり、さらにその上典型的には５．２未満である。そのような治療薬の一例は、タンドスピロンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、１つ以上の抗菌性防腐剤を有する防腐化薬学的組成物の提供に関して記述され、該１つ以上の防腐剤の防腐効力は、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる。従って、該１つ以上の防腐剤の効力は、低いイオン強度を有するように組成物を製剤化することによって維持または増強される。本組成物は、典型的には、１つ以上の治療薬、または成分、および／またはより通常の防腐剤の防腐効力とは相容れない組成物内の条件も含む。
【００１３】
特に明記しない限り、成分の百分率は、重量体積パーセント（ｗ／ｖ％）によって表される。
【００１４】
本発明の薬学的組成物は、低い全体イオン強度を維持するように製剤化される。これは、イオン成分または溶質の数および／または濃度を比較的低いレベルに維持することによって実現される。そのようなイオン成分の例は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などのイオン塩を含む。イオン溶質のさらに別の例は、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを含む。
【００１５】
本明細書において用いられるイオン強度は、組成物のイオンの間の平均静電相互作用として表わされる、薬学的組成物（好ましくは水性組成物）の特性として定義される。イオン強度は、各イオンの重量モル濃度（単位質量の溶媒あたりの物質の量）に各イオンの原子価の二乗を乗ずることによって得られる合計の２分の１である。組成物のイオン強度Ｉは、溶液中に存在するすべてのイオンの濃度の関数であり、次の方程式
【００１６】
【数１】
によって表される。ここで、Ｃｉは、組成物内のイオンのモル濃度（ｍｏｌ＊Ｌ−１）、ｚは、そのイオンの電荷数であり、総和は、組成物の中のすべてのイオン（ｉ）について計算される。塩化ナトリウムなどの電解質については、塩化ナトリウムの電荷数は１なのでイオン強度は濃度の半分と等しいが、ＭｇＳＯ４については、ＭｇＳＯ４の電荷数は２なのでイオン強度はその濃度の４倍の２分の１である。従って、組成物中のイオン強度に対する多価イオンの寄与は、１価化学種と比べるとより重大である。
【００１７】
組成物の成分をイオン成分と非イオン成分とに分けることができる。イオン成分は、組成物中でイオン形に解離する成分であり、非イオン成分は解離しない成分である。次に、上記に提供された方程式に従ってイオン強度を決定することができる。組成物中の防腐剤濃度とイオン強度との関係は、防腐効力を決定する上で重要な要因であることが見いだされた。イオン強度によって影響を及ぼされる防腐剤の濃度が増加すると、ＵＳＰ防腐剤効力要件を満たす組成物の能力は典型的には増加するが、そのような効力を維持するために必要な、イオン強度によって影響を及ぼされる防腐剤の比較的高い濃度は典型的には望ましくない。
【００１８】
一般に、本発明の組成物のイオン強度は０．２０未満、より典型的には０．１２未満、さらにより詳しくは０．０８ｍｏｌ＊Ｌ−１未満であることが好ましい。しかし、特定の組成物については、本明細書においてより特定のイオン強度指針が提供される。
【００１９】
典型的には、本抗菌性防腐剤の全体、少なくとも一部、または少なくとも実質的な一部（例えば少なくとも５０％、７０％、９０％以上）は、１つ以上の防腐剤で形成され、それらの防腐剤［単数または複数］の防腐効力は、組成物のイオン強度によって顕著に影響を及ぼされる。本明細書において用いられる用語「イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる」は、本発明の組成物中の防腐剤［単数または複数］に適用されるとき、そのような防腐剤［単数または複数］を含み、下記に記載されるようにＵＳＰまたはＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂに合格する組成物において、０．４ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムの増加が、Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．Ａｅｒｕｇｉｎ．、Ｅ．Ｃｏｌｉ、Ｃ．ＡｌｂｉｃａｎおよびＡ．Ｎｉｇｅｒから選ばれた少なくとも１つ以上、好ましくは少なくとも２つのカテゴリーにおけるそれらの同じ基準に２４時間の時点で不合格の原因となることを意味する。本発明にとって、特に好ましい、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤は、ソルビン酸塩、ジ第４級アンモニウム化合物、またはそれらの組み合わせを含む。
【００２０】
ジ第４級アンモニウム化合物は、典型的には非高分子であり、性質として両性である。さらに、好ましい実施態様において、ジ第４級アンモニウム化合物は、リン酸基を含み、リン酸官能基を含む。特に好ましいのは、式（Ｉ）のジ第４級アンモニウム化合物である。式（Ｉ）は、下式の通りである。
【００２１】
【化１】
式中、
Ｒ１およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、および任意選択としてＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３によって置換された（Ｃ１〜Ｃ１６）−アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ４は、水素、およびＣＨ２ＣＨ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘ−からなる群から選ばれ、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されている通りであり、
Ｘは、ハロであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルケニルからなる群から選ばれ、
Ｍは、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選ばれる。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＭ置換基の前述の定義において、および全体において、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００２３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する１から３０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含み、鎖は、任意選択として、１つ以上のヘテロ原子によって中断される。鎖の水素は、他の基、例えばハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルケニル、ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ６Ｈ５−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈおよび−ＳＨで置換されてよい。好ましい直鎖または分岐のアルケニル基は、アリル、エテニル、プロペニル、ブテニルペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、またはヘキサデセニルを含む。
【００２４】
用語「アルキル」は、飽和され、１から３０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄によって中断されてもよく、他の基、例えばハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルケニル、ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ６Ｈ５−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈおよび−ＳＨによって置換されてよい。好ましい直鎖または分岐のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、またはヘキサデシルを含む。
【００２５】
用語「ハロ」は、ハロゲン類の元素を意味する。好ましいハロ部分は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
【００２６】
合成ジ第４級アンモニウム化合物の固有の分子配置（すなわちリン酸基が置換プロペニル基を介して第４級アンモニウム官能基と結合し、この第４級アンモニウム官能基は、少なくとも１つの長い炭化水素鎖とさらに結合している）は、これらの化合物を高度に水溶性にするものである。特に、炭化水素鎖の長さおよびイオン官能基は、本明細書に記載されている使用のためのこれら分子の溶解性および効力を維持するために考慮すべき重要な要因である。
