炎症性および／またはアレルギー性障害を治療するためのＨ１およびＨ３受容体拮抗薬としての３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸もしくはプロペン酸
本発明は、式（Ｉ）
［式中、ナフタレン環は２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換され得、そしてＲ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨを表す］の化合物またはその塩、さらにはそれらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびアレルギー性鼻炎などのさまざまな疾患を治療する際のその使用に関する。
［式中、ナフタレン環は２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換され得、そしてＲ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨを表す］の化合物またはその塩、さらにはそれらを調製するための方法、それらを含有する組成物、およびアレルギー性鼻炎などのさまざまな疾患を治療する際のその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それを調製するための方法、それを含有している医薬組成物に関し、さらにはさまざまな疾患、特に呼吸器気道の炎症性および／またはアレルギー性障害を治療する際のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺炎およびうっ血は、多くの場合、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎のような他の状態と関連する医学上の状態である。一般的には、これらの状態には、少なくとも一部、さまざまな細胞、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している炎症が介在する。
【０００３】
「枯草熱」とも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、世界中で、その人口の大部分に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には二つのタイプがあり、季節性と通年性である。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症状としては、典型的には、鼻の痒みと刺激、クシャミ、および多くの場合鼻うっ血が伴う水様鼻汁が挙げられる。通年性アレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻の閉塞がよりひどくなり得る以外は似たようなものである。どちらのタイプのアレルギー性鼻炎も、喉および／または眼の痒み、流涙、眼の周りの浮腫などの他の症状を引き起こすこともある。アレルギー性鼻炎の症状は、その程度は、迷惑レベルから衰弱レベルまで変動し得る。
【０００４】
アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性状態には、さまざまな細胞系、中でも特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している。ヒスタミンの生理的な影響には、古典的には、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３と呼ばれる３つの受容体サブタイプが介在する。Ｈ１受容体は中枢神経系および末梢神経系全体にわたって広く分布しており、覚醒状態および急性炎症に関与している。Ｈ２受容体は、ヒスタミンに応答して胃酸分泌に介在する。Ｈ３受容体は、中枢神経系および末梢神経系のいずれの神経終末上にも存在しており、神経伝達物質放出の抑制を介在する（非特許文献１）。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第４のメンバーが明らかにされ、Ｈ４受容体と命名された（非特許文献２）。Ｈ４受容体の分布は免疫系および炎症系の細胞に限られているようだが、この受容体の生理的な役割はまだ明らかになっていない。
【０００５】
血管および神経終末中のＨ１受容体の活性化はアレルギー性鼻炎症状の多くを引き起こし、これらには、痒み、クシャミ、および水様鼻汁の産生が挙げられる。抗ヒスタミン化合物、すなわちクロルフェニラミンおよびセチリジンのような選択的Ｈ１受容体拮抗薬である薬物は、アレルギー性鼻炎が関与している痒み、クシャミおよび鼻汁を治療するのには効果があるが、鼻うっ血症状に対しては効果がない（非特許文献３）。このように、アレルギー性鼻炎の鼻うっ血症状を治療するためには、Ｈ１受容体拮抗薬は、プソイドエフェドリンまたはオキシメタゾリンのような交感神経作用性薬剤との組み合わせで投与されてきた。これらの薬物は、鼻粘膜中のβ−アドレナリン受容体を活性化して、血管の脈管緊張を高めることによって脱うっ血作用を生じると考えられている。鼻うっ血を治療するのに交感神経作用性薬物を用いることは、多くの場合、その中枢神経系刺激特性および血圧と心拍数への影響により、限定されている。それゆえ、中枢神経系および心血管系への影響なしに鼻うっ血を低下させる治療法は、既存療法を凌駕する利点を提供すると思われる。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系終末および末梢神経終末のいずれにも広く発現しており、神経伝達物質放出の抑制に介在する。単離されたヒト伏在静脈中の末梢交感神経のインビトロ電気刺激により、ノルアドレナリン放出と平滑筋収縮の増大を生じるが、これはヒスタミンＨ３受容体作動薬によって抑制することができる（非特許文献４及び５）。Ｈ３受容体作動薬はまた、交感神経活性化のブタ鼻粘膜血管緊張に対する影響を抑制する（非特許文献６）。インビボでは、Ｈ３受容体作動薬は、交感神経活性化によって生じた鼻気道抵抗の低下を抑制する（非特許文献７）。ヒト鼻粘膜中のヒスタミンＨ３受容体の活性化は、交感神経性血管収縮を抑制する（非特許文献８）。さらに、Ｈ３受容体拮抗薬は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬との組み合わせで、鼻うっ血の指標である鼻気道抵抗と鼻腔体積へのマスト細胞活性化の影響を逆転させることが明らかになっており（非特許文献９）、そしてヒスタミン誘発鼻閉塞へのＨ３受容体の寄与についてのさらなる証拠が、正常ヒト対象に対して行われたヒスタミン鼻負荷試験研究によって提供されている（非特許文献１０）が、この点に関してのＨ３機序は、新規かつ前例がないと思われる。
【非特許文献１】Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)
【非特許文献３】Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)
【非特許文献４】Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992)
【非特許文献５】Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)
【非特許文献６】Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)
【非特許文献７】Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)
【非特許文献８】Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)
【非特許文献９】Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)
【非特許文献１０】Taylor-Clark et al., British J. Pharmacol., 1-8, (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
デュアルヒスタミンＨ１およびＨ３受容体拮抗薬である新規な化合物の群が見出された。「デュアル」ヒスタミンＨ１およびＨ３受容体拮抗薬とは、その化合物が、両方の受容体サブタイプにおいて活性を有することを意味する。特定的にはＨ１受容体における活性は、Ｈ３受容体における活性のおよそ１０倍内であり得、より特定的にはそのような化合物は、両方の受容体サブタイプにおいてほぼ等能力であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
つまり、本発明は、第１の態様で、式（Ｉ）
【化１】
【０００９】
［式中、
ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換されており、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨを表す］
の化合物、もしくはその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物は、マスト細胞などの細胞からのヒスタミンの放出が関与しているさまざまな障害、特に呼吸器気道の炎症性および／またはアレルギー性障害のような炎症性および／またはアレルギー性障害、例えばアレルギー性鼻炎の治療で有用であることが期待され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、以下の特性の１つ以上を有し得るという点で、既知デュアルＨ１／Ｈ３受容体拮抗薬作動薬を凌駕する改善されたプロファイルを示し得る。
【００１２】
（ｉ）ｐＫｉが約７よりも大きいＨ３受容体拮抗薬活性；
（ｉｉ）ｐＫｉが約７よりも大きいＨ１受容体拮抗作動薬活性；
（ｉｉｉ）より低いＣＮＳ（中枢神経系）浸透；
（ｉｖ）改善されたバイオアベイラビリティ；および
（ｖ）血液中でのより低いクリアランスおよび／またはより長い半減時間
【００１３】
そのようなプロファイルを有する化合物は、経口で効果があること、および／または１日１回投与が可能であることが期待され得、および／またはさらには他の既存治療薬と比較して改善された副作用プロファイルを有し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す。
【００１５】
本発明のもう１つの実施形態では、ナフタレン環は、４位においてＲ１によって置換されている。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物としては、後に記載する実施例の化合物およびその塩（薬学的に許容されるような塩）が挙げられる。
【００１７】
つまり、さらなる態様で、本発明は、化合物３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸またはその塩（薬学的に許容されるような塩）を提供する。
【００１８】
さらに、以下における本発明による化合物の言及または本発明の化合物の言及には１種以上の式（Ｉ）の化合物およびその塩（薬学的に許容されるような塩）が含まれることを理解すべきである。
【００１９】
本発明には、式（Ｉ）の化合物のシス配置およびトランス配置を含めた幾何異性体、およびエキソ二重結合およびエンド二重結合（例えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨおよび−ＣＨ−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨ）を含めた位置異性体が、例えば他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の各異性体として、またはそれらの混合物として包含される。つまり、例えば、本発明には、例えば他の異性体の存在が１０％未満（例えば１％未満または０．１％未満）であるように、他の異性体を実質的に含まないよう単離された（すなわち純粋な）個々の異性体が包含される。幾何異性体の分離は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成され得る。
【００２０】
式（Ｉ）の一部の化合物は、いくつかある互変形態のうちの１つの形態で存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての互変体が個々の互変体として、またはそれらの混合物として包含されることは理解されるであろう。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶形態にあり得る。さらには、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の多形形態で存在し得る。つまり、本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のすべての多形形態が含まれる。一般的には、式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形形態が特に重要である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定するものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含めて、いくつかある通常の分析手法を用いて、特性評価および区別され得る。
【００２３】
多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈殿つまり結晶化する溶媒と溶媒和物を形成し得ることは理解されるであろう。例えば、水との溶媒和物は「水和物」として知られる。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリドンおよびメタノールのような高沸点を有する溶媒および／または水素結合形成の高い傾向を有する溶媒は、溶媒和物を形成させるために用いられ得る。溶媒和物を識別するための方法としては、限定するものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられる。このように、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあり得、および／またはそのような塩として投与され得る。適切な塩のレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。適切な薬学的に許容される塩としては、酸および塩基付加塩が挙げられる。
【００２５】
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることによって容易に調製され得る。この塩は、溶液から沈殿して、濾過によって捕集され得、あるいはその溶媒を蒸発させることによっても回収され得る。
【００２６】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては有機溶媒などの適切な溶媒中で式（Ｉ）の化合物を適切な無機または有機酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）と反応させてその塩を得ることにより形成され得、その塩は、通常例えば結晶化および濾過により単離される。つまり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であり得る。
【００２７】
１つの実施形態で、化合物３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩化水素酸塩が提供される。
【００２８】
もう１つ実施形態で、化合物３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の臭化水素酸塩が提供される。
【００２９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、場合により有機溶媒などの適切な溶媒中で式（Ｉ）の化合物を適切な無機または有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンまたはヒスチジン）と反応させてその塩基付加塩を得ることにより形成され得、その塩基付加塩は、通常、例えば結晶化および濾過によって単離される。
【００３０】
他の好適な薬学的に許容される塩としては薬学的に許容される金属塩が挙げられ、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のような薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられ、特に式（Ｉ）の化合物に存在し得る１つ以上のカルボン酸部分の薬学的に許容される金属塩が挙げられる。
【００３１】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、例えば本発明の化合物を単離する際に用いられ得るので、本発明の範囲内に含まれる。本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての考えられる化学量論体および非化学量論体が含まれる。
【００３２】
本発明の範囲には本発明の化合物および塩のすべての溶媒和物（例えば水和物）および多形体が含まれる。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供する。
【００３４】
第１の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【化２】
【００３５】
［式中、
【化３】
【００３６】
は、一重または二重結合を表し、そしてナフタレン環は、２、３、４、５、６、７、８位においてＲ１ａによって置換されており、そしてＲ１ａは、Ｒ１のエステルのようなＲ１の保護誘導体、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲｘまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルのようなカルボン酸保護基、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルを表す）を表す］
の化合物を脱保護し、場合により水素化することによって調製され得る。他の適切な保護基としては、ベンジルなどのアラルキルが挙げられる。
【００３７】
脱保護は、標準的な条件下で行われ得る。つまり、カルボン酸エステルの加水分解は、適切な水性溶媒系、例えばメタノール／水またはテトラヒドロフラン／水中、場合により還流などの昇温下で、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で行われ得る。別の方法として、カルボン酸エステル、例えば、ｔ−ブチルエステルの加水分解は、酸加水分解のための標準的な条件下、適切な酸、例えばジオキサン中塩化水素の存在下で行われ得る。保護基がベンジルなどのアラルキルの場合は、金属触媒例えば活性炭担持パラジウムの存在下のような標準的な条件下での水素化分解による脱保護が用いられ得る。
【００３８】
水素化は、標準的な条件下で行われ得る。つまり、水素化は、適切な水素化剤例えば炭素担持パラジウムまたは適切な溶媒例えばエタノール中酸化白金の存在下で、場合により大気圧で、さらに場合により昇温下例えば４０〜６０℃で行われ得る。
【００３９】
方法Ａの１つの実施形態では、Ｒ１ａは、定義したとおりであり、そして
【化４】
【００４０】
は、一重結合を表し、このケースでは水素化ステップは必要とされない。
【００４１】
式（Ｉａ）の化合物は、アミド形成条件下で、式（ＩＩ）
【化５】
【００４２】
［式中、Ｒ１ａは、式（Ｉａ）に対して上記で定義したとおりである］
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化６】
【００４３】
［式中、
【化７】
【００４４】
は、一重または二重結合を表す］
の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００４５】
式（Ｉａ）のアミドはアミドカップリングのための標準的な条件下で調製され得、例えば適切なカップリング剤例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下に、適切な塩基例えばトリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で調製され得る。
【００４６】
別の方法として化合物（Ｉａ）は、０〜２０℃の温度で溶媒例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物の酸塩化物をアミン（ＩＩＩ）と反応させることによって調製され得る。
【００４７】
Ｒ１ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘが上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化８】
【００４８】
［式中、ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１ｂによって置換されており、そしてＲ１ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘは、上記で定義したとおりである］
の化合物の水素化によって調製され得る。
【００４９】
水素化は標準的な条件下で行われる。つまり、水素化は、適切な水素化剤例えば炭素担持パラジウムまたは適切な溶媒例えばエタノール中酸化白金の存在下で、場合により大気圧で、また場合により昇温下例えば４０〜６０℃で行われ得る。
【００５０】
上記で定義した式（ＩＶ）の化合物はヘック反応によっても調製され得、その場合には式（Ｖ）
【化９】
【００５１】
［式中、ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位において臭素またはヨウ素によって置換されている］
の化合物またはその保護誘導体を、アクリル酸エステル例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｔ−ブチルおよびアクリル酸ベンジルと反応させる。
【００５２】
このＢｒ／Ｉ置換基は、式（ＩＶ）の化合物においてカルボン酸基の導入が望まれる位置にあることは当業者なら理解するであろう。
【００５３】
一般的には、このヘック反応は、適切な溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、昇温下（例えば約１００℃）で、適切な塩基例えばトリエチルアミン、ホスフィン例えばトリフェニルホスフィン、適切な触媒例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下に行われ得る。
【００５４】
別の方法として、上記した式（ＩＶ）の化合物はウィッティヒ反応によっても調製され得、ここでは対応の式（ＶＩ）
【化１０】
【００５５】
［式中、ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＣＨＯによって置換されている］
の化合物を、適切な溶媒例えばトルエン中、昇温下例えば還流により、カルボアルコキシメチレン基（−ＣＨ−ＣＯＯＲｘ［式中ＲｘはＣ１〜６アルキルを表す］）含有リンイリド例えばカルボエトキシメチレン−トリフェニルホスホランと反応させる。
【００５６】
Ｒ１ａが−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘが上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物はヘック反応によって調製され得、ここでは、上述したヘック反応と同じような条件下で、式（Ｖ）の化合物またはその保護誘導体を、アクリル酸エステル例えばメタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルまたはメタクリル酸ｔ−ブチルと反応させる。
【００５７】
別の方法として、Ｒ１ａが−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘが上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物はウィッティヒ反応によって調製され得、ここでは、上述したウィッティヒ反応と同じような条件下で、上記した式（ＶＩ）の化合物を、カルボアルコキシメチレン基（−ＣＨ−ＣＯＯＲｘ［式中ＲｘはＣ１〜６アルキルを表す］）含有リンイリド例えばカルボエトキシエチレン−トリフェニルホスホランと反応させる。
【００５８】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物は公知である。あるいは、それらは、商業的に入手可能な材料（例えば、１，４−ジブロモナフタレンは、Ａｃｒｏｓ社および／またはＡｌｆａ社から商業的に入手可能である）から、文献に載っている方法に従ってまたは本明細書に記載されている方法によって調製され得る。５−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸は、J. E. Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 3019-28に記載されている方法によって調製され得；４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸は、Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41に記載されている方法によって調製され得；８−ホルミル−１−ナフタレンカルボン酸は、J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1870に記載されている方法によって調製され得る。
【００５９】
アクリル酸エステルは公知であり、および／または商業的に入手可能である。アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびベンジルアクリレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ社および／またはＡｃｒｏｓ社および／またはＡＢＣＲ社および／またはＣｈｅｍｏｓ社から入手可能である。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る：
【化１１】
【００６１】
［式中、
１は、炭酸カリウム、２−ブタノン；
２は、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウム、アセトニトリル；
３は、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦで、別の方法として、ｎＢｕＬｉに代えて、塩化イソプロピルマグネシウムが周囲温度で用いられ得る；
４は、ａ）トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン；ｂ）２Ｍ ＨＣｌ／エーテルであり、式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を得る；
５は、場合により行う水素化のステップで、１０重量％パラジウム／炭素エタノール；
６は、塩化水素、エタノール］。
【００６２】
上記に示されている式（ＩＩＩ）の化合物の混合物は、水素化のステップ５を行う必要なく後続の反応で用いられ得ることは理解されるであろう。
【００６３】
４−ヨードフェノール、１−ブロモクロロプロパン、３，３−ジメチルピペリジン、およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリドンは公知であり、および／または例えばＡｌｄｒｉｃｈ社、Ａｌｆａ社、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＡＳＤＩ社および／またはＣｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ社から商業的に入手可能である。
【００６４】
第２の方法（Ｂ）によれば式（Ｉ）の化合物は：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を生成させ；
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物を脱保護および場合により脱水素して、式（Ｉ）の化合物を生成させる、
ことによって調製され得る。
【００６５】
方法（Ｂ）では中間体保護アミド例えばアミドエステル（Ｉａ）は単離されない。アミドカップリング、および例えばカルボン酸エステル加水分解による脱保護、さらには場合による水素化は、上述した標準的な条件下で行われ得る。
【００６６】
第３の方法（Ｃ）によれば、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）
【化１２】
【００６７】
［式中、
【化１３】
【００６８】
は、一重または二重結合を表し、そしてナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１ｃによって置換され得、Ｒ１ｃは、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲｘ（式中、Ｒｘは、アラルキル例えばベンジルのような適切なカルボン酸保護基を表す）を表す］
の化合物を水素化および脱保護することによって調製され得る。
【００６９】
水素化および脱保護（水素化分解による）は、本明細書に記載したような標準的な条件下で行われ得、また組み合わせて一工程とすることができる。
【００７０】
式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００７１】
第４の方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から相互変換によって調製され得る。つまり、式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体の異性化例えばシス異性体とトランス異性体との相互変換およびエキソとエンドとの二重結合相互変換、例えば、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨと−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨとの相互変換のような通常の相互変換手順を用いて式（Ｉ）の他の化合物からも調製され得る。この方法には、式（Ｉ）の化合物の対イオンおよび塩形態を変える手順も含まれ得る。つまり、式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換（方法Ｄ）は、本発明のなおさらなる態様をなす。
【００７２】
つまり、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供するもので、その方法は、本明細書にある（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）から選択され、さらに場合によりその後に塩の生成がある。
【００７３】
典型的には、塩は、適宜所望の酸または塩基を用いて容易に調製され得る。塩は溶液から沈殿して、濾過によって捕集され得るか、またはその溶媒を蒸発させることによって回収され得る。式（Ｉ）の化合物の遊離塩基は、所望のとおりに、塩生成の前に単離してもよいし、またそうしなくてもよいことは理解されよう。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の調製で用いられる中間体は、保護誘導体を用いるのが望ましくあり得ることは当業者なら理解するであろう。つまり、所望の化合物を得るためには、上記方法は、脱保護を、中間ステップとしてか、または最終ステップとして必要とし得る。官能基の保護および脱保護は、通常の手法により達成され得る。つまり、カルボン酸基は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991)またはP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994に記載されている任意の通常の保護基を用いて保護され得る。
【００７５】
適切なカルボン酸保護基の例としては、アルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、およびシリル基例えばトリアルキルシリル（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）から選択される基が挙げられる。カルボン酸保護基は、通常の手法により脱離され得る。つまり、例えばアルキル基およびシリル基は、加溶媒分解により、例えば酸性または塩基性条件下での加水分解により脱離され得る。トリフェニルメチルのようなアラルキル基は、同様に、加溶媒分解により、例えば酸性条件下での加水分解により脱離され得る。ベンジルのようなアラルキル基は、金属触媒例えばパラジウム／活性炭の存在下での水素化分解により開裂され得る。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩が、有効な抗炎症および／または抗アレルギー効果を有していると期待され得る疾患状態の例としては、気管支炎（慢性気管支炎も含む）、喘息（アレルゲン誘発喘息反応も含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、副鼻腔炎およびアレルギー性鼻炎（季節性および通年性）のような呼吸器気道の疾患が挙げられる。他の疾患状態としては、炎症性腸疾患（例えばクローン病または潰瘍性大腸炎）も含めた腸管炎症疾患および放射線曝露またはアレルゲン曝露に二次的な腸管炎症疾患のような胃腸管の疾患が挙げられる。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、腎炎、ならびに乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎および超過敏反応のような皮膚疾患を治療するためにも用いられ得る。
