特定のメラトニン誘導体を使用する処置方法
メラトニン誘導体を使用して、不安障害、情動障害、肥満、頭蓋内損傷、脊髄損傷、神経変性障害、硬化症、片頭痛、線維筋痛症および脳血管疾患を処置するための方法が開示される。開示される方法において使用するための特定のメラトニン誘導体は、β−メチル−６−クロロメラトニン（その他、（Ｒ）−Ｎ−［２−（Ｓ−クロロ−Ｂ−メトキシ−１Ｈ−インドール−Ｓ−イル）プロピル］アセトアミドと呼ばれる）である。さらに、本発明のメラトニン誘導体は、好ましい処置投与量（一日あたり、２０ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分）において毒性を有さない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年３月３１日に出願された、米国仮特許出願第６０／６６６，９５４号（Ｚｅｍｌａｎ）（参考として本明細書に援用される）に関し、そしてこの仮特許出願からの優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本出願は、本明細書に規定される数種の病状（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置するための、メラトニン誘導体の使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、不安障害、情動障害、肥満、頭蓋内損傷、脊髄損傷、アルツハイマー型の認知症、パーキンソン病、硬化症、片頭痛、線維筋痛症および脳血管疾患から選択される病状を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に：
【０００４】
【化２】
から選択されるメラトニン誘導体の安全かつ有効な量を投与することによるものであり、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロアセチル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベンゾイル、または、ハロもしくはメチルで置換されたベンゾイルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々別個に水素またはハロであり、；そして
Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素である場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明に使用されるメラトニン誘導体は既知である。一群（１９９７年８月５日に発行された米国特許第５，６５４，３２５号（Ｆｌａｕｇｈ）（参考として本明細書に援用される）に記載される）は、以下：
【０００６】
【化３】
の式を有し、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロアセチル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベンゾイル、または、ハロもしくはメチルで置換されたベンゾイルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々別個に水素またはハロであり、；そして
Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素である場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない。
【０００７】
一実施形態において、特許請求される処置方法において使用するための化合物としては、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル（特に、メチル）であり、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（特に、メチル）であり、かつＲ４が水素である、化合物が挙げられる。このような化合物のうち、別の実施形態としては、Ｒ２およびＲ７が、各々別個にＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である化合物が挙げられる。このような化合物の例としては、Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ− ６−フルオロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−エチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６，７−ジクロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、およびＮ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、ならびにこれらの化合物の混合物が挙げられる。
【０００８】
本発明において使用するための具体的な化合物は、β−メチル−６−クロロメラトニン（その他、（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミドと呼ばれる）である。
【０００９】
これらの化合物は周知であり、当該分野で開示されている方法によって製造することができる。これらの化合物の調製を教示する代表的な刊行物としては、１９７８年５月２日に発行された米国特許第４，０８７，４４４号（Ｆｌａｕｇｈら）；１９８６年９月３０日に発行された米国特許第４，６１４，８０７号（Ｆｌａｕｇｈ）；および１９９１年３月５日に発行された米国特許第４，９９７，８４５号（Ｆｌａｕｇｈ）（これらの全ては、参考として本明細書に援用される）が挙げられる。
【００１０】
本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、以下の状態を処置するために使用され得る（これらの全ては、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，２０００によって公開されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）、または、世界保健機関（ＷＨＯ），Ｇｅｎｅｖａ，１９９２によって公開されたＴｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに記載されている）：
不安障害−パニック発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害を含む；
情動障害−双極性障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害を含む；
頭蓋内損傷−外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）、閉鎖性頭部外傷、開放性頭部外傷を含む；
脊髄損傷；
肥満−病的肥満を含む；
神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患−アルツハイマー型の認知症（アルツハイマー病を含む）およびパーキンソン病を含む；
硬化症−筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を含む；
片頭痛−古典的片頭痛、普通片頭痛、群発性頭痛、神経痛を含む；
線維筋痛症；ならびに
脳血管疾患−クモ膜下出血、脳内出血、脳梗塞、脳卒中、および大脳動脈瘤を含む。
【００１１】
本明細書に記載されるように、本発明は、具体的に規定されるメラトニンアナログを使用して、特定の精神障害および中枢神経系障害を処置する方法を提供する。特許請求されるメラトニンアナログは、メラトニンレセプターに対して顕著な親和性を示す。例えば、本発明の一化合物であるβ−メチル−６−クロロメラトニンは、メラトニンレセプターへの高い親和性結合を示す（Ｍｕｌｃｈａｈｅｙら、２００４）。本発明の処置方法は、上記の障害を処置する、公知である以前の方法よりも、効能、作用の持続時間および副作用に関してより有効であると考えられている。さらに、本発明のメラトニンアナログは、好ましい処置投与量（一日あたり、２０ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分）において毒性を有さないと考えられており、それゆえ、上記の障害の処置において、有意な改善を示す。例えば、一日あたり、２０ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物（β−メチル−６−クロロメラトニン）によるヒトの処置は、プラシーボ措置と比較して、有意な副作用はもたらさなかった（Ｚｅｍｌａｎら、２００５）。
【００１２】
（参考文献）
【００１３】
【化４】
（肥満）
