環状アミン誘導体又はその塩からなる医薬
【課題】ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物を見出し、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対する治療、予防又は抑制剤を提供すること。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる医薬。
（式中、Ｘは−ＣＨ２−等を示し、Ｙ１−Ｙ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ＝等を示し、Ｚは単結合等を示し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃはハロゲン原子等を示し、Ａ環はアリール基等を示す。）
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる医薬。
（式中、Ｘは−ＣＨ２−等を示し、Ｙ１−Ｙ２は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ＝等を示し、Ｚは単結合等を示し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃはハロゲン原子等を示し、Ａ環はアリール基等を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体又はその塩からなる医薬に関する。より詳細には、本発明は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）シグナル伝達阻害作用を有する化合物又はその塩に関する。本発明は、また、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは、細胞間の情報伝達を担うタンパク質性因子である。サイトカインが持つ細胞増殖、分化などの生理活性は、細胞膜上のサイトカイン受容体とサイトカインが結合することによって発揮される。サイトカインの異常産生は、癌、炎症、アレルギー、自己免疫疾患等にも深く関与していることが報告されている（非特許文献１）。サイトカインの一つであるＩＬ−６は多機能性サイトカインであり、１）活性化Ｂ細胞の抗体産生を誘導する、２）ハイブリドーマ、プラズマサイトーマ、ミエローマの増殖を誘導する、３）Ｔ細胞に作用し、増殖及び細胞傷害性Ｔ細胞への分化を誘導する、４）造血幹細胞を刺激し、多分化能コロニーを形成させる、５）肝細胞に作用し、炎症や組織の損傷に対する生体反応に起因する急性期タンパク質の合成を誘導する、６）骨髄性白血病細胞株の増殖を抑制し、マクロファージへの分化を誘導する、７）神経細胞の分化を誘導する等の機能を有することが知られている。従って、ＩＬ−６活性の制御の破綻は様々な重篤な疾患を引き起こす要因となる。そのような疾患の例として、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎（リンパ球性間質性肺炎；ＬＩＰ）、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫）及び悪液質等が挙げられる。
【０００３】
これまでにＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対して、ヒト型化抗ヒトＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブ）によるＩＬ−６の機能阻害が、有効な治療法になることが示されている。しかし、トシリズマブはヒト型化抗体とはいえマウス由来の異種タンパク質を含むため、トシリズマブに対する抗体の出現を否定することはできず、トシリズマブの作用低下及びアナフィラキシー出現の危険性も完全に除外できない。また、トシリズマブは高分子（分子量１５０ｋＤ）であるため、静脈内投与を余儀なくされ、患者の利便性を著しく損なっている。さらにトシリズマブは高額であるため、経済的にも負担がかかる。従って、上記のＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤として優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【０００４】
現在、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物としては、特許文献１記載の下記式（Ａ）で表される化合物や、特許文献２記載の下記式（Ｂ）で表される化合物が知られている。
【化１】
【化２】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１８３１６１号明細書
【特許文献２】特開２００２−２６５４９３号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８巻、ｐ．５９３−５９７、１９９２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物を見出し、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対する治療、予防又は抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される環状アミン及びその塩が、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］を提供する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる医薬。
【化３】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化４】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ａ環は、置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基を示し、アリール基及び複素環基上の隣接する２個の置換基は互いに結合して環を形成していてもよく、
置換基群Ｑ１は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基及びＣ２〜Ｃ７アシル基を示す。）
［２］一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｙ１−Ｙ２が、式
【化５】
で表される基である、
上記［１］記載の医薬。
［３］一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ａ環が、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基であり、
置換基群Ｑ２が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である、
上記［１］又は［２］記載の医薬。
［４］上記［１］〜［３］いずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤。
［５］インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患が、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫又は悪液質である、上記［４］記載の治療、予防又は抑制剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る環状アミン誘導体及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する。従って、本発明に係る環状アミン誘導体及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本明細書において使用する用語及び記号の意味を説明し、本発明の内容をより詳細に説明する。
【００１１】
本明細書において、化合物の構造式を一定の異性体を用いて表すことがあるが、その構造式に限定する意図はなく、化合物の構造上生ずる総ての異性体（幾何異性体、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体及び回転異性体等）及び異性体の混合物も当該化合物に含まれる。また、本発明に係る化合物に鏡像異性体が存在する場合、光学活性体及びラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基及び２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００１４】
好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１〜３個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基（以下、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」という）であり、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基及び２−プロピル基が挙げられる。
