活性物質のパルス放出が強化された、コーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤
本発明は、ａ）医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアと、ｂ）前記コアを包囲する制御層であって、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％のｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物と、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％のｉｉ）前記コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物と、を含む制御層と、を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤、およびこれらを含む錠剤またはカプセルに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグモイド型放出パターンを確保しながら、強化された活性物質の放出をもたらす新規のコーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤と、そのような医薬製剤を含有する薬剤形態と、体液中で、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を上昇させる、あるいは制御放出剤形からのより完全な薬物放出を可能にする目的で、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質を含有するコアを包囲するカチオン性アンモニウム基を含有する特定のポリマーを含む制御層中に、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含む特定のコポリマーを使用することとに関する。
【０００２】
従来技術から、医薬製剤からの医薬活性物質の放出を制御するための多くの異なる手法が知られている。経口投与剤形を用いる場合、消化器系において、どの位置で、またどの時間枠内に医薬活性物質が放出されるべきかによって、さまざまな解決法が提供されている。
【０００３】
米国特許第５，３９５，６２８号から、ａ）医薬活性物質と有機酸とを有するコアと、ｂ）トリメチルアンモニウムエチル基を含有する、水不溶性であり、わずかに水透過性のアクリルポリマーの水性コーティングによってコアの表面上に形成されたコーティング膜とを含む制御放出医薬製剤が知られている。この’６２８特許の教示による構造の効果は、医薬活性物質は一定の時間が経過するまで溶解および放出されないが、体液が徐々に製剤に浸透し、それによって有機酸が溶解すると、わずかに水透過性のポリマーが急速に水透過性に変化し、その結果医薬活性物質が急速に溶解および放出されることである。
【０００４】
類似する医薬製剤は、欧州特許第１１１７３８７号から既知である。
【０００５】
これら両教示は、医薬活性物質を放出するためにコーティングをより水透過性にし、放出パターンにおける遅延時間をもたらす、有機酸または有機酸の塩の機能に関する。例えば米国特許第５，３９５，６２８号の実施例から明らかなように、有機酸が存在しなければ、薬物放出は非常に緩慢かつ不完全である。
【０００６】
さらに、医薬活性成分の特定の放出パターンを調整する目的で、多層コーティングされた医薬製剤が記載されているいくつかの従来技術文書も既知である。
【０００７】
国際公開第２００５／０４６６４９号、国際公開第２００５／０４６５６１号、国際公開第２００６／１０２９６４号、および国際公開第２００６／１０２９６５号は全て、特定の放出プロファイルを達成する目的で、固有の調節によって、フィルムコーティングの透過性の調整を可能にする多層コーティングを有する多粒子医薬製剤に関する。これは、コアと、コアを包囲する内側制御層であって、調節作用を有する物質、特に有機酸の塩を含み、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質の基質に組み込まれた内側制御層とを含む、多粒子医薬剤形によって達成される。この内側制御層は、医薬活性成分を含む有効成分層に包囲されている。この医薬製剤は、さらに、４級アンモニウム基を有するアクリルコポリマーと、最大４０質量％の別の薬学的に有用なポリマーとを含む外側制御層を含有する。任意の成分として使用すべき適切な薬学的に許容される多数のポリマーの中で、２０〜４０質量％のメチルメタクリレートと、６０〜８０質量％のメタクリル酸または架橋されたおよび／または架橋されていないポリアクリル酸とからなる（メタ）アクリレートコポリマーが開示されている。外側制御層中のこのような酸官能性コポリマーの効果または目的に関して得ることが出来る情報は記載されていない。さらに、これらの酸官能性コポリマーは、任意の成分の代わりとなりうるものとして、全く異なる化学的もしくは物理的機能を有する薬学的に許容されるポリマーの多数の一覧の形で開示されているため、酸官能性コポリマーの選択が、これらの従来技術文書に記載されている放出パターンの望ましい制御に対して全く関連性がないことは明らかである。
【０００８】
これらの従来技術文書を考慮して、本発明の目的は、シグモイド型放出プロファイルを確保しながら、短時間で医薬活性成分の実質的に完全な放出を可能にする、より単純な構造を有する経口投与用粒子剤形のための医薬製剤を提供することである。
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアを包囲する、４級アンモニウム基を有する１つ以上の（メタ）アクリルコポリマーを含む制御層中に、コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含む（メタ）アクリルコポリマーを組み込むことによって、消化器系の体液中で医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度が向上し、シグモイド型放出プロファイルにおいて、短時間で活性物質の実質的に完全な放出をもたらすことを発見した。
【００１０】
したがって、定義した目的は、
ａ）本質的に、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含むコアと、
ｂ）コアを包囲する制御層であって、
ｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％と、
ｉｉ）コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％と、を含む制御層と、
を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤によって達成された。
【００１１】
コア（ａ）：
最も単純な例では、コアは、有効成分と、調節する形で作用する物質（調節剤）とを本質的に含んでも、あるいはこれらから構成されてもよい。好ましくは、当業者は、調節剤とは異なる従来の医薬賦形剤を添加するであろう。この例には、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、潤滑剤、デンプンおよびその誘導体、多糖類、可溶化剤などがある。またコアは、中性担体、例えばノンパレイユなども含んでよい。場合によっては、コーティングされるコアとして、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルを用いることもできる。
【００１２】
コア（ａ）は、例えば以下のものを含んでもよい。
−医薬活性成分もしくはニュートラシューティカル活性成分（コアの質量に対して、９７．５〜２．５質量％、好ましくは８０〜５質量％の量）。
−調節する形で作用する物質（調節剤）（コアの質量に対して、２．５〜９７．５質量％、好ましくは５〜８０質量％、特に好ましくは１０〜５０質量％の量）
−好ましくは、結合剤として機能しうる、調節剤とは異なる医薬賦形剤（コアの質量に対して、０．５〜５０質量％、好ましくは５〜５０質量％の量）
−場合によっては、中性担体のノンパレイユシード（コア質量中の比率０〜９５質量％、好ましくは１０〜６０質量％）
コアは、例えば、造粒とそれに続く圧縮または直接圧縮、押し出しとそれに続く球状化、湿式もしくは乾式造粒、または直接ペレット化（例えば、ディスク上）によって、あるいは有効成分を含有しないビーズ（ノンパレイユ）上、もしくは有効成分を含有する粒子上に粉末を結合させること（粉末積層）によって製造することができる。
【００１３】
コアは、１００〜１５００μｍのサイズを有するペレットであってよく、または１５００〜５０００μｍのサイズを有する小型錠剤であってもよい。
【００１４】
コアは、均質であっても、あるいは積層構造を有してもよい。積層構造を有する場合、有効成分は、好ましくは外層に位置する。医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質（以下、調節物質とする）は、医薬物質との均質な混合物として存在してもよい。あるいは調節物質は、コア内に医薬活性物質を含む層の上または下の層の構成成分であってもよい。
【００１５】
本発明の好適な実施形態によると、コアは、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含む制御層を含まない。この実施形態によると、このような制御層は、有効成分層下にも、有効成分層上にも存在しない。しかしコアは、場合によっては、放出制御機能を有さないサブコーティング層を含んでもよい。このようなコーティングは、好ましくは水溶性であり、例えば１５μｍ未満または１０μｍ未満など、非常に薄く塗布してよい。このようなサブコーティング層に適した材料は、ＨＰＭＣまたはＰＶＰである。このようなサブコーティング層の機能は、有効成分と制御層との不適合を回避することである。
【００１６】
本発明の好適な実施形態によると、ノンパレイユなどの不活性担体に、まず調節物質を、次に医薬活性成分を、また場合によっては医薬賦形剤を付与する。
【００１７】
調節物質：
医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質は、調節物質または調節剤である。使用する調節物質は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。調節物質は、好ましくは、分子量が５００未満であってよい。調節物質は、好ましくは固形で使用でき、好ましくはイオン形成性である。
【００１８】
調節物質は、無機塩、例えば塩化ナトリウム、または硝酸カリウムもしくは塩化カリウムであってよい。好適な調節物質は、有機酸、または有機酸の塩である。
【００１９】
使用する有機酸は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。好適な種類は、個別の配合によって異なる。例えばクエン酸、フマル酸、ギ酸、コハク酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、または乳酸などの有機酸が好適である。遊離酸として液状の物質、例えばギ酸、酢酸、または乳酸は、好ましくはそれらの塩として、固形の状態で使用する。
【００２０】
コハク酸は、本発明の目的に特に適している。クエン酸は、原則的には同様に適しているが、生理的条件にほぼ相当する緩衝媒体中で得られる放出プロファイルは、コハク酸を用いた場合ほど急勾配ではない。酢酸は、時に安定性の問題を引き起こすことがあるが、これは医薬剤形の保存中に生じることがある。コハク酸を使用した場合では、このような問題はこれまでのところ知られていない。
【００２１】
調節物質の種類は、放出プロット、特にシグモイド型放出プロットにおいて、有効成分の勾配を制御する。例えばＮａＣｌまたはクエン酸Ｎａは、有効成分の放出を減速させ、したがって放出曲線の勾配はより小さくなる。一方、例えばコハク酸Ｎａ、酢酸Ｎａ、またはクエン酸は、有効成分の放出を加速し、したがって放出曲線はより急勾配になる。
【００２２】
コアの質量中の比率としての有機酸の量は、２．５〜９７．５質量％、好ましくは５〜８０質量％、特に好ましくは２０〜６０質量％でよい。
【００２３】
有機酸の塩は、有機酸よりも好ましい。ほとんどの場合、有機酸と塩と用いた場合には、有機酸のみの場合と比較して、遅延時間における有効成分の放出がより緩慢であり、その後の有効成分の放出がより高速であることが認められる。
【００２４】
使用する有機酸の塩は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、およびアンモニウム塩が好適である。好適な種類は、個別の配合によって異なる。しかしながら、本発明による機能のほかに、イオンの薬理学的作用も考慮しなければならない。コハク酸、クエン酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、または乳酸などの弱い有機酸の塩が好ましい。コハク酸ナトリウムは、本発明の目的に特に適している。クエン酸ナトリウムは、原則的には同様に適しているが、生理的条件にほぼ相当する緩衝媒体中で得られる放出プロファイルは、コハク酸ナトリウムを用いた場合ほど急勾配ではない。酢酸ナトリウムは、時に安定性の問題を引き起こすがあるが、これは医薬剤形の保存中に生じることがある。このような問題は、コハク酸ナトリウムでは知られていない。
【００２５】
塩の形態の酸の種類は、特にシグモイド型放出プロットにおいて、有効成分放出プロットの勾配を制御する。
【００２６】
コアの質量中の比率としての有機酸の塩の量は、２．５〜９７．５質量％、好ましくは５〜８０質量％、特に２０〜６０質量％でよい。
【００２７】
制御層（ｂ）：
制御層（ｂ）は、カチオン性（メタ）アクリルコポリマーと、アニオン性基および／またはアニオン性基に変換可能な基を有する（メタ）アクリルコポリマーとの組み合わせを含有し、場合によっては従来の医薬賦形剤、例えば可塑剤、顔料、湿潤剤などを含有する。制御層（ｂ）は、好ましくはコアを直接包み、コアとコーティング層との間にさらなる層は存在しない。特に、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含むさらなる制御層は、コア（ａ）と制御層（ｂ）との間に配置されない。制御コーティング（ｂ）中のポリマーはフィルム形成性のものであり、このコーティングは、場合によっては存在する賦形剤と一緒にフィルムに変換されて、連続したコーティングまたはコーティングフィルムを形成する。このコーティングまたはコーティングフィルムは、その全体として、医薬活性成分の放出を制御する。
【００２８】
本発明による制御層（ｂ）は、
ｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％と、
ｉｉ）コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％と、を含む。
【００２９】
成分ｉ）−４級アンモニウム基を含有する（メタ）アクリルコポリマー
本発明の一実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む。本発明の成分ｉ）によるコポリマー中に含まれる、アルキル基中に４級アンモニウム基を含有する構造単位は、好ましくは、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される。
【００３０】
本発明の一実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ型）。
【００３１】
成分ｉ）として使用すべき好適なコポリマーの１つは、例えば、５０〜７０質量％のメチルメタクリレートから誘導された構造単位と、２０〜４０質量％のエチルアクリレートから誘導された構造単位と、７〜２質量％のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートとから構成される。特に好適なコポリマーは、６５質量％のメチルメタクリレートから誘導された構造単位と、３０質量％のエチルアクリレートの構造単位と、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導された構造単位とを含む。このようなコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳとして市販されている。
【００３２】