【００２７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２が（ＣＨ２）１１ＣＨ３、（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３および（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３からなる群から選ばれ、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘ−であるものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義されている通りであり、Ｘはクロロであり、ＹはＯＨであり、Ｍはナトリウムである。最も好ましい化合物は、次の表の中で特定されている。
【００２８】
【表１】
式（Ｉ）の化合物は、公知の手順（例えば米国特許第５，２８６，７１９号、第５，６４８，３４８号および第５，６５０，４０２号参照）に従って合成および／または市販供給元、例えばＵｎｉｑｕｅｍａ（Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ，Ｓｎａｉｔｈ，Ｇｏｏｌｅ Ｅａｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，ＤＮ１４９ＡＡ）から購入することができる。式（Ｉ）の化合物は、参照によってあらゆる目的について本明細書に組み込まれる２００８年５月１６日出願の「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題する米国特許出願第１２／１２２，１９７号においてさらに考察されている。１つの特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムココジアンモニウムクロリドリン酸（ＳＣＤＣＰ）である。
【００２９】
示唆されたように、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる他の好ましい防腐剤は、ソルビン酸塩である。本明細書において用いられる用語「ソルビン酸塩」は、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、ソルビン酸塩誘導体、および他の薬学的に許容されるソルビン酸塩、またはそれの組み合わせを指す。もっとも適しているのは、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸マグネシウム、ソルビン酸マンガン、および他のそのようなソルビン酸塩である。
【００３０】
典型的には、薬学的組成物は、少なくとも０．０００１％、より典型的には少なくとも０．０００９％、さらにより典型的には少なくとも０．００３％の、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤［単数または複数］を含む。薬学的組成物は、典型的には１．０％未満、より典型的には０．１％未満、さらにより典型的には０．０３％未満の、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤［単数または複数］も含む。これらの濃度は、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤がソルビン酸塩、合成ジ第４級アンモニウム（例えば非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物）、またはそれらの組み合わせから選ばれる状況にとって特に好ましい。
【００３１】
イオン強度に対する特定の防腐剤の濃度の高度に好ましい範囲も明らかにされた。ソルビン酸塩の濃度が約０．０１から約０．２ｗ／ｖ％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．０７モル／Ｌ未満、好ましくは約０．０１モル／Ｌから約０．０５モル／Ｌである。非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）の濃度が約０．０１から０．１％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．１６５モル／Ｌ未満、好ましくは約０．１モル／Ｌから約０．１５モル／Ｌである。非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）の濃度が約０．００５から０．０１ｗ／ｖ％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．１２５モル／Ｌ未満、好ましくは約０．０７モル／Ｌから約０．１モル／Ｌである。非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）の濃度が約０．００２５から０．００４ｗ／ｖ％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．０９モル／Ｌ未満、好ましくは約０．０１モル／Ｌから約０．０７モル／Ｌである。もちろん、特に明記しない限り、これらの範囲は、単に指針であり、より高い範囲またはより低い範囲も本発明の範囲内で用いられてよい。
【００３２】
一般に、本発明の組成物（すなわちイオン強度によって顕著に影響を及ぼされる少なくとも１つの防腐剤を含む組成物）は、さまざまな用途、例えばコンタクトレンズケア組成物または薬学的組成物のために用いることができる。しかし、有利には、本発明の組成物は、従来の防腐剤を用いて防腐するのが難しい治療薬を含む眼用、耳用、鼻用の薬学的組成物（特に眼科用組成物）として非常に望ましい。その上、あるいは、本発明の組成物は、潜在的には依然として効力があるものの毒性および／または不快症状などの問題のためにも望ましくない従来の防腐剤を一部または完全に回避することができる。
【００３３】
従って、当業者に知られている従来の抗菌性薬剤、例えば塩化ベンザルコニウムまたはポリクアド（ｐｏｌｙｑｕａｄ）−１の代わりに本発明の組成物のための抗菌性防腐剤としてソルビン酸塩およびジ第４級アンモニウム化合物［単数または複数］を利用することができる。より詳しくは、本発明の薬学的組成物は、防腐性とし、かつ従来の抗菌性防腐薬剤、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１、クロルヘキシジン、クロロブタノール、セチルピリジニウムクロリド、パラベン類、チメロサール、二酸化塩素、およびＮ，Ｎ−ジクロロタウリンをまったく含まないか、防腐剤としての量をまったく含まないようにすることができる。しかし、本発明の組成物の抗菌活性または防腐効力をさらに増加させるために式（Ｉ）の化合物を従来の防腐剤成分と組み合わせて用いてもよい。さらに、そのような従来の防腐剤も、下記の実施例において示される、本組成物のより低いイオン強度によって利益を受けてよい。
【００３４】
本発明の薬学的組成物中の送達によって利益を受ける治療薬は、従来の防腐剤自体の防腐効力を抑制する薬剤、および／または従来の防腐剤の防腐効力を抑制する条件下で最も良く送達される薬剤である。特に重要なのは、低いｐＨ値において顕著に溶けやすい薬剤である。そのような低いｐＨ値において、従来の防腐剤の多く、特にポリクオタニウム−１は、効力が減少してしまうことがある。しかし、本明細書において考察される薬剤（すなわちイオン強度によって顕著に影響を及ぼされる薬剤）、特にソルビン酸塩、ジ第４級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）、または両方は、組成物全体のイオン強度が比較的低く保たれている限り、そのような低いｐＨ値において防腐効力を保持することができる。従って、本発明の特定の実施態様において、本発明の組成物のｐＨは、典型的には７．０未満、より典型的には６．０未満、さらに場合によっては５．５未満、または５．２未満のことさえある。
【００３５】
一般に、どのようなものであっても適当な治療薬はほとんど本発明の組成物に含まれてよい。しかし、本発明の組成物に含まれてよく、低いｐＨレベルほど高い溶解度を示す治療薬は、限定するものではないが、エマダスチン、オラパタジン、それらの任意の組み合わせなどを含む。本発明に特に重要な治療薬は、受容体作動薬である。特に好ましい本発明の薬学的組成物は、セロトニン５ＨＴ１Ａ受容体作動薬を含み、より詳しくはタンドスピロンを含む。本明細書で用いられるタンドスピロンは、タンドスピロンおよびタンドスピロンのあらゆる薬学的に許容される塩または他の形態を含む。これらの特に好ましい組成物は、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）およびＡＭＤ関連病、例えば湿潤ＡＭＤから派生する地図状萎縮の局所治療のために特に望ましい。
【００３６】
