洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせ
【課題】狭心症などの処置用の新規医薬の提供。
【解決手段】洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合からなる医薬組成物。洞房結節Ｉｆ電流阻害剤として好ましくは、イバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンが使用され、βブロッカーとして好ましくは、アテノロールが使用される。
【解決手段】洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合からなる医薬組成物。洞房結節Ｉｆ電流阻害剤として好ましくは、イバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンが使用され、βブロッカーとして好ましくは、アテノロールが使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの固定された組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で表されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つである洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と、βブロッカーとの固定された組み合わせに関する。
【０００３】
本発明は、好ましくは心選択型のβブロッカー、より特定するとアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つと、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤としてのイバブラジン塩酸塩、またはその水和物または結晶形態の１つとの固定された組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００４】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、より特定するとイバブラジン、およびその水和物および結晶形態および薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より特定するとその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的および治療的特性、特に陰性変時特性（心拍数の低下）を有しており、それにより、これらの化合物は、心筋虚血の種々の臨床状況、例えば狭心症、心筋梗塞および関連する律動障害の処置または予防、および律動障害が関与する種々の病理、特に上室性律動障害、および心不全において有用になっている。
【０００５】
イバブラジンおよび薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より特定するとその塩酸塩の調製および治療的使用は、欧州特許出願公開第０５３４８５９号明細書（特許文献１）に記載されている。
【０００６】
βブロッカー（またはβ遮断薬）は、βアドレナリン受容体を阻害する化合物である。βブロッカーは、脱分極の勾配を減少させ、心臓の作業負荷を低下させ、そしてその酸素要求量を低下させることによって心臓を減速する効果を有する。その結果、βブロッカーは、狭心症の処置、特に発作の予防において使用されている。見かけ上逆説的ではあるが、βブロッカーは心不全の処置において使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５３４８５９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、狭心症などの処置用の医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
［１］洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせ；
［２］洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、［１］の組み合わせ；
［３］洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン塩酸塩、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩、またはその水和物または結晶形態の１つであることを特徴とする、［１］または［２］の組み合わせ；
［４］βブロッカーが心選択性βブロッカーであることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかの組み合わせ；
［５］βブロッカーがアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、［１］〜［４］のいずれかの組み合わせ；
［６］イバブラジン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つ、およびアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つを含むことを特徴とする、［１］〜［５］のいずれかの組み合わせ；
［７］有効成分として、［１］〜［６］のいずれかの組み合わせを、単独でかまたは１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物；
［８］狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における使用のための、［７］の医薬組成物；
［９］狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、［１］〜［６］のいずれかの組み合わせの使用；
［１０］狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、［７］〜［８］のいずれかの医薬組成物の使用
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせおよびそれを含む医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明によるβブロッカーは、好ましくは、心選択性βブロッカーであり、すなわち、β１心受容体を優先的に遮断する。その心選択特性により、二次作用、特に抹消血管収縮および気管支収縮を低下させることが可能になる。心選択性βブロッカーは、より特定すると、以下のリストから選択される：アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール。