【００１５】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」及び上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」における水素原子の一部又は全部が上記「ハロゲン原子」により置換された基を示し、具体例として、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の他、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００１６】
好ましい「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基」である。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、１−ペントキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペントキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペントキシ基、２−メチル−２−ペントキシ基、３−メチル−２−ペントキシ基、４−メチル−２−ペントキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基及び２，３−ジメチル−２−ブトキシ基が挙げられる。
【００１８】
好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」が結合したオキシ基であり、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基及び２−プロポキシ基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ７アシル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基が挙げられる。
【００２０】
好ましい「Ｃ２〜Ｃ７アシル基」は、上記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」が結合したカルボニル基であり、具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びイソブチリル基が挙げられる。
【００２１】
「アリール基」とは、炭素数が６〜１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環基を意味し、具体例として、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントレニル基及びアントラセニル基が挙げられる。
【００２２】
好ましい「アリール基」はフェニル基である。
【００２３】
「複素環基」とは、環を構成する原子の数が５〜７であり、環を構成する原子の中に１〜４個の硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員複素環基を意味し、さらに、６〜１４員芳香族炭化水素環又は５〜７員複素環と縮合した５〜７員複素環基をも含む。５〜７員複素環基の具体例として、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基等の芳香族複素環基、並びに、モルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基及びピペラジニル基等の非芳香族複素環基が挙げられる。縮合した５〜７員複素環基の具体例として、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基及びイソインドリニル基が挙げられる。
【００２４】
好ましい「複素環基」は、５〜７員芳香族複素環基であり、より好ましい「複素環基」は、環を構成する原子の中に１〜２個の窒素原子を含有する５〜７員芳香族含窒素複素環基である。
【００２５】
「アリール基及び複素環基上の隣接する２個の置換基は互いに結合して環を形成していてもよい」とは、オキソ基を含んでいてもよい５〜６員非芳香族炭化水素環又はオキソ基を含んでいてもよい５〜６員非芳香族複素環と縮合したフェニル基であることが好ましく、具体例として以下の環基を挙げられる。
【化６】
【００２６】
以下、本発明に係る化合物及びその塩の各記号の好ましい態様について説明する。
【００２７】
上記Ｘは、単結合であることが好ましい。
【００２８】
上記Ｙ１−Ｙ２は、
【化７】
で表される基であることが好ましい。ここで、
【化８】
で表される基は、Ｅ型であることが好ましい。
【００２９】
上記Ｒ１ａ及びＲ２ａは、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であることが好ましく、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であることがより好ましい。
【００３０】
上記Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素原子であることが好ましく、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、式
【化９】
で表される位置で置換されていることが好ましい。このような位置で置換されているＲ１ａ及びＲ２ａのうち、どちらか一方は水素原子であることがより好ましい。
【００３１】
さらに好ましいＲ１ａ及びＲ２ａの組合せとしては、以下の式で表される組合せが挙げられる。
【化１０】
【００３２】
この中でも、特に、以下の式で表される組合せが好ましい。
【化１１】
【００３３】
上記置換基群Ｑ１は、上記置換基群Ｑ２（すなわち、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる置換基群）であることが好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群（以下、「置換基群Ｑ３」という）であることがより好ましい。
【００３４】
Ａ環は、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基であることが好ましい。より好ましいＡ環は、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい５〜７員芳香族含窒素複素環基である。さらに好ましいＡ環は、置換基群Ｑ３の中から選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ｑ３の中から選択される任意の基で置換されていてもよいピリジル基又は置換基群Ｑ３の中から選択される任意の基で置換されていてもよいピリミジル基である。
【００３５】
本発明に係る化合物の塩は、本発明に係る化合物と薬学上許容できる塩基（例えば、無機又は有機塩基）又は酸（例えば、無機又は有機酸）との塩を意味し、好ましくは酸との塩である。
【００３６】
薬学上許容できる無機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩）が挙げられる。
【００３７】
薬学上許容できる有機塩基から誘導される塩としては、例えば、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が挙げられる。
【００３８】
薬学上許容できる無機酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。
【００３９】
薬学上許容できる有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００４０】
さらに、本発明に係る化合物及びその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上述の好ましい化合物を含めて、上記一般式（１）で表される環状アミン誘導体及びその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００４１】
本発明に係る化合物又はその塩は、種々の合成法によって製造することができるが、以下、代表的な製造法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法及びＩ法）について説明する。
【００４２】
（Ａ法）
【化１２】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００４３】
（第一工程）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とから化合物（３）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４４】
