狼瘡の同定と治療のための方法及び組成物
狼瘡と関連する遺伝子バリエーションの固有の群を提供する。また、前記遺伝子バリエーションを検出するため及び狼瘡を発症するリスクを評価するため、並びに狼瘡を診断及び治療するための方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体が狼瘡を発達させるリスクにあるか否かの評価方法であって、被検体から得た生体試料において、狼瘡を発達させるリスクを示す遺伝子シグネチャーの存在を検出することを含み、このとき該遺伝子シグネチャーが図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰの群を含むものである方法。
【請求項２】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択されるおよそ１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０又は４０〜５０のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される２以上のＳＮＰ、３以上のＳＮＰ、４以上のＳＮＰ、５以上のＳＮＰ、６以上のＳＮＰ、７以上のＳＮＰ、８以上のＳＮＰ、９以上のＳＮＰ、１０以上のＳＮＰ、１１以上のＳＮＰ、１２以上のＳＮＰ、１３以上のＳＮＰ、１４以上のＳＮＰ、１５以上のＳＮＰ、１６以上のＳＮＰ、１７以上のＳＮＰ、１８以上のＳＮＰ、１９以上のＳＮＰ、２０以上のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記のＳＮＰの群が、表６から選択される１から１９のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記のＳＮＰの群が、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記のＳＮＰの群が、表７から１０に示すいずれかのＩＴＧＡＭ ＳＮＰから選択されるＩＴＧＡＭ ＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記のＳＮＰの群がさらに、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＳＮＰの群が、以下のｒｓ２１８７６６８、ｒｓ１０４８８６３１、ｒｓ７５７４８６５、ｒｓ９８８８７３９、ｒｓ１３２７７１１３、ｒｓ２４３１６９７、ｒｓ６５６８４３１、ｒｓ１０４８９２６５、ｒｓ２４７６６０１、ｒｓ２２６９３６８、ｒｓ１８０１２７４、ｒｓ４９６３１２８、ｒｓ５７５４２１７、ｒｓ６４４５９７５、ｒｓ３１２９８６０、ｒｓ１０５１６４８７、ｒｓ６８８９２３９、ｒｓ２３９１５９２およびｒｓ２１７７７７０のＳＮＰの群から選択される一又は複数のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
被検体における狼瘡の診断方法であって、被検体から得た生体試料において、狼瘡を示す遺伝子シグネチャーの存在を検出することを含み、このとき該遺伝子シグネチャーが図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰの群を含むものである方法。
【請求項１０】
(a) 少なくともおよそ１０ヌクレオチド長であるＰＲＯ関連のポリヌクレオチド又はその断片であって、このとき該ＰＲＯ関連のポリヌクレオチド又はその断片が図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを含むもの、又はb) (a)の相補鎖を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１１】
遺伝子バリエーションが、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)を含む遺伝子(又は制御領域)をコードするゲノムＤＮＡにある、請求項１０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１２】
ＳＮＰが遺伝子の非コード領域にある、請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１３】
ＳＮＰが遺伝子のコード領域にある、請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１４】
単離されたポリヌクレオチドがプライマーである、請求項１０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１５】
単離されたポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、請求項１０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１６】
(a) 図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを含むＰＲＯ関連のポリヌクレオチドの領域にハイブリダイズする対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチド、又は(b) (a)の相補鎖であるオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
ＳＮＰは、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)を含む遺伝子(又はその制御領域)をコードするゲノムＤＮＡにある、請求項１６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
ＳＮＰが遺伝子の非コード領域にある、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
ＳＮＰが遺伝子のコード領域にある、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドが対立遺伝子特異的なプライマーである、請求項１６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項１６に記載のオリゴヌクレオチドと、場合によって少なくとも一の酵素を含むキット。
【請求項２２】
少なくとも一の酵素がポリメラーゼである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
少なくとも一の酵素がリガーゼである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
請求項１６に記載のオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイ。
【請求項２５】
図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションの有無の検出方法であって、(a) 対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドの核酸へのハイブリダイゼーションに適切な条件下でバリエーションに特異的である対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドと、バリエーションを含むと思われる核酸とを接触させ、そして、(b) 対立遺伝子特異的なハイブリダイゼーションの有無を検出することを含む方法。