メラトニンは、肥満に対して有効な処置である（Ｂａｒｒｅｎｅｔｘｅら、２００４）。ヒト食事誘発性肥満の前臨床モデルにおいて、毎日のメラトニン投与は、高脂肪食を与えた被験体において有意に体重を減少させた（Ｐｒｕｅｔ−Ｍａｒｃａｓｓｕｓら、２００３）。この有意な体重の減少は、毎日のメラトニン処置の開始から５日目には早くも観察され、メラトニン処置の経過の全てにわたって継続した。食事誘発性肥満を処置することにおけるメラトニンの効能に加え、メラトニンはまた、中年性肥満を処置することにおいても有効である（Ｗｏｌｄｅｎ−Ｈａｎｓｏｎら、２０００）。例えば、メラトニンによる毎日の処置は、中年性肥満の前臨床モデルにおいて有意に体重を減少させた（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９９）。重要なことに、このメラトニン誘導性の中年性肥満の減少は、除脂肪体重ではなく、脂肪含量（ｆａｔ ｃｏｎｔｅｎｔ）の有意な減少に起因し、肥満の処置のためのメラトニンの効果をさらに示した。本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、肥満を処置するために有効である。
【００１４】
（参考文献）
【００１５】
【化５】
（片頭痛）
メラトニンは、片頭痛および他の型の頭痛に対する有効な処置であることが示されている（Ｇａｇｎｉｅｒ、２００１；Ｐｅｒｅｓ、２００５）。例えば、前兆を伴うか、または伴わない片頭痛を有すると診断された患者が、メラトニンを使用して毎日処置された（Ｐｅｒｅｓら、２００４）。この研究において、メラトニン処置は、頭痛の頻度において有意な減少および頭痛の強度において減少をもたらし、片頭痛の処置に関してメラトニンの効能を明確に示した。本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、片頭痛の処置に関して同様に有効である。
【００１６】
（参考文献）
【００１７】
【化６】
（線維筋痛症）
メラトニンは、線維筋痛症に対する有効な処置であることが示されている。最近の研究において、線維筋痛症と診断された２０人の患者が、３０日間メラトニンで処置されている（Ｃｉｔｅｒａら、２０００）。線維筋痛症の中心的な症状（ｃｏｒｅ ｓｙｍｐｔｏｍ）において有意な改善（疼痛の重症度および圧痛点の数における改善、ならびに、臨床上の改善についてのより肯定的な患者の評価および医師の評価を含む）が、観察された。同様な研究において、線維筋痛症患者は、メラトニンによって毎日処置された（Ａｃｕｎａ−Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏら、２００６）。処置の終了時に、この研究における全ての患者が、有意な改善（疼痛および疲労（線維筋痛症の２つの主症状）の欠如が挙げられる）を報告した。本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、同様に線維筋痛症の処置に対して有効である。
【００１８】
（参考文献）
【００１９】
【化７】
（情動障害および不安障害）
本発明の化合物は、情動障害（うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害および双極性障害）および不安障害（全般性不安障害、パニック発作、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害）を処置することにおいて有効である。本発明の化合物の効能は、感情障害（情動障害および不安障害を含む）の十分認められている前臨床モデルである、オープンフィールド試験を使用して実証された（ＲａｍｏｓおよびＭｏｒｍｅｄｅ、１９９８）。図１および２に示されるように、イミプラミン（ヒトにおける情動障害の処置に関して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている）のような化合物は、オープンフィールド試験（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、２００６）において、立ち上がり挙動（ｒｅａｒｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を有意に減少させ、かつ静止挙動（ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）を有意に増大させる。したがって、オープンフィールド試験において、立ち上がり挙動を減少させ、かつ静止挙動を増大させる化合物は、この前臨床モデルにおいて、情動障害および不安障害に対する有効な処置であると考えられている。（ＲａｍｏｓおよびＭｏｒｍｅｄｅ、１９９８）。本発明の一化合物の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００２０】
被験体は、体重２５０〜３００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットであり、これらを、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、温度および湿度管理された動物施設に収容し、食料および水を適宜に利用可能にさせた。挙動試験（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ）を、照明を消して２時間後に行った。被験体を、以下の３つの処置に無作為に割り当てた：β−メチル−６−クロロメラトニン、ＦＤＡに認可されている抗うつ薬イミプラミン、またはビヒクルコントロール。β−メチル−６−クロロメラトニンを、２つの用量（１０および１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で投与し、イミプラミンは、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で投与、そして同等の容積でビヒクルをｉ．ｐ．投与した。全ての投与は、オープンフィールド試験の１時間前に行った。全ての処置（処置あたり８匹の動物）は、１匹の動物に対し１回投与した（薬物の反復投与はしない）。
【００２１】
オープンフィールド試験の手順は、先に記載されている（Ｈｅｒｍａｎら、２００３）。簡潔に述べると、オープンフィールド装置（ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ）は、等しい大きさの３６個の正方形に区切られた、３６インチ×３６インチの白色ＰＬＥＸＩＧＬＡＳ（登録商標）囲い（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）である。動物を、この装置内に置き、５分間この環境を探索させる。セッションを、ビデオテープに録画し、処置条件について判別不能にした（ｂｌｉｎｄｅｄ）試験者により挙動に関してスコア付けする。挙動は、２つの主要な結果の尺度（立ち上がりおよび静止）、および毛づくろい；鎮静の二次的な尺度：全体的な移動度および四分円の横断（ｑｕａｄｒａｎｔ ｃｒｏｓｓｉｎｇ）についてスコア付けする。
【００２２】
オープンフィールド挙動に対する、β−メチル−６−クロロメラトニン（オープンフィールド試験の１時間前に、１０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、イミプラミン（オープンフィールド試験の１時間前に、１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびビヒクルコントロールの効果を測定した。立ち上がりおよび静止は、抗うつ活性の信頼できる尺度であるとみなされている（すわなち、ヒトにおけるうつ病の処置に関してＵＳＦＤＡに認可されている薬物は、立ち上がりを増大させ、かつ静止を減少させる）（図１および２）。この研究において、１０および１００ｍｇ／ｋｇの両方のβ−メチル−６−クロロメラトニン用量が、ビヒクルコントロールと比較して、立ち上がり挙動を有意に増大させた（両方に関してＰ＝０．００６、図１）。同様に、ＦＤＡに認可されている抗うつ薬イミプラミンは、立ち上がり挙動を有意に増大させた（Ｐ＝０．００５）。静止に関して、１０および１００ｍｇ／ｋｇの両方のβ−メチル−６−クロロメラトニンは、コントロールと比較して静止を有意に減少させた（各々Ｐ＝０．０１１および０．００３）。同様に、ＦＤＡに認可されている抗うつ薬イミプラミンは、静止を有意に減少させた（Ｐ＝０．０４３）。図２を参照のこと。全体的な移動度および四分円の横断に対し有意な薬物の効果は存在しなかった（Ｐ値＞０．１０）ので、β−メチル−６−クロロメラトニンのいずれの用量も鎮静効果を生じなかった。これらのデータは、この十分に確立された前臨床モデルにおいて、β−メチル−６−クロロメラトニンが、鎮静性ではない用量で、有意かつ信頼できる抗うつ／抗不安効果を実証することを示す。
【００２３】
（参考文献）
【００２４】
【化８】
（頭蓋内損傷および脊髄損傷を含む中枢神経系の損傷）
本発明の化合物は、中枢神経系の損傷（頭蓋内損傷（外傷性脳損傷（ＴＢＩ）とも呼ばれる）および脊髄損傷（ＳＣＩ）が挙げられる）を処置することにおいて有効である。本発明の化合物の効能は、ＴＢＩの十分認められている前臨床モデルを使用して実証された（Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉら、１９９８；Ｃｈｅｎら、２００３）。本発明の一化合物の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００２５】