【００７８】
本発明の化合物は、鼻ポリープ症、結膜炎または掻痒症の治療でも有用であり得る。
【００７９】
さらなる疾患としては、炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患が挙げられる。
【００８０】
特に重要となる疾患は、アレルギー性鼻炎である。
【００８１】
Ｈ３受容体の拮抗薬である化合物はまた、非アレルギー性鼻炎のような他の疾患でも有用であり得る。
【００８２】
本明細書における治療または療法への言及は、確立された状態の治療と同様に、予防にまで及ぶことは当業者なら理解するであろう。
【００８３】
上述したように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療薬として有用である。
【００８４】
つまり、本発明のさらなる態様として、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８５】
本発明のもう１つの態様によれば、上記疾患のいずれかを治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８６】
さらなる態様で、治療を必要とするヒトまたは動物対象における、上記疾患のいずれかを治療するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００８７】
治療で用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、適切な医薬組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、標準的な手順を用いて調製することができる。
【００８８】
つまり、本発明は、場合により１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供する。
【００８９】
適切には周囲温度および大気圧での混合によって調製され得る本発明の組成物は、経口、非経口、直腸または鼻内投与用に適合化され得、したがって、錠剤、カプセル剤、液体調製物例えば経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、再組成可能粉末、注射可能もしくは注入可能溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であり得る。各特定のタイプの組成物については、当技術分野で周知の方法に従って適切な組成物が調製され得る。
【００９０】
経口投与に適している組成物は、特に重要である。
【００９１】
経口投与に適合化された医薬組成物は、カプセル剤または錠剤のような個別の単位；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホィップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。
【００９２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、本活性薬物成分は、経口、無毒の薬学的に許容される不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせられ得る。錠剤またはカプセル剤に組み込むのに適している粉末は、本化合物を適切な微細なサイズに小さくし（例えばマイクロナイゼーションにより）、同様にして調製された、可食炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールのような医薬担体と混合することによって調製され得る。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および着色剤が存在していてもよい。
【００９３】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製して、ゼラチンシース成形体に充填することで製造され得る。粉末混合物には、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑沢剤および潤滑剤を充填工程の前に加えることができる。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【００９４】
さらに、望ましいまたは必要な場合は、混合物には、適切な結着剤、滑沢剤、潤滑剤、甘味剤、矯味矯臭剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。適切な結着剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーンスウィートナー、天然および合成のガム例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤にプレス加工することで製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された本化合物を、上述した希釈剤つまり基剤と、そして場合により、結着剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶液遅流化剤例えばパラフィン、再吸収促進剤例えば四級塩および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することで調製される。粉末混合物は、結着剤例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー物質溶液で湿潤化し、スクリーンを強制通過させることで顆粒化することができる。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として不完全に形成されたスラグが顆粒に砕かれる。顆粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルを添加することで潤滑化することができる。潤滑化された混合物はこの後錠剤に圧縮成形される。本発明の化合物はまた、易流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化またはスラグ化工程を経ることなく直接錠剤に圧縮成形することができる。シェラックのシールコーティング、砂糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けることもできる。異なる単位投与体を区別するために、これらのコーティングには染料を加えることができる。
【００９５】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、与えられた量が所定量の本化合物を含むように投与単位形態に調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味矯臭化された水性溶液に本化合物を溶解させることで調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることによって調製される。懸濁液剤は、無毒のビヒクル中に本化合物を分散させることで製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、矯味矯臭添加剤例えばペパーミントオイルまたは天然甘味料あるいはサッカリンまたは他の人工甘味料なども加えることができる。
【００９６】
適切であれば、経口投与用の投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。例えば粒子状物質をコーティングすることによって、または粒子状物質をポリマー、ワックスなどの中に包埋することによって製剤を調製して、その放出を遅延または持続させることもできる。
【００９７】
鼻内投与用には、適切な組成物は、場合により１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐剤、１種以上の湿潤化剤および／または１種以上の等張性調整剤を含み得る。
【００９８】
懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロースおよびポリエチレングリコールが挙げられ、例えば微結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００９９】
安定化させるためには、本発明の組成物は、防腐剤を含ませることで微生物汚染および繁殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤または防腐剤の例としては、四級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、ならびにクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩、およびポリミキシンのような他の抗微生物剤が挙げられ得る。
【０１００】
懸濁された医薬を含む組成物、例えば経鼻組成物は、薬学的に許容される湿潤化剤を含み得るが、これは医薬粒子を湿らせて、組成物水相中でのその分散を容易にするように働く。典型的には、使用する湿潤化剤の量は、混合中にその分散物の泡発生を引き起こさないものである。湿潤化剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテルが挙げられ、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）である。
【０１０１】
体液例えば鼻腔液との等張性を得るために等張性調整剤を含ませ得るが、結果として刺激のレベルが低下する。等張性調整剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロースおよび塩化カルシウムが挙げられる。
【０１０２】
本発明の鼻内組成物は、予圧縮型ポンプ、例えばＶＰ３、ＶＰ７または改良版（Ｖａｌｏｉｓ ＳＡ社により製造されている型式）を用いて鼻道に投与され得る。このタイプのポンプは、十分な力が掛けられないと、より少ない用量が適用され得るので、十分な力が掛けられるまでは、組成物が放出または噴霧されないようにできるので、効果的であると考えられる。典型的には、この予圧縮型ポンプは、８〜５０ｍｌの組成物を保持することができるボトル（ガラスまたはプラスチック）と一緒に用いられ得、各スプレーは、典型的には、５０〜１００μＬを送達する。
【０１０３】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と滅菌ビヒクルとを用いて液体単位投与形態を調製する。本化合物は、用いるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液剤を調製する際、注射用には、本化合物を溶解させて、濾過滅菌し、その後適切なバイアルまたはアンプルに充填して、密封することができる。有利には、ビヒクルには局所麻酔剤、防腐剤および緩衝化剤などの補佐剤を溶解させておく。安定性を高めるためには、組成物を、バイアルに充填した後凍結させ、その水を真空下で除去することができる。非経口用懸濁液剤は、実質的に同じ方法で調製されるが、この場合本化合物はビヒクル中に溶解されるのではなく懸濁され、また滅菌は濾過によっては行えない。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。組成物中に界面活性剤または湿潤化剤を含ませることによって、本化合物の均一分散を容易にし得る。
【０１０４】
本組成物は、投与の方法に応じて、本活性物質を約０．１％〜９９％（重量）、例えば約１０〜６０％（重量）含有し得る。前記した障害の治療で用いられる本化合物の用量は、例のとおり、障害の深刻度、患者の体重、および他の似たような要因とともに変わるものである。とはいえ、一般的な指針としては、適切な単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、より好適には約１．０〜２００ｍｇ、例えば２０〜１００ｍｇであり得、またそのような単位用量は、１日１回より多く、例えば１日に２または３回投与され得る。このような治療は、何週間または何ヶ月にも及び得る。１つの実施形態では本発明による化合物および医薬組成物は経口投与に適しており、および／または例えば２０〜２００ｍｇの範囲（例えば約２０〜１００ｍｇ）の用量で１日１回の投与ができるものである。
【０１０５】
本発明による化合物および医薬組成物は、１種または複数の他の治療用薬剤、例えば他の抗ヒスタミン薬例えばＨ４受容体拮抗薬、抗コリン薬、コルチコステロイド（例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、ブデゾニド、および国際公開第０２／１２２６５号パンフレットに開示されているステロイド）；または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム）、ＰＤＥ−４阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬（例えばＣＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）のような抗炎症薬、ＩＫＫ拮抗薬、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬およびアデノシン２ａ作動薬；またはベータアドレナリン作動薬（例えばサルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、および国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／２７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレットおよび国際公開第０３／０７２５３９号パンフレットに記載されているベータ作動薬ならびにその塩）；または抗感染症薬例えば抗生剤および抗ウイルス剤との組み合わせでも用いられ得るし、また本発明の医薬組成物は、それらを含み得る。適切な場合は、他の治療用薬剤を塩（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として用いて、その治療用薬剤の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは当業者には明らかであろう。適切な場合は、この治療用薬剤は、光学的に純粋な形態で用いられ得ることも明らかであろう。
【０１０６】
つまり本発明は、さらなる態様で、１種または複数（例えば１種または２種、例えば１種）の他の治療的に有効な薬剤と、場合により１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とも一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１０７】
単独で用いられ得る、あるいはデュアル受容体拮抗薬との組み合わせで用いられ得る他のヒスタミン受容体拮抗薬としては、Ｈ４受容体の拮抗薬（および／または逆作動薬）、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示されている化合物が挙げられる。
【０１０８】
１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物とβ２−アドレナリン受容体作動薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１０９】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール（これは、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る）、サルブタモール（これは、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る）、ホルモテロール（これは、ラセミ化合物、またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーのような単一ジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フルエルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ならびにこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１つの実施形態で、本発明の組み合わせは、長期作用性β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、約１２時間以上の効果的な気管支拡張を提供する化合物を含み得る。
【０１１０】
他のβ２−アドレナリン受容体作動薬としては、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレットおよび国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０１１１】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。
【０１１２】
このβ２−アドレナリン受容体作動薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば１−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、シンナム酸、置換されたシンナム酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態であり得る。
【０１１３】
もう１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物とアデノシン２ａ作動薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１１４】
Ａ２ａ作動薬としては、国際特許出願であるＰＣＴ／ＥＰ／２００５／００５６５１に記載されているもの、例えば（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２，２’−｛トランス−１，４−シクロヘキサンジイルビス［イミノ（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６，９−ジイル）］｝ビス［５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール］が挙げられる。
【０１１５】
もう１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗炎症薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１１６】
抗炎症薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで用いられ得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有している経口および吸入用のコルチコステロイドおよびそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（モメタゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸エステルまたはその１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。特に重要なコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、およびモメタゾンフロエートが挙げられ得る。１つの実施形態では、このコルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたはモメタゾンフロエートである。
【０１１７】
転写活性よりも転写抑制に対して選択性をもっていると思われる、また組み合わせ治療で有用であると思われる、グルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物としては、以下の特許出願および特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット、国際公開第０６／０００４０１号パンフレット、国際公開第０６／０００３９８号パンフレットおよび国際公開第０６／０１５８７０号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０１１８】
抗炎症薬としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
【０１１９】
ＮＳＡＩＤとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成抑制薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ）阻害薬（例えば経口ｉＮＯＳ阻害薬）、ＩＫＫ拮抗薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬（例えばアデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗薬（例えばケモカイン拮抗薬、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、またはＣＣＲ８拮抗薬）もしくはサイトカイン合成抑制薬、または５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害薬としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレットおよび国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０１２０】
１つの実施形態で本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様で有用なＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると知られているかまたはＰＤＥ４阻害薬として作用することが見出されていて、且つＰＤＥ４のみの阻害薬であり、ＰＤＥ４と同時に、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ５も阻害する化合物ではない任意の化合物であり得る。
【０１２１】
重要と思われる化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も挙げられ、これは１９９６年９月３日発行の米国特許第５５５２４３８号明細書に記載されている。
【０１２２】
他のＰＤＥ４阻害薬としては、Ｅｌｂｉｏｎ社が提供しているＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ社）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社が提供しているＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と識別され、Ｐｆｉｚｅｒ社のものであるとされるベンゾアゼピンＰＤＥ４阻害薬；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が国際公開第９９／１６７６６号パンフレットで開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が提供しているＫ−３４；Ｎａｐｐ社が提供しているＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社が提供しているロフルミラスト（CAS reference No 162401-32-3）およびプタラジノン（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット）；プマフェントリン、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社（現在はＡｌｔａｎａ社）によって調製され、公表されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ社が開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓ社が提供しているＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998）、およびＴ２５８５が挙げられる。
【０１２３】
重要であると思われるさらなる化合物が、公開された国際特許出願である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）および国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）に開示されている。
【０１２４】
なおもう１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗コリン薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１２５】
抗コリン薬は、ムスカリン性受容体において拮抗薬として作用する化合物であり、特にＭ１またはＭ３受容体の拮抗薬、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体のデュアル拮抗薬、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン（汎）拮抗薬である化合物である。吸入による投与用の化合物の例としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、商品名「Ａｔｒｏｖｅｎｔ」で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0）、およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 136310-93-5、商品名「Ｓｐｉｒｉｖａ」で販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）、および国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３も重要である。経口投与用の化合物の例としては、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（例えば、CAS 133099-04-4、または商品名「Ｅｎａｂｌｅｘ」で販売されている臭化水素酸塩についてはCAS 133099-07-7）、オキシブチニン（例えば、CAS 5633-20-5、商品名「Ｄｉｔｒｏｐａｎ」で販売されている）、テロジリン（例えば、CAS 15793-40-5）、トルテロジン（例えば、CAS 124937-51-5、または酒石酸塩についてはCAS 124937-52-6、商品名「Ｄｅｔｒｏｌ」で販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物として、CAS 26095-59-0、商品名「Ｓｐａｓｍｏｍｅｎ」で販売されている）、塩化トロスピウム（例えば、CAS 10405-02-4）、およびソリフェナシン（例えば、CAS 242478-37-1、またはCAS 242478-38-2、またはＹＭ−９０５とも呼ばれ且つ商品名「Ｖｅｓｉｃａｒｅ」で販売されているそのコハク酸塩）が挙げられる。
【０１２６】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物が挙げられ：
【化１４】
【０１２７】
［式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい方向はエンドであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、好ましくは１〜６個の炭素原子を有している直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有しているシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有しているシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個以下の炭素原子を有しているアルキル基で置換されたフェニル、および４個以下の炭素原子を有しているアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、Ｘ−は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、およびトルエンスルホン酸イオンであり得る］、
例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および／または
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０１２８】
さらなる抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ：
【化１５】
【０１２９】
［式中、
示されているＨ原子は、エキソ配置にあり；
Ｒ４１は、Ｎ原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、Ｒ４１は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、およびトルエンスルホン酸イオンであり得；
Ｒ４２およびＲ４３は、独立に、（好ましくは１〜６個の炭素原子を有している）直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、（５〜６個の炭素原子を有している）シクロアルキル基、（６〜１０個の炭素原子を有している）シクロアルキル−アルキル、（５〜６個の炭素原子およびヘテロ原子としてのＮまたはＯを有している）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子としてのＮまたはＯを有している）ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）からなる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される］、
例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０１３０】
有用であり得る好ましい抗コリン化合物としては：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０１３１】
つまり本発明は、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３２】
つまり本発明は、さらなる態様で、β２−アドレナリン受容体作動薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３３】
つまり本発明は、さらなる態様で、抗コリン薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３４】
つまり本発明は、さらなる態様で、抗炎症薬（本明細書で記載した化合物の類のようなもの）と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３５】
つまり本発明は、さらなる態様で、プロピオン酸フルチカゾンつまり６ａ，９ａ−ジフルオロ−１７ａ−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１ｂ−ヒドロキシ−１６ａ−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたはモメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。そのような組み合わせは、鼻内投与用に特に重要であり得る。
【０１３６】
つまり本発明は、さらなる態様で、ＰＣＴ／ＥＰ／２００５／００５６５１に記載されている化合物のような、例えば（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２，２’−｛トランス−１，４−シクロヘキサンジイルビス［イミノ（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６，９−ジイル）］｝ビス［５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール］のようなＡ２ａ受容体作動薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３７】