成分ｉ）に適した別の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、８０質量％以上９３質量％未満のアクリル酸または（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、７質量％を上回り２０質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのラジカル重合したモノマー単位、好ましくは８５質量％以上９３質量％未満のアクリル酸または（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのラジカル重合したモノマー単位から構成されていてよい。このような（メタ）アクリレートコポリマーは市販されており、徐放性コーティングに長い間使用されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ型）。
【００３３】
特に適切なコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート６０質量％と、エチルアクリレート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド１０質量％とを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ）。
【００３４】
本発明の特に好適な実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、
‐（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して４０〜９９質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
‐（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して１〜６０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む。
【００３５】
混合物中の上記に定義した第１の成分は、上記に定義した好適な実施形態を含む、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ型コポリマーから選択することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ型コポリマーの比率は、成分ｉ）による（メタ）アクリレートコポリマーの混合物の総質量に対して４０〜９９質量％、好ましくは６０〜９５質量％である。特に好ましくは、７０〜９０質量％の範囲である。
【００３６】
混合物の第２の成分に適した（メタ）アクリレートコポリマーは、上記に定義したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ型の（メタ）アクリレートコポリマーから選択することができる。混合物中の比率は、４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリルコポリマーの総量に対して、最大６０質量％、好ましくは５〜４０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％であってよい。
【００３７】
成分ｉｉ）−アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有する（メタ）アクリルコポリマー
さらに、制御層（ｂ）は、コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、制御層（ｂ）中に含まれる（メタ）アクリルポリマーの総質量に対して８〜４５質量％含む。
【００３８】
好適な実施形態によると、成分ｉｉ）によるコポリマー中の、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位の量の範囲の下限は、コポリマーの質量に対して少なくとも７質量％、好ましくは１５質量％を上回る、より好ましくは少なくとも１８質量％から選択される。本発明の一実施形態によると、成分ｉｉ）によるコポリマーは、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される。
【００３９】
アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位は、例えばアルカリイオンまたはアンモニアイオンによって、部分的にまたは完全に中和されていてもよい。
【００４０】
酸官能性（メタ）アクリルコポリマーの中和度によって、カルボン酸基は、完全にまたは部分的に、アニオン性カルボキシレート基に変換される。
【００４１】
好ましくは、部分的な中和の程度は、２５モル％以下、１２モル％以下、１０モル％以下、８モル％以下である。最も好ましくは、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位は中和されない。
【００４２】
好ましくは、成分ｉｉ）によるコポリマーは、コポリマーの質量に対して４１質量％以上９５質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位から構成される。コポリマー中の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位の量の適切な上限は、コポリマーの質量に対して９３質量％、好ましくは８５質量％未満、より好ましくは８２質量％から選択される。
【００４３】
アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、具体的には、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、およびブチルアクリレートである。
【００４４】
上記の比率は通常は合計１００質量％になる。しかしながら、本質的な特性を損なったり、または変更したりすることなく、０〜１０質量％の範囲、例えば１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合が可能なさらなるモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートもしくはヒドロキシエチルアクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル、および／またはこれらの誘導体などが含まれていることもさらに可能である。好適には、ビニル共重合が可能なさらなるモノマーは含まれない。
【００４５】
特に好適な実施形態によると、制御層（ｂ）の成分ｉｉ）は、コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％の（メタ）アクリル酸から誘導された構造単位ら構成され、それによってコポリマー上のカルボキシル官能基を完全または部分的に中和されていてよい。
【００４６】
以下の（メタ）アクリルコポリマーの例は、制御層（ｂ）の成分ｉｉ）として適切である。
【００４７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌは、メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ６．０と明示できる。
【００４８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ １００−５５は、エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ ３０ Ｄ−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ １００−５５を３０質量％含む分散液である。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ５．５と明示できる。
【００４９】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％から構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ型）も適している。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ７．０と明示できる。
【００５０】
適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％と、メチルアクリレート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とを含有するものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳ型）。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ７．０と明示できる。
【００５１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％と、メチルアクリレート６５質量％と、メタクリル酸１０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳ ３０ Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳを３０質量％含む分散液である。
【００５２】
また、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸と、
２０〜６９質量％のメチルアクリレートと、
０〜４０質量％のエチルアクリレートと、および／または適切な場合には、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成されるコポリマーは、ＩＳＯ １１３５７−２の下位条項３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であるという条件で適している。この（メタ）アクリレートコポリマーは、良好な破断点伸び特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００５３】
また、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸と、
５〜３０質量％のメチルアクリレートと、
２０〜４０質量％のエチルアクリレートと、
１０質量％を上回り３０質量％までのブチルメタクリレートと、適切な場合には、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成され、モノマーの比率の合計が１００質量％になるコポリマーは、ＩＳＯ １１３５７−２の下位条項３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（融点Ｔmg）が５５〜７０℃であるという条件で適している。この種のコポリマーは、良好な機械的特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００５４】
上述のコポリマーは、具体的には、
２０〜３３質量％、好ましくは２５〜３２質量％、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸と、
５〜３０質量％、好ましくは１０〜２８質量％、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレートと、
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレートと、
１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５〜２５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレートと、
のラジカル重合した単位から構成され、このモノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０°Ｃ、好ましくは５９〜６６°Ｃ、特に好ましくは６０〜６５°Ｃとなるように選定される。
【００５５】
これに関連して、ガラス転移温度とは、具体的には、ＩＳＯ １１３５７−２の下位条項３．３．３による融点（Ｔmg）を意味する。測定は、可塑剤と添加せず、残留モノマー含有量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気下で実施する。
【００５６】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、モノマーのラジカル重合によって製造することができる（例えば、欧州特許公開公報第０７０４２０７号、および欧州特許公開公報０７０４２０８号参照）。本発明によるコポリマーは、自体公知の方法で、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下、水相中でのラジカルエマルジョン重合によって製造することができる（例えば、ドイツ特許第２１３５０７３号に記載の方法によって）。
【００５７】
コポリマーは、従来のラジカル重合方法によって、連続的または非連続的（バッチ式）に、ラジカル形成性開始剤の存在下、また適切な場合には分子量を調節するための調整剤の存在下、未希釈で、溶液中で、ビーズ重合によって、またはエマルジョン中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（質量平均、例えば溶液粘度を測定することによって判断する）は、例えば８０，０００〜１，０００，０００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲であってよい。水溶性開始剤および（好ましくはアニオン性）乳化剤を用いた、水相中でのエマルジョン重合が好適である。
【００５８】
バルク重合の場合、コポリマーは、破砕、押し出し、造粒、またはホットカットによって、固形の状態で得ることができる。
【００５９】
（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、ラジカルバルク重合、溶液重合、ビーズ重合、またはエマルジョン重合によって得られる。これらは、加工前に、適切な粉砕、乾燥、または噴霧プロセスによって、本発明の粒子サイズ範囲にしなければならない。これは、押し出して冷却したペレットを単に破砕するか、あるいはホットカットにより行うことができる。
【００６０】
粉末の使用は、特に他の粉末または液体との混合物の場合に有利なとなりうる。粉末を製造するのに適した装置は当業者に周知であり、これには例えば、エアジェットミル、ピンディスクミル、コンパートメントミルがある。適切な場合には、適当な篩過工程を含むことも可能である。産業用の大規模な量に適したミルは、例えばゲージ圧約６バールで作動される対向流ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ Ｎｏ．４２００）である。
【００６１】
本発明のアニオン性（メタ）アクリルコポリマーの少なくとも部分的な中和に適した塩基は、欧州特許公開公報第００８８９５１号または国際公開第２００４／０９６１８５号において明確に記載されているもの、またはそれらの誘導体である。以下の塩基：水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウム、または有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、もしくはアンモニア、あるいは生理的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミン、もしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、特に適している。
【００６２】
さらなる適切なカチオン性有機塩基は、塩基性アミノ酸のヒスチジン、アルギニン、および／またはリジンである。
【００６３】
さらなる薬学的に有用な賦形剤
コアおよび／またはコーティングは、さらなる薬学的に有用な賦形剤を含んでもよい。さらなる添加剤は、具体的には加工助剤として、信頼でき、かつ再現可能な製造プロセスと、良好な長期保存安定性とを確保することを目的としている。これらはコーティングの透過性に影響を与えることができ、適切な場合には、付加的な制御パラメータとして用いることができる。上記に述べたように、医薬活性成分に加えてコア中に含まれうる医薬賦形剤は、例えば、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、または糖類であってよい。