明らかに、低いｐＨレベルほど溶けやすい治療薬は、多くの場合、イオン性であり、組成物全体のイオン強度を顕著に増加させ得る薬剤である。治療薬［単数または複数］がイオン化度、塩の種類および対イオンに応じて組成物のイオン強度の少なくとも１０％、３０％、または少なくとも４０％もの原因となることがあり得る。
【００３７】
治療薬は、存在する薬剤［単数または複数］に応じて薬学的組成物内にさまざまな濃度で存在してよい。一般に、治療薬は、組成物の約０．０１％から約５．０％の間である。５ＨＴ１Ａ受容体作動薬、特にタンドスピロンの場合、濃度は、典型的には少なくとも０．３％、より典型的には少なくとも０．８％、さらにより典型的には少なくとも１．２％、さらに高くは少なくとも１．７５％であり、また、典型的には組成物の５．０％より多くなく、より典型的には３．３％より多くなく、さらにより典型的には２．０％より多くない。
【００３８】
本発明の組成物は、水性液剤または非水性液剤として製剤化されてよいが、好ましくは、水性である。さらに、組成物は、懸濁剤、ゲル、エマルジョン、および当業者に知られている他の投薬形態として製剤化されてよい。
【００３９】
本発明の眼用、耳用および鼻用の組成物は、組成物によって処置される眼、耳、鼻および／またはコンタクトレンズと適合性であるように製剤化される。本発明の眼科組成物のための重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）の好ましい範囲は、キログラムあたり１５０から３５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）である。２００から３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲が特に好ましく、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル濃度が最も好ましい。本発明の眼科用組成物のためのｐＨは、約４．５から約９．０の範囲であってよいが、好ましくは本明細書に詳細が示されるように比較的低くてよい。多くの場合に、眼用、耳用および鼻用の製剤は、等張性または等張性に近いことが必要とされ、製剤の張性は、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトールおよびソルビトールを含むがそれらに限定されない適当な非イオン張性剤によって調節してよい。
【００４０】
本発明は、特に、組成物が水性薬学的組成物のためのＵＳＰ防腐剤効力要件および／またはその他の防腐剤効力標準を満たすことを可能にするのに十分な抗菌活性を有する眼用、耳用または鼻用の組成物の提供に関する。
【００４１】
米国およびその他の国／地域における複数回投与医薬品（例えば眼用）液剤のための防腐剤効力標準は、下の表に示される。
【００４２】
【表２】
ＵＳＰ ２７に関して上において特定される標準は、ＵＳＰの旧版、特にＵＳＰ ２４、ＵＳＰ ２５およびＵＳＰ ２６において示されている要件と実質的に同一である。
【００４３】
下の実施例によって示される抗菌性防腐剤の有効性は、カテゴリー１Ａ製品について米国薬局方２４（ＵＳＰ）に記載されている方法に従う生物曝露（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験を用いて決定された。公知のレベルの以下、すなわちグラム陽性植物細菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ６５３８）、グラム陰性植物細菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ９０２７およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ８７３９）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ １０２３１）およびカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＡＴＣＣ １６４０４）の１つ以上を試料に接種した。次に、特定の間隔で試料を採取して抗菌性防腐剤システムが製剤中に意図的に導入された生物を殺すか、生物の増殖を阻害することができるか判定した。抗菌活性の速度またはレベルによって、引用されている調製物カテゴリーに関するＵＳＰ防腐剤効力標準との適合性が判定される。
【００４４】
【表３】
示されているように、ＵＳＰ ２７抗菌有効性試験は、カテゴリー１Ａ製品を含んでいる組成物が約１０５から１０６の細菌の初期接種を七（７）日の期間で１対数単位（すなわち微生物個体数における９０％減少）、十四（１４）日の期間で３対数単位（すなわち微生物個体数における９９．９％減少）減少させるのに十分な抗菌活性を有することを要求し、この１４日の期間が終った後は微生物個体数にいかなる増加もあり得ないことを要求する。真菌に関して、ＵＳＰ標準は、組成物が２８日間の試験期間全体にわたって初回接種の個体数と比較して停止（すなわち増殖しない）を維持することを要求する。カテゴリー１Ａ製品は、水性基剤またはビヒクルを用いて作られた、注射製品、またはエマルジョンを含む他の非経口製品、耳用製品、無菌鼻用製品、および眼科製品である。
【００４５】
微生物個体数を計算する際の誤差の余地は、一般に、±０．５対数単位であると認められている。従って、上記で考察したＵＳＰ標準に関して本明細書において利用される用語「停止」は、初期個体数が、初期個体数と比較して０．５対数オーダーより多く増加することはできないことを意味する。
【実施例】
【００４６】
下の表Ａは、本発明の眼科用組成物の例としての好ましい製剤に適している、例としての成分と、それらの成分のための望ましい重量／体積百分率の一覧を提供する。
【表Ａ】
【００４７】
例示を目的として、表Ｂは、本発明による１つの可能な製剤を提供し、その製剤のイオン強度を計算している。
【表Ｂ】
【００４８】
表Ｂ中の製剤（遊離塩基として１．５％タンドスピロンを有する）の計算されたイオン強度は、０．０７ｍｏｌ／Ｌであり、このうちタンドスピロン塩酸塩からが０．０４ｍｏｌ／Ｌであり、塩化ナトリウムからが約０．０３ｍｏｌ／Ｌである。
【００４９】
本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書に開示される本発明の実施を考慮すれば当業者に自明である。本明細書および実施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲および技術思想は、以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示されるものとする。
【００５０】
以下の実施例は、選ばれた本発明の実施態様をさらに例示するために示される。実施例において示されている製剤は、眼科用薬学的組成物の分野における当業者に良く知られている手順を用いて調製された。
【００５１】
実施例Ａ〜Ｕの製剤は、本発明の望ましさを例示するために提供される。これらの実施例は、低いイオン強度、低いｐＨ、およびイオン強度によって影響を及ぼされる防腐剤、またはそれらの任意の組み合わせを有する、本発明の薬学的組成物の抗菌活性および／または防腐剤効力を例示する。これらの実施例は、特定の従来の防腐剤がイオン強度によってどのように影響を及ぼされるかも例示する。実施例Ａ〜Ｕにおける成分の百分率は、重量／体積パーセントである。
【００５２】
実施例ＡからＥ
表Ｃは、製剤ＡからＥと、それらの製剤に関するデータとを提供する。
【００５３】
ソルビン酸を有するタンドスピロン眼科用製剤の防腐剤効力試験結果 イオン強度の効果
【表Ｃ】
【００５４】
上の表Ｃにおける結果は、ソルビン酸を有するタンドスピロン眼科用製剤の防腐剤としての防腐性を示し、防腐性に対するイオン強度の効果も示している。これらの実施例は、防腐剤効力が、存在するソルビン酸の濃度と組成物のイオン強度との両方に部分的に依存することを示唆している。従って、０．２％ソルビン酸を有する製剤Ｄにおける防腐性はＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂに合格すると予測される一方、０．１％ソルビン酸を含む製剤Ｅは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂに合格すると予測されない。増加したイオン溶質（＞０．１％塩化ナトリウム）の結果としての製剤のイオン強度の増加により防腐効力が減少する。例えば、製剤ＢおよびＡは、ソルビン酸濃度が０．２％において固定されているとき、塩化ナトリウム濃度の量の増加に起因してイオン強度が増加する（製剤ＤおよびＣと比べて）と、防腐剤効力が減少することを示している。
【００５５】
実施例ＦからＫ
下の表Ｄは、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）およびポリクアド防腐製剤（すなわち製剤ＦからＫ）に対するイオン強度の効果を例示する。
【表Ｄ】
【００５６】