上記した組み合わせは、使用のためには医薬組成物の形態で都合よく提供され得るので、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、上記で定義した組み合わせを含んでいる医薬組成物は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１３８】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物かまたは組み合わせの医薬組成物で順次または同時に投与され得る。好適には、個々の化合物は、組み合わせの医薬組成物で同時に投与されるものである。当業者であれば、知られている治療用薬剤の適切な用量は、容易に解るであろう。
【０１３９】
当然、適切であれば、上記他の治療用成分は、塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩として、またはプロドラッグの形態で、つまりエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば水和物として用いて、その治療用成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは当業者には明らかであろう。また、当然、適切であれば、この治療用成分は、光学的に純粋な形態で用い得ることも明らかであろう。
【実施例】
【０１４０】
本発明の化合物は、以下に記載する方法または同じような方法によって調製され得る。つまり、以下の中間体および化合物の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するためのものであって、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものととるべきでない。
【０１４１】
一般的実験事項
実施例をとおして、以下の略記号が用いられ得る。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
Ｌ：リットル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分光分析
ＭＤＡＰ：質量直結自動分取ＨＰＬＣ精製
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｌ：ミリリットル
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＲＴ：保持時間
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１４２】
フラッシュシリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．９３８５を指し；シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．７７３４を指す。
【０１４３】
ＳＣＸカートリッジは、静止相が高分子ベンゼンスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられ得る。
【０１４４】
ＳＣＸ２カートリッジは、静止相が高分子プロピルスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられ得る。
【０１４５】
有機溶液は、例えば硫酸マグネシウムかまたは硫酸ナトリウムで乾燥され得る。
【０１４６】
所望であれば、反応は、窒素下で行われ得る。
【０１４７】
ＬＣＭＳは、０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）と０．０５％ＨＣＯ２Ｈおよび５％水／アセトニトリル（溶媒Ｂ）とで溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で、流速３ｍＬ／ｍｉｎで以下の溶離勾配：０．０〜０．７ｍｉｎ ０％Ｂ；０．７〜４．２ｍｉｎ １００％Ｂ；４．２〜５．３ｍｉｎ ０％Ｂ；５．３〜５．５ｍｉｎ ０％Ｂを用いて行った。マススペクトルは、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を用いるＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計で記録した。
【０１４８】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザー型フラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が使用されている。勾配法を行うことを可能にするための四元オンライン溶媒混合が付いている。溶媒、流量、勾配プロファイルおよびコレクション条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いてサンプルは列に並べられる。このシステムには、Ｋｎａｕｅｒ波長可変式ＵＶ検出器およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されていて、自動的なピークカット、コレクションおよびトラッキングが可能になっている。
【０１４９】
化合物の結晶形態を分析するのに用いたＸＲＰＤ法は、以下のとおりである。
【表１】
【０１５０】
ＸＲＰＤ分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｘ線粉末回折計、型式Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で行った。取得条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップあたりの時間：１９０．５秒であった。試料は、サンプル数ミリグラムをＳｉｌｉｃｏｎウエハー（ゼロバックグランド）プレート上に載せることで調製したが、結果として薄い粉末の層が得られた。ピーク位置は、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを用いて測定した。
【０１５１】
ＤＳＣ温度記録図は、ＴＡ Ｑ１０００熱量計、シリアルナンバー１０００−０１２６を用いて取得した。試料は、アルミ皿の中に秤量し、皿蓋を上に配置し、皿を密封することなく軽く口締めした。この実験は、１０℃／ｍｉｎの加熱速度を用いて行った。
【０１５２】
（中間体１）
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン
ｐ−ヨードフェノール（２０ｇ、９１ミリモル）、炭酸カリウム（２５．２ｇ、１８２ミリモル）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から、商業的に入手可能）（１８ｇ、１１４ミリモル）の無水２−ブタノン（３００ｍｌ）中混合物を還流で７２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残留分をＳＰＥ濾過（７０ｇシリカカートリッジ、２０：１シクロヘキサン−酢酸エチルで溶離）により精製して、標題の化合物（２４．９ｇ）；1H NMR (CDCl3) δ 7.5 (2H, d), 6.7 (2H, d), 4.1 (2H, t), 3.8 (2H, t), 2.2 (2H, q)を得た。
【０１５３】
（中間体２）
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（例えば、中間体１を調製したようにして）（６．５ｇ、２０ミリモル）、３，３−ジメチルピペリジン（例えばＡｌｆａ社から、商業的に入手可能）（３．３９ｇ、３０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２．９９ｇ、２０ミリモル）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２０ミリモル）の無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を還流で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、蒸発乾固させ、水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（８ｇ）を得た。LCMS RT = 2.37 min, ES+ve m/z 374 (M+H)+。
【０１５４】
（中間体３）
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン（例えば中間体２を調製したようにして）（３ｇ、８．０２ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、６．０２ｍｌ、９．６３ミリモル）で処理し、０．５時間後、Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソピペリジン（例えばＡｌｄｒｉｃｈ社から、商業的に入手可能）（１．９９ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下で加えた。この混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留分を、２５４ｎｍでモニタリングしながら、１００ｇカートリッジを用いるＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ ＩＩクロマトグラフィーにより、５分間１００％シクロヘキサン、１５分かけて１００％シクロヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ、５分で１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＤＣＭ、そして４０分かけて１００％ＤＣＭ〜３０％ＭｅＯＨ（トリエチルアミン１％を含有）／ＤＣＭ、その後５分間一定に保って溶離して精製し、標題の化合物（１．２５ｇ）を得た。LCMS RT = 2.48 min, ES+ve m/z 447 (M+H)+。
【０１５５】
（中間体４）
３−ジメチル−１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば中間体３を調製したようにして）（１．２５ｇ、２．８ミリモル）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリエチルシラン（２．２ｍｌ、１３．７ミリモル）で処理し、窒素下の室温にて０．５時間攪拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。この混合物を蒸発乾固させて、２回トルエンで共沸させた。得られた残留分を、ＭｅＯＨ、続いて２ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液で溶離するＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）で精製して、黄色の濃厚な油状物を得、これを２Ｍ塩化水素／エーテルで処理し、蒸発させて、標題の化合物（８８６ｍｇ）を得たが、いくらかの４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンジクロリドを含有していたので、この混合物のアリコート（０．５４ｇ）を、室温にて、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で、１０％ｗｔパラジウム／炭素（０．５ｇ）を用いて、大気圧で２時間かけて水素化した。セライトを通す濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、標題の化合物（４４８ｍｇ）を得た。LCMS RT = 1.77 min, ES+ve m/z 331 (M+H)+。
【０１５６】
（中間体５）
４−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸
ａ）４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（これは、Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41に記載されている方法によって調製され得る）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ミリモル）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ、０．０４ミリモル）およびアクリル酸メチル（１．１９ｍｌ、０．１１ミリモル）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を１００℃に４時間窒素下で加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、減圧下で蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ、続いて４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離するカートリッジにより精製した。このアンモニア／メタノールフラクションを合わせて残留分を得、これをＤＣＭと水とに分配させ、ＤＣＭ層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて、標題の化合物（９９ｍｇ、９７％）を得た。LCMS RT = 3.25 min, ES-ve m/z 255 (M-H)-。
【０１５７】
ｂ）４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（９．４２ｇ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ）、酢酸パラジウム（０．８５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９８ｇ）およびアクリル酸メチル（９．６８ｇ）の無水ＤＭＦ（９５ｍｌ）中混合物を１００℃に１時間窒素下で加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、セライトにより濾過し、ジエチルエーテル／水で洗浄した。濾液を、エーテル、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を２Ｍ塩化水素水溶液でおよそｐＨ１に酸性化した。この固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、標題の化合物（８．２ｇ）を得た。
【０１５８】
（中間体６）
４−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１−ナフタレンカルボン酸
ａ）４−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸（例えば中間体５を調製したようにして）（１．７３ｇ、５．０９ミリモル）をパラジウム／炭素（１０重量％、３５０ｍｇ）／エタノール（５０ｍｌ）で４時間水素化させた。触媒を、セライトを通す濾過により除去し、この混合物を再度新鮮な触媒（３５０ｍｇ）で一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１５９】
ｂ）４−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸（例えば中間体５を調製したようにして）（４ｇ、５．０９ミリモル）／５００ｍｌエタノールをパラジウム／炭素（１０重量％、１ｇ）で約２時間水素化した。触媒を、セライトを通す濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、得られた固形物を真空下に一晩放置して、標題の化合物（３．８ｇ）を得た。ES+ve m/z 258 (M+H)+。
【０１６０】
（中間体７）
メチル３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパノエート
４−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１−ナフタレンカルボン酸（例えば中間体６を調製したようにして）（０．１９７ｇ、０．７６ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液をＨＢＴＵ（０．２９ｇ ０．７７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．８２ミリモル）で処理し、この混合物を室温にて２０分間攪拌し、３，３−ジメチル−１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン二塩酸塩（例えば中間体４を調製したようにして）（２５０ｍｇ、０．６３ミリモル）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、続いて２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶離するＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）で精製して、標題の化合物（２３８ｍｇ）を得た。LCMS RT = 2.79 min, ES+ve m/z 571。
【０１６１】
（実施例１）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、ギ酸（１：１）
【化１６】
【０１６２】
メチル３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパノエート（例えば、中間体７で調製したようにして）（２３８ｍｇ、０．４２ミリモル）および水酸化カリウム（１１７ｍｇ、２．０８ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）−水（１ｍｌ）中混合物をおよそ２時間還流加熱し、室温まで冷却させ、蒸発させ、その残留分を質量直結自動分取型ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。LCMS RT = 2.73 min, ES+ve m/z 557 (M+H)+。
【０１６３】
1H NMR δ (250 MHz; DMSO-d6, 120℃) 8.19 (1H, s), 8.18-8.12 (1H, m), 7.89-7.82 (1H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-2.97 (2H, m), 2.84-2.73 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.34-2.27 (2H, m), 2.03 (2H, s), 1.90-1.74 (4H, m), 1.66-1.48 (4H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 0.92 (6H, s).
【０１６４】
（実施例２）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、遊離塩基
化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る：
【化１７】
【化１８】
【０１６５】
式中、
Ｂｎは、ベンジルを表し、
ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【０１６６】
（中間体８）（ステージ０）
１，４−ジブロモナフタレン
０〜１０℃にて、臭素（１２０．９ｍｌ、３当量）のクロロホルム（４００ｍｌ）溶液を、６時間かけて、ナフタレン（１００ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（１９ｍｌ）溶液に加える。この反応物を０〜３０℃（例えば２０〜３０℃）にて約２４時間まで攪拌し、その後クロロホルム（１００ｍｌ）を加える。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１×６００ｍｌ）で洗浄し、その後５％重炭酸ナトリウム水溶液（１×３００ｍｌ）、その後水（３００ｍｌ）で洗浄し、その後蒸発させる。この残留分を、６５〜７０℃に加熱した後、２０〜３０℃に３〜４時間冷却することによりメタノール（２６００ｍｌ）から結晶化させる。生成物を濾過してから、真空下５０〜５５℃で乾燥させる（乾燥重量１１７ｇ）。
【０１６７】
（中間体９）（ステージ１）
４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸
１，４−ジブロモナフタレン（１００ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液をマグネシウム（８．４９ｇ）およびヨウ素（トレース）／ＴＨＦ（２００ｍｌ）に約２時間かけて加え、６５〜７５℃で最大７時間（典型的には３〜４時間）加熱して、グリニャール試薬溶液を調製する。溶液を０〜１０℃に冷却し、この溶液に二酸化炭素ガスを１０〜１６時間通す。水（１００ｍｌ）をゆっくり加えて、約３０分間０〜１０℃にて攪拌した後、塩酸で酸性化（典型的にはｐＨ２〜３）する。ＴＨＦ層を濾別して、濃縮する。この残留分を炭酸ナトリウム水溶液（２０％、５００ｍｌ）に加え、トルエン（２×２００ｍｌ）で洗浄する。この水溶液を塩酸で処理する（典型的にはｐＨ２〜３にする）。生成物を濾別し、水で洗浄して、真空下約９０〜１００℃で約１２時間乾燥させる（乾燥重量６０ｇ）。
【０１６８】
（中間体１０）（ステージ２）
４−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロペン−１−イル｝−１−ナフタレンカルボン酸
４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（１００ｇ）、ベンジルアクリレート（９６．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｇ）、トリエチルアミン（２５８ｍｌ）およびＤＭＦ（６００ｍｌ）の混合物を９０〜１００℃で４〜１２時間（典型的には１０〜１２時間）加熱する。この攪拌期間の間に２つのさらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）分割分（２０ｇ）を４時間の間隔で加える。混合物を活性炭（３×１５ｇ）で５０〜８０℃（典型的には７０〜８０℃）にて処理するが、各投入後は、４０〜４５℃で濾過する。この後ＤＭＦを真空下８０〜９０℃で留去し、残留分を２５〜３５℃に冷却する。残留分にジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、混合物を、濃塩酸で酸性化し、２０〜３５℃で約３０分間攪拌する。混合物を濾過して、その固体生成物を乾燥させる。この残留分を、９０〜１００℃で、ＤＭＦ（６００ｍｌ）、その後水（４００ｍｌ）の混合物に溶解させ、１〜１．５時間攪拌する。この溶液を８０〜８５℃にて濾過し、２０〜３５℃に冷却して、約２時間攪拌する。生成物を濾別し、乾燥させる（乾燥重量４３ｇ）。
【０１６９】
（中間体１１）（ステージ３）
３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，６−ピペリジンジオン
ジメチルグルタル酸（２５０ｇ）のキシレン（１．８７Ｌ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（５．９ｇ）で処理し、還流加熱する。ベンジルアミン（１６５．５ｇ）のキシレン（６ｍｌ）溶液を２時間かけて加えて、還流を約２４時間続け、その後水を共沸で全部除去する。混合物を冷却して、溶媒を減圧下の蒸留により除去すると、所望の生成物が残る（乾燥重量３２１ｇ）。
【０１７０】
（中間体１２）（ステージ４）
３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペリジン
３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，６−ピペリジンジオン（２００ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を、１〜４時間（例えば１〜２時間）かけて、−５〜＋５℃にて、水素化アルミニウムリチウム（６８ｇ）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に加える。この混合物をこの後２０〜３５℃に約１〜２時間加熱して、その後２４〜３０時間還流加熱する。混合物をこの後−５〜＋５℃に冷却し、酢酸エチル（２８０ｍｌ）をゆっくり、続いて硫酸ナトリウム水溶液（２５７ｇ／水１．４Ｌ）およびさらなる酢酸エチル（１Ｌ）を加える。混合物を２５〜３５℃で約１時間攪拌する。この有機相をＨｙｆｌｏｗベッドで濾過し、酢酸エチル（２×２Ｌ）で洗浄する。濾液層を合わせ、その後ブライン（１Ｌ）で洗浄し、蒸発させて、生成物を得る。生成物は、石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、または分別蒸留によりさらに精製され得る（乾燥重量１０５ｇ）。
【０１７１】
（中間体１３）（ステージ５）
３，３−ジメチルピペリジン
０〜１５℃（典型的には０〜５℃）に冷却された１−クロロエチルクロロホルメート（９４．６ｇ）のジクロロメタン（５６０ｍｌ）溶液に１５ｍｉｎかけて３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペリジン（１１２ｇ）を加え、この反応混合物を約１時間攪拌して、２０〜３０℃まで昇温させる。反応を還流で２〜２０時間（例えば約２時間）加熱し、その後溶媒を真空で除去する。この残留分に５〜３０℃（典型的には２０〜３０℃）にてメタノール（５６０ｍｌ）を加えて、混合物を還流で３〜２０時間（例えば３〜４時間）加熱して、５〜３０℃に冷却し、濃縮する。ジエチルエーテル（４００ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）を加え、その後混合物を２５〜３５℃で３０分〜２時間攪拌する。この固形物質を濾別し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄する。この固形物を水（３３６ｍｌ）およびジエチルエーテル（５６０ｍｌ）に溶解させて、その後２０〜３０℃にて１０Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を加える。層を分離し、水層をジエチルエーテル（５６０ｍｌ）で抽出する。合わせたエーテル溶液を濃縮し、生成物を分別蒸留により精製する（乾燥重量４１ｇ）。
【０１７２】
（中間体１）（ステージ６）
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン
４−ヨードフェノール（２５０ｇ）、炭酸カリウム（３１３．６ｇ）および２−ブタノン（１５００ｍｌ）の混合物を１５〜２０ｍｉｎ攪拌する。２５〜３０℃にて１−ブロモクロロプロパン（３５７．７１ｇ）を約１０分かけて加える。さらに１０ｍｉｎ攪拌した後、反応全量を還流（約８０〜８５℃）に２２〜２４時間加熱する。２５〜３０℃に冷却した後、混合物を濾過し、そのケーキを２−ブタノン（７５０ｍｌ）で洗浄する。濾液を減圧下５０〜６０℃で濃縮する。酢酸エチル（３７５０ｍｌ）を加え、１０〜２０分間攪拌して、透明な溶液を得る。これを、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２５０ｍｌ）、水（２５００ｍｌ）および塩化ナトリウム水溶液（２５００ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下５０〜６０℃で濃縮する。ｎ−ヘプタン（２５０ｍｌ）を加え、約２０分間２５〜３０℃にて攪拌する。溶液をこの後−５〜−１０℃に冷却し、約３０分攪拌する。この固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（１２５ｍｌ、０〜５℃）で洗浄し、この固形物を乾燥させる。
【０１７３】
２回目収穫物の単離：
合わせた濾液と洗浄液を濃縮し、ｎ−ヘプタン（７０ｍｌ）を加え、この混合物を約２０分間２５〜３０℃にて攪拌する。この溶液を−５〜−１０℃に冷却し、約３５分間攪拌し、その固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（３０ｍｌ、０〜５℃）で洗浄する。いずれもの収穫物からの生成物を真空下３５〜４０℃で６〜１０時間乾燥させて、標題の化合物（２８５ｇ）を得た。
【０１７４】
（中間体２）（ステージ７）
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（１００ｇ）およびアセトニトリル（６００ｍｌ）の混合物を約５分間２５〜３５℃にて攪拌し、その後約１０分かけて炭酸カリウム（９３．０７ｇ）、続いて３，３−ジメチルピペリジン（４９．５３ｇ）を加える。ヨウ化カリウム（２．２４ｇ）を加え、その後この混合物を約１５分間攪拌し、次いで７８〜８２℃に２２〜２４時間加熱する。反応混合物を２５〜３５℃に冷却して、その固形残留分を濾過し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で洗浄する。濾液および洗浄液を減圧下５０〜６０℃で濃縮して、濃厚な液体を得、これをｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）と一緒に約３０分間２５〜３０℃にて攪拌する。溶液をこの後−５〜１０℃に冷却し、約３０分間攪拌する。この固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ、０〜５℃）で洗浄し、その後真空下３５〜４０℃で６〜１０時間乾燥させて、標題の化合物（９７ｇ）を得る。
【０１７５】
２回目収穫物の単離：
合わせた濾液と洗浄液を濃縮して濃厚なシロップを得、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を加え、約２０分間２５〜３０℃にて攪拌する。この溶液を−５〜−１０℃に冷却し、約４０分間攪拌し、その後その固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ、０〜５℃）で洗浄する。この固形物を真空下３５〜４０℃で６〜１０時間乾燥させて、標題の化合物を得る。表題化合物の総乾燥重量（１回目および２回目収穫物からの）は９２．１ｇである。
【０１７６】
（中間体３）（ステージ８）
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン（２５ｇ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を約１５分間攪拌し、その後０〜５℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（７０．５ｍｌ、１．９Ｍ）を０〜５℃にて約４０分かけて加え、その後この混合物を０〜５℃で２〜３時間攪拌する。混合物をこの後−７８〜−８０℃に冷却し、予冷（−２０〜−３０℃）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（１６ｇ）ＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を約１〜２時間かけて加え、この反応混合物を約１．５時間−７８〜−８０℃にて攪拌する。反応混合物を２５〜３０℃に昇温させ、その後２３〜２４時間攪拌する。２５〜３０℃にて飽和塩化アンモニウム溶液（３７５ｍｌ）、続いて酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて、混合物を約５０分間攪拌する。この水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（３７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物（３０．３ｇ）を得る。
【０１７７】
（中間体１４）（ステージ９）
４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
粗製１，１−ジメチルエチル−４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１００ｇ）の９５％エタノール（５００ｍｌ）中混合物を５〜１０℃に冷却し、濃塩化水素（３００ｍｌ）を５〜１０℃にて約４５分かけて加え、その後約１５分間攪拌する。この混合物をこの後還流（約８０〜８５℃）に約６時間加熱する。混合物を真空下５０〜６０℃で濃縮し、その後水（５００ｍｌ）を加える。混合物をこの後５〜１０℃に冷却し、そのｐＨを、５〜１０℃にて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０〜１２に調整する。混合物を２５〜３５℃に温めて、酢酸エチル（５００ｍｌ、その後２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた酢酸エチル層を、水（２００ｍｌ）、その後１０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、その生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜７０％の線型勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、標題の化合物（２１．７ｇ）を得る。