【００１２】
心血管障害の分野の文献およびオピニオンリーダーは一般に、安定狭心症の処置において、βブロッカー単独療法に対する、βブロッカー＋別のクラスの抗狭心症化合物を含む組み合わせの優位性を実証するのは困難であると結論付けている。
【００１３】
本発明は、驚くべきことに、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、より特定するとイバブラジンが、運動能力の増加に対するβブロッカーの効果を増強できることを実証する。従って、この運動能力の増加は、有効成分、すなわち洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびβブロッカーの間の相乗効果に関連付けられる。
【００１４】
本発明による医薬組成物において、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびβブロッカーの量は、これらの有効成分の性質に適合させられ、そしてそれらの相対的比率は前記有効成分に応じて変動しうる。
【００１５】
本発明による医薬組成物は、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤について有効成分の総重量の１．６％〜８０％、およびβブロッカーについて有効成分の総重量の２０％〜９８％の比率を有する。
【００１６】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が塩酸塩形態のイバブラジンであり、そしてβブロッカーがアテノロールである場合、この組み合わせに好ましい割合は、７５％のアテノロールに対して約２５％の塩酸塩形態のイバブラジンである。
【００１７】
本発明はまた、有効成分として、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびβブロッカー（所望により薬学的に許容しうる塩の形態の）の組み合わせを、単独でかまたは１つ以上の適切な不活性の無毒性の担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明による医薬組成物において、有効成分の重量比率（組成物の総重量に対する有効成分の重量）は有利には５〜５０％である。
【００１９】
薬学的に許容しうる賦形剤に関しては、限定するものではないが、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤、香料、芳香剤または甘味剤に言及しうる。
【００２０】
非限定的な例として、以下に言及しうる：
− 希釈剤として：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール；
− 潤滑剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
− 結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン。
【００２１】
本発明による医薬組成物の中で、経口、非経口、特に静脈内、経皮、経鼻、直腸、経舌、眼球または呼吸経路による投与に適切なもの、より具体的には錠剤または糖衣錠、舌下錠（sublingual tablet）、硬ゼラチンカプセル、舌下錠（glossette）、カプセル、ロゼンジ、注射用調製物、エアロゾル、点眼薬、点鼻薬、坐薬、クリーム、軟膏または皮膚ゲルがより特定して選択される。
【００２２】
好ましい投与経路は経口経路であり、そして対応する医薬組成物は有効成分の即時または遅延放出を可能にしうる。
【００２３】
好ましい医薬組成物は錠剤である。
【００２４】
投与量は障害の性質および重篤度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に従って変動しうる。本発明による組成物において、投与量は、１回以上の投与で２４時間当たりβブロッカーについて２５〜１５０ｍｇ、および洞房結節Ｉｆ電流阻害剤について２．５〜３０ｍｇの範囲である。好ましくは、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジンである場合、投与用量は１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）５〜７．５ｍｇである。βブロッカーがアテノロールである場合、一日投与用量は好ましくは１回の投与で５０ｍｇである。
【００２５】
最後に、本発明による医薬組成物は、狭心症、虚血および心不全の処置のために意図される医薬の製造において有用である。
【実施例】
【００２６】
以下に、非限定的な例として、組成物の例を示す。
【００２７】
イバブラジン／アテノロール錠剤：
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
臨床研究：
この臨床研究のために選択された患者は、少なくとも３ヶ月間狭心症に罹患しており、そしてアテノロール（５０ｍｇ ｏ．ｄ．）または等価な用量の任意の他のβブロッカーのようなβブロッカーで少なくとも３ヶ月間処置されていた１８歳〜７５歳の男女である。これらの患者は、その処置にかかわらず、陽性運動負荷試験（ＥＴＴ）および狭心症の日常の症状を有する。
【００３１】
この二重盲検並行群国際的臨床研究は、８８９人の患者において実施された。患者（その全てがアテノロールを受けている）を２つの群に無作為化する：
− βブロッカーに加えて、第１の群には２ヶ月間１日に２回５ｍｇの用量で、次いでさらに２ヶ月間１日に２回７．５ｍｇの用量でイバブラジン（塩酸塩）を与える；
− βブロッカーに加えて、第２の群には４ヶ月間プラセボを与える。
【００３２】
イバブラジンを投与する前（これはβブロッカーを単独で与える時である）、およびイバブラジンとアテノロールとの組み合わせでの処置の４ヶ月後に、患者をＢｒｕｃｅプロトコルに従ってトレッドミル運動負荷試験（ＥＴＴ）に供する。労作試験の過程で測定した主なパラメーターは以下のとおりである：
− 総運動期間（ＴＥＤ） − ＴＥＤは、トレッドミルが停止に至るまでにかかる時間、すなわち患者が運動の停止を要求してからの約１０秒の期間を含む；
− 「狭心症」痛が患者に運動の停止を強いるまでの時間（ＴＬＡ）；
− 「狭心症」痛の発生までの時間（ＴＡＯ）；
− １ｍｍのＳＴ部分下降が心電図記録上に現れるまでにかかる時間（ＴＳＴ）、これは虚血の反映であり、そして心筋における痛みの電気的徴候に対応する。
【００３３】