被験体は、体重２５０〜３００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットであり、これらを、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、温度および湿度管理された動物施設に収容し、食料および水を適宜に利用可能にさせた。制御性皮質衝撃（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ）モデル（Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２０００ａ）を使用して、動物をＴＢＩに供した。動物を麻酔し、それらの脳皮質を曝露させた。直径５ｍｍの傾斜した先端を備えた、空気制御型（ｐｎｅｕｍａｔｉｃａｌｌｙ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）インパクターロッドを使用して、一方の皮質を１．５ｍｍの所定の深さまで３．５ｍ／秒で圧迫し、ＴＢＩを生じさせた。他方の皮質は傷つけずにインタクトなままにした。実験的なＴＢＩプロトコールにしたがって、動物を無作為に二群に分け、腹腔内へのビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇのβ−メチル−６−クロロメラトニンのいずれかによって処置した（２回の投薬；ＴＢＩから１５分後に最初の投薬、そして２４時間後に二回目の投薬）。動物を１６８時間（７日間）回復させた。７日目に、定量的体型測定画像分析（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して、皮質組織の損傷を評価した。定量的体型測定は、ＴＢＩにおける神経保護性（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）薬物の効能を評価するための「至適な基準（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）」とみなされている（Ｓｕｌｌｉｖａｎら、１９９９；Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２０００ａ；Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２０００ｂ）。傷つけられていない皮質に存在するインタクトな組織に対して正規化された傷つけた皮質内のインタクトな組織の量に基づいて、組織損傷％を算出した。ビヒクル処置されたＴＢＩラットと比較して、β−メチル−６−クロロメラトニン処置は、ＴＢＩラット内の損傷した皮質組織において、６８％と非常に有意な低減をもたらした（＊Ｐ＝０．０１；図３）。これらのデータは、β−メチル−６−クロロメラトニンが、ＴＢＩに関連する皮質組織損傷をブロックし、この前臨床モデルにおいて、ＴＢＩに対する有効な処置であることを示す。
【００２６】
（参考文献）
【００２７】
【化９】
（神経変性疾患）
本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンティングトン病（ＨＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））を処置することにおいて有効である。本発明の化合物の効能は、ＥＯＣ−２０小グリア細胞（炎症誘発性神経損傷（例えば、ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ）の十分認められている小グリア細胞培養物モデル（Ｈｅｎｓｌｅｙら、２００３；Ｗｅｓｔ、２００４））を使用して実証された。本発明の化合物の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００２８】
実験は、増大する濃度のβ−メチル−６−クロロメラトニンによって、ＴＮＦ−αで刺激されたＥＯＣ−２０細胞を処理すること、次に神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）関連マーカーを測定することから構成された。ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ関連病態生理学において、神経炎症は、小グリア細胞を活性化し、炎症性サイトカイン、活性酸素種（ＲＯＳ）および活性窒素種（ＲＮＳ）を産生させる（Ｄｅｃｋｅｌ、２００１；Ｃａｃｑｕｅｖｅｌ、２００４；ＭｃＧｅｅｒおよびＭｃＧｅｅｒ、２００４；Ｓａｒｇｓｙａｎら、２００５）。プロスタグランジン（ＰＧＥ２）（強力な炎症媒介因子）、および亜硝酸塩（ＲＮＳ産生の間接的な尺度）の増大は、ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ患者における炎症誘発性神経変性を示す（Ｍｉｌｓｔｉｅｎら、１９９４；Ｔｏｈｇｉら、１９９９；Ｄｅｃｋｅｌ、２００１；Ｃａｃｑｕｅｖｅｌ、２００４）。２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで処理されたＥＯＣ−２０細胞は、亜硝酸塩およびＰＧＥ２レベルの有意な増大をもたらした（Ｈｅｎｓｌｅｙら、２００３；Ｗｅｓｔ、２００４）。β−メチル−６−クロロメラトニンは、２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで刺激されたＥＯＣ−２０細胞において、亜硝酸塩産生を用量依存的な様式でブロックした（＊Ｐ＜０．０１；図４）。さらに、β−メチル−６−クロロメラトニンはまた、２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで刺激されたＥＯＣ−２０細胞において、ＰＧＥ２レベルの有意な増大も用量依存的な様式でブロックした（＊Ｐ＜０．０１；図５）。概して、これらのデータは、β−メチル−６−クロロメラトニンが神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ）に対する有効な処置であることを示す。
【００２９】
（参考文献）
【００３０】
【化１０】
（脳血管疾患）
本発明の化合物は、脳血管疾患（例えば、クモ膜下出血、脳卒中、脳梗塞、脳内出血および大脳動脈瘤）を処置することにおいて有効である。効能は、脳血管疾患の十分認められている前臨床モデルを使用して実証された（Ｖａｎｎｕｃｃｉ、２００１）。本発明の好ましい実施形態の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００３１】
被験体は、８〜１２週齢の成体の雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウスであり、これらを、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、温度および湿度管理された動物施設に収容し、食料および水を適宜に利用可能にさせた。これらのマウスを虚血性低酸素傷害（ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｊｕｒｙ）（ＩＨＩ）に供した。右総頚動脈を恒久的に咬合し、かつ麻酔下、ガスマスクを使用して３０分間、低酸素ガス（７．５％ Ｏ２）を送達することによって、傷害を付与した。動物の体温を、実験の間にわたって３６．５℃〜３７．５℃に維持した。薬物効能研究のために、β−メチル−６−クロロメラトニンを、低酸素症の３０分前および３０分後に０ｍｇ／ｋｇ（ビヒクルのみ）、１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。傷害から３日目に、定量的体型測定画像分析を使用して、動物から単離した、ニッスル染色した脳切片内の梗塞の大きさを評価した。ビヒクル処置ＩＨＩマウスと比較して、β−メチル−６−クロロメラトニン投与は、ＩＨＩマウス内の脳梗塞の大きさに３３〜４０％の低減をもたらした（図６）。β−メチル−６−クロロメラトニンにより付与された保護は用量依存的であった。これらのデータは、β−メチル−６−クロロメラトニンがＩＨＩに関連する組織損傷をブロックし、かつこの前臨床モデルにおいて、脳卒中に対する有効な処置であることを示す。
【００３２】
（参考文献）
【００３３】
【化１１】
不安障害および情動障害の処置は、本明細書において好ましい使用である。外傷性脳損傷、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置は、規定される化合物の抗酸化物質およびフリーラジカル清掃（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）能力に少なくとも部分的に基づくことが考えられる。
【００３４】
上記で考察されるように、規定されるメラトニン誘導体は、哺乳動物の列挙される障害を処置することにおいて有用である。このような方法は、望ましい治療介入（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）を達成するために、このような処置を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、１つ以上の規定される化合物の安全かつ有効な量を投与する工程を包含する。これらの化合物は、種々の経路（経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、または鼻内経路を含む）によって投与され得る。経口経路および経皮経路が好ましい。どのような経路が選択されても、このような投与は、製剤科学において周知の技術により調製される薬学的組成物によって達成される。