【請求項２６】
バリエーションが、図１から１７および表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションを含む核酸の増幅方法であって、(a) 該バリエーションの３'配列の核酸にハイブリダイズするプライマーと核酸とを接触させ、そして(b) プライマーを伸展させて該バリエーションを含む増幅産物を生成することを含む方法。
【請求項２８】
バリエーションが、図１から１７および表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物の生体試料の遺伝子型の決定方法であって、該生体試料から得た核酸材料において、図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションの有無を検出することを含む方法。
【請求項３０】
バリエーションが、図１から１７および表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
生体試料は、バリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか又は含むことが予測される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
生体試料が疾患組織である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
検出には、プライマー伸展アッセイ；対立遺伝子特異的なプライマー伸展アッセイ；対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ；対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ；５'ヌクレアーゼアッセイ；分子ビーコンを用いたアッセイ；及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
哺乳動物の狼瘡のサブ分類方法であって、哺乳動物から得た生体試料において、図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションの存在を検出することを含み、このとき該生体試料がバリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか含むことが予測されるものである方法。
【請求項３５】
バリエーションが遺伝子バリエーションである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
検出には、プライマー伸展アッセイ；対立遺伝子特異的なプライマー伸長アッセイ；対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ；対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ；５'ヌクレアーゼアッセイ；分子ビーコンを用いたアッセイ；及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
狼瘡を有する被検体が狼瘡治療薬に応答するか否かを予測するための方法であって、該被検体が図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内にバリエーションを含むか否かを決定することを含み、このときバリエーションがある場合に被検体が該治療薬に応答するであろうことが示される方法。
【請求項３９】
バリエーションが遺伝子バリエーションである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被検体の狼瘡の診断又は予後の予測の方法であって、被検体から得た生体試料由来のＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、
このとき(a) 該生体試料がバリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが予測されるものであり、
(b) 該バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含むか、又はＳＮＰに対応するヌクレオチド位置に位置するものであり、そして(c) バリエーションの存在が被検体での狼瘡の診断又は予後である方法。
【請求項４２】
被検体における狼瘡の診断又は予後予測における補助方法であって、被検体から得た生体試料由来のＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、
このとき(a) 該生体試料がバリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが予測されるものであり、
(b) 該バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含むか、又はＳＮＰに対応するヌクレオチド位置に位置するものであり、そして(c) バリエーションの存在が被検体での狼瘡の状態又は症状の診断又は予後である方法。
【請求項４３】
ＰＲＯ関連のポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列によってコードされるＰＲＯをコードする、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
連鎖不平衡領域は図１から１７及び表１から１０に示すものの一つである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
バリエーションが遺伝子又はその制御領域をコードするゲノムＤＮＡにあり、このときそれぞれの遺伝子又はその制御領域が図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４６】
ＳＮＰが遺伝子の非コード領域にある、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＳＮＰが遺伝子のコード領域にある、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
患者サブ集団の狼瘡を治療するために有効な治療薬の同定方法であって、薬剤の有効性を、患者サブ集団の単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置での遺伝子バリエーションの存在と相関させることを含み、このときＳＮＰが図１から１７及び表１から１０に挙げるものの一つであり、それによって該薬剤が該患者サブ集団の狼瘡を治療するために有効であると同定される方法。
【請求項４９】
遺伝子バリエーションが、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体の狼瘡状態の治療方法であって、状態を治療するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５０】
狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを有する被検体の状態を治療するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５１】
狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションをそれぞれ有する少なくとも５人の患者に薬剤が投与される少なくとも一の臨床試験において、該状態を治療するために有効であることが示された治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５２】
少なくとも５人の患者は、少なくとも５人の患者の群につき合計で２以上の異なるＳＮＰを有していた、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも５人の患者は、少なくとも５人の患者の群全体で同じＳＮＰを有していた、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
特定の狼瘡患者サブ集団の狼瘡被検体の治療方法であって、このとき該サブ集団は図１から１７及び表１から１０に挙げるＳＮＰに対応するヌクレオチド位置の遺伝子バリエーションとの相関に少なくとも一部特徴があり、該サブ集団のための治療薬として承認されている治療薬の有効量を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５５】
サブ集団はループス腎炎を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
サブ集団は女性である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
サブ集団はヨーロッパを起源とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
狼瘡治療薬を製造し、そして、狼瘡を有するか又は有すると思われ、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応する位置に遺伝子バリエーションを有する被検体に該薬剤を投与するための指示書とともに薬剤をパッケージすることを含む方法。
【請求項５９】
狼瘡患者サブ集団における使用のための治療薬を特定する方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応する位置の遺伝子バリエーションに特徴がある患者サブ集団に治療薬を投与するための指示書を提供することを含む方法。
【請求項６０】
狼瘡患者サブ集団における使用のための治療薬の販売方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応する位置での遺伝子バリエーションの、該サブ集団の患者における存在に特徴を有する患者サブ集団を治療するための治療薬の使用について聴衆に知らしめることを含む方法。
【請求項６１】
遺伝子バリエーションが図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてＢ細胞レセプターを介するシグナル伝達を調整する方法であって、Ｂ細胞レセプターを介するシグナル伝達を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項６２】
遺伝子バリエーションが図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてＴＨＩ７細胞の分化を調整する方法であって、ＴＨＩ７細胞の分化を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項６３】
狼瘡を発達させるリスクを示す遺伝子シグネチャーを含むＳＮＰの群であって、このときこのＳＮＰの群が図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰを含むものであるＳＮＰの群。
【請求項６４】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択されるおよそ１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０又は４０〜５０のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６５】
前記のＳＮＰの群が、ｒｓ９８８８７３９、ｒｓ１３２７７１１３、ｒｓ７５７４８６５、ｒｓ２２６９３６８、ｒｓ６８８９２３９、ｒｓ２３９１５９２およびｒｓ２１１７７７７０からなる群から選択される一又は複数のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６６】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される２以上のＳＮＰ、３以上のＳＮＰ、４以上のＳＮＰ、５以上のＳＮＰ、６以上のＳＮＰ、７以上のＳＮＰ、８以上のＳＮＰ、９以上のＳＮＰ、１０以上のＳＮＰ、１１以上のＳＮＰ、１２以上のＳＮＰ、１３以上のＳＮＰ、１４以上のＳＮＰ、１５以上のＳＮＰ、１６以上のＳＮＰ、１７以上のＳＮＰ、１８以上のＳＮＰ、１９以上のＳＮＰ、又は２０以上のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６７】
前記のＳＮＰの群が、表６から選択される１から１９のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６８】
前記のＳＮＰの群は、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６９】
前記のＳＮＰの群は、表７から１０に示すいずれかのＩＴＧＡＭ ＳＮＰから選択されるＩＴＧＡＭ ＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項７０】
前記のＳＮＰの群はさらに、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項６９に記載のＳＮＰの群。
【請求項７１】
前記のＳＮＰの群は、ｒｓ２１８７６６８、ｒｓ１０４８８６３１、ｒｓ７５７４８６５、ｒｓ９８８８７３９、ｒｓ１３２７７１１３、ｒｓ２４３１６９７、ｒｓ６５６８４３１、ｒｓ１０４８９２６５、ｒｓ２４７６６０１、ｒｓ２２６９３６８、ｒｓ１８０１２７４、ｒｓ４９６３１２８、ｒｓ５７５４２１７、ｒｓ６４４５９７５、ｒｓ３１２９８６０、ｒｓ１０５１６４８７、ｒｓ６８８９２３９、ｒｓ２３９１５９２およびｒｓ２１７７７７０のＳＮＰの群から選択される一又は複数のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項７２】
狼瘡を表す遺伝子シグネチャーを含むＳＮＰの群であって、このときこのＳＮＰの群が図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰを含むものであるＳＮＰの群。
【請求項１】
被検体が狼瘡を発達させるリスクにあるか否かの評価方法であって、被検体から得た生体試料において、狼瘡を発達させるリスクを示す遺伝子シグネチャーの存在を検出することを含み、このとき該遺伝子シグネチャーが図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰの群を含むものである方法。