表から分るように、ナトリウムイオンを増加させると、特にＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎに対して、０．００２％ ＢＡＣ含有製剤（製剤Ｆ、ＧおよびＨ）に負の影響を及ぼす。０．８％塩化ナトリウムを有する製剤Ｈは、最も高いイオン強度を有し、ＰＥＴ試験に不合格となり、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎの再増殖も観察された。ポリクアド系製剤（製剤Ｉ、Ｊ、Ｋ）については、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎに対して、イオン強度は効果を有するようであった。
【００５７】
実施例ＬからＰ
下の表Ｅは、塩化亜鉛製剤（すなわち製剤ＬからＰ）に対するイオン強度の効果を例示する。
【表Ｅ】
【００５８】
表から分るように、塩化亜鉛防腐製剤において、ナトリウムイオンは、特にＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎに対して、防腐性に影響を有する。製剤中のナトリウムイオンが増加すると防腐効果が減少した。０．６％のナトリウムイオンを含む製剤Ｐは、ナトリウムイオンをまったくもたない製剤Ｌと比較して劣っていた。
【００５９】
実施例ＱからＵ
下の表Ｆは、ＳＣＤＣＰ製剤（すなわち製剤ＱからＵ）に対するイオン強度の効果を例示する。
【表Ｆ】
【００６０】
表から分るように、Ｃａ＋＋は、ＳＣＤＣＰ防腐製剤の防腐効力に対して強い効果を有する。これは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＡ．ｎｉｇｅｒに対して明白である。Ｎａ＋もＳＣＤＣＰ防腐製剤に対して顕著な効果を示す。これは、５つの生物すべてに対して明白である。
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は米国特許法§１１９に基づき、２００８年９月３日に出願された、米国仮特許出願第６１／０９３，９００号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、組成物のための改善された防腐性を生じさせる比較的低いイオン強度を有する薬学的組成物に関する。より詳しくは、本発明は、防腐剤、治療薬または両方、および比較的低い濃度のイオン溶質を含むように製剤化されている眼用、耳用または鼻用の薬学的組成物（例えば複数回投与水性眼科用組成物）に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）、および他の国々における類似の指針の防腐効力要件を満たすのに十分な抗菌活性を有するように製剤化された薬学的組成物、特に眼科用組成物に関する。防腐性を実現する能力は、１つ以上の抗菌剤または防腐剤と、比較的低い量のイオン溶質との独自の組み合わせにもとづいている。
【０００４】
多くの薬学的組成物は無菌である（すなわち細菌、真菌およびその他の病原性微生物を実質的に含まない）ことが要求される。そのような組成物の例は、ヒトまたは他の哺乳類の体の中に注入される液剤および懸濁剤；創傷、すり傷、火傷、発疹、外科的切開、または皮膚が無傷でない他の病態に局所適用されるクリーム、ローション、液剤、または他の調製物；ならびに眼に直接適用される（例えば人工涙液、洗浄用溶液、および薬剤）か、または眼と接触することになるデバイス（例えばコンタクトレンズ）に適用されるさまざまな種類の組成物を含む。
【０００５】
前述の種類の組成物は、当業者に良く知られている手順によって無菌条件下で製造することができる。しかし、製品用の包装が開けられると、中に含まれていた組成物は大気および他の潜在的微生物汚染源（例えばヒト患者の手）に曝され、製品の無菌性が危うくなることがある。そのような製品は、典型的には患者によって複数回利用され、従って、しばしば「複数回投与」性であると称される。
【０００６】
微生物汚染のリスクへの複数回投与製品の頻度の高い、繰り返される曝露のせいで、そのような汚染が起こるのを防ぐための手段を使用することが必要である。使用される手段は、（ｉ）本明細書において「抗菌性防腐剤」と称される、組成物中の微生物の増殖を防ぐ化学薬剤、または（ｉｉ）微生物が容器内の薬学的組成物に到達するリスクを防ぐかまたは減少させる包装システムであってよい。
【０００７】
従来の複数回投与組成物は、一般に、細菌、真菌、および他の微生物の増殖を防ぐために１つ以上の抗菌性防腐剤を含んでいた。多数の異なる防腐剤が現在知られており、特定の組成物にとってどの単数または複数の防腐剤が望ましいかを選ぶのは難しいことがあり、複数の競合する要因を含むことがある。
【０００８】
一例として、一般には、より低い濃度の防腐剤を使用することで、防腐剤［単数または複数］によって引き起こされるかもしれないあらゆる毒性を最小にすること方が望ましいが、典型的には、より大きな防腐効力を実現するにはより高い濃度の防腐剤の方が望ましい。別の例または代りの例として、ある種の防腐剤は、条件（例えばｐＨ、張性または類似条件）あるいは特定の薬学的組成物内に存在する成分に応じてより多い効力またはより少ない効力を示す。
【０００９】
これらの競合する要因および／または難点を考慮すると、それらの組成物内の１つ以上の防腐剤の効力を促進する、薬学的組成物、特に眼用、耳用および／または鼻用の薬学的組成物（例えば水性液剤、懸濁剤またはゲル）を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、抗菌性防腐剤および水を含む薬学的組成物が開示される。本抗菌性防腐剤（ａｎｔ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）は、典型的にはイオン強度によって顕著に影響を及ぼされ、好ましくは、ソルビン酸塩、非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物、またはそれらの組み合わせから選ばれる。本組成物は、典型的には水性であり、本組成物のイオン強度は、典型的には０．２０未満、より好ましくは０．１２未満、さらにより好ましくは０．０８ｍｏｌ＊Ｌ−１未満である。存在するとき、非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物は、リン酸基を典型的に含むものである。本発明の組成物は、複数回投与組成物としても非常に望ましい。
【００１１】
本組成物は、治療薬を含むことが好ましい。一実施態様において、治療薬は、低いｐＨレベルにおけるほど溶けやすくなり、おそらくまったく実質的に溶けやすくなるものである。そのような実施態様において、本組成物のｐＨは、典型的には７．０未満、より典型的には６．０未満、さらにより典型的には５．５未満であり、さらにその上典型的には５．２未満である。そのような治療薬の一例は、タンドスピロンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、１つ以上の抗菌性防腐剤を有する防腐化薬学的組成物の提供に関して記述され、該１つ以上の防腐剤の防腐効力は、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる。従って、該１つ以上の防腐剤の効力は、低いイオン強度を有するように組成物を製剤化することによって維持または増強される。本組成物は、典型的には、１つ以上の治療薬、または成分、および／またはより通常の防腐剤の防腐効力とは相容れない組成物内の条件も含む。
【００１３】
特に明記しない限り、成分の百分率は、重量体積パーセント（ｗ／ｖ％）によって表される。
【００１４】
本発明の薬学的組成物は、低い全体イオン強度を維持するように製剤化される。これは、イオン成分または溶質の数および／または濃度を比較的低いレベルに維持することによって実現される。そのようなイオン成分の例は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などのイオン塩を含む。イオン溶質のさらに別の例は、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを含む。
【００１５】
本明細書において用いられるイオン強度は、組成物のイオンの間の平均静電相互作用として表わされる、薬学的組成物（好ましくは水性組成物）の特性として定義される。イオン強度は、各イオンの重量モル濃度（単位質量の溶媒あたりの物質の量）に各イオンの原子価の二乗を乗ずることによって得られる合計の２分の１である。組成物のイオン強度Ｉは、溶液中に存在するすべてのイオンの濃度の関数であり、次の方程式
【００１６】
【数１】
によって表される。ここで、Ｃｉは、組成物内のイオンのモル濃度（ｍｏｌ＊Ｌ−１）、ｚは、そのイオンの電荷数であり、総和は、組成物の中のすべてのイオン（ｉ）について計算される。塩化ナトリウムなどの電解質については、塩化ナトリウムの電荷数は１なのでイオン強度は濃度の半分と等しいが、ＭｇＳＯ４については、ＭｇＳＯ４の電荷数は２なのでイオン強度はその濃度の４倍の２分の１である。従って、組成物中のイオン強度に対する多価イオンの寄与は、１価化学種と比べるとより重大である。
【００１７】