【００６４】
−可塑剤：
可塑剤は、具体的にはコーティング中またはコーティングの（メタ）アクリルコポリマー中に含まれてもよい。可塑剤として適した物質は、通常は、分子量１００〜２０，０００を有し、分子中に、例えばヒドロキシル基、エステル基、またはアンモニウム基などの親水性基を１つまたは複数含む。これらはしばしば、室温で液体であるエステル類、例えばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステル、またはヒマシ油である。適切な可塑剤の例には、クエン酸アルキル、例えばクエン酸トリエチル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、および分子量４，０００〜２０，０００のポリエチレングリコールがある。好適な可塑剤は、クエン酸トリエチルおよびクエン酸アセチルトリエチルである。可塑剤は、コーティングのポリマーに対して、例えば５〜２５質量％の量で含まれていてよい。
【００６５】
−粘着防止剤：
通常は親油性を有するこれらの物質は、噴霧懸濁液に添加して、フィルムコーティング中にコアの凝集を防ぐことができる。例えば、タルク、シリカ、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、あるいはＨＬＢ３〜８の非イオン性乳化剤、例えばモノステアリン酸グリセロールを使用することが可能である。使用する通常量は、コアの質量に対して０．５〜１００質量％である。あるいは、粘着防止剤をコーティング中に、好ましくはコーティング中のポリマーの総質量に対して０．５〜１００質量％の量で使用することもできる。
【００６６】
−さらなる賦形剤：
自体公知の方法で添加することができるさらなる薬学的に有用な賦形剤は、例えば、薬学的に許容される安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、細孔形成剤、顔料、光沢剤などである。
【００６７】
医薬活性成分
本発明の多層医薬剤形は、原則としていかなる医薬活性成分にも適している。使用する薬用物質は、例えばＲｏｔｅ ＬｉｓｔｅまたはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘなどの参考資料に記載されている。
【００６８】
本発明の目的で使用する活性成分または薬用物質は、
１．疾患、健康状態、身体的障害、または病的症状を治癒、緩和、予防、または診断するため、
２．健康状態、身体の状況もしくは機能、または精神状態を明らかにするため、
３．ヒトまたは動物の身体により生成された活性物質または体液を置換するため、
４．病原体、寄生体、または外因性物質を撃退、排除、または無害化するため、あるいは
５．身体の状態、状況、もしくは機能、または精神状態に影響を与えるために、
ヒトまたは動物の身体上または体内に使用することを目的としている。
【００６９】
これらの医薬活性物質は、１つ以上の有効成分群に属していてよく、これらの群には例えば、ＡＣＥ阻害薬、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、座瘡治療薬、アルドース還元酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、α１拮抗薬、アルコール依存症治療薬、アミノ酸、抗アメーバ薬、同化薬、興奮薬、麻酔補助薬、麻酔薬（非吸入用）、麻酔薬（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、拮抗薬、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害薬などの抗アレルギー薬、喘息治療用の抗アレルギー薬、さらなる抗アレルギー薬（例えば、ロイコトリエン拮抗薬）、抗貧血薬、抗アンドロゲン薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化症薬、抗生物質、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線溶薬、抗てんかん薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド系）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖有効成分、抗原虫有効成分、抗リウマチ薬、住血吸虫駆除薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、β遮断薬、β受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、利胆薬、コリン作用薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、潰瘍性大腸炎治療薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、利尿薬、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素阻害薬、酵素阻害薬、嘔吐を阻止するための有効成分、線溶薬、静真菌薬、痛風治療剤、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２拮抗薬、ホルモンおよびそれらの阻害薬、免疫治療薬、強心薬、抗コクシジウム薬、緩下薬、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、片頭痛治療薬、防菌剤、クローン病、転移阻害薬、片頭痛治療薬、無機質製剤、運動性向上有効成分、筋弛緩薬、神経遮断薬、エストロゲン、骨粗しょう症、耳鼻科の治療のための有効成分、抗パーキンソン病薬、植物医薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための有効成分、掻痒症の治療のための有効成分、乾癬治療有効成分、向精神薬、フリーラジカル捕捉剤、レニン拮抗薬、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための有効成分、船酔いを阻止するための有効成分、鎮痙薬、α−およびβ−交感神経作動薬、血小板凝集阻害薬、精神安定薬、潰瘍治療薬、さらなる潰瘍治療薬、尿石症治療薬、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞分裂阻害薬との併用療法のための有効成分、細胞分裂阻害薬がある。
【００７０】
適切な有効成分には、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデホビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アーテメータ、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウム拮抗剤、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、ダリフェナシン、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、カペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリックス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモキサゾール、クマリンおよびクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルホプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドネペジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ジバルプロエクス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリプタン、エメダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、Ｅｎｃｅｐｕｒ、エンタカポン、エンフビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エゼチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペネムダロキサート、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベネート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲン誘導体、イチョウ、グラチラマー、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グリコシド系抗生物質、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ジャイレース阻害薬、グアネチジン、ジャイレース阻害薬、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、インフリキシマブ、イホスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、セイヨウオトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドパ、レボドロプロピジン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、
ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド系抗生物質、マンガホジピール、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチル５−アミノ−４−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバゼピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパグリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバディラ、サルブタモール、サリチル酸塩、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロンおよびテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、ｔｈｒ．成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、チロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレプロスチニル、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファクシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンなどがある。
【００７１】
活性成分は、所望であれば薬学的に許容される塩または誘導体の形態で使用してもよく、キラル性の有効成分の場合には、光学活性異性体とジアステレオマーのラセミ化合物もしくは混合物とを両方使用することが可能である。所望であれば、本発明の組成物は、２つ以上の医薬有効成分を含んでもよい。
【００７２】
ニュートラシューティカル
ニュートラシューティカルは、ヒトの健康に対して医療効果があると言われている食品の抽出物と定義することができる。ニュートラシューティカルは、通常は、カプセル、錠剤、または粉剤などの医薬剤形に処方量で含まれる。ニュートラシューティカルの例には、ブドウ製品由来の抗酸化剤としてのレスベラトロル、高コレステロール血症を軽減するための水溶性食物繊維製品、例えばオオバコ種子殻、癌予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）がある。その他のニュートラシューティカルの例には、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁由来のα−リノール酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテン、またはベリー類由来のアントシアニンがある。ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌという表現が、ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ（ニュートラシューティカル）の同義語として用いられることもある。
【００７３】
制御層（ｂ）の塗布：
塗布プロセスは、有機溶液または水性分散液からの噴霧塗布、あるいは溶融もしくは直接粉末塗布から選択することができる。この場合、均一で細孔のないコーティングを製造することが実施に不可欠である。有機溶液と比較して、水性分散液の塗布は、特に厳格なＶＯＣ要件を満足しなければならない国では好適であるが、有機溶液を用いたコーティング塗布を適用することも可能である。
【００７４】
適切な塗布プロセスは、例えば、Ｂａｕｅｒ， Ｋ．Ｈ．， Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｋ．， Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ， Ｈ． Ｐ．．Ｒｏｔｈｇａｎｇ， Ｇ． "Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ"， １９９８， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ， ＵＳＡ、またはＭｃＧｉｎｉｔｙ， Ｊ． Ｗ．， "Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ"， １９９７， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡに記載されている。
【００７５】
塗布についての関連する特性、要求される試験、および仕様は、薬局方に記載されている。
【００７６】
詳細は、例えば下記の常用の教本に記載されている。
−Ｖｏｉｇｔ， Ｒ． （１９８４）， Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ； Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ − Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ − Ｂａｓｌｅ
−Ｓｕｃｋｅｒ， Ｈ．， Ｆｕｃｈｓ， Ｐ．， Ｓｐｅｉｓｅｒ， Ｐ．： Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （１９９１）、特に第１５章および第１６章（６２６〜６４２ページ）
−Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．， Ｒ． （Ｅｄｉｔｏｒ）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９８５）、第８８章（１５６７〜１５７３ページ）
−Ｌｉｓｔ， Ｐ． Ｈ． （１９８２）： Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
【００７７】
制御層（ｂ）は、好ましくは、制御層（ｂ）の総質量が、コア（ａ）の総質量に対して２．５〜１００質量％、好ましくは１０〜７０質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％質量％となるような量でコアに塗布する。
【００７８】
トップコート
本発明の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、場合によっては、いかなる放出制御機能も有さないトップコートを含んでもよい。好ましくは、トップコートは、顔料または潤滑剤の担体として機能する水溶性層である。適切なトップコート材料は、多糖類から選択することができる。
【００７９】
投与形態