【請求項２】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択されるおよそ１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０又は４０〜５０のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される２以上のＳＮＰ、３以上のＳＮＰ、４以上のＳＮＰ、５以上のＳＮＰ、６以上のＳＮＰ、７以上のＳＮＰ、８以上のＳＮＰ、９以上のＳＮＰ、１０以上のＳＮＰ、１１以上のＳＮＰ、１２以上のＳＮＰ、１３以上のＳＮＰ、１４以上のＳＮＰ、１５以上のＳＮＰ、１６以上のＳＮＰ、１７以上のＳＮＰ、１８以上のＳＮＰ、１９以上のＳＮＰ、２０以上のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記のＳＮＰの群が、表６から選択される１から１９のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記のＳＮＰの群が、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記のＳＮＰの群が、表７から１０に示すいずれかのＩＴＧＡＭ ＳＮＰから選択されるＩＴＧＡＭ ＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記のＳＮＰの群がさらに、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＳＮＰの群が、以下のｒｓ２１８７６６８、ｒｓ１０４８８６３１、ｒｓ７５７４８６５、ｒｓ９８８８７３９、ｒｓ１３２７７１１３、ｒｓ２４３１６９７、ｒｓ６５６８４３１、ｒｓ１０４８９２６５、ｒｓ２４７６６０１、ｒｓ２２６９３６８、ｒｓ１８０１２７４、ｒｓ４９６３１２８、ｒｓ５７５４２１７、ｒｓ６４４５９７５、ｒｓ３１２９８６０、ｒｓ１０５１６４８７、ｒｓ６８８９２３９、ｒｓ２３９１５９２およびｒｓ２１７７７７０のＳＮＰの群から選択される一又は複数のＳＮＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
被検体における狼瘡の診断方法であって、被検体から得た生体試料において、狼瘡を示す遺伝子シグネチャーの存在を検出することを含み、このとき該遺伝子シグネチャーが図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰの群を含むものである方法。
【請求項１０】
(a) 少なくともおよそ１０ヌクレオチド長であるＰＲＯ関連のポリヌクレオチド又はその断片であって、このとき該ＰＲＯ関連のポリヌクレオチド又はその断片が図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを含むもの、又はb) (a)の相補鎖を含む、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１１】
遺伝子バリエーションが、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)を含む遺伝子(又は制御領域)をコードするゲノムＤＮＡにある、請求項１０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１２】
ＳＮＰが遺伝子の非コード領域にある、請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１３】
ＳＮＰが遺伝子のコード領域にある、請求項１１に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１４】
単離されたポリヌクレオチドがプライマーである、請求項１０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１５】
単離されたポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、請求項１０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
【請求項１６】
(a) 図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを含むＰＲＯ関連のポリヌクレオチドの領域にハイブリダイズする対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチド、又は(b) (a)の相補鎖であるオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
ＳＮＰは、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)を含む遺伝子(又はその制御領域)をコードするゲノムＤＮＡにある、請求項１６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
ＳＮＰが遺伝子の非コード領域にある、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
ＳＮＰが遺伝子のコード領域にある、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドが対立遺伝子特異的なプライマーである、請求項１６に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項１６に記載のオリゴヌクレオチドと、場合によって少なくとも一の酵素を含むキット。
【請求項２２】
少なくとも一の酵素がポリメラーゼである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
少なくとも一の酵素がリガーゼである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
請求項１６に記載のオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイ。
【請求項２５】
図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションの有無の検出方法であって、(a) 対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドの核酸へのハイブリダイゼーションに適切な条件下でバリエーションに特異的である対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドと、バリエーションを含むと思われる核酸とを接触させ、そして、(b) 対立遺伝子特異的なハイブリダイゼーションの有無を検出することを含む方法。
【請求項２６】
バリエーションが、図１から１７および表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションを含む核酸の増幅方法であって、(a) 該バリエーションの３'配列の核酸にハイブリダイズするプライマーと核酸とを接触させ、そして(b) プライマーを伸展させて該バリエーションを含む増幅産物を生成することを含む方法。
【請求項２８】
バリエーションが、図１から１７および表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物の生体試料の遺伝子型の決定方法であって、該生体試料から得た核酸材料において、図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションの有無を検出することを含む方法。