組成物の成分をイオン成分と非イオン成分とに分けることができる。イオン成分は、組成物中でイオン形に解離する成分であり、非イオン成分は解離しない成分である。次に、上記に提供された方程式に従ってイオン強度を決定することができる。組成物中の防腐剤濃度とイオン強度との関係は、防腐効力を決定する上で重要な要因であることが見いだされた。イオン強度によって影響を及ぼされる防腐剤の濃度が増加すると、ＵＳＰ防腐剤効力要件を満たす組成物の能力は典型的には増加するが、そのような効力を維持するために必要な、イオン強度によって影響を及ぼされる防腐剤の比較的高い濃度は典型的には望ましくない。
【００１８】
一般に、本発明の組成物のイオン強度は０．２０未満、より典型的には０．１２未満、さらにより詳しくは０．０８ｍｏｌ＊Ｌ−１未満であることが好ましい。しかし、特定の組成物については、本明細書においてより特定のイオン強度指針が提供される。
【００１９】
典型的には、本抗菌性防腐剤の全体、少なくとも一部、または少なくとも実質的な一部（例えば少なくとも５０％、７０％、９０％以上）は、１つ以上の防腐剤で形成され、それらの防腐剤［単数または複数］の防腐効力は、組成物のイオン強度によって顕著に影響を及ぼされる。本明細書において用いられる用語「イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる」は、本発明の組成物中の防腐剤［単数または複数］に適用されるとき、そのような防腐剤［単数または複数］を含み、下記に記載されるようにＵＳＰまたはＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂに合格する組成物において、０．４ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムの増加が、Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．Ａｅｒｕｇｉｎ．、Ｅ．Ｃｏｌｉ、Ｃ．ＡｌｂｉｃａｎおよびＡ．Ｎｉｇｅｒから選ばれた少なくとも１つ以上、好ましくは少なくとも２つのカテゴリーにおけるそれらの同じ基準に２４時間の時点で不合格の原因となることを意味する。本発明にとって、特に好ましい、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤は、ソルビン酸塩、ジ第４級アンモニウム化合物、またはそれらの組み合わせを含む。
【００２０】
ジ第４級アンモニウム化合物は、典型的には非高分子であり、性質として両性である。さらに、好ましい実施態様において、ジ第４級アンモニウム化合物は、リン酸基を含み、リン酸官能基を含む。特に好ましいのは、式（Ｉ）のジ第４級アンモニウム化合物である。式（Ｉ）は、下式の通りである。
【００２１】
【化１】
式中、
Ｒ１およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、および任意選択としてＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３によって置換された（Ｃ１〜Ｃ１６）−アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ４は、水素、およびＣＨ２ＣＨ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘ−からなる群から選ばれ、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されている通りであり、
Ｘは、ハロであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルケニルからなる群から選ばれ、
Ｍは、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選ばれる。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＭ置換基の前述の定義において、および全体において、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００２３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する１から３０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含み、鎖は、任意選択として、１つ以上のヘテロ原子によって中断される。鎖の水素は、他の基、例えばハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルケニル、ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ６Ｈ５−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈおよび−ＳＨで置換されてよい。好ましい直鎖または分岐のアルケニル基は、アリル、エテニル、プロペニル、ブテニルペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、またはヘキサデセニルを含む。
【００２４】
用語「アルキル」は、飽和され、１から３０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄によって中断されてもよく、他の基、例えばハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５Ｏ−アルケニル、ｐ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ６Ｈ５−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈおよび−ＳＨによって置換されてよい。好ましい直鎖または分岐のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、またはヘキサデシルを含む。
【００２５】
用語「ハロ」は、ハロゲン類の元素を意味する。好ましいハロ部分は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
【００２６】
合成ジ第４級アンモニウム化合物の固有の分子配置（すなわちリン酸基が置換プロペニル基を介して第４級アンモニウム官能基と結合し、この第４級アンモニウム官能基は、少なくとも１つの長い炭化水素鎖とさらに結合している）は、これらの化合物を高度に水溶性にするものである。特に、炭化水素鎖の長さおよびイオン官能基は、本明細書に記載されている使用のためのこれら分子の溶解性および効力を維持するために考慮すべき重要な要因である。
【００２７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ３がメチルであり、Ｒ２が（ＣＨ２）１１ＣＨ３、（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３および（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３からなる群から選ばれ、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘ−であるものであり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義されている通りであり、Ｘはクロロであり、ＹはＯＨであり、Ｍはナトリウムである。最も好ましい化合物は、次の表の中で特定されている。
【００２８】
【表１】
式（Ｉ）の化合物は、公知の手順（例えば米国特許第５，２８６，７１９号、第５，６４８，３４８号および第５，６５０，４０２号参照）に従って合成および／または市販供給元、例えばＵｎｉｑｕｅｍａ（Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ，Ｓｎａｉｔｈ，Ｇｏｏｌｅ Ｅａｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，ＤＮ１４９ＡＡ）から購入することができる。式（Ｉ）の化合物は、参照によってあらゆる目的について本明細書に組み込まれる２００８年５月１６日出願の「Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題する米国特許出願第１２／１２２，１９７号においてさらに考察されている。１つの特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、ナトリウムココジアンモニウムクロリドリン酸（ＳＣＤＣＰ）である。
【００２９】
示唆されたように、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる他の好ましい防腐剤は、ソルビン酸塩である。本明細書において用いられる用語「ソルビン酸塩」は、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、ソルビン酸塩誘導体、および他の薬学的に許容されるソルビン酸塩、またはそれの組み合わせを指す。もっとも適しているのは、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸マグネシウム、ソルビン酸マンガン、および他のそのようなソルビン酸塩である。