【００３５】
上記されたように、本発明の方法は薬学的組成物を利用する。このような組成物を製造する際に、通常、１つ以上の規定されるメラトニン誘導体（活性成分）は、キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはカプセル、小さな袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。このキャリアが希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体材料、半固体材料または液体材料であり得る。したがって、この組成物は、例えば、約０．０１重量％〜約１０重量％の活性化合物を含む、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小さな袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてか、または液体媒体中）、軟膏、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌の注射可能な溶液、ならびに、無菌包装された散剤の形態であり得る。
【００３６】
このようなキャリアは、薬学的処方物の分野において慣例的である。適切なキャリア、賦形剤および希釈剤の一部の例としては、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱油が挙げられる。処方物はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または矯味矯臭剤を含み得る。当該分野で周知の手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延性の放出を提供するように、組成物を処方することができる。
【００３７】
各々の投薬量が、約０，０５〜約１５０ｍｇの活性成分、より通常には、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分、さらにより通常には約２０〜約１００ｍｇの活性成分を含むように、組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単一の投薬量として適切な、物理的に分離した単位（ｕｎｉｔ）をいい、各々の単位は、１つ以上の適切な薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリアと結合して、所望の治療効果を生成するために、算出された所定量の活性材料を含む。
【００３８】
本発明の方法に使用される化合物は、列挙された障害を処置するために、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分、好ましくは、一日あたり約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分、さらにより好ましくは、一日あたり約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分の投薬量範囲にわたって有効である。したがって、本明細書で使用される場合、用語「安全かつ有効な量」とは、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分の投薬量範囲をいう。成人の処置において、単一用量または分割用量で、一日あたり約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分の範囲が好ましい。しかしながら、関連する状況（投与される化合物の選択、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の性質および重症度を含む）を鑑みて、実際に投与される化合物の量は、医師により決定されることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、抗うつ効果（立ち上がり挙動に関して）を提供する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図２】図２は、抗うつ効果（静止挙動に関して）を提供する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図３】図３は、外傷性脳損傷を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図４】図４は、神経変性疾患を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図５】図５は、神経変性疾患を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図６】図６は、脳血管疾患を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年３月３１日に出願された、米国仮特許出願第６０／６６６，９５４号（Ｚｅｍｌａｎ）（参考として本明細書に援用される）に関し、そしてこの仮特許出願からの優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本出願は、本明細書に規定される数種の病状（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置するための、メラトニン誘導体の使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、不安障害、情動障害、肥満、頭蓋内損傷、脊髄損傷、アルツハイマー型の認知症、パーキンソン病、硬化症、片頭痛、線維筋痛症および脳血管疾患から選択される病状を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする患者に：
【０００４】
【化２】
から選択されるメラトニン誘導体の安全かつ有効な量を投与することによるものであり、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロアセチル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベンゾイル、または、ハロもしくはメチルで置換されたベンゾイルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々別個に水素またはハロであり、；そして
Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素である場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明に使用されるメラトニン誘導体は既知である。一群（１９９７年８月５日に発行された米国特許第５，６５４，３２５号（Ｆｌａｕｇｈ）（参考として本明細書に援用される）に記載される）は、以下：
【０００６】
【化３】
の式を有し、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロアセチル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベンゾイル、または、ハロもしくはメチルで置換されたベンゾイルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々別個に水素またはハロであり、；そして
Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素である場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない。
【０００７】
一実施形態において、特許請求される処置方法において使用するための化合物としては、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル（特に、メチル）であり、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（特に、メチル）であり、かつＲ４が水素である、化合物が挙げられる。このような化合物のうち、別の実施形態としては、Ｒ２およびＲ７が、各々別個にＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である化合物が挙げられる。このような化合物の例としては、Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ− ６−フルオロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−エチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６，７−ジクロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、およびＮ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド、ならびにこれらの化合物の混合物が挙げられる。