【請求項３０】
バリエーションが、図１から１７および表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
生体試料は、バリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか又は含むことが予測される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
生体試料が疾患組織である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
検出には、プライマー伸展アッセイ；対立遺伝子特異的なプライマー伸展アッセイ；対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ；対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ；５'ヌクレアーゼアッセイ；分子ビーコンを用いたアッセイ；及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
哺乳動物の狼瘡のサブ分類方法であって、哺乳動物から得た生体試料において、図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でのＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内のバリエーションの存在を検出することを含み、このとき該生体試料がバリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか含むことが予測されるものである方法。
【請求項３５】
バリエーションが遺伝子バリエーションである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
検出には、プライマー伸展アッセイ；対立遺伝子特異的なプライマー伸長アッセイ；対立遺伝子特異的なヌクレオチド取込みアッセイ；対立遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションアッセイ；５'ヌクレアーゼアッセイ；分子ビーコンを用いたアッセイ；及びオリゴヌクレオチドライゲーションアッセイから選択される工程を実施することが含まれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
狼瘡を有する被検体が狼瘡治療薬に応答するか否かを予測するための方法であって、該被検体が図１から１７及び表１から１０に示す単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)の位置に対応するヌクレオチド位置でＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内にバリエーションを含むか否かを決定することを含み、このときバリエーションがある場合に被検体が該治療薬に応答するであろうことが示される方法。
【請求項３９】
バリエーションが遺伝子バリエーションである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
被検体の狼瘡の診断又は予後の予測の方法であって、被検体から得た生体試料由来のＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、
このとき(a) 該生体試料がバリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが予測されるものであり、
(b) 該バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含むか、又はＳＮＰに対応するヌクレオチド位置に位置するものであり、そして(c) バリエーションの存在が被検体での狼瘡の診断又は予後である方法。
【請求項４２】
被検体における狼瘡の診断又は予後予測における補助方法であって、被検体から得た生体試料由来のＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチド内でのバリエーションの存在を検出することを含み、
このとき(a) 該生体試料がバリエーションを含むＰＲＯ又はＰＲＯ関連のポリヌクレオチドを含むことがわかっているか、又は含むことが予測されるものであり、
(b) 該バリエーションが図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含むか、又はＳＮＰに対応するヌクレオチド位置に位置するものであり、そして(c) バリエーションの存在が被検体での狼瘡の状態又は症状の診断又は予後である方法。
【請求項４３】
ＰＲＯ関連のポリヌクレオチドは、連鎖不平衡領域内の配列によってコードされるＰＲＯをコードする、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
連鎖不平衡領域は図１から１７及び表１から１０に示すものの一つである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
バリエーションが遺伝子又はその制御領域をコードするゲノムＤＮＡにあり、このときそれぞれの遺伝子又はその制御領域が図１から１７及び表１から１０に示すＳＮＰを含む、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４６】
ＳＮＰが遺伝子の非コード領域にある、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＳＮＰが遺伝子のコード領域にある、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
患者サブ集団の狼瘡を治療するために有効な治療薬の同定方法であって、薬剤の有効性を、患者サブ集団の単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置での遺伝子バリエーションの存在と相関させることを含み、このときＳＮＰが図１から１７及び表１から１０に挙げるものの一つであり、それによって該薬剤が該患者サブ集団の狼瘡を治療するために有効であると同定される方法。
【請求項４９】
遺伝子バリエーションが、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体の狼瘡状態の治療方法であって、状態を治療するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５０】
狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションを有する被検体の状態を治療するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５１】
狼瘡状態を有する被検体の治療方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に遺伝子バリエーションをそれぞれ有する少なくとも５人の患者に薬剤が投与される少なくとも一の臨床試験において、該状態を治療するために有効であることが示された治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５２】