（第二工程）
本工程は、化合物（３）のニトロ基を還元して、化合物（４）を製造する工程である。本反応は、例えば化合物（３）に対して１〜２０当量の鉄を用いて、酢酸中で室温〜１００℃で１〜２４時間処理することにより実施することができる。また、パラジウムやラネーニッケルを用いて、室温〜１００℃で１〜２４時間、反応を行ってもよい。
【００４５】
（第三工程）
本工程は、化合物（４）をアシル化して化合物（６）を製造する工程である。本工程は適当な塩基の存在下で行うことが好ましい。本工程に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。本工程は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本反応は−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４６】
（第四工程）
本工程は、化合物（６）と化合物（７）とから化合物（８）を製造する工程である。本反応は、化合物（７）を化合物（６）に対して１〜２０当量用いて、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。塩基を用いる場合、適当な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が挙げられる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。本反応は−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４７】
（Ｂ法）
【化１３】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｙ２は窒素原子又はメチン基を示し、ＰＧは保護基を示す。ＰＧで表される保護基としては、例えばアセチル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基などが挙げられる。）
【００４８】
（第一工程）
本工程は、化合物（２７）と化合物（９）との縮合反応によって化合物（１０）を製造する工程である。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。
また、本工程の縮合反応は、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルを経由して行うこともでき、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４９】
（第二工程）
本工程は、化合物（１０）の脱保護を行って化合物（１０’）を製造する工程である。本工程は、公知の方法、例えば「Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））」などに従い、化合物（１０）における保護基ＰＧを脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
【００５０】
（第三工程）
本工程は、化合物（１０’）と化合物（１１）とを脱水縮合して化合物（１２）を製造する工程である。本反応は、通常、トリアセトキシボロハイドライドやシアノボロハイドライド等の還元剤とともに、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒を用いて溶媒中で、−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５１】
（Ｃ法）
【化１４】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｒはアルキル基等の基を示す。）
【００５２】
（第一工程）
本工程は、化合物（４）と化合物（１３）とから化合物（１４）を製造する工程である。本反応は、化合物（１３）を化合物（４）に対して１〜２０当量用いて、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。塩基を用いる場合、適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。本反応は−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５３】
（第二工程）
本工程は、化合物（１４）のエステル基を加水分解することにより化合物（１５）を製造する工程である。本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。本工程は、通常、０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５４】
（第三工程）
本工程は、化合物（１５）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（１６）を製造する工程である。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０〜８０℃で実施することができる。
また、本工程の縮合反応は、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルを経由して行うこともでき、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５５】
（Ｄ法）
【化１５】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じである。）
【００５６】
（第一工程）
本工程は、化合物（１７）と化合物（２）とから化合物（１８）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５７】
（第二工程）
本工程は、化合物（１８）と化合物（１９）とから化合物（２０）を製造する工程である。本工程は、例えば、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５８】
（第三工程）
本工程は、化合物（２０）のエステル基を加水分解することにより化合物（２１）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第二工程に準じて行うことができる。
【００５９】
（第四工程）
本工程は、化合物（２１）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（２２）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００６０】
（Ｅ法）
【化１６】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じである。）
【００６１】
（第一工程）
本工程は、化合物（２０）のエステル基を還元して化合物（２３）を製造する工程である。本工程で用いられる還元剤としては、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド等が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本工程は−８０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６２】
（第二工程）
本工程は、化合物（２３）から化合物（２４）を製造する工程である。本工程は、通常のクロル化反応の条件で実施することができる。本工程は、例えば、メタンスルホン酸クロリドとリチウムクロリドを試薬として用いて、コリジン等の求核性を有さない塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等の反応に関与しない不活性な溶媒中で、実施することができる。また、本工程は、通常、−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６３】
（第三工程）
本工程は、化合物（２４）から化合物（２５）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００６４】
（Ｆ法）
【化１７】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｒはアルキル基等の基を示す。）
【００６５】
（第一工程）
本工程は、化合物（１８）から化合物（２６）を製造する工程である。本工程は、例えば、メタノール溶媒中、シアン化ナトリウムと過マンガン酸カリウムで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。なお、この場合の化合物（１５）におけるＲはメチル基となる。
【００６６】
（第二工程）
本工程は、化合物（２６）のエステル基を加水分解することにより化合物（２７）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第二工程に準じて行うことができる。
【００６７】
（第三工程）