【０１７８】
（中間体１５）（ステージ１０）
フェニルメチル（２Ｅ）−３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）−２−プロペノエート
４−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロペン−１−イル｝−１−ナフタレンカルボン酸（６３．３ｇ）の酢酸エチル（５７０ｍｌ）中混合物を２５〜３５℃で１０〜１５分間攪拌する。２５〜３５℃にてトリエチルアミン（７３．６ｇ）を約１０分かけて加え、続いてにてＴＢＴＵ（６１．２ｇ）を約５分かけて加える。この混合物を約３５分間攪拌し、その後０〜１０℃に冷却する。０〜１０℃にて４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５７ｇ）の酢酸エチル（５７０ｍｌ）溶液を約１５分かけて加えて、約１５分間攪拌する。温度をゆっくり２５〜３５℃に上げて、２．５〜３．５時間攪拌する。酢酸エチル（５７０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５７０ｍｌ）を加え、約７０分間２５〜３５℃にて攪拌する。水相を分離し、酢酸エチル層を水（５７０ｍｌ）および塩化ナトリウム水溶液溶液（５７０ｍｌ）で洗浄する。この有機層を減圧下約５５℃以下で濃縮して、濃厚な液体を得る。アセトン（１１４ｍｌ）を加え、その溶液を２５〜３５℃に冷却し、約２０分間攪拌する。ｎ−ヘプタン（１１４ｍｌ）をゆっくり加え、その混合物をこの後０〜５℃に冷却し、約６０分間攪拌し、その固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（５７ｍｌ）で洗浄する。この固形物を真空下３５〜４０℃で乾燥させて、標題の化合物（４７ｇ）を得る。
【０１７９】
（実施例２）（ステージ１１）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、遊離塩基
フェニルメチル−（２Ｅ）−３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）−２−プロペノエート（４７ｇ）のメタノール（７０５ｍｌ）溶液を水素化フラスコに加える。１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．７５ｇ、５０％湿り）を加え、この混合物を６０〜７０ｐｓｉの水素圧下で４０〜４５℃に加熱し、約２〜３時間震盪する。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２３５ｍｌ）で洗浄する。濾液を真空下約６０℃以下の温度で濃縮して、標題の化合物（３７．２ｇ）を得る。
ＮＭＲ分析により、この化合物が表題の化合物であることが確認された。
【０１８０】
（実施例３）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、塩酸塩
窒素下３０〜３５℃にて３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸（３２１．２ｇ）を５〜１０分かけてイソプロパノール（１．９３Ｌ）に加え、約３００〜４００ｒｐｍで攪拌した。さらなるイソプロパノール（１．６１Ｌ）を加え、この混合物を６５〜７０℃に温めて溶液を得、これをこの後４０〜４５℃に冷却し、約３００ｒｐｍで攪拌した。濃塩酸（５０ｍｌ）を約１時間かけて加え、約４０分後、真正の３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、塩酸塩シード（１．６ｇ）をイソプロパノール（約１０〜１２ｍｌ）中スラリーとして加えた。この混合物をこの後約４時間かけて約１５℃に冷却した。混合物をこの後この温度で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、その固形物をイソプロパノール（１．２Ｌおよび０．６Ｌ）で洗浄し、この後この固形物を約４時間吸引乾燥して、その後真空下２１時間５０〜６０℃で乾燥させて、表題化合物（乾燥重量２３６ｇ）を得た。
【０１８１】
シードは以下のようにして調製した：遊離塩基（３００ｍｇ）を加熱しながらイソプロパノール（３．３ｍｌ）に溶解させる。周囲温度にて濃塩化水素（３７％、０．０４６５ｍｌ、１．０５当量）をこの遊離塩基溶液に加えた。反応物を温度周期（０〜４０℃）に週末の間放置しておいた。その白色の固形物を単離し、イソプロパノールで洗浄し、約２時間空気乾燥させ、その後真空オーブン中で一晩４０℃にて乾燥させた（重量１３７ｍｇ）。
【０１８２】
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）の代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【０１８３】
ピーク角度は以下の表にまとめられている。
【表２】
【０１８４】
およそ１６４℃の融点を有する３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）の代表的なＤＳＣ温度記録図を図２に示す。
【０１８５】
生物学的データ
本発明の化合物は、以下の、または同じようなアッセイに従って、インビトロおよび／またはインビボの生物学的活性について試験され得る。
【０１８６】
Ｈ１受容体細胞系の作出およびＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
【０１８７】
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作出
ヒトＨ１受容体は、文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)］に記載されている既知の手順を用いてクローン化され得る。ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、文献［Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)］に記載されている既知の手順に従って作出され得る。
【０１８８】
ヒスタミンＨ１官能拮抗薬アッセイ：官能ｐＫｉ値の決定
ヒスタミンＨ１細胞系を、非コート黒色壁透明底３８４ウェル組織培養プレート中の、１０％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０２４）が補充されたアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２５６１−０２１）に接種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩保持する。
【０１８９】
各ウェルから過剰の培地を除去して１０μｌを残す。各ウェルに３０μｌの負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４）を加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートする。
【０１９０】
Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドに必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（または対照としての１０μｌ Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。プレートをこの後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）に記載されているようにして、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のヒスタミン１０μｌを加える前および後に、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。
【０１９１】
官能拮抗は、ＦＬＩＰＲ（商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定されるヒスタミン誘発蛍光発光増大の抑制によって示される。濃度影響曲線から、官能アフィニティーは、標準的な薬理数学解析によって決定される。
【０１９２】
ヒスタミンＨ１官能拮抗アッセイ：拮抗薬ｐＡ２の決定
ヒスタミンＨ１受容体発現ＣＨＯ細胞を、上述したようにして非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中に接種する。
【０１９３】
一晩培養させた後、各ウェルから増殖培地を除去し、２００μｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０μｌ負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、１μＭ Ｆｌｕｏ−４）で置き換える。細胞を３７℃で４５分間インキュベートする。負荷緩衝液を除去し、細胞を上記と同じように洗浄して、９０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドを各ウェルに加える。Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドに必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（または対照としての１０μｌ Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
【０１９４】
プレートをこの後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）に記載されているようにして、１ｍＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲に亘る５０μｌヒスタミンを加える前および後に、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。ヒスタミンに対しての最大応答の５０％応答を生じるのに必要とされるヒスタミン濃度であるヒスタミンＥＣ５０を決定するための標準的な４パラメータ論理式を用いて、得られる濃度応答曲線を非線型回帰により解析する。拮抗薬ｐＡ２を以下の標準式を用いて計算する：ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中、ＤＲ＝用量比で、ＥＣ５０拮抗薬処理／ＥＣ５０対照と定義され、［Ｂ］＝拮抗薬の濃度）。
【０１９５】
２．Ｈ３受容体細胞系作出、膜調製および官能ＧＴＰγＳアッセイプロトコル
【０１９６】
ヒスタミンＨ３細胞系の作出
ヒスタミンＨ３ ｃＤＮＡを、その保有ベクターであるｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）から、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１によるプラスミドＤＮＡの制限消化により単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にライゲーションする。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現がスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされるシステム）を、米国特許第５３６４７９１号、第５８７４５３４号および第５９３５９３４号明細書に記載されているように実行する。ライゲーションされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在しているｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞のセレクションを可能にする抗生物質）を５０μｇ／ｍｌで含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に植え付ける。再ライゲーションされたプラスミドを含有しているコロニーを制限分析により明らかにする。哺乳動物細胞へのトランスフェクション用ＤＮＡを、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミド含有宿主細菌の２５０ｍｌ培養液から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて製造者ガイドライン（Ｑｉａｇｅｎ）のとおりに単離する。
【０１９７】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）が前もってトランスフェクションされたＣＨＯ Ｋ１細胞を、１０％（体積／体積）透析仔ウシ血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＨａｍｓ Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有しているＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍに、使用２４時間前に、Ｔ７５フラスコあたり２×１０６細胞で接種する。Ｌｉｐｏｆｅｃｔアミンｐｌｕｓを用いて製造者ガイドライン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って細胞にプラスミドＤＮＡをトランスフェクションする。トランスフェクション４８時間後、細胞を、５００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ（商標）が補充された完全培地中に入れる。
【０１９８】
セレクション１０〜１４日後、培養培地に１０ｎＭ Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を加えて、受容体の発現を誘導する。誘導１８時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてフラスコから細胞を引き離し、続いてリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、その後フェノールレッドを含まない、またＥａｒｌｅｓ ｓａｌｔｓおよび３％Ｆｏｅｔａｌ ＣｌｏｎｅＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補充された、Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）含有Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍに再懸濁させる。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して作製されたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、氷上で６０分間インキュベートし、続いてソート培地中で２回洗浄することにより、およそ１×１０７細胞を受容体発現について調べる。Ａｌｅｘａ ４８８蛍光発光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）がコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間細胞をインキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出する。Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍで２回さらに洗浄した後、細胞を５０μｍ Ｆｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で濾過し、その後Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｕｎｉｔが装着されたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析する。対照細胞は、同じように処理された非誘導性細胞である。陽性に染色された細胞を、５００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ（商標）含有Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍが入っている９６ウェルプレート中に単一細胞としてソートし、増殖させてから、受容体発現について抗体およびリガンドの結合についての研究により再分析する。クローン、３Ｈ３、を選択して膜調製する。
【０１９９】
培養細胞からの膜調製
このプロトコルの全てのステップは、４℃で行い、また試薬は予冷する。細胞ペレットを１０体積の均質化緩衝液（５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４、１０−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ））に再懸濁させる。細胞をこの後１リットルガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒間バーストすることによりホモジナイズし、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液をこの後４８，０００ｇで３０分間スピンさせる。ペレットを、５秒間ボルテックスすることにより均質化緩衝液（４×元の細胞ペレットの体積）に再懸濁させ、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズする（１０〜１５ストローク）。この時点で調製物をポリプロピレンチューブ中にアリコートし、−８０℃で保存する。
【０２００】
ヒスタミンＨ３官能拮抗薬アッセイ
単白色３８４ウェルプレート中でアッセイされている各化合物に対して：
（ａ）必要とされる濃度までＤＭＳＯに希釈された０．５μｌの試験化合物（または対照としての０．５μｌ ＤＭＳＯ）；
（ｂ）Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上述した方法に従って調製）と混合し、１０μＭ最終アッセイ濃度を含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）に希釈して、５μｇ蛋白、ウェルあたり０．２５ｍｇビーズ、およびグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液に希釈）３０μｌの最終体積を得、これをローラー上で６０分間室温にてインキュベートすることによって調製された３０μｌビーズ／膜／ＧＤＰミックス；
（ｃ）１５μｌ ０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度の）
を加える。
【０２０１】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘ計数器で５分間／プレート計数する。４パラメーター論理式を用いてデータを解析する。基底活性、すなわちウェルにヒスタミンを加えていないものを最小値として用いる。
【０２０２】
インビボ抗炎症膨疹および潮紅モデル
雄Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット５００ｇ〜１ｋｇに試験化合物またはビヒクルを、１ｍｌ注射器を用いて口腔の中に（０．５ｍｌ／ｋｇｐ．ｏ．）、または耳辺縁静脈から（０．３３ｍｌ／ｋｇｉ．ｖ．）投与する。化合物は、５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。
【０２０３】
経口化合物投与２時間後かまたは静脈内化合物投与１５分後に、モルモットをイソフルラン（５％、２〜３ｌ／ｍｉｎ Ｏ２）で麻酔して、耳辺縁静脈から０．３３ｍｌ／ｋｇｉ．ｖ．、エバンスブルー溶液（生理食塩水中２％）を与えた。
【０２０４】
エバンスブルーの投与直後、且つまだイソフルラン下にある間に、動物を腹臥位に配置して、背部分の毛を剃る。ヒスタミン（１０μｇ／１００μｌ×４）およびビヒクル（１×１００μｌ ＰＢＳ）を、毛を剃った背部表面に皮内注入する。
【０２０５】
ヒスタミン負荷試験の後、動物を麻酔から回復させ、そして３０分後にペントバルビトンのｉ．ｐ．過剰投与で安楽死させた。背部皮膚を慎重に除去し、測位カリパスを用いて内部皮膚表面から２つの直交直径を測ることにより膨疹部分（青色に染色）を測定して、その平均半径を計算する。この値を用いて各膨疹の面積を計算し、そして続いて全てのヒスタミン誘導膨疹の平均値を各動物に対して計算する。ビヒクル負荷試験膨疹中にエバンスブルーが認められる場合は、その動物はデータセットから排除する。
【０２０６】
各試験化合物に対して用量応答曲線を作成する。各投与の経路（経口または静脈内）についてのＩＤ５０値が計算され得る。
【０２０７】
ＣＮＳ浸透
【０２０８】
（ｉ）ボーラス投与によるＣＮＳ浸透
化合物を雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で静脈内投与する。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。投与５分後に、血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透を評価するために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルは蛋白沈殿を用いて調製し、脳サンプルは、均質化およびそれに続いての蛋白沈殿による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液および脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により決定する。
【０２０９】
（ｉｉ）定常状態静脈内輸液後のＣＮＳ浸透
負荷用量の化合物を雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに０．４ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で与える。化合物を、この後、０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈの見かけ用量濃度で４時間静脈内輸液する。化合物は２％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ２００／６８％水に製剤化する。投与０．５、１．５、２．５、３、３．５および４時間後に連続的または終末の血液サンプルを採取する。最終血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に集め、脳も、脳浸透の評価のために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルは蛋白沈殿を用いて調製し、脳サンプルは、均質化およびそれに続いての蛋白沈殿による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液および脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により決定する。
【０２１０】
ラット薬理動態
化合物を雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１回の静脈内または経口投与によりそれぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で投与する。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。静脈内プロファイルは、投与０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、および７時間後（一部の研究では１２時間および２４時間サンプルが採取され得る）に連続的または終末の血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロファイルは、投与０．２５、０．５、１、２、４、７および１２時間後（一部の研究では２４時間および３０時間サンプルが採取され得る）に連続的または終末の血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルを蛋白沈殿によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロファイルを作成し、ノンコンパートメントＰＫアナリシスを用いて、半減時間、クリアランス、分布容積および経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
【０２１１】
イヌ薬理動態
化合物を雄ビーグル犬に１回の静脈内または経口投与によりそれぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの見かけ投与濃度で投与する。この研究は、同じイヌがいずれの投与事象にも用いられ且つその投与事象が１週間離して行われるようなクロスオーバーデザインにより行う。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％Ｐｅｇ２００／５０％水に製剤化する。静脈内プロファイルは、投与０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６および１２時間後（一部の研究では２４時間サンプルが採取され得る）に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロファイルは、投与０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、１２および２４時間後に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルを蛋白沈殿によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロファイルを作成し、ノンコンパートメントＰＫアナリシスを用いて、半減時間、クリアランス、分布容積および経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
【０２１２】
結果
これらのアッセイまたは同じようなアッセイで、実施例１および３の化合物は、
（ｉ）実施例１ではおよそ７．４そして実施例３ではおよそ７．３のＨ３における平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）
（ｉｉ）実施例１ではおよそ７．８そして実施例３ではおよそ７．９のＨ１における平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）、および実施例３では約８．１のｐＡ２
（ｉｉｉ）インビボの抗炎症活性（膨疹および潮紅モデルで約０．６ｍｇ／Ｋｇｉ．ｖ．および約２．８ｍｇ／Ｋｇ経口のＩＤ５０（実施例３））
（ｉｖ）ラットおよびイヌでの経口バイオアベイラビリティ（実施例１ではラットで約５９％、そして実施例１および３のデータを組み合わせるとイヌで約６０％）
（ｖ）ラットおよびイヌでの低い血漿クリアランス（実施例１のラットで約４〜５時間（ＩＶ経路）の半減時間、および実施例１および３のデータを組み合わせるとイヌでおよそ３時間の半減時間）
（ｖｉ）５０ｎｇ／ｇｍ未満（実施例１および３）の低いＣＮＳ浸透
を有していた。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）についてのＸＲＰＤパターンを示すものである。
【図２】３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）のＤＳＣ温度記録図を示すものである。観察される事象：出現温度がおよそ１６４℃の、サンプルの融解による吸熱。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それを調製するための方法、それを含有している医薬組成物に関し、さらにはさまざまな疾患、特に呼吸器気道の炎症性および／またはアレルギー性障害を治療する際のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺炎およびうっ血は、多くの場合、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎のような他の状態と関連する医学上の状態である。一般的には、これらの状態には、少なくとも一部、さまざまな細胞、特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している炎症が介在する。
【０００３】
「枯草熱」とも呼ばれるアレルギー性鼻炎は、世界中で、その人口の大部分に影響を及ぼしている。アレルギー性鼻炎には二つのタイプがあり、季節性と通年性である。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症状としては、典型的には、鼻の痒みと刺激、クシャミ、および多くの場合鼻うっ血が伴う水様鼻汁が挙げられる。通年性アレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻の閉塞がよりひどくなり得る以外は似たようなものである。どちらのタイプのアレルギー性鼻炎も、喉および／または眼の痒み、流涙、眼の周りの浮腫などの他の症状を引き起こすこともある。アレルギー性鼻炎の症状は、その程度は、迷惑レベルから衰弱レベルまで変動し得る。
【０００４】
アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性状態には、さまざまな細胞系、中でも特にマスト細胞からのヒスタミンの放出が関与している。ヒスタミンの生理的な影響には、古典的には、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３と呼ばれる３つの受容体サブタイプが介在する。Ｈ１受容体は中枢神経系および末梢神経系全体にわたって広く分布しており、覚醒状態および急性炎症に関与している。Ｈ２受容体は、ヒスタミンに応答して胃酸分泌に介在する。Ｈ３受容体は、中枢神経系および末梢神経系のいずれの神経終末上にも存在しており、神経伝達物質放出の抑制を介在する（非特許文献１）。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第４のメンバーが明らかにされ、Ｈ４受容体と命名された（非特許文献２）。Ｈ４受容体の分布は免疫系および炎症系の細胞に限られているようだが、この受容体の生理的な役割はまだ明らかになっていない。
【０００５】
血管および神経終末中のＨ１受容体の活性化はアレルギー性鼻炎症状の多くを引き起こし、これらには、痒み、クシャミ、および水様鼻汁の産生が挙げられる。抗ヒスタミン化合物、すなわちクロルフェニラミンおよびセチリジンのような選択的Ｈ１受容体拮抗薬である薬物は、アレルギー性鼻炎が関与している痒み、クシャミおよび鼻汁を治療するのには効果があるが、鼻うっ血症状に対しては効果がない（非特許文献３）。このように、アレルギー性鼻炎の鼻うっ血症状を治療するためには、Ｈ１受容体拮抗薬は、プソイドエフェドリンまたはオキシメタゾリンのような交感神経作用性薬剤との組み合わせで投与されてきた。これらの薬物は、鼻粘膜中のβ−アドレナリン受容体を活性化して、血管の脈管緊張を高めることによって脱うっ血作用を生じると考えられている。鼻うっ血を治療するのに交感神経作用性薬物を用いることは、多くの場合、その中枢神経系刺激特性および血圧と心拍数への影響により、限定されている。それゆえ、中枢神経系および心血管系への影響なしに鼻うっ血を低下させる治療法は、既存療法を凌駕する利点を提供すると思われる。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系終末および末梢神経終末のいずれにも広く発現しており、神経伝達物質放出の抑制に介在する。単離されたヒト伏在静脈中の末梢交感神経のインビトロ電気刺激により、ノルアドレナリン放出と平滑筋収縮の増大を生じるが、これはヒスタミンＨ３受容体作動薬によって抑制することができる（非特許文献４及び５）。Ｈ３受容体作動薬はまた、交感神経活性化のブタ鼻粘膜血管緊張に対する影響を抑制する（非特許文献６）。インビボでは、Ｈ３受容体作動薬は、交感神経活性化によって生じた鼻気道抵抗の低下を抑制する（非特許文献７）。ヒト鼻粘膜中のヒスタミンＨ３受容体の活性化は、交感神経性血管収縮を抑制する（非特許文献８）。さらに、Ｈ３受容体拮抗薬は、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬との組み合わせで、鼻うっ血の指標である鼻気道抵抗と鼻腔体積へのマスト細胞活性化の影響を逆転させることが明らかになっており（非特許文献９）、そしてヒスタミン誘発鼻閉塞へのＨ３受容体の寄与についてのさらなる証拠が、正常ヒト対象に対して行われたヒスタミン鼻負荷試験研究によって提供されている（非特許文献１０）が、この点に関してのＨ３機序は、新規かつ前例がないと思われる。