原則として、本発明による医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、経口投与によって直接使用することが可能である。しかしながら、好ましくは、医薬剤形を製造するための既知の方法で、さらなる加工工程が続く。製剤は、例えば、薬学的に有用な賦形剤を用いて、自体公知の方法で、多粒子医薬剤形、特にペレットを含有する錠剤、小型錠剤、カプセル、サシェ、または再構成可能な粉剤に加工することができる着色された形態で存在してもよい。
【００８０】
本発明による製剤は、好ましくはペレットの形態で圧縮して、例えば錠剤を得ることができる。あるいは製剤は、例えば、ペレットまたは小型錠剤の形態で、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣ（メチロース）カプセルに入れて、それによって包むこともできる。
【実施例】
【００８１】
実施例では、以下のコポリマーを使用した。
【００８２】
コポリマー１：
６５質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ）。
【００８３】
コポリマー２：
６０質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、１０質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ）。
【００８４】
コポリマー３：
５０質量％のメチルメタクリレートと、５０質量％のメタクリル酸とから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ）を中和せずに使用。
【００８５】
コポリマー４：
７０質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のメタクリル酸とから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ）を中和せずに使用。
【００８６】
方法
モデル薬物
試験は、モデル薬物として塩酸フェニレフリンを用いて実施した。
賦形剤
全ての賦形剤は、医薬品質のものを使用した。
溶解試験
コーティングしたペレットをＵＳＰ ２８−ＮＦ２３， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜７１１＞， Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに従ってテストした。
溶解パラメータ：
装置：ＵＳＰ Ｔｙｐｅ−１（バスケット）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解量：９００ｍｌ
取り出し量：５ｍｌをピペットを用いて手動で取り出し、媒体の補充はしない。
取り出し量間隔：開始時、１．０時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、５．０時間、６．０時間、６．５時間、７．０時間、７．５時間、８．０時間、９．０時間、１０．０時間、１１．０時間、および１２．０時間。
検出法：ＨＰＬＣ
溶解媒体１：
０．１モル塩酸（ＨＣｌ）、（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体２：
緩衝液、ｐＨ４．５（米国薬局方＝ＵＳＰ）
溶解媒体３：
リン酸緩衝液、ｐＨ７．４（米国薬局方＝ＵＳＰ）
処方詳細
流動層処理装置内で、３５５〜５００ミクロンのコア（糖球体など）に塩酸フェニレフリンを下部噴霧を用いて付与した。ポリビニルピロリドンを結合剤として使用した。
【００８７】
医薬製剤の調製
第１ステップでは、ノンパレイユシードに、コハク酸ナトリウム六水和物を付与し、その後塩酸フェニレフリンと第１表に挙げるコア用の賦形剤を付与した。コーティング組成物を２種の異なる濃度のコポリマー３またはコポリマー４を用いて調製し、それによって第１表に示す相対量のコポリマー１とコポリマー２との混合物を含有する水性コーティング溶液中に、コポリマー３または４を微粉として分散させた。
【００８８】
コーティング懸濁液の調製：
適切な容器内で穏やかに攪拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を混合する。高せん断力を与えて、潤滑剤とさまざまな賦形剤を水中に溶解または分散させる。
【００８９】
穏やかに攪拌しながら、この潤滑剤の懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液に注入する。コーティングプロセス全体を通して、攪拌を継続する。
【００９０】
コーティングプロセス：
適当な条件下（噴霧速度：コア１ｋｇ当たりのコーティング懸濁液およそ２０ｇ／分、流動層温度：およそ２５〜２８℃）の流動層装置内で、薬物積層ペレットをさまざまなコーティング懸濁液でコーティングした。コーティング後、流動層処理装置内で、ペレットを５０℃で１時間流動化させた。
【００９１】
ペレットの組成を第１表に示す。全ての量は、乾燥質量に基づき、質量／質量（ｗ／ｗ）％で示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
結果を第２表にまとめる。
【００９４】
【表２】
【００９５】
第２表からわかるように、本発明による実施例１〜４の医薬製剤は、１２時間以内に、医薬活性成分の９０％を上回る（実質的に完全な）放出をもたらす。さらに、本発明の実施例１〜４において、最初の５％を上回る放出から開始するパルス期は、比較例５よりも概して急勾配である。これとは対照的に、比較例の処方物では、医薬活性成分は１２時間後でも完全に放出していなかった。
【００９６】
ペレットの錠剤への圧縮
実施例２と比較例５によるペレットを以下のように圧縮して錠剤にした。賦形剤を＃４０の篩によって篩過した。ペレットを第３表に示すステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、およびタルクの半量と混合した。このブレンドを第３表に示す量の微結晶性セルロースＡｖｉｖｅｌ ＰＨ １０２（Ｂｉｔｔｅ ｇｅｎａｕ ａｎｇｅｂｅｎ ｗａｓ ｄａｓ ｉｓｔ）とさらに混合した。Ａｅｒｏｓｉｌ ２００とタルクの残りの半量を第３表に示す量のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏ（Ｂｉｔｔｅ ａｎｇｅｂｅｎ ｗａｓ ｄａｓ ｉｓｔ）と一緒に添加し、混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムの残りの半量を添加し、混合した。このブレンドを１５×７ｍｍのカプセル型パンチを用いて、圧縮機で圧縮した。
【００９７】
【表３】
【００９８】
結果を第４表にまとめる。
【００９９】
【表４】
【０１００】
第４表からわかるように、本発明による実施例２の医薬製剤を含有する錠剤は、１０時間以内に、医薬活性成分の９０％を上回る（実質的に完全な）放出をもたらす。これとは対照的に、比較例の処方物を含有する錠剤では、医薬活性成分は１２時間後でも完全に放出していなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグモイド型放出パターンを確保しながら、強化された活性物質の放出をもたらす新規のコーティングされた医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤と、そのような医薬製剤を含有する薬剤形態と、体液中で、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を上昇させる、あるいは制御放出剤形からのより完全な薬物放出を可能にする目的で、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質を含有するコアを包囲するカチオン性アンモニウム基を含有する特定のポリマーを含む制御層中に、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含む特定のコポリマーを使用することとに関する。
【０００２】
従来技術から、医薬製剤からの医薬活性物質の放出を制御するための多くの異なる手法が知られている。経口投与剤形を用いる場合、消化器系において、どの位置で、またどの時間枠内に医薬活性物質が放出されるべきかによって、さまざまな解決法が提供されている。
【０００３】
米国特許第５，３９５，６２８号から、ａ）医薬活性物質と有機酸とを有するコアと、ｂ）トリメチルアンモニウムエチル基を含有する、水不溶性であり、わずかに水透過性のアクリルポリマーの水性コーティングによってコアの表面上に形成されたコーティング膜とを含む制御放出医薬製剤が知られている。この’６２８特許の教示による構造の効果は、医薬活性物質は一定の時間が経過するまで溶解および放出されないが、体液が徐々に製剤に浸透し、それによって有機酸が溶解すると、わずかに水透過性のポリマーが急速に水透過性に変化し、その結果医薬活性物質が急速に溶解および放出されることである。
【０００４】
類似する医薬製剤は、欧州特許第１１１７３８７号から既知である。
【０００５】
これら両教示は、医薬活性物質を放出するためにコーティングをより水透過性にし、放出パターンにおける遅延時間をもたらす、有機酸または有機酸の塩の機能に関する。例えば米国特許第５，３９５，６２８号の実施例から明らかなように、有機酸が存在しなければ、薬物放出は非常に緩慢かつ不完全である。
【０００６】
さらに、医薬活性成分の特定の放出パターンを調整する目的で、多層コーティングされた医薬製剤が記載されているいくつかの従来技術文書も既知である。
【０００７】
国際公開第２００５／０４６６４９号、国際公開第２００５／０４６５６１号、国際公開第２００６／１０２９６４号、および国際公開第２００６／１０２９６５号は全て、特定の放出プロファイルを達成する目的で、固有の調節によって、フィルムコーティングの透過性の調整を可能にする多層コーティングを有する多粒子医薬製剤に関する。これは、コアと、コアを包囲する内側制御層であって、調節作用を有する物質、特に有機酸の塩を含み、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質の基質に組み込まれた内側制御層とを含む、多粒子医薬剤形によって達成される。この内側制御層は、医薬活性成分を含む有効成分層に包囲されている。この医薬製剤は、さらに、４級アンモニウム基を有するアクリルコポリマーと、最大４０質量％の別の薬学的に有用なポリマーとを含む外側制御層を含有する。任意の成分として使用すべき適切な薬学的に許容される多数のポリマーの中で、２０〜４０質量％のメチルメタクリレートと、６０〜８０質量％のメタクリル酸または架橋されたおよび／または架橋されていないポリアクリル酸とからなる（メタ）アクリレートコポリマーが開示されている。外側制御層中のこのような酸官能性コポリマーの効果または目的に関して得ることが出来る情報は記載されていない。さらに、これらの酸官能性コポリマーは、任意の成分の代わりとなりうるものとして、全く異なる化学的もしくは物理的機能を有する薬学的に許容されるポリマーの多数の一覧の形で開示されているため、酸官能性コポリマーの選択が、これらの従来技術文書に記載されている放出パターンの望ましい制御に対して全く関連性がないことは明らかである。
【０００８】
これらの従来技術文書を考慮して、本発明の目的は、シグモイド型放出プロファイルを確保しながら、短時間で医薬活性成分の実質的に完全な放出を可能にする、より単純な構造を有する経口投与用粒子剤形のための医薬製剤を提供することである。
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアを包囲する、４級アンモニウム基を有する１つ以上の（メタ）アクリルコポリマーを含む制御層中に、コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含む（メタ）アクリルコポリマーを組み込むことによって、消化器系の体液中で医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度が向上し、シグモイド型放出プロファイルにおいて、短時間で活性物質の実質的に完全な放出をもたらすことを発見した。
【００１０】
したがって、定義した目的は、
ａ）本質的に、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含むコアと、
ｂ）コアを包囲する制御層であって、
ｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％と、
ｉｉ）コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％と、を含む制御層と、
を含む医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤によって達成された。
【００１１】
コア（ａ）：
最も単純な例では、コアは、有効成分と、調節する形で作用する物質（調節剤）とを本質的に含んでも、あるいはこれらから構成されてもよい。好ましくは、当業者は、調節剤とは異なる従来の医薬賦形剤を添加するであろう。この例には、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、潤滑剤、デンプンおよびその誘導体、多糖類、可溶化剤などがある。またコアは、中性担体、例えばノンパレイユなども含んでよい。場合によっては、コーティングされるコアとして、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセルを用いることもできる。
【００１２】
コア（ａ）は、例えば以下のものを含んでもよい。
−医薬活性成分もしくはニュートラシューティカル活性成分（コアの質量に対して、９７．５〜２．５質量％、好ましくは８０〜５質量％の量）。
−調節する形で作用する物質（調節剤）（コアの質量に対して、２．５〜９７．５質量％、好ましくは５〜８０質量％、特に好ましくは１０〜５０質量％の量）
−好ましくは、結合剤として機能しうる、調節剤とは異なる医薬賦形剤（コアの質量に対して、０．５〜５０質量％、好ましくは５〜５０質量％の量）
−場合によっては、中性担体のノンパレイユシード（コア質量中の比率０〜９５質量％、好ましくは１０〜６０質量％）
コアは、例えば、造粒とそれに続く圧縮または直接圧縮、押し出しとそれに続く球状化、湿式もしくは乾式造粒、または直接ペレット化（例えば、ディスク上）によって、あるいは有効成分を含有しないビーズ（ノンパレイユ）上、もしくは有効成分を含有する粒子上に粉末を結合させること（粉末積層）によって製造することができる。
【００１３】
コアは、１００〜１５００μｍのサイズを有するペレットであってよく、または１５００〜５０００μｍのサイズを有する小型錠剤であってもよい。
【００１４】
コアは、均質であっても、あるいは積層構造を有してもよい。積層構造を有する場合、有効成分は、好ましくは外層に位置する。医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質（以下、調節物質とする）は、医薬物質との均質な混合物として存在してもよい。あるいは調節物質は、コア内に医薬活性物質を含む層の上または下の層の構成成分であってもよい。
【００１５】
本発明の好適な実施形態によると、コアは、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含む制御層を含まない。この実施形態によると、このような制御層は、有効成分層下にも、有効成分層上にも存在しない。しかしコアは、場合によっては、放出制御機能を有さないサブコーティング層を含んでもよい。このようなコーティングは、好ましくは水溶性であり、例えば１５μｍ未満または１０μｍ未満など、非常に薄く塗布してよい。このようなサブコーティング層に適した材料は、ＨＰＭＣまたはＰＶＰである。このようなサブコーティング層の機能は、有効成分と制御層との不適合を回避することである。
【００１６】
本発明の好適な実施形態によると、ノンパレイユなどの不活性担体に、まず調節物質を、次に医薬活性成分を、また場合によっては医薬賦形剤を付与する。
【００１７】
調節物質：
医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質は、調節物質または調節剤である。使用する調節物質は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。調節物質は、好ましくは、分子量が５００未満であってよい。調節物質は、好ましくは固形で使用でき、好ましくはイオン形成性である。
【００１８】