本工程は、化合物（２７）と化合物（７）とから、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応により化合物（２８）を製造する工程である。本工程は、例えば、トルエン溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジドで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６８】
（Ｇ法）
【化１８】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じである。）
【００６９】
（第一工程）
本工程は、化合物（２７）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（２９）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７０】
（Ｈ法）
【化１９】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｙ２は窒素原子又はメチン基を示し、ＰＧは保護基を示す。ＰＧで表される保護基としては、例えばアセチル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基などが挙げられる。）
【００７１】
（第一工程）
本工程は、化合物（４）と化合物（３０）との縮合反応によって化合物（３１）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７２】
（第二工程）
本工程は、化合物（３１）の脱保護を行って化合物（３１’）を製造する工程である。本工程は、公知の方法、例えば「Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））」などに従い、化合物（３１）における保護基ＰＧを脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
【００７３】
（第三工程）
本工程は、化合物（３１’）と化合物（１１）との縮合反応によって化合物（３２）を製造する工程である。本工程は、上記Ｂ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７４】
（Ｉ法）
【化２０】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、ｎは０〜２の整数を示す。）
【００７５】
（第一工程）
本工程は、化合物（３３）と化合物（３４）とから化合物（３５）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第一工程に準じて行うことができる。
【００７６】
（第二工程）
本工程は、化合物（３５）と化合物（５）とから化合物（３６）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７７】
（第三工程）
本工程は、化合物（３６）と化合物（７）とから化合物（３７）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００７８】
上述の方法等により合成される本発明に係る化合物は、通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成し得る場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００７９】
本発明に係る化合物又はその塩は、単独で、又は適宜、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。
【００８０】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００８１】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等であり得る。無機賦形剤は、例えば、軽質無機ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【００８２】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸、ケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【００８３】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００８４】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００８５】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【００８６】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
【００８７】
希釈剤は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の通常使用されるものであり得る。
【００８８】
本発明の化合物又はその塩の投与量は、その種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して、本発明の化合物又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【００８９】
以下、参考例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。参考例は、本発明化合物の製造に用いる原料化合物の製造例を示したものである。ただし、以下の参考例、実施例及び試験例は例示的なものであり、本発明はいかなる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
【００９０】
（参考例１）
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン
【化２１】
４−クロロチオフェノール（５．２０ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却後、炭酸カリウム（１５ｇ）加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−フルオロニトロベンゼン（５．００ｇ）を滴下した。反応液を室温に戻し、１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁した。沈殿をろ取し、乾燥し、黄色固体として２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼンを得た（８．８６ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz).
【００９１】
（参考例２）
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン
【化２２】
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン（参考例１の化合物：２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、鉄粉（８４０ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷にあけ、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、無色油状物として２−（４−クロロフェニルチオ）アニリンを得た（１８１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (2H, br s), 6.72-6.78 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
【００９２】
（参考例３）
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド
【化２３】
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：１８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。０℃に冷却後、クロロアセチルクロリド（０．０６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃で１時間撹拌した後、少量の水を加え反応を止めた。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、褐色固体として２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリドを得た（２５８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.42 (1H, s).