これらの測定を有効成分の組み合わせの活性の谷間、すなわち有効成分の投与後１２±１時間および２４±２時間に行う。
【００３４】
本発明によるイバブラジン／βブロッカーの組み合わせは、コンプライアンスのまとめからのデータによれば、良好な許容性および良好な安全性を保証する。
【００３５】
患者は６０±８歳の平均年齢である。研究へのエントリーに際しての、安静時の患者の平均収縮／拡張動脈圧および心拍数は、それぞれ平均で１２７±１２／７８±７ｍｍＨｇおよび６７±７拍動／分である。上記組み合わせでの４ヶ月の処置の後、心拍数は９±１０ｂｐｍ低下した（βブロッカー＋プラセボ １±１０ｂｐｍ）。
【００３６】
イバブラジンでの処置の開始および処置期間の終わりの前に測定した値の間の、トレッドミル運動試験の間に測定した種々のパラメーターの改善の平均を、以下の表に示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】
この研究は、イバブラジンが、標準用量のβブロッカーを既に受けている患者における運動負荷を改善できることを示す。
【００３９】
高レベルのコンプライアンス（イバブラジンを受けた患者中９９％）および低い割合の重篤な有害事象は、単独療法でのβブロッカーに比較してのイバブラジン＋βブロッカーの組み合わせの許容性および安全性を示す。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせおよびそれを含む医薬組成物が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの固定された組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
で表されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つである洞房結節Ｉｆ電流阻害剤と、βブロッカーとの固定された組み合わせに関する。
【０００３】
本発明は、好ましくは心選択型のβブロッカー、より特定するとアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つと、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤としてのイバブラジン塩酸塩、またはその水和物または結晶形態の１つとの固定された組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００４】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、より特定するとイバブラジン、およびその水和物および結晶形態および薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より特定するとその塩酸塩は、非常に有益な薬理学的および治療的特性、特に陰性変時特性（心拍数の低下）を有しており、それにより、これらの化合物は、心筋虚血の種々の臨床状況、例えば狭心症、心筋梗塞および関連する律動障害の処置または予防、および律動障害が関与する種々の病理、特に上室性律動障害、および心不全において有用になっている。
【０００５】
イバブラジンおよび薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、より特定するとその塩酸塩の調製および治療的使用は、欧州特許出願公開第０５３４８５９号明細書（特許文献１）に記載されている。
【０００６】
βブロッカー（またはβ遮断薬）は、βアドレナリン受容体を阻害する化合物である。βブロッカーは、脱分極の勾配を減少させ、心臓の作業負荷を低下させ、そしてその酸素要求量を低下させることによって心臓を減速する効果を有する。その結果、βブロッカーは、狭心症の処置、特に発作の予防において使用されている。見かけ上逆説的ではあるが、βブロッカーは心不全の処置において使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５３４８５９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、狭心症などの処置用の医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
［１］洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせ；
［２］洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、［１］の組み合わせ；
［３］洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン塩酸塩、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩、またはその水和物または結晶形態の１つであることを特徴とする、［１］または［２］の組み合わせ；
［４］βブロッカーが心選択性βブロッカーであることを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかの組み合わせ；
［５］βブロッカーがアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、［１］〜［４］のいずれかの組み合わせ；
［６］イバブラジン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つ、およびアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つを含むことを特徴とする、［１］〜［５］のいずれかの組み合わせ；
［７］有効成分として、［１］〜［６］のいずれかの組み合わせを、単独でかまたは１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物；
［８］狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における使用のための、［７］の医薬組成物；
［９］狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、［１］〜［６］のいずれかの組み合わせの使用；
［１０］狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、［７］〜［８］のいずれかの医薬組成物の使用