【非特許文献１】Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)
【非特許文献２】Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)
【非特許文献３】Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)
【非特許文献４】Molderings et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992)
【非特許文献５】Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)
【非特許文献６】Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)
【非特許文献７】Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)
【非特許文献８】Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)
【非特許文献９】Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)
【非特許文献１０】Taylor-Clark et al., British J. Pharmacol., 1-8, (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
デュアルヒスタミンＨ１およびＨ３受容体拮抗薬である新規な化合物の群が見出された。「デュアル」ヒスタミンＨ１およびＨ３受容体拮抗薬とは、その化合物が、両方の受容体サブタイプにおいて活性を有することを意味する。特定的にはＨ１受容体における活性は、Ｈ３受容体における活性のおよそ１０倍内であり得、より特定的にはそのような化合物は、両方の受容体サブタイプにおいてほぼ等能力であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
つまり、本発明は、第１の態様で、式（Ｉ）
【化１】
【０００９】
［式中、
ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換されており、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨを表す］
の化合物、もしくはその塩（例えば薬学的に許容される塩）を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物は、マスト細胞などの細胞からのヒスタミンの放出が関与しているさまざまな障害、特に呼吸器気道の炎症性および／またはアレルギー性障害のような炎症性および／またはアレルギー性障害、例えばアレルギー性鼻炎の治療で有用であることが期待され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、以下の特性の１つ以上を有し得るという点で、既知デュアルＨ１／Ｈ３受容体拮抗薬作動薬を凌駕する改善されたプロファイルを示し得る。
【００１２】
（ｉ）ｐＫｉが約７よりも大きいＨ３受容体拮抗薬活性；
（ｉｉ）ｐＫｉが約７よりも大きいＨ１受容体拮抗作動薬活性；
（ｉｉｉ）より低いＣＮＳ（中枢神経系）浸透；
（ｉｖ）改善されたバイオアベイラビリティ；および
（ｖ）血液中でのより低いクリアランスおよび／またはより長い半減時間
【００１３】
そのようなプロファイルを有する化合物は、経口で効果があること、および／または１日１回投与が可能であることが期待され得、および／またはさらには他の既存治療薬と比較して改善された副作用プロファイルを有し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す。
【００１５】
本発明のもう１つの実施形態では、ナフタレン環は、４位においてＲ１によって置換されている。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物としては、後に記載する実施例の化合物およびその塩（薬学的に許容されるような塩）が挙げられる。
【００１７】
つまり、さらなる態様で、本発明は、化合物３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸またはその塩（薬学的に許容されるような塩）を提供する。
【００１８】
さらに、以下における本発明による化合物の言及または本発明の化合物の言及には１種以上の式（Ｉ）の化合物およびその塩（薬学的に許容されるような塩）が含まれることを理解すべきである。
【００１９】
本発明には、式（Ｉ）の化合物のシス配置およびトランス配置を含めた幾何異性体、およびエキソ二重結合およびエンド二重結合（例えば−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨおよび−ＣＨ−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨ）を含めた位置異性体が、例えば他の異性体を実質的に含まないように単離された（すなわち純粋な）個々の各異性体として、またはそれらの混合物として包含される。つまり、例えば、本発明には、例えば他の異性体の存在が１０％未満（例えば１％未満または０．１％未満）であるように、他の異性体を実質的に含まないよう単離された（すなわち純粋な）個々の異性体が包含される。幾何異性体の分離は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成され得る。
【００２０】
式（Ｉ）の一部の化合物は、いくつかある互変形態のうちの１つの形態で存在し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての互変体が個々の互変体として、またはそれらの混合物として包含されることは理解されるであろう。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶形態にあり得る。さらには、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の多形形態で存在し得る。つまり、本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のすべての多形形態が含まれる。一般的には、式（Ｉ）の化合物の最も熱力学的に安定な多形形態が特に重要である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の多形形態は、限定するものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含めて、いくつかある通常の分析手法を用いて、特性評価および区別され得る。
【００２３】
多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈殿つまり結晶化する溶媒と溶媒和物を形成し得ることは理解されるであろう。例えば、水との溶媒和物は「水和物」として知られる。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリドンおよびメタノールのような高沸点を有する溶媒および／または水素結合形成の高い傾向を有する溶媒は、溶媒和物を形成させるために用いられ得る。溶媒和物を識別するための方法としては、限定するものではないが、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられる。このように、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００２４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にあり得、および／またはそのような塩として投与され得る。適切な塩のレビューについては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照されたい。適切な薬学的に許容される塩としては、酸および塩基付加塩が挙げられる。
【００２５】
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることによって容易に調製され得る。この塩は、溶液から沈殿して、濾過によって捕集され得、あるいはその溶媒を蒸発させることによっても回収され得る。
【００２６】
薬学的に許容される酸付加塩は、場合によっては有機溶媒などの適切な溶媒中で式（Ｉ）の化合物を適切な無機または有機酸（例えば臭化水素酸、塩化水素酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸）と反応させてその塩を得ることにより形成され得、その塩は、通常例えば結晶化および濾過により単離される。つまり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であり得る。
【００２７】
１つの実施形態で、化合物３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩化水素酸塩が提供される。
【００２８】
もう１つ実施形態で、化合物３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の臭化水素酸塩が提供される。
【００２９】
薬学的に許容される塩基付加塩は、場合により有機溶媒などの適切な溶媒中で式（Ｉ）の化合物を適切な無機または有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リシンまたはヒスチジン）と反応させてその塩基付加塩を得ることにより形成され得、その塩基付加塩は、通常、例えば結晶化および濾過によって単離される。
【００３０】
他の好適な薬学的に許容される塩としては薬学的に許容される金属塩が挙げられ、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のような薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられ、特に式（Ｉ）の化合物に存在し得る１つ以上のカルボン酸部分の薬学的に許容される金属塩が挙げられる。
【００３１】
他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、例えば本発明の化合物を単離する際に用いられ得るので、本発明の範囲内に含まれる。本発明には、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての考えられる化学量論体および非化学量論体が含まれる。
【００３２】
本発明の範囲には本発明の化合物および塩のすべての溶媒和物（例えば水和物）および多形体が含まれる。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供する。
【００３４】
第１の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【化２】
【００３５】
［式中、
【化３】
【００３６】
は、一重または二重結合を表し、そしてナフタレン環は、２、３、４、５、６、７、８位においてＲ１ａによって置換されており、そしてＲ１ａは、Ｒ１のエステルのようなＲ１の保護誘導体、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲｘまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルのようなカルボン酸保護基、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルを表す）を表す］
の化合物を脱保護し、場合により水素化することによって調製され得る。他の適切な保護基としては、ベンジルなどのアラルキルが挙げられる。
【００３７】
脱保護は、標準的な条件下で行われ得る。つまり、カルボン酸エステルの加水分解は、適切な水性溶媒系、例えばメタノール／水またはテトラヒドロフラン／水中、場合により還流などの昇温下で、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で行われ得る。別の方法として、カルボン酸エステル、例えば、ｔ−ブチルエステルの加水分解は、酸加水分解のための標準的な条件下、適切な酸、例えばジオキサン中塩化水素の存在下で行われ得る。保護基がベンジルなどのアラルキルの場合は、金属触媒例えば活性炭担持パラジウムの存在下のような標準的な条件下での水素化分解による脱保護が用いられ得る。
【００３８】
水素化は、標準的な条件下で行われ得る。つまり、水素化は、適切な水素化剤例えば炭素担持パラジウムまたは適切な溶媒例えばエタノール中酸化白金の存在下で、場合により大気圧で、さらに場合により昇温下例えば４０〜６０℃で行われ得る。
【００３９】
方法Ａの１つの実施形態では、Ｒ１ａは、定義したとおりであり、そして
【化４】
【００４０】
は、一重結合を表し、このケースでは水素化ステップは必要とされない。
【００４１】
式（Ｉａ）の化合物は、アミド形成条件下で、式（ＩＩ）
【化５】
【００４２】
［式中、Ｒ１ａは、式（Ｉａ）に対して上記で定義したとおりである］
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化６】
【００４３】
［式中、
【化７】
【００４４】
は、一重または二重結合を表す］
の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００４５】
式（Ｉａ）のアミドはアミドカップリングのための標準的な条件下で調製され得、例えば適切なカップリング剤例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下に、適切な塩基例えばトリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で調製され得る。
【００４６】
別の方法として化合物（Ｉａ）は、０〜２０℃の温度で溶媒例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物の酸塩化物をアミン（ＩＩＩ）と反応させることによって調製され得る。
【００４７】
Ｒ１ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘが上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化８】
【００４８】
［式中、ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１ｂによって置換されており、そしてＲ１ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘは、上記で定義したとおりである］
の化合物の水素化によって調製され得る。
【００４９】
水素化は標準的な条件下で行われる。つまり、水素化は、適切な水素化剤例えば炭素担持パラジウムまたは適切な溶媒例えばエタノール中酸化白金の存在下で、場合により大気圧で、また場合により昇温下例えば４０〜６０℃で行われ得る。
【００５０】
上記で定義した式（ＩＶ）の化合物はヘック反応によっても調製され得、その場合には式（Ｖ）
【化９】
【００５１】
［式中、ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位において臭素またはヨウ素によって置換されている］
の化合物またはその保護誘導体を、アクリル酸エステル例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｔ−ブチルおよびアクリル酸ベンジルと反応させる。
【００５２】
このＢｒ／Ｉ置換基は、式（ＩＶ）の化合物においてカルボン酸基の導入が望まれる位置にあることは当業者なら理解するであろう。
【００５３】
一般的には、このヘック反応は、適切な溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、昇温下（例えば約１００℃）で、適切な塩基例えばトリエチルアミン、ホスフィン例えばトリフェニルホスフィン、適切な触媒例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下に行われ得る。
【００５４】
別の方法として、上記した式（ＩＶ）の化合物はウィッティヒ反応によっても調製され得、ここでは対応の式（ＶＩ）
【化１０】
【００５５】
［式中、ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＣＨＯによって置換されている］
の化合物を、適切な溶媒例えばトルエン中、昇温下例えば還流により、カルボアルコキシメチレン基（−ＣＨ−ＣＯＯＲｘ［式中ＲｘはＣ１〜６アルキルを表す］）含有リンイリド例えばカルボエトキシメチレン−トリフェニルホスホランと反応させる。
【００５６】
Ｒ１ａが−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘが上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物はヘック反応によって調製され得、ここでは、上述したヘック反応と同じような条件下で、式（Ｖ）の化合物またはその保護誘導体を、アクリル酸エステル例えばメタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルまたはメタクリル酸ｔ−ブチルと反応させる。
【００５７】
別の方法として、Ｒ１ａが−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＲｘを表し、Ｒｘが上記で定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物はウィッティヒ反応によって調製され得、ここでは、上述したウィッティヒ反応と同じような条件下で、上記した式（ＶＩ）の化合物を、カルボアルコキシメチレン基（−ＣＨ−ＣＯＯＲｘ［式中ＲｘはＣ１〜６アルキルを表す］）含有リンイリド例えばカルボエトキシエチレン−トリフェニルホスホランと反応させる。
【００５８】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物は公知である。あるいは、それらは、商業的に入手可能な材料（例えば、１，４−ジブロモナフタレンは、Ａｃｒｏｓ社および／またはＡｌｆａ社から商業的に入手可能である）から、文献に載っている方法に従ってまたは本明細書に記載されている方法によって調製され得る。５−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸は、J. E. Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 3019-28に記載されている方法によって調製され得；４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸は、Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41に記載されている方法によって調製され得；８−ホルミル−１−ナフタレンカルボン酸は、J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1870に記載されている方法によって調製され得る。
【００５９】
アクリル酸エステルは公知であり、および／または商業的に入手可能である。アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびベンジルアクリレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ社および／またはＡｃｒｏｓ社および／またはＡＢＣＲ社および／またはＣｈｅｍｏｓ社から入手可能である。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る：
【化１１】
【００６１】
［式中、
１は、炭酸カリウム、２−ブタノン；
２は、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウム、アセトニトリル；
３は、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦで、別の方法として、ｎＢｕＬｉに代えて、塩化イソプロピルマグネシウムが周囲温度で用いられ得る；
４は、ａ）トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン；ｂ）２Ｍ ＨＣｌ／エーテルであり、式（ＩＩＩ）の化合物の混合物を得る；
５は、場合により行う水素化のステップで、１０重量％パラジウム／炭素エタノール；
６は、塩化水素、エタノール］。
【００６２】
上記に示されている式（ＩＩＩ）の化合物の混合物は、水素化のステップ５を行う必要なく後続の反応で用いられ得ることは理解されるであろう。
【００６３】
４−ヨードフェノール、１−ブロモクロロプロパン、３，３−ジメチルピペリジン、およびＮ−Ｂｏｃ−ピペリドンは公知であり、および／または例えばＡｌｄｒｉｃｈ社、Ａｌｆａ社、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＡＳＤＩ社および／またはＣｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ社から商業的に入手可能である。
【００６４】
第２の方法（Ｂ）によれば式（Ｉ）の化合物は：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を生成させ；
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物を脱保護および場合により脱水素して、式（Ｉ）の化合物を生成させる、
ことによって調製され得る。
【００６５】
方法（Ｂ）では中間体保護アミド例えばアミドエステル（Ｉａ）は単離されない。アミドカップリング、および例えばカルボン酸エステル加水分解による脱保護、さらには場合による水素化は、上述した標準的な条件下で行われ得る。
【００６６】
第３の方法（Ｃ）によれば、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）
【化１２】
【００６７】
［式中、
【化１３】
【００６８】
は、一重または二重結合を表し、そしてナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１ｃによって置換され得、Ｒ１ｃは、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲｘ（式中、Ｒｘは、アラルキル例えばベンジルのような適切なカルボン酸保護基を表す）を表す］
の化合物を水素化および脱保護することによって調製され得る。
【００６９】
水素化および脱保護（水素化分解による）は、本明細書に記載したような標準的な条件下で行われ得、また組み合わせて一工程とすることができる。
【００７０】
式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００７１】
第４の方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から相互変換によって調製され得る。つまり、式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体の異性化例えばシス異性体とトランス異性体との相互変換およびエキソとエンドとの二重結合相互変換、例えば、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨと−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＨとの相互変換のような通常の相互変換手順を用いて式（Ｉ）の他の化合物からも調製され得る。この方法には、式（Ｉ）の化合物の対イオンおよび塩形態を変える手順も含まれ得る。つまり、式（Ｉ）の他の化合物からの相互変換（方法Ｄ）は、本発明のなおさらなる態様をなす。
【００７２】
つまり、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供するもので、その方法は、本明細書にある（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）から選択され、さらに場合によりその後に塩の生成がある。
【００７３】
典型的には、塩は、適宜所望の酸または塩基を用いて容易に調製され得る。塩は溶液から沈殿して、濾過によって捕集され得るか、またはその溶媒を蒸発させることによって回収され得る。式（Ｉ）の化合物の遊離塩基は、所望のとおりに、塩生成の前に単離してもよいし、またそうしなくてもよいことは理解されよう。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の調製で用いられる中間体は、保護誘導体を用いるのが望ましくあり得ることは当業者なら理解するであろう。つまり、所望の化合物を得るためには、上記方法は、脱保護を、中間ステップとしてか、または最終ステップとして必要とし得る。官能基の保護および脱保護は、通常の手法により達成され得る。つまり、カルボン酸基は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1991)またはP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994に記載されている任意の通常の保護基を用いて保護され得る。
【００７５】
適切なカルボン酸保護基の例としては、アルキル基（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル）、およびシリル基例えばトリアルキルシリル（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）から選択される基が挙げられる。カルボン酸保護基は、通常の手法により脱離され得る。つまり、例えばアルキル基およびシリル基は、加溶媒分解により、例えば酸性または塩基性条件下での加水分解により脱離され得る。トリフェニルメチルのようなアラルキル基は、同様に、加溶媒分解により、例えば酸性条件下での加水分解により脱離され得る。ベンジルのようなアラルキル基は、金属触媒例えばパラジウム／活性炭の存在下での水素化分解により開裂され得る。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩が、有効な抗炎症および／または抗アレルギー効果を有していると期待され得る疾患状態の例としては、気管支炎（慢性気管支炎も含む）、喘息（アレルゲン誘発喘息反応も含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、副鼻腔炎およびアレルギー性鼻炎（季節性および通年性）のような呼吸器気道の疾患が挙げられる。他の疾患状態としては、炎症性腸疾患（例えばクローン病または潰瘍性大腸炎）も含めた腸管炎症疾患および放射線曝露またはアレルゲン曝露に二次的な腸管炎症疾患のような胃腸管の疾患が挙げられる。
【００７７】
さらに、本発明の化合物は、腎炎、ならびに乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎および超過敏反応のような皮膚疾患を治療するためにも用いられ得る。
【００７８】
本発明の化合物は、鼻ポリープ症、結膜炎または掻痒症の治療でも有用であり得る。
【００７９】
さらなる疾患としては、炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患が挙げられる。
【００８０】
特に重要となる疾患は、アレルギー性鼻炎である。
【００８１】
Ｈ３受容体の拮抗薬である化合物はまた、非アレルギー性鼻炎のような他の疾患でも有用であり得る。
【００８２】
本明細書における治療または療法への言及は、確立された状態の治療と同様に、予防にまで及ぶことは当業者なら理解するであろう。
【００８３】
上述したように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療薬として有用である。
【００８４】
つまり、本発明のさらなる態様として、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８５】
本発明のもう１つの態様によれば、上記疾患のいずれかを治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００８６】
さらなる態様で、治療を必要とするヒトまたは動物対象における、上記疾患のいずれかを治療するための方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００８７】
治療で用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、適切な医薬組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、標準的な手順を用いて調製することができる。
【００８８】
つまり、本発明は、場合により１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物をさらに提供する。
【００８９】
適切には周囲温度および大気圧での混合によって調製され得る本発明の組成物は、経口、非経口、直腸または鼻内投与用に適合化され得、したがって、錠剤、カプセル剤、液体調製物例えば経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、再組成可能粉末、注射可能もしくは注入可能溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であり得る。各特定のタイプの組成物については、当技術分野で周知の方法に従って適切な組成物が調製され得る。
【００９０】
経口投与に適している組成物は、特に重要である。
【００９１】
経口投与に適合化された医薬組成物は、カプセル剤または錠剤のような個別の単位；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホィップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。
【００９２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、本活性薬物成分は、経口、無毒の薬学的に許容される不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせられ得る。錠剤またはカプセル剤に組み込むのに適している粉末は、本化合物を適切な微細なサイズに小さくし（例えばマイクロナイゼーションにより）、同様にして調製された、可食炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールのような医薬担体と混合することによって調製され得る。矯味矯臭剤、防腐剤、分散剤および着色剤が存在していてもよい。
【００９３】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製して、ゼラチンシース成形体に充填することで製造され得る。粉末混合物には、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑沢剤および潤滑剤を充填工程の前に加えることができる。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【００９４】
さらに、望ましいまたは必要な場合は、混合物には、適切な結着剤、滑沢剤、潤滑剤、甘味剤、矯味矯臭剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。適切な結着剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーンスウィートナー、天然および合成のガム例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤にプレス加工することで製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された本化合物を、上述した希釈剤つまり基剤と、そして場合により、結着剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶液遅流化剤例えばパラフィン、再吸収促進剤例えば四級塩および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することで調製される。粉末混合物は、結着剤例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー物質溶液で湿潤化し、スクリーンを強制通過させることで顆粒化することができる。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物は、タブレット成形機に流すことができ、結果として不完全に形成されたスラグが顆粒に砕かれる。顆粒は、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたはミネラルオイルを添加することで潤滑化することができる。潤滑化された混合物はこの後錠剤に圧縮成形される。本発明の化合物はまた、易流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化またはスラグ化工程を経ることなく直接錠剤に圧縮成形することができる。シェラックのシールコーティング、砂糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けることもできる。異なる単位投与体を区別するために、これらのコーティングには染料を加えることができる。