【００３０】
典型的には、薬学的組成物は、少なくとも０．０００１％、より典型的には少なくとも０．０００９％、さらにより典型的には少なくとも０．００３％の、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤［単数または複数］を含む。薬学的組成物は、典型的には１．０％未満、より典型的には０．１％未満、さらにより典型的には０．０３％未満の、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤［単数または複数］も含む。これらの濃度は、イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる防腐剤がソルビン酸塩、合成ジ第４級アンモニウム（例えば非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物）、またはそれらの組み合わせから選ばれる状況にとって特に好ましい。
【００３１】
イオン強度に対する特定の防腐剤の濃度の高度に好ましい範囲も明らかにされた。ソルビン酸塩の濃度が約０．０１から約０．２ｗ／ｖ％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．０７モル／Ｌ未満、好ましくは約０．０１モル／Ｌから約０．０５モル／Ｌである。非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）の濃度が約０．０１から０．１％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．１６５モル／Ｌ未満、好ましくは約０．１モル／Ｌから約０．１５モル／Ｌである。非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）の濃度が約０．００５から０．０１ｗ／ｖ％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．１２５モル／Ｌ未満、好ましくは約０．０７モル／Ｌから約０．１モル／Ｌである。非高分子性リン酸ジ第四級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）の濃度が約０．００２５から０．００４ｗ／ｖ％のとき、組成物のイオン強度は、好ましくは約０．０９モル／Ｌ未満、好ましくは約０．０１モル／Ｌから約０．０７モル／Ｌである。もちろん、特に明記しない限り、これらの範囲は、単に指針であり、より高い範囲またはより低い範囲も本発明の範囲内で用いられてよい。
【００３２】
一般に、本発明の組成物（すなわちイオン強度によって顕著に影響を及ぼされる少なくとも１つの防腐剤を含む組成物）は、さまざまな用途、例えばコンタクトレンズケア組成物または薬学的組成物のために用いることができる。しかし、有利には、本発明の組成物は、従来の防腐剤を用いて防腐するのが難しい治療薬を含む眼用、耳用、鼻用の薬学的組成物（特に眼科用組成物）として非常に望ましい。その上、あるいは、本発明の組成物は、潜在的には依然として効力があるものの毒性および／または不快症状などの問題のためにも望ましくない従来の防腐剤を一部または完全に回避することができる。
【００３３】
従って、当業者に知られている従来の抗菌性薬剤、例えば塩化ベンザルコニウムまたはポリクアド（ｐｏｌｙｑｕａｄ）−１の代わりに本発明の組成物のための抗菌性防腐剤としてソルビン酸塩およびジ第４級アンモニウム化合物［単数または複数］を利用することができる。より詳しくは、本発明の薬学的組成物は、防腐性とし、かつ従来の抗菌性防腐薬剤、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１、クロルヘキシジン、クロロブタノール、セチルピリジニウムクロリド、パラベン類、チメロサール、二酸化塩素、およびＮ，Ｎ−ジクロロタウリンをまったく含まないか、防腐剤としての量をまったく含まないようにすることができる。しかし、本発明の組成物の抗菌活性または防腐効力をさらに増加させるために式（Ｉ）の化合物を従来の防腐剤成分と組み合わせて用いてもよい。さらに、そのような従来の防腐剤も、下記の実施例において示される、本組成物のより低いイオン強度によって利益を受けてよい。
【００３４】
本発明の薬学的組成物中の送達によって利益を受ける治療薬は、従来の防腐剤自体の防腐効力を抑制する薬剤、および／または従来の防腐剤の防腐効力を抑制する条件下で最も良く送達される薬剤である。特に重要なのは、低いｐＨ値において顕著に溶けやすい薬剤である。そのような低いｐＨ値において、従来の防腐剤の多く、特にポリクオタニウム−１は、効力が減少してしまうことがある。しかし、本明細書において考察される薬剤（すなわちイオン強度によって顕著に影響を及ぼされる薬剤）、特にソルビン酸塩、ジ第４級アンモニウム化合物（例えばＳＣＤＣＰ）、または両方は、組成物全体のイオン強度が比較的低く保たれている限り、そのような低いｐＨ値において防腐効力を保持することができる。従って、本発明の特定の実施態様において、本発明の組成物のｐＨは、典型的には７．０未満、より典型的には６．０未満、さらに場合によっては５．５未満、または５．２未満のことさえある。
【００３５】
一般に、どのようなものであっても適当な治療薬はほとんど本発明の組成物に含まれてよい。しかし、本発明の組成物に含まれてよく、低いｐＨレベルほど高い溶解度を示す治療薬は、限定するものではないが、エマダスチン、オラパタジン、それらの任意の組み合わせなどを含む。本発明に特に重要な治療薬は、受容体作動薬である。特に好ましい本発明の薬学的組成物は、セロトニン５ＨＴ１Ａ受容体作動薬を含み、より詳しくはタンドスピロンを含む。本明細書で用いられるタンドスピロンは、タンドスピロンおよびタンドスピロンのあらゆる薬学的に許容される塩または他の形態を含む。これらの特に好ましい組成物は、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）およびＡＭＤ関連病、例えば湿潤ＡＭＤから派生する地図状萎縮の局所治療のために特に望ましい。
【００３６】
明らかに、低いｐＨレベルほど溶けやすい治療薬は、多くの場合、イオン性であり、組成物全体のイオン強度を顕著に増加させ得る薬剤である。治療薬［単数または複数］がイオン化度、塩の種類および対イオンに応じて組成物のイオン強度の少なくとも１０％、３０％、または少なくとも４０％もの原因となることがあり得る。
【００３７】
治療薬は、存在する薬剤［単数または複数］に応じて薬学的組成物内にさまざまな濃度で存在してよい。一般に、治療薬は、組成物の約０．０１％から約５．０％の間である。５ＨＴ１Ａ受容体作動薬、特にタンドスピロンの場合、濃度は、典型的には少なくとも０．３％、より典型的には少なくとも０．８％、さらにより典型的には少なくとも１．２％、さらに高くは少なくとも１．７５％であり、また、典型的には組成物の５．０％より多くなく、より典型的には３．３％より多くなく、さらにより典型的には２．０％より多くない。
【００３８】
本発明の組成物は、水性液剤または非水性液剤として製剤化されてよいが、好ましくは、水性である。さらに、組成物は、懸濁剤、ゲル、エマルジョン、および当業者に知られている他の投薬形態として製剤化されてよい。
【００３９】
本発明の眼用、耳用および鼻用の組成物は、組成物によって処置される眼、耳、鼻および／またはコンタクトレンズと適合性であるように製剤化される。本発明の眼科組成物のための重量モル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）の好ましい範囲は、キログラムあたり１５０から３５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）である。２００から３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲が特に好ましく、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量モル濃度が最も好ましい。本発明の眼科用組成物のためのｐＨは、約４．５から約９．０の範囲であってよいが、好ましくは本明細書に詳細が示されるように比較的低くてよい。多くの場合に、眼用、耳用および鼻用の製剤は、等張性または等張性に近いことが必要とされ、製剤の張性は、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトールおよびソルビトールを含むがそれらに限定されない適当な非イオン張性剤によって調節してよい。
【００４０】
本発明は、特に、組成物が水性薬学的組成物のためのＵＳＰ防腐剤効力要件および／またはその他の防腐剤効力標準を満たすことを可能にするのに十分な抗菌活性を有する眼用、耳用または鼻用の組成物の提供に関する。