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせおよびそれを含む医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明によるβブロッカーは、好ましくは、心選択性βブロッカーであり、すなわち、β１心受容体を優先的に遮断する。その心選択特性により、二次作用、特に抹消血管収縮および気管支収縮を低下させることが可能になる。心選択性βブロッカーは、より特定すると、以下のリストから選択される：アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール。
【００１２】
心血管障害の分野の文献およびオピニオンリーダーは一般に、安定狭心症の処置において、βブロッカー単独療法に対する、βブロッカー＋別のクラスの抗狭心症化合物を含む組み合わせの優位性を実証するのは困難であると結論付けている。
【００１３】
本発明は、驚くべきことに、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤、より特定するとイバブラジンが、運動能力の増加に対するβブロッカーの効果を増強できることを実証する。従って、この運動能力の増加は、有効成分、すなわち洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびβブロッカーの間の相乗効果に関連付けられる。
【００１４】
本発明による医薬組成物において、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびβブロッカーの量は、これらの有効成分の性質に適合させられ、そしてそれらの相対的比率は前記有効成分に応じて変動しうる。
【００１５】
本発明による医薬組成物は、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤について有効成分の総重量の１．６％〜８０％、およびβブロッカーについて有効成分の総重量の２０％〜９８％の比率を有する。
【００１６】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤が塩酸塩形態のイバブラジンであり、そしてβブロッカーがアテノロールである場合、この組み合わせに好ましい割合は、７５％のアテノロールに対して約２５％の塩酸塩形態のイバブラジンである。
【００１７】
本発明はまた、有効成分として、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤およびβブロッカー（所望により薬学的に許容しうる塩の形態の）の組み合わせを、単独でかまたは１つ以上の適切な不活性の無毒性の担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明による医薬組成物において、有効成分の重量比率（組成物の総重量に対する有効成分の重量）は有利には５〜５０％である。
【００１９】
薬学的に許容しうる賦形剤に関しては、限定するものではないが、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤、香料、芳香剤または甘味剤に言及しうる。
【００２０】
非限定的な例として、以下に言及しうる：
− 希釈剤として：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール；
− 潤滑剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
− 結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン。
【００２１】
本発明による医薬組成物の中で、経口、非経口、特に静脈内、経皮、経鼻、直腸、経舌、眼球または呼吸経路による投与に適切なもの、より具体的には錠剤または糖衣錠、舌下錠（sublingual tablet）、硬ゼラチンカプセル、舌下錠（glossette）、カプセル、ロゼンジ、注射用調製物、エアロゾル、点眼薬、点鼻薬、坐薬、クリーム、軟膏または皮膚ゲルがより特定して選択される。
【００２２】
好ましい投与経路は経口経路であり、そして対応する医薬組成物は有効成分の即時または遅延放出を可能にしうる。
【００２３】
好ましい医薬組成物は錠剤である。
【００２４】
投与量は障害の性質および重篤度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に従って変動しうる。本発明による組成物において、投与量は、１回以上の投与で２４時間当たりβブロッカーについて２５〜１５０ｍｇ、および洞房結節Ｉｆ電流阻害剤について２．５〜３０ｍｇの範囲である。好ましくは、洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジンである場合、投与用量は１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）５〜７．５ｍｇである。βブロッカーがアテノロールである場合、一日投与用量は好ましくは１回の投与で５０ｍｇである。
【００２５】
最後に、本発明による医薬組成物は、狭心症、虚血および心不全の処置のために意図される医薬の製造において有用である。
【実施例】
【００２６】
以下に、非限定的な例として、組成物の例を示す。
【００２７】
イバブラジン／アテノロール錠剤：
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
臨床研究：
この臨床研究のために選択された患者は、少なくとも３ヶ月間狭心症に罹患しており、そしてアテノロール（５０ｍｇ ｏ．ｄ．）または等価な用量の任意の他のβブロッカーのようなβブロッカーで少なくとも３ヶ月間処置されていた１８歳〜７５歳の男女である。これらの患者は、その処置にかかわらず、陽性運動負荷試験（ＥＴＴ）および狭心症の日常の症状を有する。
【００３１】
この二重盲検並行群国際的臨床研究は、８８９人の患者において実施された。患者（その全てがアテノロールを受けている）を２つの群に無作為化する：
− βブロッカーに加えて、第１の群には２ヶ月間１日に２回５ｍｇの用量で、次いでさらに２ヶ月間１日に２回７．５ｍｇの用量でイバブラジン（塩酸塩）を与える；
− βブロッカーに加えて、第２の群には４ヶ月間プラセボを与える。
【００３２】
イバブラジンを投与する前（これはβブロッカーを単独で与える時である）、およびイバブラジンとアテノロールとの組み合わせでの処置の４ヶ月後に、患者をＢｒｕｃｅプロトコルに従ってトレッドミル運動負荷試験（ＥＴＴ）に供する。労作試験の過程で測定した主なパラメーターは以下のとおりである：
− 総運動期間（ＴＥＤ） − ＴＥＤは、トレッドミルが停止に至るまでにかかる時間、すなわち患者が運動の停止を要求してからの約１０秒の期間を含む；
− 「狭心症」痛が患者に運動の停止を強いるまでの時間（ＴＬＡ）；