【０００８】
本発明において使用するための具体的な化合物は、β−メチル−６−クロロメラトニン（その他、（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミドと呼ばれる）である。
【０００９】
これらの化合物は周知であり、当該分野で開示されている方法によって製造することができる。これらの化合物の調製を教示する代表的な刊行物としては、１９７８年５月２日に発行された米国特許第４，０８７，４４４号（Ｆｌａｕｇｈら）；１９８６年９月３０日に発行された米国特許第４，６１４，８０７号（Ｆｌａｕｇｈ）；および１９９１年３月５日に発行された米国特許第４，９９７，８４５号（Ｆｌａｕｇｈ）（これらの全ては、参考として本明細書に援用される）が挙げられる。
【００１０】
本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、以下の状態を処置するために使用され得る（これらの全ては、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，２０００によって公開されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）、または、世界保健機関（ＷＨＯ），Ｇｅｎｅｖａ，１９９２によって公開されたＴｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに記載されている）：
不安障害−パニック発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害を含む；
情動障害−双極性障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害を含む；
頭蓋内損傷−外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）、閉鎖性頭部外傷、開放性頭部外傷を含む；
脊髄損傷；
肥満−病的肥満を含む；
神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患−アルツハイマー型の認知症（アルツハイマー病を含む）およびパーキンソン病を含む；
硬化症−筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を含む；
片頭痛−古典的片頭痛、普通片頭痛、群発性頭痛、神経痛を含む；
線維筋痛症；ならびに
脳血管疾患−クモ膜下出血、脳内出血、脳梗塞、脳卒中、および大脳動脈瘤を含む。
【００１１】
本明細書に記載されるように、本発明は、具体的に規定されるメラトニンアナログを使用して、特定の精神障害および中枢神経系障害を処置する方法を提供する。特許請求されるメラトニンアナログは、メラトニンレセプターに対して顕著な親和性を示す。例えば、本発明の一化合物であるβ−メチル−６−クロロメラトニンは、メラトニンレセプターへの高い親和性結合を示す（Ｍｕｌｃｈａｈｅｙら、２００４）。本発明の処置方法は、上記の障害を処置する、公知である以前の方法よりも、効能、作用の持続時間および副作用に関してより有効であると考えられている。さらに、本発明のメラトニンアナログは、好ましい処置投与量（一日あたり、２０ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分）において毒性を有さないと考えられており、それゆえ、上記の障害の処置において、有意な改善を示す。例えば、一日あたり、２０ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物（β−メチル−６−クロロメラトニン）によるヒトの処置は、プラシーボ措置と比較して、有意な副作用はもたらさなかった（Ｚｅｍｌａｎら、２００５）。
【００１２】
（参考文献）
【００１３】
【化４】
（肥満）
メラトニンは、肥満に対して有効な処置である（Ｂａｒｒｅｎｅｔｘｅら、２００４）。ヒト食事誘発性肥満の前臨床モデルにおいて、毎日のメラトニン投与は、高脂肪食を与えた被験体において有意に体重を減少させた（Ｐｒｕｅｔ−Ｍａｒｃａｓｓｕｓら、２００３）。この有意な体重の減少は、毎日のメラトニン処置の開始から５日目には早くも観察され、メラトニン処置の経過の全てにわたって継続した。食事誘発性肥満を処置することにおけるメラトニンの効能に加え、メラトニンはまた、中年性肥満を処置することにおいても有効である（Ｗｏｌｄｅｎ−Ｈａｎｓｏｎら、２０００）。例えば、メラトニンによる毎日の処置は、中年性肥満の前臨床モデルにおいて有意に体重を減少させた（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、１９９９）。重要なことに、このメラトニン誘導性の中年性肥満の減少は、除脂肪体重ではなく、脂肪含量（ｆａｔ ｃｏｎｔｅｎｔ）の有意な減少に起因し、肥満の処置のためのメラトニンの効果をさらに示した。本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、肥満を処置するために有効である。
【００１４】
（参考文献）
【００１５】
【化５】
（片頭痛）
メラトニンは、片頭痛および他の型の頭痛に対する有効な処置であることが示されている（Ｇａｇｎｉｅｒ、２００１；Ｐｅｒｅｓ、２００５）。例えば、前兆を伴うか、または伴わない片頭痛を有すると診断された患者が、メラトニンを使用して毎日処置された（Ｐｅｒｅｓら、２００４）。この研究において、メラトニン処置は、頭痛の頻度において有意な減少および頭痛の強度において減少をもたらし、片頭痛の処置に関してメラトニンの効能を明確に示した。本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、片頭痛の処置に関して同様に有効である。
【００１６】
（参考文献）
【００１７】
【化６】
（線維筋痛症）
メラトニンは、線維筋痛症に対する有効な処置であることが示されている。最近の研究において、線維筋痛症と診断された２０人の患者が、３０日間メラトニンで処置されている（Ｃｉｔｅｒａら、２０００）。線維筋痛症の中心的な症状（ｃｏｒｅ ｓｙｍｐｔｏｍ）において有意な改善（疼痛の重症度および圧痛点の数における改善、ならびに、臨床上の改善についてのより肯定的な患者の評価および医師の評価を含む）が、観察された。同様な研究において、線維筋痛症患者は、メラトニンによって毎日処置された（Ａｃｕｎａ−Ｃａｓｔｒｏｖｉｅｊｏら、２００６）。処置の終了時に、この研究における全ての患者が、有意な改善（疼痛および疲労（線維筋痛症の２つの主症状）の欠如が挙げられる）を報告した。本明細書に記載されるメラトニン誘導体は、同様に線維筋痛症の処置に対して有効である。
【００１８】
（参考文献）
【００１９】
【化７】
（情動障害および不安障害）
本発明の化合物は、情動障害（うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害および双極性障害）および不安障害（全般性不安障害、パニック発作、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害）を処置することにおいて有効である。本発明の化合物の効能は、感情障害（情動障害および不安障害を含む）の十分認められている前臨床モデルである、オープンフィールド試験を使用して実証された（ＲａｍｏｓおよびＭｏｒｍｅｄｅ、１９９８）。図１および２に示されるように、イミプラミン（ヒトにおける情動障害の処置に関して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている）のような化合物は、オープンフィールド試験（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、２００６）において、立ち上がり挙動（ｒｅａｒｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を有意に減少させ、かつ静止挙動（ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）を有意に増大させる。したがって、オープンフィールド試験において、立ち上がり挙動を減少させ、かつ静止挙動を増大させる化合物は、この前臨床モデルにおいて、情動障害および不安障害に対する有効な処置であると考えられている。（ＲａｍｏｓおよびＭｏｒｍｅｄｅ、１９９８）。本発明の一化合物の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００２０】