【００４１】
米国およびその他の国／地域における複数回投与医薬品（例えば眼用）液剤のための防腐剤効力標準は、下の表に示される。
【００４２】
【表２】
ＵＳＰ ２７に関して上において特定される標準は、ＵＳＰの旧版、特にＵＳＰ ２４、ＵＳＰ ２５およびＵＳＰ ２６において示されている要件と実質的に同一である。
【００４３】
下の実施例によって示される抗菌性防腐剤の有効性は、カテゴリー１Ａ製品について米国薬局方２４（ＵＳＰ）に記載されている方法に従う生物曝露（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）試験を用いて決定された。公知のレベルの以下、すなわちグラム陽性植物細菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ６５３８）、グラム陰性植物細菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ９０２７およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ８７３９）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ １０２３１）およびカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＡＴＣＣ １６４０４）の１つ以上を試料に接種した。次に、特定の間隔で試料を採取して抗菌性防腐剤システムが製剤中に意図的に導入された生物を殺すか、生物の増殖を阻害することができるか判定した。抗菌活性の速度またはレベルによって、引用されている調製物カテゴリーに関するＵＳＰ防腐剤効力標準との適合性が判定される。
【００４４】
【表３】
示されているように、ＵＳＰ ２７抗菌有効性試験は、カテゴリー１Ａ製品を含んでいる組成物が約１０５から１０６の細菌の初期接種を七（７）日の期間で１対数単位（すなわち微生物個体数における９０％減少）、十四（１４）日の期間で３対数単位（すなわち微生物個体数における９９．９％減少）減少させるのに十分な抗菌活性を有することを要求し、この１４日の期間が終った後は微生物個体数にいかなる増加もあり得ないことを要求する。真菌に関して、ＵＳＰ標準は、組成物が２８日間の試験期間全体にわたって初回接種の個体数と比較して停止（すなわち増殖しない）を維持することを要求する。カテゴリー１Ａ製品は、水性基剤またはビヒクルを用いて作られた、注射製品、またはエマルジョンを含む他の非経口製品、耳用製品、無菌鼻用製品、および眼科製品である。
【００４５】
微生物個体数を計算する際の誤差の余地は、一般に、±０．５対数単位であると認められている。従って、上記で考察したＵＳＰ標準に関して本明細書において利用される用語「停止」は、初期個体数が、初期個体数と比較して０．５対数オーダーより多く増加することはできないことを意味する。
【実施例】
【００４６】
下の表Ａは、本発明の眼科用組成物の例としての好ましい製剤に適している、例としての成分と、それらの成分のための望ましい重量／体積百分率の一覧を提供する。
【表Ａ】
【００４７】
例示を目的として、表Ｂは、本発明による１つの可能な製剤を提供し、その製剤のイオン強度を計算している。
【表Ｂ】
【００４８】
表Ｂ中の製剤（遊離塩基として１．５％タンドスピロンを有する）の計算されたイオン強度は、０．０７ｍｏｌ／Ｌであり、このうちタンドスピロン塩酸塩からが０．０４ｍｏｌ／Ｌであり、塩化ナトリウムからが約０．０３ｍｏｌ／Ｌである。
【００４９】
本発明の他の実施態様は、本明細書および本明細書に開示される本発明の実施を考慮すれば当業者に自明である。本明細書および実施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲および技術思想は、以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示されるものとする。
【００５０】
以下の実施例は、選ばれた本発明の実施態様をさらに例示するために示される。実施例において示されている製剤は、眼科用薬学的組成物の分野における当業者に良く知られている手順を用いて調製された。
【００５１】
実施例Ａ〜Ｕの製剤は、本発明の望ましさを例示するために提供される。これらの実施例は、低いイオン強度、低いｐＨ、およびイオン強度によって影響を及ぼされる防腐剤、またはそれらの任意の組み合わせを有する、本発明の薬学的組成物の抗菌活性および／または防腐剤効力を例示する。これらの実施例は、特定の従来の防腐剤がイオン強度によってどのように影響を及ぼされるかも例示する。実施例Ａ〜Ｕにおける成分の百分率は、重量／体積パーセントである。
【００５２】
実施例ＡからＥ
表Ｃは、製剤ＡからＥと、それらの製剤に関するデータとを提供する。
【００５３】
ソルビン酸を有するタンドスピロン眼科用製剤の防腐剤効力試験結果 イオン強度の効果
【表Ｃ】
【００５４】
上の表Ｃにおける結果は、ソルビン酸を有するタンドスピロン眼科用製剤の防腐剤としての防腐性を示し、防腐性に対するイオン強度の効果も示している。これらの実施例は、防腐剤効力が、存在するソルビン酸の濃度と組成物のイオン強度との両方に部分的に依存することを示唆している。従って、０．２％ソルビン酸を有する製剤Ｄにおける防腐性はＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂに合格すると予測される一方、０．１％ソルビン酸を含む製剤Ｅは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂに合格すると予測されない。増加したイオン溶質（＞０．１％塩化ナトリウム）の結果としての製剤のイオン強度の増加により防腐効力が減少する。例えば、製剤ＢおよびＡは、ソルビン酸濃度が０．２％において固定されているとき、塩化ナトリウム濃度の量の増加に起因してイオン強度が増加する（製剤ＤおよびＣと比べて）と、防腐剤効力が減少することを示している。
【００５５】
実施例ＦからＫ
下の表Ｄは、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）およびポリクアド防腐製剤（すなわち製剤ＦからＫ）に対するイオン強度の効果を例示する。
【表Ｄ】
【００５６】
表から分るように、ナトリウムイオンを増加させると、特にＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎに対して、０．００２％ ＢＡＣ含有製剤（製剤Ｆ、ＧおよびＨ）に負の影響を及ぼす。０．８％塩化ナトリウムを有する製剤Ｈは、最も高いイオン強度を有し、ＰＥＴ試験に不合格となり、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎの再増殖も観察された。ポリクアド系製剤（製剤Ｉ、Ｊ、Ｋ）については、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎに対して、イオン強度は効果を有するようであった。
【００５７】
実施例ＬからＰ
下の表Ｅは、塩化亜鉛製剤（すなわち製剤ＬからＰ）に対するイオン強度の効果を例示する。
【表Ｅ】
【００５８】
表から分るように、塩化亜鉛防腐製剤において、ナトリウムイオンは、特にＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎに対して、防腐性に影響を有する。製剤中のナトリウムイオンが増加すると防腐効果が減少した。０．６％のナトリウムイオンを含む製剤Ｐは、ナトリウムイオンをまったくもたない製剤Ｌと比較して劣っていた。
【００５９】
実施例ＱからＵ
下の表Ｆは、ＳＣＤＣＰ製剤（すなわち製剤ＱからＵ）に対するイオン強度の効果を例示する。
【表Ｆ】
【００６０】
表から分るように、Ｃａ＋＋は、ＳＣＤＣＰ防腐製剤の防腐効力に対して強い効果を有する。これは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＡ．ｎｉｇｅｒに対して明白である。Ｎａ＋もＳＣＤＣＰ防腐製剤に対して顕著な効果を示す。これは、５つの生物すべてに対して明白である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる抗菌性防腐剤であって、ソルビン酸塩または非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物から選ばれる防腐剤、および
水
を含む薬学的組成物であって、
該組成物は、０．２０ｍｏｌ＊Ｌ−１未満のイオン強度を有する
組成物。
【請求項２】
治療薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療薬が、７．０未満のｐＨにおいてより高い溶解度を示す、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療薬が、タンドスピロンである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記防腐剤が、ソルビン酸塩である、請求項１、２、３または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記防腐剤が前記ジ第４級化合物であり、該ジ第４級化合物がリン酸基を含む、請求項１、２、３または４に記載の組成物。