【００９３】
（参考例４）
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド
【化２４】
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（参考例３の化合物：２５８ｍｇ）と１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジン（１８５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１及び３：１）で精製し、黄色アモルファスとして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミドを得た（１４０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.41 (4H, br s), 3.08 (2H, s), 3.31 (4H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 10.20 (1H, s).
【００９４】
（参考例５）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド
【化２５】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例４の化合物：１４０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応液を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、黄色固体としてＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミドを得た（６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.79 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.28 (1H, br s).
FABMS (+) 362 [M+H]+
HRMS (FAB) for C18H21ClN3OS [M+H]+: calcd, 362.1094; found, 362.1069.
【００９５】
（参考例６）
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【化２６】
４−クロロフェニルチオール（２．１５ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。そこに炭酸カリウム（４．９０ｇ）と２−フルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ）を順次加え、８０℃に加熱して、２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、黄色固体として２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドを得た（３．２８ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 10.36 (1H, s).
【００９６】
（参考例７）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール
【化２７】
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：１．５０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加え４時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色油状物の［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノールを得た（１．４９ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.31(3H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.53(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００９７】
（参考例８）
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化２８】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール（参考例７の化合物：７０５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、フタルイミド（４９０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８３０μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色粉末の２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．０１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04(2H, s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35(3H, m), 7.43(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.75(2H, m), 7.78-7.84(2H, m).
【００９８】
（参考例９）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン
【化２９】
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例８の化合物：１．０１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（３８０μＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をろ過し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し、無色油状物の［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミンを得た（６２０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94(2H, s), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.27(3H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.44(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
【００９９】
（参考例１０）
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化３０】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（参考例９の化合物：３０２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、ピリジン（３００μＬ）、クロロアセチルクロリド（１００μＬ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色粉末の２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミドを得た（２８３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01(2H, s), 4.60(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.93(1H, brs), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.30(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.41(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
【０１００】
（参考例１１）
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化３１】
炭酸カリウム（２．２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、ベンジルメルカプタン（０．６２ｍＬ）を加え、その後２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ）を滴下した。室温で１日撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体として２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た（１．７７ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
【０１０１】
（参考例１２）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化３２】
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例１１の化合物：７７０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色固体として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを得た（７２１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１０２】
（参考例１３）
２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化３３】
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（参考例１２の化合物：７２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ）およびフタルイミド（４３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）に溶かし、室温でジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１日撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、白色固体として２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（６１７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 4.97 (2H, s), 7.27-7.34 (6H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.76 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz).
【０１０３】
（参考例１４）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン
【化３４】
２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例１３の化合物：３００ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。無色油状物として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミンを得た（２２９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１０４】
（参考例１５）
（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレート
【化３５】
トリエチル ホスホノアセテート（４．５０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７５０ｍｇ）を加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（３．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下後反応液を室温に戻し、２時間撹拌した。その後、少量の水を加えて反応を止めた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、白色固体として（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレートを得た（４．１９ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０１０５】
（参考例１６）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン−１−オール
【化３６】
（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレート（参考例１５の化合物：２．１９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、氷冷下でジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ；１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，２０ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈し、反応液を室温に戻した。析出した不溶物を、セライトを通したろ過により取り除き、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状物として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン−１−オールを得た（１．４３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, dd, J = 5.8, 1.5 Hz), 6.30 (1H, td, J = 5.8, 15.5 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.20-7.24 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
【０１０６】
（参考例１７）
（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン
【化３７】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考例１６の化合物：１．４３ｇ）、塩化リチウム（２２０ｍｇ）、２，４，６−コリジン（０．８２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、氷冷下でメタンスルホニルクロライド（０．６ｍＬ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸と水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油状物として１−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペンを得た（１．１６ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.25 (1H, dt, J = 15.5, 7.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０１０７】
（参考例１８）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸
【化３８】
（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレート（参考例１５の化合物：２．００ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を氷にあけ、希塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、白色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸を得た（１．７０ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０１０８】
（実施例１）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（フェニルカルボニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化３９】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例５の化合物；５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃でベンゾイルクロライド（０．０３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温に戻し、室温で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとしてＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（フェニルカルボニル）−１−ピペラジンアセトアミドを得た（５８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (2H, br s), 2.55 (2H, br s), 3.12 (2H, s), 3.23 (1H, br s), 3.38 (1H, br s), 3.71 (2H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.19 (1H, s).