被験体は、体重２５０〜３００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットであり、これらを、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、温度および湿度管理された動物施設に収容し、食料および水を適宜に利用可能にさせた。挙動試験（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ）を、照明を消して２時間後に行った。被験体を、以下の３つの処置に無作為に割り当てた：β−メチル−６−クロロメラトニン、ＦＤＡに認可されている抗うつ薬イミプラミン、またはビヒクルコントロール。β−メチル−６−クロロメラトニンを、２つの用量（１０および１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で投与し、イミプラミンは、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で投与、そして同等の容積でビヒクルをｉ．ｐ．投与した。全ての投与は、オープンフィールド試験の１時間前に行った。全ての処置（処置あたり８匹の動物）は、１匹の動物に対し１回投与した（薬物の反復投与はしない）。
【００２１】
オープンフィールド試験の手順は、先に記載されている（Ｈｅｒｍａｎら、２００３）。簡潔に述べると、オープンフィールド装置（ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ）は、等しい大きさの３６個の正方形に区切られた、３６インチ×３６インチの白色ＰＬＥＸＩＧＬＡＳ（登録商標）囲い（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）である。動物を、この装置内に置き、５分間この環境を探索させる。セッションを、ビデオテープに録画し、処置条件について判別不能にした（ｂｌｉｎｄｅｄ）試験者により挙動に関してスコア付けする。挙動は、２つの主要な結果の尺度（立ち上がりおよび静止）、および毛づくろい；鎮静の二次的な尺度：全体的な移動度および四分円の横断（ｑｕａｄｒａｎｔ ｃｒｏｓｓｉｎｇ）についてスコア付けする。
【００２２】
オープンフィールド挙動に対する、β−メチル−６−クロロメラトニン（オープンフィールド試験の１時間前に、１０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、イミプラミン（オープンフィールド試験の１時間前に、１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびビヒクルコントロールの効果を測定した。立ち上がりおよび静止は、抗うつ活性の信頼できる尺度であるとみなされている（すわなち、ヒトにおけるうつ病の処置に関してＵＳＦＤＡに認可されている薬物は、立ち上がりを増大させ、かつ静止を減少させる）（図１および２）。この研究において、１０および１００ｍｇ／ｋｇの両方のβ−メチル−６−クロロメラトニン用量が、ビヒクルコントロールと比較して、立ち上がり挙動を有意に増大させた（両方に関してＰ＝０．００６、図１）。同様に、ＦＤＡに認可されている抗うつ薬イミプラミンは、立ち上がり挙動を有意に増大させた（Ｐ＝０．００５）。静止に関して、１０および１００ｍｇ／ｋｇの両方のβ−メチル−６−クロロメラトニンは、コントロールと比較して静止を有意に減少させた（各々Ｐ＝０．０１１および０．００３）。同様に、ＦＤＡに認可されている抗うつ薬イミプラミンは、静止を有意に減少させた（Ｐ＝０．０４３）。図２を参照のこと。全体的な移動度および四分円の横断に対し有意な薬物の効果は存在しなかった（Ｐ値＞０．１０）ので、β−メチル−６−クロロメラトニンのいずれの用量も鎮静効果を生じなかった。これらのデータは、この十分に確立された前臨床モデルにおいて、β−メチル−６−クロロメラトニンが、鎮静性ではない用量で、有意かつ信頼できる抗うつ／抗不安効果を実証することを示す。
【００２３】
（参考文献）
【００２４】
【化８】
（頭蓋内損傷および脊髄損傷を含む中枢神経系の損傷）
本発明の化合物は、中枢神経系の損傷（頭蓋内損傷（外傷性脳損傷（ＴＢＩ）とも呼ばれる）および脊髄損傷（ＳＣＩ）が挙げられる）を処置することにおいて有効である。本発明の化合物の効能は、ＴＢＩの十分認められている前臨床モデルを使用して実証された（Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉら、１９９８；Ｃｈｅｎら、２００３）。本発明の一化合物の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００２５】
被験体は、体重２５０〜３００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットであり、これらを、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、温度および湿度管理された動物施設に収容し、食料および水を適宜に利用可能にさせた。制御性皮質衝撃（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ）モデル（Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２０００ａ）を使用して、動物をＴＢＩに供した。動物を麻酔し、それらの脳皮質を曝露させた。直径５ｍｍの傾斜した先端を備えた、空気制御型（ｐｎｅｕｍａｔｉｃａｌｌｙ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）インパクターロッドを使用して、一方の皮質を１．５ｍｍの所定の深さまで３．５ｍ／秒で圧迫し、ＴＢＩを生じさせた。他方の皮質は傷つけずにインタクトなままにした。実験的なＴＢＩプロトコールにしたがって、動物を無作為に二群に分け、腹腔内へのビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇのβ−メチル−６−クロロメラトニンのいずれかによって処置した（２回の投薬；ＴＢＩから１５分後に最初の投薬、そして２４時間後に二回目の投薬）。動物を１６８時間（７日間）回復させた。７日目に、定量的体型測定画像分析（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して、皮質組織の損傷を評価した。定量的体型測定は、ＴＢＩにおける神経保護性（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）薬物の効能を評価するための「至適な基準（ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）」とみなされている（Ｓｕｌｌｉｖａｎら、１９９９；Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２０００ａ；Ｓｕｌｌｉｖａｎら、２０００ｂ）。傷つけられていない皮質に存在するインタクトな組織に対して正規化された傷つけた皮質内のインタクトな組織の量に基づいて、組織損傷％を算出した。ビヒクル処置されたＴＢＩラットと比較して、β−メチル−６−クロロメラトニン処置は、ＴＢＩラット内の損傷した皮質組織において、６８％と非常に有意な低減をもたらした（＊Ｐ＝０．０１；図３）。これらのデータは、β−メチル−６−クロロメラトニンが、ＴＢＩに関連する皮質組織損傷をブロックし、この前臨床モデルにおいて、ＴＢＩに対する有効な処置であることを示す。
【００２６】
（参考文献）
【００２７】
【化９】
（神経変性疾患）
本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンティングトン病（ＨＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ））を処置することにおいて有効である。本発明の化合物の効能は、ＥＯＣ−２０小グリア細胞（炎症誘発性神経損傷（例えば、ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ）の十分認められている小グリア細胞培養物モデル（Ｈｅｎｓｌｅｙら、２００３；Ｗｅｓｔ、２００４））を使用して実証された。本発明の化合物の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００２８】
実験は、増大する濃度のβ−メチル−６−クロロメラトニンによって、ＴＮＦ−αで刺激されたＥＯＣ−２０細胞を処理すること、次に神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）関連マーカーを測定することから構成された。ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ関連病態生理学において、神経炎症は、小グリア細胞を活性化し、炎症性サイトカイン、活性酸素種（ＲＯＳ）および活性窒素種（ＲＮＳ）を産生させる（Ｄｅｃｋｅｌ、２００１；Ｃａｃｑｕｅｖｅｌ、２００４；ＭｃＧｅｅｒおよびＭｃＧｅｅｒ、２００４；Ｓａｒｇｓｙａｎら、２００５）。プロスタグランジン（ＰＧＥ２）（強力な炎症媒介因子）、および亜硝酸塩（ＲＮＳ産生の間接的な尺度）の増大は、ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ患者における炎症誘発性神経変性を示す（Ｍｉｌｓｔｉｅｎら、１９９４；Ｔｏｈｇｉら、１９９９；Ｄｅｃｋｅｌ、２００１；Ｃａｃｑｕｅｖｅｌ、２００４）。２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで処理されたＥＯＣ−２０細胞は、亜硝酸塩およびＰＧＥ２レベルの有意な増大をもたらした（Ｈｅｎｓｌｅｙら、２００３；Ｗｅｓｔ、２００４）。β−メチル−６−クロロメラトニンは、２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで刺激されたＥＯＣ−２０細胞において、亜硝酸塩産生を用量依存的な様式でブロックした（＊Ｐ＜０．０１；図４）。さらに、β−メチル−６−クロロメラトニンはまた、２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで刺激されたＥＯＣ−２０細胞において、ＰＧＥ２レベルの有意な増大も用量依存的な様式でブロックした（＊Ｐ＜０．０１；図５）。概して、これらのデータは、β−メチル−６−クロロメラトニンが神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ、ＡＤ、ＨＤおよびＰＤ）に対する有効な処置であることを示す。