【請求項７】
前記防腐剤が前記ジ第４級化合物であり、該ジ第４級化合物は式Ｉ
【化２】
式中、
Ｒ１およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、および任意選択としてＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３によって置換された（Ｃ１〜Ｃ１６）−アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ４は、水素、およびＣＨ２ＣＨ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘ−からなる群から選ばれ、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記に定義される通りであり、
Ｘは、ハロであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルケニルからなる群から選ばれ、
Ｍは、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選ばれる
請求項１、２、３、４または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記防腐剤が、ＳＣＤＣＰである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ｐＨが、７．０未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、眼科用組成物、耳用組成物または鼻用組成物である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、眼科用組成物である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ＵＳＰ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂまたはそれらの任意の組み合わせを満たす、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、防腐剤有効量の高分子第４アンモニウム化合物または塩化ベンザルコニウムをまったく含まない、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記イオン強度が、０．１２ｍｏｌ＊Ｌ−１未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療薬が、未満、より好ましくは６．０未満のｐＨにおいてより高い溶解度を示す、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ｐＨが、６．０未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ｐＨが、５．５未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１】
イオン強度によって顕著に影響を及ぼされる抗菌性防腐剤であって、ソルビン酸塩または非高分子性ジ第４級アンモニウム化合物から選ばれる防腐剤、および
水
を含む薬学的組成物であって、
該組成物は、０．２０ｍｏｌ＊Ｌ−１未満のイオン強度を有する
組成物。
【請求項２】
治療薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記治療薬が、７．０未満のｐＨにおいてより高い溶解度を示す、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療薬が、タンドスピロンである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記防腐剤が、ソルビン酸塩である、請求項１、２、３または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記防腐剤が前記ジ第４級化合物であり、該ジ第４級化合物がリン酸基を含む、請求項１、２、３または４に記載の組成物。
【請求項７】
前記防腐剤が前記ジ第４級化合物であり、該ジ第４級化合物は式Ｉ
【化２】
式中、
Ｒ１およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、および任意選択としてＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１２ＣＨ３によって置換された（Ｃ１〜Ｃ１６）−アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ４は、水素、およびＣＨ２ＣＨ（Ｙ）ＣＨ２Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｘ−からなる群から選ばれ、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記に定義される通りであり、
Ｘは、ハロであり、
Ｙは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、およびＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルケニルからなる群から選ばれ、
Ｍは、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選ばれる
請求項１、２、３、４または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記防腐剤が、ＳＣＤＣＰである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ｐＨが、７．０未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、眼科用組成物、耳用組成物または鼻用組成物である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、眼科用組成物である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ＵＳＰ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ａ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｂまたはそれらの任意の組み合わせを満たす、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、防腐剤有効量の高分子第４アンモニウム化合物または塩化ベンザルコニウムをまったく含まない、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記イオン強度が、０．１２ｍｏｌ＊Ｌ−１未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療薬が、未満、より好ましくは６．０未満のｐＨにおいてより高い溶解度を示す、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ｐＨが、６．０未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ｐＨが、５．５未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【公表番号】特表２０１２−５０１９７０（Ｐ２０１２−５０１９７０Ａ）
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５２１６（Ｐ２０１１−５２５２１６）
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５２７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２７９０７
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月２８日（２００９．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５５２７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２７９０７
【国際公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
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