FABMS (+) 466 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H25ClN3O2S [M+H]+: calcd, 466.1356; found, 466.1398.
【０１０９】
（実施例２）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４０】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例５の化合物；５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、４−クロロベンジルクロリド（０．０５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、白色固体のＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジンアセトアミドを得た（４６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (4H, br s), 2.49 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.07 (2H, s), 3.49 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.55-7.59 (3H, m), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.23 (1H, s).
FABMS (+) 520 [M+H]+
HRMS (FAB) for C26H26ClF3N3OS [M+H]+: calcd, 520.1437; found, 520.1437.
【０１１０】
（実施例３）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラジンアセトアミド
【化４１】
実施例２と同様の方法により、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例５の化合物；５０ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（０．０５ｍＬ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（５０．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (4H, br s), 2.48 (4H, br s), 3.06 (2H, s), 3.40 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.24 (1H, s).
FABMS (+) 486 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H26Cl2N3OS [M+H]+: calcd, 486.1174; found, 486.1198.
【０１１１】
（実施例４）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４２】
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（参考例３の化合物：１７０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン（５０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物としてＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６０．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.11 (2H, s), 3.75 (4H, br s), 6.51 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.32 (1H, s).
ESIMS (+) 440 [M+H]+
HRMS (ESI) for C22H23ClN5OS [M+H]+: calcd, 440.13118; found, 440.12941.
【０１１２】
（実施例５）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４３】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（７０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（５８．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.93 (4H, br s), 3.15 (2H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.15 (4H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.29 (1H, s).
FABMS (+) 456 [M+H]+
HRMS (FAB) for C24H24ClFN3OS [M+H]+: calcd, 456.1313; found, 456.1341.
【０１１３】
（実施例６）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４４】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（８０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６６．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.79 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.14 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.12-7.23 (5H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.33 (1H, s).
FABMS (+) 452 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H27ClN3OS [M+H]+: calcd, 452.1563; found, 452.1605.
【０１１４】
（実施例７）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４５】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（３−メチルフェニル）ピペラジン（８０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６１．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 2.61 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.13 (2H, s), 6.66-6.74 (3H, m), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12-7.20 (4H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.30 (1H, s).
FABMS (+) 452 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H27ClN3OS [M+H]+: calcd, 452.1563; found, 452.1599.
【０１１５】
（実施例８）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４６】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−ピリジル）ピペラジン（８０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（５８．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.13 (2H, s), 3.40 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12-7.17 (3H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.30 (1H, s).
ESIMS (+) 439 [M+H]+
HRMS (ESI) for C23H24ClN4OS [M+H]+: calcd, 439.135393; found, 439.13656.
【０１１６】
（実施例９）
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−フェニル−１−ピペラジンアセトアミド
【化４７】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１０の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−フェニルピペラジン（６０．０ｍｇ）から、Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミドが得られた（６０．０ｍｇ）。
ESIMS (+) 452 [M+H]+
HRMS (ESI) for C25H26ClN3OS [M+H]+: calcd, 452.15634; found, 452.15726.
【０１１７】
（実施例１０）
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４８】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−｛２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル｝アセトアミド（参考例１０の化合物：４０．０ｍｇ）及び１−（４−ピリジル）ピペラジン（４０．０ｍｇ）から、Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（２６．０ｍｇ）。
ESIMS (+) 453 [M+H]+
HRMS (ESI) for C24H26ClN4OS [M+H]+: calcd, 453.15158; found, 453.14776.
【０１１８】
（実施例１１）
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４９】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−｛２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル｝アセトアミド（参考例１０の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（６０．０ｍｇ）から、Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６１．０ｍｇ）。
ESIMS (+) 482 [M+H]+
HRMS (ESI) for C26H28ClN3O2S [M+H]+: calcd, 482.16690; found, 482.16360.