【００９５】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、与えられた量が所定量の本化合物を含むように投与単位形態に調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味矯臭化された水性溶液に本化合物を溶解させることで調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることによって調製される。懸濁液剤は、無毒のビヒクル中に本化合物を分散させることで製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、矯味矯臭添加剤例えばペパーミントオイルまたは天然甘味料あるいはサッカリンまたは他の人工甘味料なども加えることができる。
【００９６】
適切であれば、経口投与用の投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。例えば粒子状物質をコーティングすることによって、または粒子状物質をポリマー、ワックスなどの中に包埋することによって製剤を調製して、その放出を遅延または持続させることもできる。
【００９７】
鼻内投与用には、適切な組成物は、場合により１種以上の懸濁化剤、１種以上の防腐剤、１種以上の湿潤化剤および／または１種以上の等張性調整剤を含み得る。
【００９８】
懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロースおよびポリエチレングリコールが挙げられ、例えば微結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００９９】
安定化させるためには、本発明の組成物は、防腐剤を含ませることで微生物汚染および繁殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤または防腐剤の例としては、四級アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えばパラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、ならびにクロロヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩、およびポリミキシンのような他の抗微生物剤が挙げられ得る。
【０１００】
懸濁された医薬を含む組成物、例えば経鼻組成物は、薬学的に許容される湿潤化剤を含み得るが、これは医薬粒子を湿らせて、組成物水相中でのその分散を容易にするように働く。典型的には、使用する湿潤化剤の量は、混合中にその分散物の泡発生を引き起こさないものである。湿潤化剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテルが挙げられ、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）である。
【０１０１】
体液例えば鼻腔液との等張性を得るために等張性調整剤を含ませ得るが、結果として刺激のレベルが低下する。等張性調整剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロースおよび塩化カルシウムが挙げられる。
【０１０２】
本発明の鼻内組成物は、予圧縮型ポンプ、例えばＶＰ３、ＶＰ７または改良版（Ｖａｌｏｉｓ ＳＡ社により製造されている型式）を用いて鼻道に投与され得る。このタイプのポンプは、十分な力が掛けられないと、より少ない用量が適用され得るので、十分な力が掛けられるまでは、組成物が放出または噴霧されないようにできるので、効果的であると考えられる。典型的には、この予圧縮型ポンプは、８〜５０ｍｌの組成物を保持することができるボトル（ガラスまたはプラスチック）と一緒に用いられ得、各スプレーは、典型的には、５０〜１００μＬを送達する。
【０１０３】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と滅菌ビヒクルとを用いて液体単位投与形態を調製する。本化合物は、用いるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液剤を調製する際、注射用には、本化合物を溶解させて、濾過滅菌し、その後適切なバイアルまたはアンプルに充填して、密封することができる。有利には、ビヒクルには局所麻酔剤、防腐剤および緩衝化剤などの補佐剤を溶解させておく。安定性を高めるためには、組成物を、バイアルに充填した後凍結させ、その水を真空下で除去することができる。非経口用懸濁液剤は、実質的に同じ方法で調製されるが、この場合本化合物はビヒクル中に溶解されるのではなく懸濁され、また滅菌は濾過によっては行えない。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。組成物中に界面活性剤または湿潤化剤を含ませることによって、本化合物の均一分散を容易にし得る。
【０１０４】
本組成物は、投与の方法に応じて、本活性物質を約０．１％〜９９％（重量）、例えば約１０〜６０％（重量）含有し得る。前記した障害の治療で用いられる本化合物の用量は、例のとおり、障害の深刻度、患者の体重、および他の似たような要因とともに変わるものである。とはいえ、一般的な指針としては、適切な単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、より好適には約１．０〜２００ｍｇ、例えば２０〜１００ｍｇであり得、またそのような単位用量は、１日１回より多く、例えば１日に２または３回投与され得る。このような治療は、何週間または何ヶ月にも及び得る。１つの実施形態では本発明による化合物および医薬組成物は経口投与に適しており、および／または例えば２０〜２００ｍｇの範囲（例えば約２０〜１００ｍｇ）の用量で１日１回の投与ができるものである。
【０１０５】
本発明による化合物および医薬組成物は、１種または複数の他の治療用薬剤、例えば他の抗ヒスタミン薬例えばＨ４受容体拮抗薬、抗コリン薬、コルチコステロイド（例えばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、ブデゾニド、および国際公開第０２／１２２６５号パンフレットに開示されているステロイド）；または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えばナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム）、ＰＤＥ−４阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬（例えばＣＣＲ３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２）のような抗炎症薬、ＩＫＫ拮抗薬、ｉＮＯＳ阻害薬、トリプターゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬およびアデノシン２ａ作動薬；またはベータアドレナリン作動薬（例えばサルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、テルブタリン、および国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／２７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレットおよび国際公開第０３／０７２５３９号パンフレットに記載されているベータ作動薬ならびにその塩）；または抗感染症薬例えば抗生剤および抗ウイルス剤との組み合わせでも用いられ得るし、また本発明の医薬組成物は、それらを含み得る。適切な場合は、他の治療用薬剤を塩（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩としてまたは酸付加塩として）またはプロドラッグの形態で、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として用いて、その治療用薬剤の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは当業者には明らかであろう。適切な場合は、この治療用薬剤は、光学的に純粋な形態で用いられ得ることも明らかであろう。
【０１０６】
つまり本発明は、さらなる態様で、１種または複数（例えば１種または２種、例えば１種）の他の治療的に有効な薬剤と、場合により１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とも一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１０７】
単独で用いられ得る、あるいはデュアル受容体拮抗薬との組み合わせで用いられ得る他のヒスタミン受容体拮抗薬としては、Ｈ４受容体の拮抗薬（および／または逆作動薬）、例えば、Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)に開示されている化合物が挙げられる。
【０１０８】
１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物とβ２−アドレナリン受容体作動薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１０９】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、サルメテロール（これは、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る）、サルブタモール（これは、ラセミ化合物、またはＲ−エナンチオマーのような単一エナンチオマーであり得る）、ホルモテロール（これは、ラセミ化合物、またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーのような単一ジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フルエルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン、ならびにこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１つの実施形態で、本発明の組み合わせは、長期作用性β２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、約１２時間以上の効果的な気管支拡張を提供する化合物を含み得る。
【０１１０】
他のβ２−アドレナリン受容体作動薬としては、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／０２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／０７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／０９１２０４号パンフレット、国際公開第０４／０１６５７８号パンフレット、国際公開第２００４／０２２５４７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７８０７号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７７３号パンフレット、国際公開第２００４／０３７７６８号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第２００４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレットおよび国際公開第０３／０４２１６０号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０１１１】
β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシｌ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。
【０１１２】
このβ２−アドレナリン受容体作動薬は、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば１−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、シンナム酸、置換されたシンナム酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態であり得る。
【０１１３】
もう１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物とアデノシン２ａ作動薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１１４】
Ａ２ａ作動薬としては、国際特許出願であるＰＣＴ／ＥＰ／２００５／００５６５１に記載されているもの、例えば（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２，２’−｛トランス−１，４−シクロヘキサンジイルビス［イミノ（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６，９−ジイル）］｝ビス［５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール］が挙げられる。
【０１１５】
もう１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗炎症薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１１６】
抗炎症薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで用いられ得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有している経口および吸入用のコルチコステロイドおよびそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（モメタゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えばその１７−プロピオン酸エステルまたはその１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデゾニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。特に重要なコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７β−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、およびモメタゾンフロエートが挙げられ得る。１つの実施形態では、このコルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたはモメタゾンフロエートである。
【０１１７】
転写活性よりも転写抑制に対して選択性をもっていると思われる、また組み合わせ治療で有用であると思われる、グルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物としては、以下の特許出願および特許：国際公開第０３／０８２８２７号パンフレット、国際公開第９８／５４１５９号パンフレット、国際公開第０４／００５２２９号パンフレット、国際公開第０４／００９０１７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０５９８９９号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０２／０２５６５号パンフレット、国際公開第０１／１６１２８号パンフレット、国際公開第００／６６５９０号パンフレット、国際公開第０３／０８６２９４号パンフレット、国際公開第０４／０２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６１６５１号パンフレット、国際公開第０３／０８２７７号パンフレット、国際公開第０６／０００４０１号パンフレット、国際公開第０６／０００３９８号パンフレットおよび国際公開第０６／０１５８７０号パンフレットに記載されているものが挙げられる。
【０１１８】
抗炎症薬としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
【０１１９】
ＮＳＡＩＤとしては、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害薬または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬）、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成抑制薬（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ（誘導性酸化窒素シンターゼ）阻害薬（例えば経口ｉＮＯＳ阻害薬）、ＩＫＫ拮抗薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、ベータ−２インテグリン拮抗薬およびアデノシン受容体作動薬または拮抗薬（例えばアデノシン２ａ作動薬）、サイトカイン拮抗薬（例えばケモカイン拮抗薬、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、またはＣＣＲ８拮抗薬）もしくはサイトカイン合成抑制薬、または５−リポキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。ｉＮＯＳ阻害薬としては、国際公開第９３／１３０５５号パンフレット、国際公開第９８／３０５３７号パンフレット、国際公開第０２／５００２１号パンフレット、国際公開第９５／３４５３４号パンフレットおよび国際公開第９９／６２８７５号パンフレットに開示されているものが挙げられる。
【０１２０】
１つの実施形態で本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明のこの態様で有用なＰＤＥ４特異的阻害薬は、ＰＤＥ４酵素を阻害すると知られているかまたはＰＤＥ４阻害薬として作用することが見出されていて、且つＰＤＥ４のみの阻害薬であり、ＰＤＥ４と同時に、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ５も阻害する化合物ではない任意の化合物であり得る。
【０１２１】
重要と思われる化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシシ−４−ジフルオロメトキシシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が挙げられる。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとも呼ばれる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も挙げられ、これは１９９６年９月３日発行の米国特許第５５５２４３８号明細書に記載されている。
【０１２２】
他のＰＤＥ４阻害薬としては、Ｅｌｂｉｏｎ社が提供しているＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9）；９−ベンジルアデニン誘導体指定ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ社）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社が提供しているＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と識別され、Ｐｆｉｚｅｒ社のものであるとされるベンゾアゼピンＰＤＥ４阻害薬；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が国際公開第９９／１６７６６号パンフレットで開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ社が提供しているＫ−３４；Ｎａｐｐ社が提供しているＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社が提供しているロフルミラスト（CAS reference No 162401-32-3）およびプタラジノン（国際公開第９９／４７５０５号パンフレット）；プマフェントリン、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ社（現在はＡｌｔａｎａ社）によって調製され、公表されている混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害薬である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ社が開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓ社が提供しているＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998）、およびＴ２５８５が挙げられる。
【０１２３】
重要であると思われるさらなる化合物が、公開された国際特許出願である国際公開第０４／０２４７２８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、国際公開第０４／０５６８２３号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）および国際公開第０４／１０３９９８号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）に開示されている。
【０１２４】
なおもう１つの実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗コリン薬とを含む組み合わせを提供する。
【０１２５】
抗コリン薬は、ムスカリン性受容体において拮抗薬として作用する化合物であり、特にＭ１またはＭ３受容体の拮抗薬、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体のデュアル拮抗薬、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン（汎）拮抗薬である化合物である。吸入による投与用の化合物の例としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、商品名「Ａｔｒｏｖｅｎｔ」で販売されている）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0）、およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、CAS 136310-93-5、商品名「Ｓｐｉｒｉｖａ」で販売されている）が挙げられる。また、レバトロペート（例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）、および国際公開第０１／０４１１８号パンフレットに開示されているＬＡＳ−３４２７３も重要である。経口投与用の化合物の例としては、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（例えば、CAS 133099-04-4、または商品名「Ｅｎａｂｌｅｘ」で販売されている臭化水素酸塩についてはCAS 133099-07-7）、オキシブチニン（例えば、CAS 5633-20-5、商品名「Ｄｉｔｒｏｐａｎ」で販売されている）、テロジリン（例えば、CAS 15793-40-5）、トルテロジン（例えば、CAS 124937-51-5、または酒石酸塩についてはCAS 124937-52-6、商品名「Ｄｅｔｒｏｌ」で販売されている）、オチロニウム（例えば、臭化物として、CAS 26095-59-0、商品名「Ｓｐａｓｍｏｍｅｎ」で販売されている）、塩化トロスピウム（例えば、CAS 10405-02-4）、およびソリフェナシン（例えば、CAS 242478-37-1、またはCAS 242478-38-2、またはＹＭ−９０５とも呼ばれ且つ商品名「Ｖｅｓｉｃａｒｅ」で販売されているそのコハク酸塩）が挙げられる。
【０１２６】
他の抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている式（ＸＸＩ）の化合物が挙げられ：
【化１４】
【０１２７】
［式中、トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい方向はエンドであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、独立に、好ましくは１〜６個の炭素原子を有している直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有しているシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有しているシクロアルキル−アルキル、２−チエニル、２−ピリジル、フェニル、４個以下の炭素原子を有しているアルキル基で置換されたフェニル、および４個以下の炭素原子を有しているアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、Ｘ−は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、およびトルエンスルホン酸イオンであり得る］、
例えば：
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および／または
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０１２８】
さらなる抗コリン薬としては、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が挙げられ：
【化１５】
【０１２９】
［式中、
示されているＨ原子は、エキソ配置にあり；
Ｒ４１は、Ｎ原子の正電荷と会合しているアニオンを表し、Ｒ４１は、限定するものではないが、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、およびトルエンスルホン酸イオンであり得；
Ｒ４２およびＲ４３は、独立に、（好ましくは１〜６個の炭素原子を有している）直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基、（５〜６個の炭素原子を有している）シクロアルキル基、（６〜１０個の炭素原子を有している）シクロアルキル−アルキル、（５〜６個の炭素原子およびヘテロ原子としてのＮまたはＯを有している）ヘテロシクロアルキル、（６〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子としてのＮまたはＯを有している）ヘテロシクロアルキル−アルキル、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４７）ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＯＮ（Ｒ４７）（Ｒ４８）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＳＯ２（Ｒ４６）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯ２（Ｒ４５）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４８）ＣＯＮＨ（Ｒ４７）からなる群から選択され；
Ｒ４５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７およびＲ４８は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される］、
例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０１３０】
有用であり得る好ましい抗コリン化合物としては：
（エンド）−３−（２−メトキシシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；および／または
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０１３１】
つまり本発明は、さらなる態様で、ＰＤＥ４阻害薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３２】
つまり本発明は、さらなる態様で、β２−アドレナリン受容体作動薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３３】
つまり本発明は、さらなる態様で、抗コリン薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３４】
つまり本発明は、さらなる態様で、抗炎症薬（本明細書で記載した化合物の類のようなもの）と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３５】
つまり本発明は、さらなる態様で、プロピオン酸フルチカゾンつまり６ａ，９ａ−ジフルオロ−１７ａ−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１ｂ−ヒドロキシ−１６ａ−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７ｂ−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたはモメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。そのような組み合わせは、鼻内投与用に特に重要であり得る。
【０１３６】
つまり本発明は、さらなる態様で、ＰＣＴ／ＥＰ／２００５／００５６５１に記載されている化合物のような、例えば（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−２，２’−｛トランス−１，４−シクロヘキサンジイルビス［イミノ（２−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６，９−ジイル）］｝ビス［５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール］のようなＡ２ａ受容体作動薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１３７】
上記した組み合わせは、使用のためには医薬組成物の形態で都合よく提供され得るので、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、上記で定義した組み合わせを含んでいる医薬組成物は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１３８】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物かまたは組み合わせの医薬組成物で順次または同時に投与され得る。好適には、個々の化合物は、組み合わせの医薬組成物で同時に投与されるものである。当業者であれば、知られている治療用薬剤の適切な用量は、容易に解るであろう。
【０１３９】
当然、適切であれば、上記他の治療用成分は、塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩として、またはプロドラッグの形態で、つまりエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば水和物として用いて、その治療用成分の活性および／または安定性および／または物理特性（例えば溶解度）を至適化し得ることは当業者には明らかであろう。また、当然、適切であれば、この治療用成分は、光学的に純粋な形態で用い得ることも明らかであろう。
【実施例】
【０１４０】
本発明の化合物は、以下に記載する方法または同じような方法によって調製され得る。つまり、以下の中間体および化合物の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するためのものであって、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものととるべきでない。