− 「狭心症」痛の発生までの時間（ＴＡＯ）；
− １ｍｍのＳＴ部分下降が心電図記録上に現れるまでにかかる時間（ＴＳＴ）、これは虚血の反映であり、そして心筋における痛みの電気的徴候に対応する。
【００３３】
これらの測定を有効成分の組み合わせの活性の谷間、すなわち有効成分の投与後１２±１時間および２４±２時間に行う。
【００３４】
本発明によるイバブラジン／βブロッカーの組み合わせは、コンプライアンスのまとめからのデータによれば、良好な許容性および良好な安全性を保証する。
【００３５】
患者は６０±８歳の平均年齢である。研究へのエントリーに際しての、安静時の患者の平均収縮／拡張動脈圧および心拍数は、それぞれ平均で１２７±１２／７８±７ｍｍＨｇおよび６７±７拍動／分である。上記組み合わせでの４ヶ月の処置の後、心拍数は９±１０ｂｐｍ低下した（βブロッカー＋プラセボ １±１０ｂｐｍ）。
【００３６】
イバブラジンでの処置の開始および処置期間の終わりの前に測定した値の間の、トレッドミル運動試験の間に測定した種々のパラメーターの改善の平均を、以下の表に示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】
この研究は、イバブラジンが、標準用量のβブロッカーを既に受けている患者における運動負荷を改善できることを示す。
【００３９】
高レベルのコンプライアンス（イバブラジンを受けた患者中９９％）および低い割合の重篤な有害事象は、単独療法でのβブロッカーに比較してのイバブラジン＋βブロッカーの組み合わせの許容性および安全性を示す。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせおよびそれを含む医薬組成物が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせ。
【請求項２】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン塩酸塩、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩、またはその水和物または結晶形態の１つであることを特徴とする、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
βブロッカーが心選択性βブロッカーであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項５】
βブロッカーがアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項６】
イバブラジン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つ、およびアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項７】
有効成分として、請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせを、単独でかまたは１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項８】
狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における使用のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、請求項７〜８のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤とβブロッカーとの組み合わせ。
【請求項２】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
洞房結節Ｉｆ電流阻害剤がイバブラジン塩酸塩、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩、またはその水和物または結晶形態の１つであることを特徴とする、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
βブロッカーが心選択性βブロッカーであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項５】
βブロッカーがアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項６】
イバブラジン、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つ、およびアテノロール、またはその水和物、結晶形態または薬学的に許容しうる酸とのそれらのいずれかの付加塩の１つを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の組み合わせ。
【請求項７】
有効成分として、請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせを、単独でかまたは１つ以上の薬学的に許容しうる賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項８】
狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における使用のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
狭心症、虚血および心不全の処置用の医薬の製造における、請求項７〜８のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【公開番号】特開２０１２−２１１１７９（Ｐ２０１２−２１１１７９Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１５１７０７（Ｐ２０１２−１５１７０７）
【出願日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【分割の表示】特願２００９−２１２７７（Ｐ２００９−２１２７７）の分割
【原出願日】平成２１年２月２日（２００９．２．２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【分割の表示】特願２００９−２１２７７（Ｐ２００９−２１２７７）の分割
【原出願日】平成２１年２月２日（２００９．２．２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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