【０１１９】
（実施例１２）
Ｎ−｛［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化５０】
実施例４と同様の方法により、［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン（参考例１４の化合物：５０ｍｇ）及び１−（４−ピリジル）ピペラジン（５０ｍｇ）から、淡黄色固体としてＮ−｛［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（３７．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.10 (2H, s), 3.31 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.64 (2H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.24-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.29 (2H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz).
ESIMS (+) 501 [M+H]+
HRMS (ESI) for C26H28F3N4OS [M+H]+: calcd, 501.19359; found, 501.19015.
【０１２０】
（実施例１３）
（Ｅ）−１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
【化５１】
（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン（参考例１７の化合物：１７０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物として１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンが得られた（２５１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (4H, br s), 3.06 (4H, br s), 3.16 (2H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz), 3.87 (3H, s), 6.22 (1H, dt, J = 15.5, 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 6.98-7.06 (4H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz).
FABMS (+) 451 [M+H]+
HRMS (FAB) for C26H28ClN2OS [M+H]+: calcd, 451.1611; found, 451.1593.
【０１２１】
（実施例１４）
（Ｅ）−１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−オキソ−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
【化５２】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸（参考例１８の化合物：１００ｍｇ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６０ ｍｇ） をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶かし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、室温で一日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとして１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−オキソ−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンが得られた（１６９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.04 (4H, br s), 3.73 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 3.89 (2H, br s), 6.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.03 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 15.5 Hz).
FABMS (+) 465 [M+H]+
HRMS (FAB) for C26H26ClN2O2S [M+H]+: calcd, 465.1404; found, 465.1428.
【０１２２】
（試験例１）
本発明に係る化合物のＩＬ−６阻害作用を以下の試験例で確認した。
ＩＬ−６によるＳＴＡＴ３リン酸化作用試験
Ｓｉｍｉ Ｔ． Ａｈｍｅｄ ａｎｄ Ｌｉｏｎｅｌ Ｂ． Ｉｖａｓｈｋｉｖ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５，５２２７−５２３７（２０００）を参考に、一部改変して行った。牛胎児血清を１％添加した培地（ＲＰＭＩ−１６４０に１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ 硫酸ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び４．５ｍｇ／ｍｌ グルコースを添加）にて４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製したＵ２６６細胞（ＡＴＣＣより入手）を１２ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で２２時間培養した。次に、被検化合物をＤＭＳＯで希釈し３μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１、３及び１０μＭ）、３０分間インキュベーションした。その後ＩＬ−６（Ｒｏｃｈｅ）をリン酸緩衝液（以下ＰＢＳと称する）で希釈し１０μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）、１５分間刺激した。その後ＰＢＳ ３ｍｌに細胞培養液を加え、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を１ｍｌ加え懸濁した後４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を４０μｌ加え懸濁した後４℃、１５０００ｒｐｍ、１５分間遠心し上清を回収し、サンプルとした。各サンプルのタンパク質濃度をＢＣＡ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定し、ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを用いてタンパク質濃度を９００μｇ／ｍｌに調製した後、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いてＳＴＡＴ３のリン酸化量を測定した。被検化合物のＳＴＡＴ３リン酸化阻害率は以下の計算式を用いて算出した。
阻害率（％）＝（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−被検化合物存在下のＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値）／（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−ＩＬ−６刺激無しのＳＴＡＴ３リン酸化値）×１００
このようにして算出した被験化合物の各濃度（１、３及び１０μｇ／ｍｌ）に於ける阻害率を表１に示す。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
被検化合物は以下の式で表される化合物であり、Ｅｎａｍｉｎｅ社より購入した（試薬番号：Ｔ０５２０−５１５４）。
【化５３】
【０１２５】