【０１４１】
一般的実験事項
実施例をとおして、以下の略記号が用いられ得る。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
Ｌ：リットル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分光分析
ＭＤＡＰ：質量直結自動分取ＨＰＬＣ精製
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｌ：ミリリットル
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＲＴ：保持時間
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１４２】
フラッシュシリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．９３８５を指し；シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ Ｎｏ．７７３４を指す。
【０１４３】
ＳＣＸカートリッジは、静止相が高分子ベンゼンスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられ得る。
【０１４４】
ＳＣＸ２カートリッジは、静止相が高分子プロピルスルホン酸であるＩｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ＳＰＥカラムである。これらは、アミンを単離するために用いられ得る。
【０１４５】
有機溶液は、例えば硫酸マグネシウムかまたは硫酸ナトリウムで乾燥され得る。
【０１４６】
所望であれば、反応は、窒素下で行われ得る。
【０１４７】
ＬＣＭＳは、０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）と０．０５％ＨＣＯ２Ｈおよび５％水／アセトニトリル（溶媒Ｂ）とで溶離するＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ）で、流速３ｍＬ／ｍｉｎで以下の溶離勾配：０．０〜０．７ｍｉｎ ０％Ｂ；０．７〜４．２ｍｉｎ １００％Ｂ；４．２〜５．３ｍｉｎ ０％Ｂ；５．３〜５．５ｍｉｎ ０％Ｂを用いて行った。マススペクトルは、エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード（ＥＳ＋ｖｅおよびＥＳ−ｖｅ）を用いるＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計で記録した。
【０１４８】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩは、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄから入手可能な自動マルチユーザー型フラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相ＳＰＥカートリッジ（２ｇ〜１００ｇ）が使用されている。勾配法を行うことを可能にするための四元オンライン溶媒混合が付いている。溶媒、流量、勾配プロファイルおよびコレクション条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いてサンプルは列に並べられる。このシステムには、Ｋｎａｕｅｒ波長可変式ＵＶ検出器およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ２０４フラクションコレクターが装着されていて、自動的なピークカット、コレクションおよびトラッキングが可能になっている。
【０１４９】
化合物の結晶形態を分析するのに用いたＸＲＰＤ法は、以下のとおりである。
【表１】
【０１５０】
ＸＲＰＤ分析は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｘ線粉末回折計、型式Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０で行った。取得条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップあたりの時間：１９０．５秒であった。試料は、サンプル数ミリグラムをＳｉｌｉｃｏｎウエハー（ゼロバックグランド）プレート上に載せることで調製したが、結果として薄い粉末の層が得られた。ピーク位置は、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを用いて測定した。
【０１５１】
ＤＳＣ温度記録図は、ＴＡ Ｑ１０００熱量計、シリアルナンバー１０００−０１２６を用いて取得した。試料は、アルミ皿の中に秤量し、皿蓋を上に配置し、皿を密封することなく軽く口締めした。この実験は、１０℃／ｍｉｎの加熱速度を用いて行った。
【０１５２】
（中間体１）
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン
ｐ−ヨードフェノール（２０ｇ、９１ミリモル）、炭酸カリウム（２５．２ｇ、１８２ミリモル）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ社から、商業的に入手可能）（１８ｇ、１１４ミリモル）の無水２−ブタノン（３００ｍｌ）中混合物を還流で７２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残留分をＳＰＥ濾過（７０ｇシリカカートリッジ、２０：１シクロヘキサン−酢酸エチルで溶離）により精製して、標題の化合物（２４．９ｇ）；1H NMR (CDCl3) δ 7.5 (2H, d), 6.7 (2H, d), 4.1 (2H, t), 3.8 (2H, t), 2.2 (2H, q)を得た。
【０１５３】
（中間体２）
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（例えば、中間体１を調製したようにして）（６．５ｇ、２０ミリモル）、３，３−ジメチルピペリジン（例えばＡｌｆａ社から、商業的に入手可能）（３．３９ｇ、３０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２．９９ｇ、２０ミリモル）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２０ミリモル）の無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を還流で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、蒸発乾固させ、水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（８ｇ）を得た。LCMS RT = 2.37 min, ES+ve m/z 374 (M+H)+。
【０１５４】
（中間体３）
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン（例えば中間体２を調製したようにして）（３ｇ、８．０２ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、６．０２ｍｌ、９．６３ミリモル）で処理し、０．５時間後、Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソピペリジン（例えばＡｌｄｒｉｃｈ社から、商業的に入手可能）（１．９９ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下で加えた。この混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留分を、２５４ｎｍでモニタリングしながら、１００ｇカートリッジを用いるＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ ＩＩクロマトグラフィーにより、５分間１００％シクロヘキサン、１５分かけて１００％シクロヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ、５分で１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＤＣＭ、そして４０分かけて１００％ＤＣＭ〜３０％ＭｅＯＨ（トリエチルアミン１％を含有）／ＤＣＭ、その後５分間一定に保って溶離して精製し、標題の化合物（１．２５ｇ）を得た。LCMS RT = 2.48 min, ES+ve m/z 447 (M+H)+。
【０１５５】
（中間体４）
３−ジメチル−１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（例えば中間体３を調製したようにして）（１．２５ｇ、２．８ミリモル）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をトリエチルシラン（２．２ｍｌ、１３．７ミリモル）で処理し、窒素下の室温にて０．５時間攪拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。この混合物を蒸発乾固させて、２回トルエンで共沸させた。得られた残留分を、ＭｅＯＨ、続いて２ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液で溶離するＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）で精製して、黄色の濃厚な油状物を得、これを２Ｍ塩化水素／エーテルで処理し、蒸発させて、標題の化合物（８８６ｍｇ）を得たが、いくらかの４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンジクロリドを含有していたので、この混合物のアリコート（０．５４ｇ）を、室温にて、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で、１０％ｗｔパラジウム／炭素（０．５ｇ）を用いて、大気圧で２時間かけて水素化した。セライトを通す濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、標題の化合物（４４８ｍｇ）を得た。LCMS RT = 1.77 min, ES+ve m/z 331 (M+H)+。
【０１５６】
（中間体５）
４−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸
ａ）４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（これは、Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41に記載されている方法によって調製され得る）（１００ｍｇ、０．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３ミリモル）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ、０．０４ミリモル）およびアクリル酸メチル（１．１９ｍｌ、０．１１ミリモル）の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を１００℃に４時間窒素下で加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、減圧下で蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ、続いて４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン、その後２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離するカートリッジにより精製した。このアンモニア／メタノールフラクションを合わせて残留分を得、これをＤＣＭと水とに分配させ、ＤＣＭ層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて、標題の化合物（９９ｍｇ、９７％）を得た。LCMS RT = 3.25 min, ES-ve m/z 255 (M-H)-。
【０１５７】
ｂ）４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（９．４２ｇ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ）、酢酸パラジウム（０．８５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９８ｇ）およびアクリル酸メチル（９．６８ｇ）の無水ＤＭＦ（９５ｍｌ）中混合物を１００℃に１時間窒素下で加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、セライトにより濾過し、ジエチルエーテル／水で洗浄した。濾液を、エーテル、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を２Ｍ塩化水素水溶液でおよそｐＨ１に酸性化した。この固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、標題の化合物（８．２ｇ）を得た。
【０１５８】
（中間体６）
４−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１−ナフタレンカルボン酸
ａ）４−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸（例えば中間体５を調製したようにして）（１．７３ｇ、５．０９ミリモル）をパラジウム／炭素（１０重量％、３５０ｍｇ）／エタノール（５０ｍｌ）で４時間水素化させた。触媒を、セライトを通す濾過により除去し、この混合物を再度新鮮な触媒（３５０ｍｇ）で一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１５９】
ｂ）４−［（１Ｅ）−３−（メチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ナフタレンカルボン酸（例えば中間体５を調製したようにして）（４ｇ、５．０９ミリモル）／５００ｍｌエタノールをパラジウム／炭素（１０重量％、１ｇ）で約２時間水素化した。触媒を、セライトを通す濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、得られた固形物を真空下に一晩放置して、標題の化合物（３．８ｇ）を得た。ES+ve m/z 258 (M+H)+。
【０１６０】
（中間体７）
メチル３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパノエート
４−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−１−ナフタレンカルボン酸（例えば中間体６を調製したようにして）（０．１９７ｇ、０．７６ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液をＨＢＴＵ（０．２９ｇ ０．７７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．８２ミリモル）で処理し、この混合物を室温にて２０分間攪拌し、３，３−ジメチル−１−（３−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］オキシ｝プロピル）ピペリジン二塩酸塩（例えば中間体４を調製したようにして）（２５０ｍｇ、０．６３ミリモル）を加え、混合物を室温にて４時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、続いて２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶離するＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）で精製して、標題の化合物（２３８ｍｇ）を得た。LCMS RT = 2.79 min, ES+ve m/z 571。
【０１６１】
（実施例１）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、ギ酸（１：１）
【化１６】
【０１６２】
メチル３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパノエート（例えば、中間体７で調製したようにして）（２３８ｍｇ、０．４２ミリモル）および水酸化カリウム（１１７ｍｇ、２．０８ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）−水（１ｍｌ）中混合物をおよそ２時間還流加熱し、室温まで冷却させ、蒸発させ、その残留分を質量直結自動分取型ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。LCMS RT = 2.73 min, ES+ve m/z 557 (M+H)+。
【０１６３】
1H NMR δ (250 MHz; DMSO-d6, 120℃) 8.19 (1H, s), 8.18-8.12 (1H, m), 7.89-7.82 (1H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-2.97 (2H, m), 2.84-2.73 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.34-2.27 (2H, m), 2.03 (2H, s), 1.90-1.74 (4H, m), 1.66-1.48 (4H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 0.92 (6H, s).
【０１６４】
（実施例２）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、遊離塩基
化合物は、以下の反応スキームに従って調製され得る：
【化１７】
【化１８】
【０１６５】
式中、
Ｂｎは、ベンジルを表し、
ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【０１６６】
（中間体８）（ステージ０）
１，４−ジブロモナフタレン
０〜１０℃にて、臭素（１２０．９ｍｌ、３当量）のクロロホルム（４００ｍｌ）溶液を、６時間かけて、ナフタレン（１００ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（１９ｍｌ）溶液に加える。この反応物を０〜３０℃（例えば２０〜３０℃）にて約２４時間まで攪拌し、その後クロロホルム（１００ｍｌ）を加える。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１×６００ｍｌ）で洗浄し、その後５％重炭酸ナトリウム水溶液（１×３００ｍｌ）、その後水（３００ｍｌ）で洗浄し、その後蒸発させる。この残留分を、６５〜７０℃に加熱した後、２０〜３０℃に３〜４時間冷却することによりメタノール（２６００ｍｌ）から結晶化させる。生成物を濾過してから、真空下５０〜５５℃で乾燥させる（乾燥重量１１７ｇ）。
【０１６７】
（中間体９）（ステージ１）
４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸
１，４−ジブロモナフタレン（１００ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液をマグネシウム（８．４９ｇ）およびヨウ素（トレース）／ＴＨＦ（２００ｍｌ）に約２時間かけて加え、６５〜７５℃で最大７時間（典型的には３〜４時間）加熱して、グリニャール試薬溶液を調製する。溶液を０〜１０℃に冷却し、この溶液に二酸化炭素ガスを１０〜１６時間通す。水（１００ｍｌ）をゆっくり加えて、約３０分間０〜１０℃にて攪拌した後、塩酸で酸性化（典型的にはｐＨ２〜３）する。ＴＨＦ層を濾別して、濃縮する。この残留分を炭酸ナトリウム水溶液（２０％、５００ｍｌ）に加え、トルエン（２×２００ｍｌ）で洗浄する。この水溶液を塩酸で処理する（典型的にはｐＨ２〜３にする）。生成物を濾別し、水で洗浄して、真空下約９０〜１００℃で約１２時間乾燥させる（乾燥重量６０ｇ）。
【０１６８】
（中間体１０）（ステージ２）
４−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロペン−１−イル｝−１−ナフタレンカルボン酸
４−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（１００ｇ）、ベンジルアクリレート（９６．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｇ）、トリエチルアミン（２５８ｍｌ）およびＤＭＦ（６００ｍｌ）の混合物を９０〜１００℃で４〜１２時間（典型的には１０〜１２時間）加熱する。この攪拌期間の間に２つのさらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）分割分（２０ｇ）を４時間の間隔で加える。混合物を活性炭（３×１５ｇ）で５０〜８０℃（典型的には７０〜８０℃）にて処理するが、各投入後は、４０〜４５℃で濾過する。この後ＤＭＦを真空下８０〜９０℃で留去し、残留分を２５〜３５℃に冷却する。残留分にジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、混合物を、濃塩酸で酸性化し、２０〜３５℃で約３０分間攪拌する。混合物を濾過して、その固体生成物を乾燥させる。この残留分を、９０〜１００℃で、ＤＭＦ（６００ｍｌ）、その後水（４００ｍｌ）の混合物に溶解させ、１〜１．５時間攪拌する。この溶液を８０〜８５℃にて濾過し、２０〜３５℃に冷却して、約２時間攪拌する。生成物を濾別し、乾燥させる（乾燥重量４３ｇ）。
【０１６９】
（中間体１１）（ステージ３）
３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，６−ピペリジンジオン
ジメチルグルタル酸（２５０ｇ）のキシレン（１．８７Ｌ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（５．９ｇ）で処理し、還流加熱する。ベンジルアミン（１６５．５ｇ）のキシレン（６ｍｌ）溶液を２時間かけて加えて、還流を約２４時間続け、その後水を共沸で全部除去する。混合物を冷却して、溶媒を減圧下の蒸留により除去すると、所望の生成物が残る（乾燥重量３２１ｇ）。
【０１７０】
（中間体１２）（ステージ４）
３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペリジン
３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，６−ピペリジンジオン（２００ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を、１〜４時間（例えば１〜２時間）かけて、−５〜＋５℃にて、水素化アルミニウムリチウム（６８ｇ）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に加える。この混合物をこの後２０〜３５℃に約１〜２時間加熱して、その後２４〜３０時間還流加熱する。混合物をこの後−５〜＋５℃に冷却し、酢酸エチル（２８０ｍｌ）をゆっくり、続いて硫酸ナトリウム水溶液（２５７ｇ／水１．４Ｌ）およびさらなる酢酸エチル（１Ｌ）を加える。混合物を２５〜３５℃で約１時間攪拌する。この有機相をＨｙｆｌｏｗベッドで濾過し、酢酸エチル（２×２Ｌ）で洗浄する。濾液層を合わせ、その後ブライン（１Ｌ）で洗浄し、蒸発させて、生成物を得る。生成物は、石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより、または分別蒸留によりさらに精製され得る（乾燥重量１０５ｇ）。
【０１７１】
（中間体１３）（ステージ５）
３，３−ジメチルピペリジン
０〜１５℃（典型的には０〜５℃）に冷却された１−クロロエチルクロロホルメート（９４．６ｇ）のジクロロメタン（５６０ｍｌ）溶液に１５ｍｉｎかけて３，３−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペリジン（１１２ｇ）を加え、この反応混合物を約１時間攪拌して、２０〜３０℃まで昇温させる。反応を還流で２〜２０時間（例えば約２時間）加熱し、その後溶媒を真空で除去する。この残留分に５〜３０℃（典型的には２０〜３０℃）にてメタノール（５６０ｍｌ）を加えて、混合物を還流で３〜２０時間（例えば３〜４時間）加熱して、５〜３０℃に冷却し、濃縮する。ジエチルエーテル（４００ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）を加え、その後混合物を２５〜３５℃で３０分〜２時間攪拌する。この固形物質を濾別し、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄する。この固形物を水（３３６ｍｌ）およびジエチルエーテル（５６０ｍｌ）に溶解させて、その後２０〜３０℃にて１０Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を加える。層を分離し、水層をジエチルエーテル（５６０ｍｌ）で抽出する。合わせたエーテル溶液を濃縮し、生成物を分別蒸留により精製する（乾燥重量４１ｇ）。
【０１７２】
（中間体１）（ステージ６）
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン
４−ヨードフェノール（２５０ｇ）、炭酸カリウム（３１３．６ｇ）および２−ブタノン（１５００ｍｌ）の混合物を１５〜２０ｍｉｎ攪拌する。２５〜３０℃にて１−ブロモクロロプロパン（３５７．７１ｇ）を約１０分かけて加える。さらに１０ｍｉｎ攪拌した後、反応全量を還流（約８０〜８５℃）に２２〜２４時間加熱する。２５〜３０℃に冷却した後、混合物を濾過し、そのケーキを２−ブタノン（７５０ｍｌ）で洗浄する。濾液を減圧下５０〜６０℃で濃縮する。酢酸エチル（３７５０ｍｌ）を加え、１０〜２０分間攪拌して、透明な溶液を得る。これを、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２５０ｍｌ）、水（２５００ｍｌ）および塩化ナトリウム水溶液（２５００ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下５０〜６０℃で濃縮する。ｎ−ヘプタン（２５０ｍｌ）を加え、約２０分間２５〜３０℃にて攪拌する。溶液をこの後−５〜−１０℃に冷却し、約３０分攪拌する。この固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（１２５ｍｌ、０〜５℃）で洗浄し、この固形物を乾燥させる。
【０１７３】
２回目収穫物の単離：
合わせた濾液と洗浄液を濃縮し、ｎ−ヘプタン（７０ｍｌ）を加え、この混合物を約２０分間２５〜３０℃にて攪拌する。この溶液を−５〜−１０℃に冷却し、約３５分間攪拌し、その固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（３０ｍｌ、０〜５℃）で洗浄する。いずれもの収穫物からの生成物を真空下３５〜４０℃で６〜１０時間乾燥させて、標題の化合物（２８５ｇ）を得た。
【０１７４】
（中間体２）（ステージ７）
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン
１−［（３−クロロプロピル）オキシ］−４−ヨードベンゼン（１００ｇ）およびアセトニトリル（６００ｍｌ）の混合物を約５分間２５〜３５℃にて攪拌し、その後約１０分かけて炭酸カリウム（９３．０７ｇ）、続いて３，３−ジメチルピペリジン（４９．５３ｇ）を加える。ヨウ化カリウム（２．２４ｇ）を加え、その後この混合物を約１５分間攪拌し、次いで７８〜８２℃に２２〜２４時間加熱する。反応混合物を２５〜３５℃に冷却して、その固形残留分を濾過し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で洗浄する。濾液および洗浄液を減圧下５０〜６０℃で濃縮して、濃厚な液体を得、これをｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）と一緒に約３０分間２５〜３０℃にて攪拌する。溶液をこの後−５〜１０℃に冷却し、約３０分間攪拌する。この固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ、０〜５℃）で洗浄し、その後真空下３５〜４０℃で６〜１０時間乾燥させて、標題の化合物（９７ｇ）を得る。
【０１７５】
２回目収穫物の単離：
合わせた濾液と洗浄液を濃縮して濃厚なシロップを得、ｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を加え、約２０分間２５〜３０℃にて攪拌する。この溶液を−５〜−１０℃に冷却し、約４０分間攪拌し、その後その固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ、０〜５℃）で洗浄する。この固形物を真空下３５〜４０℃で６〜１０時間乾燥させて、標題の化合物を得る。表題化合物の総乾燥重量（１回目および２回目収穫物からの）は９２．１ｇである。
【０１７６】
（中間体３）（ステージ８）
１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛３−［（４−ヨードフェニル）オキシ］プロピル｝−３，３−ジメチルピペリジン（２５ｇ）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を約１５分間攪拌し、その後０〜５℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（７０．５ｍｌ、１．９Ｍ）を０〜５℃にて約４０分かけて加え、その後この混合物を０〜５℃で２〜３時間攪拌する。混合物をこの後−７８〜−８０℃に冷却し、予冷（−２０〜−３０℃）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（１６ｇ）ＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を約１〜２時間かけて加え、この反応混合物を約１．５時間−７８〜−８０℃にて攪拌する。反応混合物を２５〜３０℃に昇温させ、その後２３〜２４時間攪拌する。２５〜３０℃にて飽和塩化アンモニウム溶液（３７５ｍｌ）、続いて酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて、混合物を約５０分間攪拌する。この水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（３７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物（３０．３ｇ）を得る。
【０１７７】
（中間体１４）（ステージ９）
４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
粗製１，１−ジメチルエチル−４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１００ｇ）の９５％エタノール（５００ｍｌ）中混合物を５〜１０℃に冷却し、濃塩化水素（３００ｍｌ）を５〜１０℃にて約４５分かけて加え、その後約１５分間攪拌する。この混合物をこの後還流（約８０〜８５℃）に約６時間加熱する。混合物を真空下５０〜６０℃で濃縮し、その後水（５００ｍｌ）を加える。混合物をこの後５〜１０℃に冷却し、そのｐＨを、５〜１０℃にて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０〜１２に調整する。混合物を２５〜３５℃に温めて、酢酸エチル（５００ｍｌ、その後２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた酢酸エチル層を、水（２００ｍｌ）、その後１０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、その生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０〜７０％の線型勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）により精製して、標題の化合物（２１．７ｇ）を得る。
【０１７８】
（中間体１５）（ステージ１０）
フェニルメチル（２Ｅ）−３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）−２−プロペノエート