調節物質は、無機塩、例えば塩化ナトリウム、または硝酸カリウムもしくは塩化カリウムであってよい。好適な調節物質は、有機酸、または有機酸の塩である。
【００１９】
使用する有機酸は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。好適な種類は、個別の配合によって異なる。例えばクエン酸、フマル酸、ギ酸、コハク酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、または乳酸などの有機酸が好適である。遊離酸として液状の物質、例えばギ酸、酢酸、または乳酸は、好ましくはそれらの塩として、固形の状態で使用する。
【００２０】
コハク酸は、本発明の目的に特に適している。クエン酸は、原則的には同様に適しているが、生理的条件にほぼ相当する緩衝媒体中で得られる放出プロファイルは、コハク酸を用いた場合ほど急勾配ではない。酢酸は、時に安定性の問題を引き起こすことがあるが、これは医薬剤形の保存中に生じることがある。コハク酸を使用した場合では、このような問題はこれまでのところ知られていない。
【００２１】
調節物質の種類は、放出プロット、特にシグモイド型放出プロットにおいて、有効成分の勾配を制御する。例えばＮａＣｌまたはクエン酸Ｎａは、有効成分の放出を減速させ、したがって放出曲線の勾配はより小さくなる。一方、例えばコハク酸Ｎａ、酢酸Ｎａ、またはクエン酸は、有効成分の放出を加速し、したがって放出曲線はより急勾配になる。
【００２２】
コアの質量中の比率としての有機酸の量は、２．５〜９７．５質量％、好ましくは５〜８０質量％、特に好ましくは２０〜６０質量％でよい。
【００２３】
有機酸の塩は、有機酸よりも好ましい。ほとんどの場合、有機酸と塩と用いた場合には、有機酸のみの場合と比較して、遅延時間における有効成分の放出がより緩慢であり、その後の有効成分の放出がより高速であることが認められる。
【００２４】
使用する有機酸の塩は、毒物学的に許容されるものであり、かつ薬剤中に使用できるものでなければなれない。アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、およびアンモニウム塩が好適である。好適な種類は、個別の配合によって異なる。しかしながら、本発明による機能のほかに、イオンの薬理学的作用も考慮しなければならない。コハク酸、クエン酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、グルタル酸、または乳酸などの弱い有機酸の塩が好ましい。コハク酸ナトリウムは、本発明の目的に特に適している。クエン酸ナトリウムは、原則的には同様に適しているが、生理的条件にほぼ相当する緩衝媒体中で得られる放出プロファイルは、コハク酸ナトリウムを用いた場合ほど急勾配ではない。酢酸ナトリウムは、時に安定性の問題を引き起こすがあるが、これは医薬剤形の保存中に生じることがある。このような問題は、コハク酸ナトリウムでは知られていない。
【００２５】
塩の形態の酸の種類は、特にシグモイド型放出プロットにおいて、有効成分放出プロットの勾配を制御する。
【００２６】
コアの質量中の比率としての有機酸の塩の量は、２．５〜９７．５質量％、好ましくは５〜８０質量％、特に２０〜６０質量％でよい。
【００２７】
制御層（ｂ）：
制御層（ｂ）は、カチオン性（メタ）アクリルコポリマーと、アニオン性基および／またはアニオン性基に変換可能な基を有する（メタ）アクリルコポリマーとの組み合わせを含有し、場合によっては従来の医薬賦形剤、例えば可塑剤、顔料、湿潤剤などを含有する。制御層（ｂ）は、好ましくはコアを直接包み、コアとコーティング層との間にさらなる層は存在しない。特に、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含むさらなる制御層は、コア（ａ）と制御層（ｂ）との間に配置されない。制御コーティング（ｂ）中のポリマーはフィルム形成性のものであり、このコーティングは、場合によっては存在する賦形剤と一緒にフィルムに変換されて、連続したコーティングまたはコーティングフィルムを形成する。このコーティングまたはコーティングフィルムは、その全体として、医薬活性成分の放出を制御する。
【００２８】
本発明による制御層（ｂ）は、
ｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％と、
ｉｉ）コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％と、を含む。
【００２９】
成分ｉ）−４級アンモニウム基を含有する（メタ）アクリルコポリマー
本発明の一実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む。本発明の成分ｉ）によるコポリマー中に含まれる、アルキル基中に４級アンモニウム基を含有する構造単位は、好ましくは、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される。
【００３０】
本発明の一実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ型）。
【００３１】
成分ｉ）として使用すべき好適なコポリマーの１つは、例えば、５０〜７０質量％のメチルメタクリレートから誘導された構造単位と、２０〜４０質量％のエチルアクリレートから誘導された構造単位と、７〜２質量％のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートとから構成される。特に好適なコポリマーは、６５質量％のメチルメタクリレートから誘導された構造単位と、３０質量％のエチルアクリレートの構造単位と、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導された構造単位とを含む。このようなコポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳとして市販されている。
【００３２】
成分ｉ）に適した別の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、８０質量％以上９３質量％未満のアクリル酸または（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、７質量％を上回り２０質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのラジカル重合したモノマー単位、好ましくは８５質量％以上９３質量％未満のアクリル酸または（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルと、７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとのラジカル重合したモノマー単位から構成されていてよい。このような（メタ）アクリレートコポリマーは市販されており、徐放性コーティングに長い間使用されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ型）。
【００３３】
特に適切なコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート６０質量％と、エチルアクリレート３０質量％と、２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド１０質量％とを含む（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ）。
【００３４】
本発明の特に好適な実施形態によると、成分ｉ）によるコポリマーは、
‐（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して４０〜９９質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
‐（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して１〜６０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む。
【００３５】
混合物中の上記に定義した第１の成分は、上記に定義した好適な実施形態を含む、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ型コポリマーから選択することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ型コポリマーの比率は、成分ｉ）による（メタ）アクリレートコポリマーの混合物の総質量に対して４０〜９９質量％、好ましくは６０〜９５質量％である。特に好ましくは、７０〜９０質量％の範囲である。
【００３６】
混合物の第２の成分に適した（メタ）アクリレートコポリマーは、上記に定義したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ型の（メタ）アクリレートコポリマーから選択することができる。混合物中の比率は、４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリルコポリマーの総量に対して、最大６０質量％、好ましくは５〜４０質量％、より好ましくは１０〜３０質量％であってよい。
【００３７】
成分ｉｉ）−アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有する（メタ）アクリルコポリマー
さらに、制御層（ｂ）は、コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、制御層（ｂ）中に含まれる（メタ）アクリルポリマーの総質量に対して８〜４５質量％含む。
【００３８】
好適な実施形態によると、成分ｉｉ）によるコポリマー中の、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位の量の範囲の下限は、コポリマーの質量に対して少なくとも７質量％、好ましくは１５質量％を上回る、より好ましくは少なくとも１８質量％から選択される。本発明の一実施形態によると、成分ｉｉ）によるコポリマーは、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される。
【００３９】
アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位は、例えばアルカリイオンまたはアンモニアイオンによって、部分的にまたは完全に中和されていてもよい。
【００４０】
酸官能性（メタ）アクリルコポリマーの中和度によって、カルボン酸基は、完全にまたは部分的に、アニオン性カルボキシレート基に変換される。
【００４１】
好ましくは、部分的な中和の程度は、２５モル％以下、１２モル％以下、１０モル％以下、８モル％以下である。最も好ましくは、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位は中和されない。
【００４２】
好ましくは、成分ｉｉ）によるコポリマーは、コポリマーの質量に対して４１質量％以上９５質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位から構成される。コポリマー中の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位の量の適切な上限は、コポリマーの質量に対して９３質量％、好ましくは８５質量％未満、より好ましくは８２質量％から選択される。
【００４３】
アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルは、具体的には、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、およびブチルアクリレートである。
【００４４】
上記の比率は通常は合計１００質量％になる。しかしながら、本質的な特性を損なったり、または変更したりすることなく、０〜１０質量％の範囲、例えば１〜５質量％の範囲の少量のビニル共重合が可能なさらなるモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートもしくはヒドロキシエチルアクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル、および／またはこれらの誘導体などが含まれていることもさらに可能である。好適には、ビニル共重合が可能なさらなるモノマーは含まれない。
【００４５】
特に好適な実施形態によると、制御層（ｂ）の成分ｉｉ）は、コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％の（メタ）アクリル酸から誘導された構造単位ら構成され、それによってコポリマー上のカルボキシル官能基を完全または部分的に中和されていてよい。
【００４６】
以下の（メタ）アクリルコポリマーの例は、制御層（ｂ）の成分ｉｉ）として適切である。
【００４７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌは、メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ６．０と明示できる。
【００４８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ １００−５５は、エチルアクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ ３０ Ｄ−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ １００−５５を３０質量％含む分散液である。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ５．５と明示できる。
【００４９】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％とメチルメタクリレート８０〜６０質量％から構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ型）も適している。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ７．０と明示できる。
【００５０】
適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％と、メチルアクリレート５０〜７０質量％と、メタクリル酸５〜１５質量％とを含有するものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳ型）。腸液または擬似腸液中で、特定の有効成分の放出が開始するｐＨは、ｐＨ７．０と明示できる。
【００５１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳは、メチルメタクリレート２５質量％と、メチルアクリレート６５質量％と、メタクリル酸１０質量％とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳ ３０ Ｄは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＦＳを３０質量％含む分散液である。
【００５２】
また、
２０〜３４質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸と、
２０〜６９質量％のメチルアクリレートと、
０〜４０質量％のエチルアクリレートと、および／または適切な場合には、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成されるコポリマーは、ＩＳＯ １１３５７−２の下位条項３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であるという条件で適している。この（メタ）アクリレートコポリマーは、良好な破断点伸び特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００５３】
また、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸と、
５〜３０質量％のメチルアクリレートと、
２０〜４０質量％のエチルアクリレートと、
１０質量％を上回り３０質量％までのブチルメタクリレートと、適切な場合には、
０〜１０質量％のビニル共重合が可能なさらなるモノマーと、