【００２９】
（参考文献）
【００３０】
【化１０】
（脳血管疾患）
本発明の化合物は、脳血管疾患（例えば、クモ膜下出血、脳卒中、脳梗塞、脳内出血および大脳動脈瘤）を処置することにおいて有効である。効能は、脳血管疾患の十分認められている前臨床モデルを使用して実証された（Ｖａｎｎｕｃｃｉ、２００１）。本発明の好ましい実施形態の効能は、以下のプロトコールにしたがって実証された。
【００３１】
被験体は、８〜１２週齢の成体の雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウスであり、これらを、１２時間：１２時間の明暗サイクルで、温度および湿度管理された動物施設に収容し、食料および水を適宜に利用可能にさせた。これらのマウスを虚血性低酸素傷害（ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｊｕｒｙ）（ＩＨＩ）に供した。右総頚動脈を恒久的に咬合し、かつ麻酔下、ガスマスクを使用して３０分間、低酸素ガス（７．５％ Ｏ２）を送達することによって、傷害を付与した。動物の体温を、実験の間にわたって３６．５℃〜３７．５℃に維持した。薬物効能研究のために、β−メチル−６−クロロメラトニンを、低酸素症の３０分前および３０分後に０ｍｇ／ｋｇ（ビヒクルのみ）、１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。傷害から３日目に、定量的体型測定画像分析を使用して、動物から単離した、ニッスル染色した脳切片内の梗塞の大きさを評価した。ビヒクル処置ＩＨＩマウスと比較して、β−メチル−６−クロロメラトニン投与は、ＩＨＩマウス内の脳梗塞の大きさに３３〜４０％の低減をもたらした（図６）。β−メチル−６−クロロメラトニンにより付与された保護は用量依存的であった。これらのデータは、β−メチル−６−クロロメラトニンがＩＨＩに関連する組織損傷をブロックし、かつこの前臨床モデルにおいて、脳卒中に対する有効な処置であることを示す。
【００３２】
（参考文献）
【００３３】
【化１１】
不安障害および情動障害の処置は、本明細書において好ましい使用である。外傷性脳損傷、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置は、規定される化合物の抗酸化物質およびフリーラジカル清掃（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）能力に少なくとも部分的に基づくことが考えられる。
【００３４】
上記で考察されるように、規定されるメラトニン誘導体は、哺乳動物の列挙される障害を処置することにおいて有用である。このような方法は、望ましい治療介入（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）を達成するために、このような処置を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、１つ以上の規定される化合物の安全かつ有効な量を投与する工程を包含する。これらの化合物は、種々の経路（経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、または鼻内経路を含む）によって投与され得る。経口経路および経皮経路が好ましい。どのような経路が選択されても、このような投与は、製剤科学において周知の技術により調製される薬学的組成物によって達成される。
【００３５】
上記されたように、本発明の方法は薬学的組成物を利用する。このような組成物を製造する際に、通常、１つ以上の規定されるメラトニン誘導体（活性成分）は、キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはカプセル、小さな袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリア内に封入される。このキャリアが希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体材料、半固体材料または液体材料であり得る。したがって、この組成物は、例えば、約０．０１重量％〜約１０重量％の活性化合物を含む、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小さな袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてか、または液体媒体中）、軟膏、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌の注射可能な溶液、ならびに、無菌包装された散剤の形態であり得る。
【００３６】
このようなキャリアは、薬学的処方物の分野において慣例的である。適切なキャリア、賦形剤および希釈剤の一部の例としては、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、タルク、ステアリン酸マグネシウムならびに鉱油が挙げられる。処方物はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または矯味矯臭剤を含み得る。当該分野で周知の手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延性の放出を提供するように、組成物を処方することができる。
【００３７】
各々の投薬量が、約０，０５〜約１５０ｍｇの活性成分、より通常には、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分、さらにより通常には約２０〜約１００ｍｇの活性成分を含むように、組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単一の投薬量として適切な、物理的に分離した単位（ｕｎｉｔ）をいい、各々の単位は、１つ以上の適切な薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリアと結合して、所望の治療効果を生成するために、算出された所定量の活性材料を含む。
【００３８】
本発明の方法に使用される化合物は、列挙された障害を処置するために、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分、好ましくは、一日あたり約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分、さらにより好ましくは、一日あたり約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分の投薬量範囲にわたって有効である。したがって、本明細書で使用される場合、用語「安全かつ有効な量」とは、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分の投薬量範囲をいう。成人の処置において、単一用量または分割用量で、一日あたり約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分の範囲が好ましい。しかしながら、関連する状況（投与される化合物の選択、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の性質および重症度を含む）を鑑みて、実際に投与される化合物の量は、医師により決定されることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、抗うつ効果（立ち上がり挙動に関して）を提供する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図２】図２は、抗うつ効果（静止挙動に関して）を提供する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図３】図３は、外傷性脳損傷を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図４】図４は、神経変性疾患を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図５】図５は、神経変性疾患を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【図６】図６は、脳血管疾患を処置する、本発明の使用を実証する試験結果を報告する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安障害、情動障害、肥満、頭蓋内損傷、脊髄損傷、神経変性障害、硬化症、片頭痛、線維筋痛症および脳血管疾患から選択される状態を有する患者を処置する方法であって、該方法は、式：