４−｛（１Ｅ）−３−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロペン−１−イル｝−１−ナフタレンカルボン酸（６３．３ｇ）の酢酸エチル（５７０ｍｌ）中混合物を２５〜３５℃で１０〜１５分間攪拌する。２５〜３５℃にてトリエチルアミン（７３．６ｇ）を約１０分かけて加え、続いてにてＴＢＴＵ（６１．２ｇ）を約５分かけて加える。この混合物を約３５分間攪拌し、その後０〜１０℃に冷却する。０〜１０℃にて４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５７ｇ）の酢酸エチル（５７０ｍｌ）溶液を約１５分かけて加えて、約１５分間攪拌する。温度をゆっくり２５〜３５℃に上げて、２．５〜３．５時間攪拌する。酢酸エチル（５７０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５７０ｍｌ）を加え、約７０分間２５〜３５℃にて攪拌する。水相を分離し、酢酸エチル層を水（５７０ｍｌ）および塩化ナトリウム水溶液溶液（５７０ｍｌ）で洗浄する。この有機層を減圧下約５５℃以下で濃縮して、濃厚な液体を得る。アセトン（１１４ｍｌ）を加え、その溶液を２５〜３５℃に冷却し、約２０分間攪拌する。ｎ−ヘプタン（１１４ｍｌ）をゆっくり加え、その混合物をこの後０〜５℃に冷却し、約６０分間攪拌し、その固形物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン（５７ｍｌ）で洗浄する。この固形物を真空下３５〜４０℃で乾燥させて、標題の化合物（４７ｇ）を得る。
【０１７９】
（実施例２）（ステージ１１）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、遊離塩基
フェニルメチル−（２Ｅ）−３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）−２−プロペノエート（４７ｇ）のメタノール（７０５ｍｌ）溶液を水素化フラスコに加える。１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．７５ｇ、５０％湿り）を加え、この混合物を６０〜７０ｐｓｉの水素圧下で４０〜４５℃に加熱し、約２〜３時間震盪する。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２３５ｍｌ）で洗浄する。濾液を真空下約６０℃以下の温度で濃縮して、標題の化合物（３７．２ｇ）を得る。
ＮＭＲ分析により、この化合物が表題の化合物であることが確認された。
【０１８０】
（実施例３）
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、塩酸塩
窒素下３０〜３５℃にて３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸（３２１．２ｇ）を５〜１０分かけてイソプロパノール（１．９３Ｌ）に加え、約３００〜４００ｒｐｍで攪拌した。さらなるイソプロパノール（１．６１Ｌ）を加え、この混合物を６５〜７０℃に温めて溶液を得、これをこの後４０〜４５℃に冷却し、約３００ｒｐｍで攪拌した。濃塩酸（５０ｍｌ）を約１時間かけて加え、約４０分後、真正の３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、塩酸塩シード（１．６ｇ）をイソプロパノール（約１０〜１２ｍｌ）中スラリーとして加えた。この混合物をこの後約４時間かけて約１５℃に冷却した。混合物をこの後この温度で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、その固形物をイソプロパノール（１．２Ｌおよび０．６Ｌ）で洗浄し、この後この固形物を約４時間吸引乾燥して、その後真空下２１時間５０〜６０℃で乾燥させて、表題化合物（乾燥重量２３６ｇ）を得た。
【０１８１】
シードは以下のようにして調製した：遊離塩基（３００ｍｇ）を加熱しながらイソプロパノール（３．３ｍｌ）に溶解させる。周囲温度にて濃塩化水素（３７％、０．０４６５ｍｌ、１．０５当量）をこの遊離塩基溶液に加えた。反応物を温度周期（０〜４０℃）に週末の間放置しておいた。その白色の固形物を単離し、イソプロパノールで洗浄し、約２時間空気乾燥させ、その後真空オーブン中で一晩４０℃にて乾燥させた（重量１３７ｍｇ）。
【０１８２】
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）の代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【０１８３】
ピーク角度は以下の表にまとめられている。
【表２】
【０１８４】
およそ１６４℃の融点を有する３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）の代表的なＤＳＣ温度記録図を図２に示す。
【０１８５】
生物学的データ
本発明の化合物は、以下の、または同じようなアッセイに従って、インビトロおよび／またはインビボの生物学的活性について試験され得る。
【０１８６】
Ｈ１受容体細胞系の作出およびＦＬＩＰＲアッセイプロトコル
【０１８７】
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作出
ヒトＨ１受容体は、文献［Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)］に記載されている既知の手順を用いてクローン化され得る。ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、文献［Br. J. Pharmacol., 117(6):1071 (1996)］に記載されている既知の手順に従って作出され得る。
【０１８８】
ヒスタミンＨ１官能拮抗薬アッセイ：官能ｐＫｉ値の決定
ヒスタミンＨ１細胞系を、非コート黒色壁透明底３８４ウェル組織培養プレート中の、１０％透析ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０２４）が補充されたアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２２５６１−０２１）に接種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩保持する。
【０１８９】
各ウェルから過剰の培地を除去して１０μｌを残す。各ウェルに３０μｌの負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４）を加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートする。
【０１９０】
Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドに必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（または対照としての１０μｌ Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。プレートをこの後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）に記載されているようにして、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度のヒスタミン１０μｌを加える前および後に、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。
【０１９１】
官能拮抗は、ＦＬＩＰＲ（商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定されるヒスタミン誘発蛍光発光増大の抑制によって示される。濃度影響曲線から、官能アフィニティーは、標準的な薬理数学解析によって決定される。
【０１９２】
ヒスタミンＨ１官能拮抗アッセイ：拮抗薬ｐＡ２の決定
ヒスタミンＨ１受容体発現ＣＨＯ細胞を、上述したようにして非コート黒色壁透明底９６ウェル組織培養プレート中に接種する。
【０１９３】
一晩培養させた後、各ウェルから増殖培地を除去し、２００μｌリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、５０μｌ負荷染料（Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍで７．４０に調整）に希釈された２５０μＭ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、１μＭ Ｆｌｕｏ−４）で置き換える。細胞を３７℃で４５分間インキュベートする。負荷緩衝液を除去し、細胞を上記と同じように洗浄して、９０μｌのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドを各ウェルに加える。Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシドに必要とされる濃度まで希釈された１０μｌの試験化合物（または対照としての１０μｌ Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液＋プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
【０１９４】
プレートをこの後ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）の中に入れて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136）に記載されているようにして、１ｍＭ〜０．１ｎＭの濃度範囲に亘る５０μｌヒスタミンを加える前および後に、細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタリングする。ヒスタミンに対しての最大応答の５０％応答を生じるのに必要とされるヒスタミン濃度であるヒスタミンＥＣ５０を決定するための標準的な４パラメータ論理式を用いて、得られる濃度応答曲線を非線型回帰により解析する。拮抗薬ｐＡ２を以下の標準式を用いて計算する：ｐＡ２＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ［Ｂ］（式中、ＤＲ＝用量比で、ＥＣ５０拮抗薬処理／ＥＣ５０対照と定義され、［Ｂ］＝拮抗薬の濃度）。
【０１９５】
２．Ｈ３受容体細胞系作出、膜調製および官能ＧＴＰγＳアッセイプロトコル
【０１９６】
ヒスタミンＨ３細胞系の作出
ヒスタミンＨ３ ｃＤＮＡを、その保有ベクターであるｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）から、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１によるプラスミドＤＮＡの制限消化により単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中にライゲーションする。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（誘導物質の不存在下では導入遺伝子発現がスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされるシステム）を、米国特許第５３６４７９１号、第５８７４５３４号および第５９３５９３４号明細書に記載されているように実行する。ライゲーションされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在しているｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞のセレクションを可能にする抗生物質）を５０μｇ／ｍｌで含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に植え付ける。再ライゲーションされたプラスミドを含有しているコロニーを制限分析により明らかにする。哺乳動物細胞へのトランスフェクション用ＤＮＡを、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミド含有宿主細菌の２５０ｍｌ培養液から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて製造者ガイドライン（Ｑｉａｇｅｎ）のとおりに単離する。
【０１９７】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）が前もってトランスフェクションされたＣＨＯ Ｋ１細胞を、１０％（体積／体積）透析仔ウシ血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）が補充されたＨａｍｓ Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有しているＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍに、使用２４時間前に、Ｔ７５フラスコあたり２×１０６細胞で接種する。Ｌｉｐｏｆｅｃｔアミンｐｌｕｓを用いて製造者ガイドライン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って細胞にプラスミドＤＮＡをトランスフェクションする。トランスフェクション４８時間後、細胞を、５００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ（商標）が補充された完全培地中に入れる。
【０１９８】
セレクション１０〜１４日後、培養培地に１０ｎＭ Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を加えて、受容体の発現を誘導する。誘導１８時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてフラスコから細胞を引き離し、続いてリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、その後フェノールレッドを含まない、またＥａｒｌｅｓ ｓａｌｔｓおよび３％Ｆｏｅｔａｌ ＣｌｏｎｅＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が補充された、Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）含有Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍに再懸濁させる。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して作製されたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、氷上で６０分間インキュベートし、続いてソート培地中で２回洗浄することにより、およそ１×１０７細胞を受容体発現について調べる。Ａｌｅｘａ ４８８蛍光発光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）がコンジュゲートされたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間細胞をインキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出する。Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍで２回さらに洗浄した後、細胞を５０μｍ Ｆｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で濾過し、その後Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｕｎｉｔが装着されたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析する。対照細胞は、同じように処理された非誘導性細胞である。陽性に染色された細胞を、５００μｇ／ｍｌ Ｚｅｏｃｉｎ（商標）含有Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｅｄｉｕｍが入っている９６ウェルプレート中に単一細胞としてソートし、増殖させてから、受容体発現について抗体およびリガンドの結合についての研究により再分析する。クローン、３Ｈ３、を選択して膜調製する。
【０１９９】
培養細胞からの膜調製
このプロトコルの全てのステップは、４℃で行い、また試薬は予冷する。細胞ペレットを１０体積の均質化緩衝液（５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨでｐＨ７．４、１０−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ））に再懸濁させる。細胞をこの後１リットルガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒間バーストすることによりホモジナイズし、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。上澄み液をこの後４８，０００ｇで３０分間スピンさせる。ペレットを、５秒間ボルテックスすることにより均質化緩衝液（４×元の細胞ペレットの体積）に再懸濁させ、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズする（１０〜１５ストローク）。この時点で調製物をポリプロピレンチューブ中にアリコートし、−８０℃で保存する。
【０２００】
ヒスタミンＨ３官能拮抗薬アッセイ
単白色３８４ウェルプレート中でアッセイされている各化合物に対して：
（ａ）必要とされる濃度までＤＭＳＯに希釈された０．５μｌの試験化合物（または対照としての０．５μｌ ＤＭＳＯ）；
（ｂ）Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上述した方法に従って調製）と混合し、１０μＭ最終アッセイ濃度を含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）に希釈して、５μｇ蛋白、ウェルあたり０．２５ｍｇビーズ、およびグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液に希釈）３０μｌの最終体積を得、これをローラー上で６０分間室温にてインキュベートすることによって調製された３０μｌビーズ／膜／ＧＤＰミックス；
（ｃ）１５μｌ ０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ミリモル）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０である結果をもたらす濃度の）
を加える。
【０２０１】
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘ計数器で５分間／プレート計数する。４パラメーター論理式を用いてデータを解析する。基底活性、すなわちウェルにヒスタミンを加えていないものを最小値として用いる。
【０２０２】
インビボ抗炎症膨疹および潮紅モデル
雄Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット５００ｇ〜１ｋｇに試験化合物またはビヒクルを、１ｍｌ注射器を用いて口腔の中に（０．５ｍｌ／ｋｇｐ．ｏ．）、または耳辺縁静脈から（０．３３ｍｌ／ｋｇｉ．ｖ．）投与する。化合物は、５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。
【０２０３】
経口化合物投与２時間後かまたは静脈内化合物投与１５分後に、モルモットをイソフルラン（５％、２〜３ｌ／ｍｉｎ Ｏ２）で麻酔して、耳辺縁静脈から０．３３ｍｌ／ｋｇｉ．ｖ．、エバンスブルー溶液（生理食塩水中２％）を与えた。
【０２０４】
エバンスブルーの投与直後、且つまだイソフルラン下にある間に、動物を腹臥位に配置して、背部分の毛を剃る。ヒスタミン（１０μｇ／１００μｌ×４）およびビヒクル（１×１００μｌ ＰＢＳ）を、毛を剃った背部表面に皮内注入する。
【０２０５】
ヒスタミン負荷試験の後、動物を麻酔から回復させ、そして３０分後にペントバルビトンのｉ．ｐ．過剰投与で安楽死させた。背部皮膚を慎重に除去し、測位カリパスを用いて内部皮膚表面から２つの直交直径を測ることにより膨疹部分（青色に染色）を測定して、その平均半径を計算する。この値を用いて各膨疹の面積を計算し、そして続いて全てのヒスタミン誘導膨疹の平均値を各動物に対して計算する。ビヒクル負荷試験膨疹中にエバンスブルーが認められる場合は、その動物はデータセットから排除する。
【０２０６】
各試験化合物に対して用量応答曲線を作成する。各投与の経路（経口または静脈内）についてのＩＤ５０値が計算され得る。
【０２０７】
ＣＮＳ浸透
【０２０８】
（ｉ）ボーラス投与によるＣＮＳ浸透
化合物を雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で静脈内投与する。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。投与５分後に、血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に採取し、脳も、脳浸透を評価するために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルは蛋白沈殿を用いて調製し、脳サンプルは、均質化およびそれに続いての蛋白沈殿による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液および脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により決定する。
【０２０９】
（ｉｉ）定常状態静脈内輸液後のＣＮＳ浸透
負荷用量の化合物を雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに０．４ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で与える。化合物を、この後、０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈの見かけ用量濃度で４時間静脈内輸液する。化合物は２％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ２００／６８％水に製剤化する。投与０．５、１．５、２．５、３、３．５および４時間後に連続的または終末の血液サンプルを採取する。最終血液サンプルをイソフルランによる終末麻酔下に集め、脳も、脳浸透の評価のために取り出す。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。分析のためには血液サンプルは蛋白沈殿を用いて調製し、脳サンプルは、均質化およびそれに続いての蛋白沈殿による脳からの薬物の抽出を用いて調製する。血液および脳抽出物中の親薬物の濃度を、化合物特異的質量転移を用いる定量ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により決定する。
【０２１０】
ラット薬理動態
化合物を雄ＣＤ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１回の静脈内または経口投与によりそれぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの見かけ用量濃度で投与する。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％ＰＥＧ２００／５０％水に製剤化する。静脈内プロファイルは、投与０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、および７時間後（一部の研究では１２時間および２４時間サンプルが採取され得る）に連続的または終末の血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロファイルは、投与０．２５、０．５、１、２、４、７および１２時間後（一部の研究では２４時間および３０時間サンプルが採取され得る）に連続的または終末の血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルを蛋白沈殿によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロファイルを作成し、ノンコンパートメントＰＫアナリシスを用いて、半減時間、クリアランス、分布容積および経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
【０２１１】
イヌ薬理動態
化合物を雄ビーグル犬に１回の静脈内または経口投与によりそれぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの見かけ投与濃度で投与する。この研究は、同じイヌがいずれの投与事象にも用いられ且つその投与事象が１週間離して行われるようなクロスオーバーデザインにより行う。化合物は５％ＤＭＳＯ／４５％Ｐｅｇ２００／５０％水に製剤化する。静脈内プロファイルは、投与０．０８３、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６および１２時間後（一部の研究では２４時間サンプルが採取され得る）に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロファイルは、投与０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、１２および２４時間後に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルは直接ヘパリン試験管に採取する。血液サンプルを蛋白沈殿によって調製し、化合物特異的質量転移を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる定量分析に付す。薬物濃度−時間プロファイルを作成し、ノンコンパートメントＰＫアナリシスを用いて、半減時間、クリアランス、分布容積および経口バイオアベイラビリティの推定値を求める。
【０２１２】
結果
これらのアッセイまたは同じようなアッセイで、実施例１および３の化合物は、
（ｉ）実施例１ではおよそ７．４そして実施例３ではおよそ７．３のＨ３における平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）
（ｉｉ）実施例１ではおよそ７．８そして実施例３ではおよそ７．９のＨ１における平均ｐＫｉ（ｐＫｂ）、および実施例３では約８．１のｐＡ２
（ｉｉｉ）インビボの抗炎症活性（膨疹および潮紅モデルで約０．６ｍｇ／Ｋｇｉ．ｖ．および約２．８ｍｇ／Ｋｇ経口のＩＤ５０（実施例３））
（ｉｖ）ラットおよびイヌでの経口バイオアベイラビリティ（実施例１ではラットで約５９％、そして実施例１および３のデータを組み合わせるとイヌで約６０％）
（ｖ）ラットおよびイヌでの低い血漿クリアランス（実施例１のラットで約４〜５時間（ＩＶ経路）の半減時間、および実施例１および３のデータを組み合わせるとイヌでおよそ３時間の半減時間）
（ｖｉ）５０ｎｇ／ｇｍ未満（実施例１および３）の低いＣＮＳ浸透
を有していた。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）についてのＸＲＰＤパターンを示すものである。
【図２】３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸の塩酸塩（実施例３）のＤＳＣ温度記録図を示すものである。観察される事象：出現温度がおよそ１６４℃の、サンプルの融解による吸熱。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換され得、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨを表す］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
ナフタレン環が、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換され得、そしてＲ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、またはその塩。
【請求項４】
化合物が、薬学的に許容される塩の形態にある、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、塩酸塩の形態にある請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
治療で使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療で使用するための請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
場合により１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と一緒に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の他の治療用化合物とを含む組み合わせ。
【請求項１１】
炎症性および／またはアレルギー性障害を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
障害が、アレルギー性鼻炎である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療または予防を必要とする患者に請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、炎症性および／またはアレルギー性障害を治療または予防するための方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ナフタレン環は、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換され得、そしてＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＨを表す］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
ナフタレン環が、２、３、４、５、６、７または８位においてＲ１によって置換され得、そしてＲ１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
３−（４−｛［４−（４−｛［３−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−ナフタレニル）プロパン酸、またはその塩。
【請求項４】
化合物が、薬学的に許容される塩の形態にある、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、塩酸塩の形態にある請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
治療で使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療で使用するための請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
アレルギー性鼻炎の治療で使用するための請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
場合により１種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と一緒に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる組成物。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の他の治療用化合物とを含む組み合わせ。
【請求項１１】
炎症性および／またはアレルギー性障害を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
障害が、アレルギー性鼻炎である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
炎症性および／またはアレルギー性障害の治療または予防を必要とする患者に請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、炎症性および／またはアレルギー性障害を治療または予防するための方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５２０００１（Ｐ２００９−５２０００１Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６４３２（Ｐ２００８−５４６４３２）
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１６９１
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９９４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１６９１
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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