から構成され、モノマーの比率の合計が１００質量％になるコポリマーは、ＩＳＯ １１３５７−２の下位条項３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（融点Ｔmg）が５５〜７０℃であるという条件で適している。この種のコポリマーは、良好な機械的特性を有するため、ペレットを圧縮して錠剤にするのに特に適している。
【００５４】
上述のコポリマーは、具体的には、
２０〜３３質量％、好ましくは２５〜３２質量％、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸と、
５〜３０質量％、好ましくは１０〜２８質量％、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレートと、
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレートと、
１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５〜２５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレートと、
のラジカル重合した単位から構成され、このモノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０°Ｃ、好ましくは５９〜６６°Ｃ、特に好ましくは６０〜６５°Ｃとなるように選定される。
【００５５】
これに関連して、ガラス転移温度とは、具体的には、ＩＳＯ １１３５７−２の下位条項３．３．３による融点（Ｔmg）を意味する。測定は、可塑剤と添加せず、残留モノマー含有量（ＲＥＭＯ）１００ｐｐｍ未満、加熱速度１０℃／分、窒素雰囲気下で実施する。
【００５６】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、モノマーのラジカル重合によって製造することができる（例えば、欧州特許公開公報第０７０４２０７号、および欧州特許公開公報０７０４２０８号参照）。本発明によるコポリマーは、自体公知の方法で、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下、水相中でのラジカルエマルジョン重合によって製造することができる（例えば、ドイツ特許第２１３５０７３号に記載の方法によって）。
【００５７】
コポリマーは、従来のラジカル重合方法によって、連続的または非連続的（バッチ式）に、ラジカル形成性開始剤の存在下、また適切な場合には分子量を調節するための調整剤の存在下、未希釈で、溶液中で、ビーズ重合によって、またはエマルジョン中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（質量平均、例えば溶液粘度を測定することによって判断する）は、例えば８０，０００〜１，０００，０００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲であってよい。水溶性開始剤および（好ましくはアニオン性）乳化剤を用いた、水相中でのエマルジョン重合が好適である。
【００５８】
バルク重合の場合、コポリマーは、破砕、押し出し、造粒、またはホットカットによって、固形の状態で得ることができる。
【００５９】
（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、ラジカルバルク重合、溶液重合、ビーズ重合、またはエマルジョン重合によって得られる。これらは、加工前に、適切な粉砕、乾燥、または噴霧プロセスによって、本発明の粒子サイズ範囲にしなければならない。これは、押し出して冷却したペレットを単に破砕するか、あるいはホットカットにより行うことができる。
【００６０】
粉末の使用は、特に他の粉末または液体との混合物の場合に有利なとなりうる。粉末を製造するのに適した装置は当業者に周知であり、これには例えば、エアジェットミル、ピンディスクミル、コンパートメントミルがある。適切な場合には、適当な篩過工程を含むことも可能である。産業用の大規模な量に適したミルは、例えばゲージ圧約６バールで作動される対向流ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ Ｎｏ．４２００）である。
【００６１】
本発明のアニオン性（メタ）アクリルコポリマーの少なくとも部分的な中和に適した塩基は、欧州特許公開公報第００８８９５１号または国際公開第２００４／０９６１８５号において明確に記載されているもの、またはそれらの誘導体である。以下の塩基：水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウム、または有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、もしくはアンモニア、あるいは生理的に許容されるアミン、例えばトリエタノールアミン、もしくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、特に適している。
【００６２】
さらなる適切なカチオン性有機塩基は、塩基性アミノ酸のヒスチジン、アルギニン、および／またはリジンである。
【００６３】
さらなる薬学的に有用な賦形剤
コアおよび／またはコーティングは、さらなる薬学的に有用な賦形剤を含んでもよい。さらなる添加剤は、具体的には加工助剤として、信頼でき、かつ再現可能な製造プロセスと、良好な長期保存安定性とを確保することを目的としている。これらはコーティングの透過性に影響を与えることができ、適切な場合には、付加的な制御パラメータとして用いることができる。上記に述べたように、医薬活性成分に加えてコア中に含まれうる医薬賦形剤は、例えば、結合剤、例えばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、または糖類であってよい。
【００６４】
−可塑剤：
可塑剤は、具体的にはコーティング中またはコーティングの（メタ）アクリルコポリマー中に含まれてもよい。可塑剤として適した物質は、通常は、分子量１００〜２０，０００を有し、分子中に、例えばヒドロキシル基、エステル基、またはアンモニウム基などの親水性基を１つまたは複数含む。これらはしばしば、室温で液体であるエステル類、例えばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステル、またはヒマシ油である。適切な可塑剤の例には、クエン酸アルキル、例えばクエン酸トリエチル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、および分子量４，０００〜２０，０００のポリエチレングリコールがある。好適な可塑剤は、クエン酸トリエチルおよびクエン酸アセチルトリエチルである。可塑剤は、コーティングのポリマーに対して、例えば５〜２５質量％の量で含まれていてよい。
【００６５】
−粘着防止剤：
通常は親油性を有するこれらの物質は、噴霧懸濁液に添加して、フィルムコーティング中にコアの凝集を防ぐことができる。例えば、タルク、シリカ、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム、あるいはＨＬＢ３〜８の非イオン性乳化剤、例えばモノステアリン酸グリセロールを使用することが可能である。使用する通常量は、コアの質量に対して０．５〜１００質量％である。あるいは、粘着防止剤をコーティング中に、好ましくはコーティング中のポリマーの総質量に対して０．５〜１００質量％の量で使用することもできる。
【００６６】
−さらなる賦形剤：
自体公知の方法で添加することができるさらなる薬学的に有用な賦形剤は、例えば、薬学的に許容される安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、細孔形成剤、顔料、光沢剤などである。
【００６７】
医薬活性成分
本発明の多層医薬剤形は、原則としていかなる医薬活性成分にも適している。使用する薬用物質は、例えばＲｏｔｅ ＬｉｓｔｅまたはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘなどの参考資料に記載されている。
【００６８】
本発明の目的で使用する活性成分または薬用物質は、
１．疾患、健康状態、身体的障害、または病的症状を治癒、緩和、予防、または診断するため、
２．健康状態、身体の状況もしくは機能、または精神状態を明らかにするため、
３．ヒトまたは動物の身体により生成された活性物質または体液を置換するため、
４．病原体、寄生体、または外因性物質を撃退、排除、または無害化するため、あるいは
５．身体の状態、状況、もしくは機能、または精神状態に影響を与えるために、
ヒトまたは動物の身体上または体内に使用することを目的としている。
【００６９】
これらの医薬活性物質は、１つ以上の有効成分群に属していてよく、これらの群には例えば、ＡＣＥ阻害薬、アドレナリン作動薬、副腎皮質ステロイド、座瘡治療薬、アルドース還元酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、α１拮抗薬、アルコール依存症治療薬、アミノ酸、抗アメーバ薬、同化薬、興奮薬、麻酔補助薬、麻酔薬（非吸入用）、麻酔薬（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、拮抗薬、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害薬などの抗アレルギー薬、喘息治療用の抗アレルギー薬、さらなる抗アレルギー薬（例えば、ロイコトリエン拮抗薬）、抗貧血薬、抗アンドロゲン薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化症薬、抗生物質、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止痢薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線溶薬、抗てんかん薬、駆虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝固薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド系）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖有効成分、抗原虫有効成分、抗リウマチ薬、住血吸虫駆除薬、鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、β遮断薬、β受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、利胆薬、コリン作用薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、潰瘍性大腸炎治療薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、利尿薬、外部寄生生物撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素阻害薬、酵素阻害薬、嘔吐を阻止するための有効成分、線溶薬、静真菌薬、痛風治療剤、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配糖体、ヒスタミンＨ２拮抗薬、ホルモンおよびそれらの阻害薬、免疫治療薬、強心薬、抗コクシジウム薬、緩下薬、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、片頭痛治療薬、防菌剤、クローン病、転移阻害薬、片頭痛治療薬、無機質製剤、運動性向上有効成分、筋弛緩薬、神経遮断薬、エストロゲン、骨粗しょう症、耳鼻科の治療のための有効成分、抗パーキンソン病薬、植物医薬、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための有効成分、掻痒症の治療のための有効成分、乾癬治療有効成分、向精神薬、フリーラジカル捕捉剤、レニン拮抗薬、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための有効成分、船酔いを阻止するための有効成分、鎮痙薬、α−およびβ−交感神経作動薬、血小板凝集阻害薬、精神安定薬、潰瘍治療薬、さらなる潰瘍治療薬、尿石症治療薬、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞分裂阻害薬との併用療法のための有効成分、細胞分裂阻害薬がある。
【００７０】
適切な有効成分には、アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカビル、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロビル、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォビル、アデホビルジピボキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナビル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アーテメータ、アテノロール、アトルバスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマク、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウム拮抗剤、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、ダリフェナシン、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、カペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリックス、セツキシマブ、ケノデオキシコール酸、絨毛性ゴナドトロピン、シクロスポリン、シドフォビル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、コトリモキサゾール、クマリンおよびクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルホプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェリプロン、デシプラミン、デシルジン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピボキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドネペジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシラミン、ジクロフェナク、ジバルプロエクス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファビレンツ、エレトリプタン、エメダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、Ｅｎｃｅｐｕｒ、エンタカポン、エンフビルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エキセメスタン、エゼチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファロペネムダロキサート、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガドベネート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲン誘導体、イチョウ、グラチラマー、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グリコシド系抗生物質、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ジャイレース阻害薬、グアネチジン、ジャイレース阻害薬、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、インフリキシマブ、イホスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミキモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、セイヨウオトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、レバセチルメタドール、レベチラセタム、レボセチリジン、レボドパ、レボドロプロピジン、レボメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナビル、リポ酸およびリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、
ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルメファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド系抗生物質、マンガホジピール、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メサドン、メトトレキサート、メチル５−アミノ−４−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナン、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビボロール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネビラピン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトライド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミビル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバゼピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリビズマブ、パロノセトロン、パントプラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパグリニド、レプロテロール、レセルピン、レボフロキサシン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチメン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバディラ、サルブタモール、サリチル酸塩、サルメテロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テリパラチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロンおよびテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテパ、ｔｈｒ．成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、チロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレプロスチニル、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、塩化ベクロニウム、ベンラファクシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンなどがある。
【００７１】
活性成分は、所望であれば薬学的に許容される塩または誘導体の形態で使用してもよく、キラル性の有効成分の場合には、光学活性異性体とジアステレオマーのラセミ化合物もしくは混合物とを両方使用することが可能である。所望であれば、本発明の組成物は、２つ以上の医薬有効成分を含んでもよい。
【００７２】
ニュートラシューティカル
ニュートラシューティカルは、ヒトの健康に対して医療効果があると言われている食品の抽出物と定義することができる。ニュートラシューティカルは、通常は、カプセル、錠剤、または粉剤などの医薬剤形に処方量で含まれる。ニュートラシューティカルの例には、ブドウ製品由来の抗酸化剤としてのレスベラトロル、高コレステロール血症を軽減するための水溶性食物繊維製品、例えばオオバコ種子殻、癌予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）がある。その他のニュートラシューティカルの例には、フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁由来のα−リノール酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテン、またはベリー類由来のアントシアニンがある。ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌという表現が、ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ（ニュートラシューティカル）の同義語として用いられることもある。
【００７３】
制御層（ｂ）の塗布：
塗布プロセスは、有機溶液または水性分散液からの噴霧塗布、あるいは溶融もしくは直接粉末塗布から選択することができる。この場合、均一で細孔のないコーティングを製造することが実施に不可欠である。有機溶液と比較して、水性分散液の塗布は、特に厳格なＶＯＣ要件を満足しなければならない国では好適であるが、有機溶液を用いたコーティング塗布を適用することも可能である。
【００７４】
適切な塗布プロセスは、例えば、Ｂａｕｅｒ， Ｋ．Ｈ．， Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｋ．， Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ， Ｈ． Ｐ．．Ｒｏｔｈｇａｎｇ， Ｇ． "Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ"， １９９８， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ａｎｄ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ， ＵＳＡ、またはＭｃＧｉｎｉｔｙ， Ｊ． Ｗ．， "Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ"， １９９７， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＵＳＡに記載されている。
【００７５】
塗布についての関連する特性、要求される試験、および仕様は、薬局方に記載されている。
【００７６】
詳細は、例えば下記の常用の教本に記載されている。
−Ｖｏｉｇｔ， Ｒ． （１９８４）， Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ； Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ − Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ − Ｂａｓｌｅ
−Ｓｕｃｋｅｒ， Ｈ．， Ｆｕｃｈｓ， Ｐ．， Ｓｐｅｉｓｅｒ， Ｐ．： Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （１９９１）、特に第１５章および第１６章（６２６〜６４２ページ）
−Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．， Ｒ． （Ｅｄｉｔｏｒ）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９８５）、第８８章（１５６７〜１５７３ページ）
−Ｌｉｓｔ， Ｐ． Ｈ． （１９８２）： Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
【００７７】
制御層（ｂ）は、好ましくは、制御層（ｂ）の総質量が、コア（ａ）の総質量に対して２．５〜１００質量％、好ましくは１０〜７０質量％、特に好ましくは１５〜４０質量％質量％となるような量でコアに塗布する。
【００７８】
トップコート
本発明の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、場合によっては、いかなる放出制御機能も有さないトップコートを含んでもよい。好ましくは、トップコートは、顔料または潤滑剤の担体として機能する水溶性層である。適切なトップコート材料は、多糖類から選択することができる。
【００７９】
投与形態
原則として、本発明による医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤は、経口投与によって直接使用することが可能である。しかしながら、好ましくは、医薬剤形を製造するための既知の方法で、さらなる加工工程が続く。製剤は、例えば、薬学的に有用な賦形剤を用いて、自体公知の方法で、多粒子医薬剤形、特にペレットを含有する錠剤、小型錠剤、カプセル、サシェ、または再構成可能な粉剤に加工することができる着色された形態で存在してもよい。
【００８０】
本発明による製剤は、好ましくはペレットの形態で圧縮して、例えば錠剤を得ることができる。あるいは製剤は、例えば、ペレットまたは小型錠剤の形態で、ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣ（メチロース）カプセルに入れて、それによって包むこともできる。
【実施例】
【００８１】
実施例では、以下のコポリマーを使用した。
【００８２】
コポリマー１：
６５質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、５質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＳ）。
【００８３】
コポリマー２：
６０質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のエチルアクリレートと、１０質量％の２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドとから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） ＲＬ）。
【００８４】
コポリマー３：
５０質量％のメチルメタクリレートと、５０質量％のメタクリル酸とから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｌ）を中和せずに使用。
【００８５】
コポリマー４：
７０質量％のメチルメタクリレートと、３０質量％のメタクリル酸とから得られたもの（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ）を中和せずに使用。
【００８６】
方法
モデル薬物
試験は、モデル薬物として塩酸フェニレフリンを用いて実施した。
賦形剤
全ての賦形剤は、医薬品質のものを使用した。
溶解試験
コーティングしたペレットをＵＳＰ ２８−ＮＦ２３， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜７１１＞， Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに従ってテストした。
溶解パラメータ：
装置：ＵＳＰ Ｔｙｐｅ−１（バスケット）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解量：９００ｍｌ
取り出し量：５ｍｌをピペットを用いて手動で取り出し、媒体の補充はしない。
取り出し量間隔：開始時、１．０時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、５．０時間、６．０時間、６．５時間、７．０時間、７．５時間、８．０時間、９．０時間、１０．０時間、１１．０時間、および１２．０時間。
検出法：ＨＰＬＣ
溶解媒体１：
０．１モル塩酸（ＨＣｌ）、（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体２：
緩衝液、ｐＨ４．５（米国薬局方＝ＵＳＰ）
溶解媒体３：
リン酸緩衝液、ｐＨ７．４（米国薬局方＝ＵＳＰ）
処方詳細
流動層処理装置内で、３５５〜５００ミクロンのコア（糖球体など）に塩酸フェニレフリンを下部噴霧を用いて付与した。ポリビニルピロリドンを結合剤として使用した。
【００８７】
医薬製剤の調製
第１ステップでは、ノンパレイユシードに、コハク酸ナトリウム六水和物を付与し、その後塩酸フェニレフリンと第１表に挙げるコア用の賦形剤を付与した。コーティング組成物を２種の異なる濃度のコポリマー３またはコポリマー４を用いて調製し、それによって第１表に示す相対量のコポリマー１とコポリマー２との混合物を含有する水性コーティング溶液中に、コポリマー３または４を微粉として分散させた。
【００８８】
コーティング懸濁液の調製：
適切な容器内で穏やかに攪拌しながら、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液を混合する。高せん断力を与えて、潤滑剤とさまざまな賦形剤を水中に溶解または分散させる。
【００８９】
穏やかに攪拌しながら、この潤滑剤の懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）分散液に注入する。コーティングプロセス全体を通して、攪拌を継続する。
【００９０】
コーティングプロセス：
適当な条件下（噴霧速度：コア１ｋｇ当たりのコーティング懸濁液およそ２０ｇ／分、流動層温度：およそ２５〜２８℃）の流動層装置内で、薬物積層ペレットをさまざまなコーティング懸濁液でコーティングした。コーティング後、流動層処理装置内で、ペレットを５０℃で１時間流動化させた。
【００９１】
ペレットの組成を第１表に示す。全ての量は、乾燥質量に基づき、質量／質量（ｗ／ｗ）％で示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
結果を第２表にまとめる。
【００９４】
【表２】
【００９５】
第２表からわかるように、本発明による実施例１〜４の医薬製剤は、１２時間以内に、医薬活性成分の９０％を上回る（実質的に完全な）放出をもたらす。さらに、本発明の実施例１〜４において、最初の５％を上回る放出から開始するパルス期は、比較例５よりも概して急勾配である。これとは対照的に、比較例の処方物では、医薬活性成分は１２時間後でも完全に放出していなかった。
【００９６】
ペレットの錠剤への圧縮
実施例２と比較例５によるペレットを以下のように圧縮して錠剤にした。賦形剤を＃４０の篩によって篩過した。ペレットを第３表に示すステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、およびタルクの半量と混合した。このブレンドを第３表に示す量の微結晶性セルロースＡｖｉｖｅｌ ＰＨ １０２（Ｂｉｔｔｅ ｇｅｎａｕ ａｎｇｅｂｅｎ ｗａｓ ｄａｓ ｉｓｔ）とさらに混合した。Ａｅｒｏｓｉｌ ２００とタルクの残りの半量を第３表に示す量のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏ（Ｂｉｔｔｅ ａｎｇｅｂｅｎ ｗａｓ ｄａｓ ｉｓｔ）と一緒に添加し、混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムの残りの半量を添加し、混合した。このブレンドを１５×７ｍｍのカプセル型パンチを用いて、圧縮機で圧縮した。
【００９７】
【表３】
【００９８】
結果を第４表にまとめる。
【００９９】
【表４】
【０１００】
第４表からわかるように、本発明による実施例２の医薬製剤を含有する錠剤は、１０時間以内に、医薬活性成分の９０％を上回る（実質的に完全な）放出をもたらす。これとは対照的に、比較例の処方物を含有する錠剤では、医薬活性成分は１２時間後でも完全に放出していなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤であって、
ａ）本質的に、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアと、
ｂ）前記コアを包囲する制御層であって、
ｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％と、
ｉｉ）前記コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％と、を含む前記コアを包囲する制御層と、