少なくとも５人の患者は、少なくとも５人の患者の群につき合計で２以上の異なるＳＮＰを有していた、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも５人の患者は、少なくとも５人の患者の群全体で同じＳＮＰを有していた、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
特定の狼瘡患者サブ集団の狼瘡被検体の治療方法であって、このとき該サブ集団は図１から１７及び表１から１０に挙げるＳＮＰに対応するヌクレオチド位置の遺伝子バリエーションとの相関に少なくとも一部特徴があり、該サブ集団のための治療薬として承認されている治療薬の有効量を被検体に投与することを含む方法。
【請求項５５】
サブ集団はループス腎炎を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
サブ集団は女性である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
サブ集団はヨーロッパを起源とする、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
狼瘡治療薬を製造し、そして、狼瘡を有するか又は有すると思われ、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応する位置に遺伝子バリエーションを有する被検体に該薬剤を投与するための指示書とともに薬剤をパッケージすることを含む方法。
【請求項５９】
狼瘡患者サブ集団における使用のための治療薬を特定する方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応する位置の遺伝子バリエーションに特徴がある患者サブ集団に治療薬を投与するための指示書を提供することを含む方法。
【請求項６０】
狼瘡患者サブ集団における使用のための治療薬の販売方法であって、図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応する位置での遺伝子バリエーションの、該サブ集団の患者における存在に特徴を有する患者サブ集団を治療するための治療薬の使用について聴衆に知らしめることを含む方法。
【請求項６１】
遺伝子バリエーションが図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてＢ細胞レセプターを介するシグナル伝達を調整する方法であって、Ｂ細胞レセプターを介するシグナル伝達を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項６２】
遺伝子バリエーションが図１から１７及び表１から１０に挙げる単一ヌクレオチド多型(ＳＮＰ)に対応するヌクレオチド位置に存在することがわかっている被検体においてＴＨＩ７細胞の分化を調整する方法であって、ＴＨＩ７細胞の分化を調整するために有効な治療薬を被検体に投与することを含む方法。
【請求項６３】
狼瘡を発達させるリスクを示す遺伝子シグネチャーを含むＳＮＰの群であって、このときこのＳＮＰの群が図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰを含むものであるＳＮＰの群。
【請求項６４】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択されるおよそ１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０又は４０〜５０のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６５】
前記のＳＮＰの群が、ｒｓ９８８８７３９、ｒｓ１３２７７１１３、ｒｓ７５７４８６５、ｒｓ２２６９３６８、ｒｓ６８８９２３９、ｒｓ２３９１５９２およびｒｓ２１１７７７７０からなる群から選択される一又は複数のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６６】
前記のＳＮＰの群が、図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される２以上のＳＮＰ、３以上のＳＮＰ、４以上のＳＮＰ、５以上のＳＮＰ、６以上のＳＮＰ、７以上のＳＮＰ、８以上のＳＮＰ、９以上のＳＮＰ、１０以上のＳＮＰ、１１以上のＳＮＰ、１２以上のＳＮＰ、１３以上のＳＮＰ、１４以上のＳＮＰ、１５以上のＳＮＰ、１６以上のＳＮＰ、１７以上のＳＮＰ、１８以上のＳＮＰ、１９以上のＳＮＰ、又は２０以上のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６７】
前記のＳＮＰの群が、表６から選択される１から１９のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６８】
前記のＳＮＰの群は、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項６９】
前記のＳＮＰの群は、表７から１０に示すいずれかのＩＴＧＡＭ ＳＮＰから選択されるＩＴＧＡＭ ＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項７０】
前記のＳＮＰの群はさらに、表７から１０に示すいずれかのＢＬＫ ＳＮＰから選択されるＢＬＫ ＳＮＰを含む、請求項６９に記載のＳＮＰの群。
【請求項７１】
前記のＳＮＰの群は、ｒｓ２１８７６６８、ｒｓ１０４８８６３１、ｒｓ７５７４８６５、ｒｓ９８８８７３９、ｒｓ１３２７７１１３、ｒｓ２４３１６９７、ｒｓ６５６８４３１、ｒｓ１０４８９２６５、ｒｓ２４７６６０１、ｒｓ２２６９３６８、ｒｓ１８０１２７４、ｒｓ４９６３１２８、ｒｓ５７５４２１７、ｒｓ６４４５９７５、ｒｓ３１２９８６０、ｒｓ１０５１６４８７、ｒｓ６８８９２３９、ｒｓ２３９１５９２およびｒｓ２１７７７７０のＳＮＰの群から選択される一又は複数のＳＮＰを含む、請求項６３に記載のＳＮＰの群。
【請求項７２】
狼瘡を表す遺伝子シグネチャーを含むＳＮＰの群であって、このときこのＳＮＰの群が図１から１７及び表１から１０に示すいずれかのＳＮＰから選択される一又は複数のＳＮＰを含むものであるＳＮＰの群。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２０１０−５２８５９０（Ｐ２０１０−５２８５９０Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０９５３７（Ｐ２０１０−５０９５３７）
【出願日】平成２０年５月２１日（２００８．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４４７６１
【国際公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２１日（２００８．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４４７６１
【国際公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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