【化１】
を有する化合物から選択されるメラトニン誘導体の安全かつ有効な量を、該患者へ投与することを包含し、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロアセチル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベンゾイル、または、ハロもしくはメチルで置換されたベンゾイルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々別個に水素またはハロであり、；そして
Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素である場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない、方法。
【請求項２】
前記メラトニン誘導体が、約０．１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メラトニン誘導体が、式（ｉｉ）の化合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２が、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲ４が水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ７が独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ７が両方ともメチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記メラトニン誘導体が、Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６−フルオロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−エチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６，７−ジクロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；およびこれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記メラトニン誘導体が、（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記メラトニン誘導体が、約２０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記メラトニン誘導体が、約２０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
不安障害、情動障害、頭蓋内損傷、脊髄損傷、神経変性疾患、および脳血管疾患から選択される状態を有する患者を処置するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
不安障害および情動障害から選択される状態を有する患者を処置するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
不安障害および情動障害から選択される状態を有する患者を処置するための、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
不安障害、情動障害、肥満、頭蓋内損傷、脊髄損傷、神経変性障害、硬化症、片頭痛、線維筋痛症および脳血管疾患から選択される状態を有する患者を処置する方法であって、該方法は、式：
【化１】
を有する化合物から選択されるメラトニン誘導体の安全かつ有効な量を、該患者へ投与することを包含し、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ４は、水素、ハロアセチル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、ベンゾイル、または、ハロもしくはメチルで置換されたベンゾイルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々別個に水素またはハロであり、；そして
Ｒ７は、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々水素である場合、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない、方法。
【請求項２】
前記メラトニン誘導体が、約０．１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メラトニン誘導体が、式（ｉｉ）の化合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２が、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲ４が水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ７が独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ７が両方ともメチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記メラトニン誘導体が、Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６−フルオロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−エチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６，７−ジクロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；Ｎ−［２−メチル−２−（５−メトキシ−６−クロロインドール−３−イル）エチル］アセトアミド；およびこれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記メラトニン誘導体が、（Ｒ）−Ｎ−［２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アセトアミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記メラトニン誘導体が、約２０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記メラトニン誘導体が、約２０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
不安障害、情動障害、頭蓋内損傷、脊髄損傷、神経変性疾患、および脳血管疾患から選択される状態を有する患者を処置するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
不安障害および情動障害から選択される状態を有する患者を処置するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
不安障害および情動障害から選択される状態を有する患者を処置するための、請求項１０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５３４６１６（Ｐ２００８−５３４６１６Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０４４５７（Ｐ２００８−５０４４５７）
【出願日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２１２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５４５５
【国際公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（５０７３２４３２６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２１２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０５４５５
【国際公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【出願人】（５０７３２４３２６）
【Ｆターム（参考）】
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