を含む、医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤。
【請求項２】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して７〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して１８〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して４１質量％以上９５質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、前記コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のメタクリル酸から誘導された構造単位とから構成される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
成分ｉ）よるコポリマーが、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
成分ｉ）よるコポリマーが、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り２０質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
成分ｉ）よるコポリマーが、
前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して４０〜９９質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して１〜６０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む、請求項１から８までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記アルキル基中に４級アンモニウム基を含有する構造単位が、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記制御層が、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して７５〜９２％の成分ｉ）と、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜２５質量％の成分ｉｉ）とを含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記コアは、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含む制御層を含まず、また前記コアと前記制御層ｂ）との間には、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含むさらなる制御層は配置されない、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質が、有機酸および有機酸の塩から選択される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、乳酸、およびこれらの混合物から選択され、前記有機酸の塩が、前記有機酸およびそれらの混合物のアンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩から選択される、請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
前記調節する形で作用する物質が塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含む錠剤。
【請求項１７】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含むゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル。
【請求項１８】
医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアを包囲する、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む制御層の製造における、シグモイド型放出プロファイルにおいて生理液中で前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を向上させる目的での、前記コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物の使用。
【請求項１９】
前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、前記制御層中に８〜４５質量％の量で含まれ、前記４級アンモニウム基を含むコポリマーは、前記制御層中に５５〜９２質量％の量で含まれる（質量パーセントは、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に基づく）、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、前記制御層中に８〜２５質量％の量で含まれ、前記４級アンモニウム基を含むコポリマーは、前記制御層中に７５〜９２質量％の量で含まれる（質量パーセントは、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に基づく）、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、請求項２から６までのいずれか１項の記載と同様に定義され、前記４級アンモニウム基を含むコポリマーは、請求項７から１０までのいずれか１項の記載と同様に定義され、前記医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質は、請求項１３から１５までのいずれか１項の記載と同様に定義される、請求項１８から２０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤であって、
ａ）本質的に、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアと、
ｂ）前記コアを包囲する制御層であって、
ｉ）（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して５５〜９２質量％と、
ｉｉ）前記コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜４５質量％と、を含む前記コアを包囲する制御層と、
を含む、医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤。
【請求項２】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して７〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して１８〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して４１質量％以上９５質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位から構成される、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
成分ｉｉ）によるコポリマーが、前記コポリマーの質量に対して４１〜６０質量％のメチルメタクリレートもしくはエチルアクリレートから誘導された構造単位と、前記コポリマーの質量に対して４０〜５９質量％のメタクリル酸から誘導された構造単位とから構成される、請求項１から５までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
成分ｉ）よるコポリマーが、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
成分ｉ）よるコポリマーが、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り２０質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
成分ｉ）よるコポリマーが、
前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して９３〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜７質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して４０〜９９質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８５質量％以上９３質量％未満の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して７質量％を上回り１５質量％までのアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される、混合物の総質量に対して１〜６０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーと、
の混合物を含む、請求項１から８までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記アルキル基中に４級アンモニウム基を含有する構造単位が、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドから誘導される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記制御層が、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して７５〜９２％の成分ｉ）と、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に対して８〜２５質量％の成分ｉｉ）とを含む、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記コアは、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含む制御層を含まず、また前記コアと前記制御層ｂ）との間には、薬学的に許容されるポリマー、ワックス、樹脂、および／またはタンパク質を含むさらなる制御層は配置されない、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質が、有機酸および有機酸の塩から選択される、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタル酸、乳酸、およびこれらの混合物から選択され、前記有機酸の塩が、前記有機酸およびそれらの混合物のアンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩から選択される、請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
前記調節する形で作用する物質が塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含む錠剤。
【請求項１７】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の医薬製剤もしくはニュートラシューティカル製剤を含むゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル。
【請求項１８】
医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質と、医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質とを含有するコアを包囲する、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して８０〜９８質量％の（メタ）アクリル酸のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから誘導された構造単位と、前記（メタ）アクリルコポリマーの質量に対して２〜２０質量％のアルキル基中に４級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから誘導された構造単位とから構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物を含む制御層の製造における、シグモイド型放出プロファイルにおいて生理液中で前記医薬活性物質もしくはニュートラシューティカル活性物質の放出速度を向上させる目的での、前記コポリマーの質量に対して５質量％を上回り５９質量％までのアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位から構成される複数の（メタ）アクリレートコポリマーのうちの１つまたはこれらの混合物の使用。
【請求項１９】
前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、前記制御層中に８〜４５質量％の量で含まれ、前記４級アンモニウム基を含むコポリマーは、前記制御層中に５５〜９２質量％の量で含まれる（質量パーセントは、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に基づく）、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、前記制御層中に８〜２５質量％の量で含まれ、前記４級アンモニウム基を含むコポリマーは、前記制御層中に７５〜９２質量％の量で含まれる（質量パーセントは、前記層中に含まれる（メタ）アクリルコポリマーの総質量に基づく）、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
前記アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された構造単位を含有するコポリマーは、請求項２から６までのいずれか１項の記載と同様に定義され、前記４級アンモニウム基を含むコポリマーは、請求項７から１０までのいずれか１項の記載と同様に定義され、前記医薬活性物質の放出に対して調節する形で作用する物質は、請求項１３から１５までのいずれか１項の記載と同様に定義される、請求項１８から２０までのいずれか１項に記載の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０９２６５（Ｐ２０１１−５０９２６５Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１７１８（Ｐ２０１０−５４１７１８）
【出願日】平成２０年２月１日（２００８．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１２３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６９４１
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（３９０００９１２８）エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (293)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１日（２００８．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５１２３８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６９４１
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（３９０００９１２８）エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (293)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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