表１から明らかなように、本発明に係る化合物及びその塩は優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明に係る化合物及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有し、かつ毒性も低い。従って、本発明の化合物及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患（関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病等）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌及び心房粘液腫等）及び悪液質等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体又はその塩からなる医薬に関する。より詳細には、本発明は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）シグナル伝達阻害作用を有する化合物又はその塩に関する。本発明は、また、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは、細胞間の情報伝達を担うタンパク質性因子である。サイトカインが持つ細胞増殖、分化などの生理活性は、細胞膜上のサイトカイン受容体とサイトカインが結合することによって発揮される。サイトカインの異常産生は、癌、炎症、アレルギー、自己免疫疾患等にも深く関与していることが報告されている（非特許文献１）。サイトカインの一つであるＩＬ−６は多機能性サイトカインであり、１）活性化Ｂ細胞の抗体産生を誘導する、２）ハイブリドーマ、プラズマサイトーマ、ミエローマの増殖を誘導する、３）Ｔ細胞に作用し、増殖及び細胞傷害性Ｔ細胞への分化を誘導する、４）造血幹細胞を刺激し、多分化能コロニーを形成させる、５）肝細胞に作用し、炎症や組織の損傷に対する生体反応に起因する急性期タンパク質の合成を誘導する、６）骨髄性白血病細胞株の増殖を抑制し、マクロファージへの分化を誘導する、７）神経細胞の分化を誘導する等の機能を有することが知られている。従って、ＩＬ−６活性の制御の破綻は様々な重篤な疾患を引き起こす要因となる。そのような疾患の例として、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎（リンパ球性間質性肺炎；ＬＩＰ）、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫）及び悪液質等が挙げられる。
【０００３】
これまでにＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対して、ヒト型化抗ヒトＩＬ−６受容体抗体（トシリズマブ）によるＩＬ−６の機能阻害が、有効な治療法になることが示されている。しかし、トシリズマブはヒト型化抗体とはいえマウス由来の異種タンパク質を含むため、トシリズマブに対する抗体の出現を否定することはできず、トシリズマブの作用低下及びアナフィラキシー出現の危険性も完全に除外できない。また、トシリズマブは高分子（分子量１５０ｋＤ）であるため、静脈内投与を余儀なくされ、患者の利便性を著しく損なっている。さらにトシリズマブは高額であるため、経済的にも負担がかかる。従って、上記のＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤として優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【０００４】
現在、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物としては、特許文献１記載の下記式（Ａ）で表される化合物や、特許文献２記載の下記式（Ｂ）で表される化合物が知られている。
【化１】
【化２】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１８３１６１号明細書
【特許文献２】特開２００２−２６５４９３号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８巻、ｐ．５９３−５９７、１９９２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する化合物を見出し、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患に対する治療、予防又は抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される環状アミン及びその塩が、ＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［５］を提供する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる医薬。
【化３】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化４】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ａ環は、置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基を示し、アリール基及び複素環基上の隣接する２個の置換基は互いに結合して環を形成していてもよく、
置換基群Ｑ１は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基及びＣ２〜Ｃ７アシル基を示す。）
［２］一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｙ１−Ｙ２が、式
【化５】
で表される基である、
上記［１］記載の医薬。
［３］一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ａ環が、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基であり、
置換基群Ｑ２が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である、
上記［１］又は［２］記載の医薬。
［４］上記［１］〜［３］いずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤。
［５］インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患が、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫又は悪液質である、上記［４］記載の治療、予防又は抑制剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係る環状アミン誘導体及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有する。従って、本発明に係る環状アミン誘導体及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本明細書において使用する用語及び記号の意味を説明し、本発明の内容をより詳細に説明する。
【００１１】
本明細書において、化合物の構造式を一定の異性体を用いて表すことがあるが、その構造式に限定する意図はなく、化合物の構造上生ずる総ての異性体（幾何異性体、鏡像異性体、立体異性体、互変異性体及び回転異性体等）及び異性体の混合物も当該化合物に含まれる。また、本発明に係る化合物に鏡像異性体が存在する場合、光学活性体及びラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基及び２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００１４】
好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１〜３個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基（以下、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」という）であり、具体例として、メチル基、エチル基、１−プロピル基及び２−プロピル基が挙げられる。
【００１５】
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」及び上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」における水素原子の一部又は全部が上記「ハロゲン原子」により置換された基を示し、具体例として、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の他、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００１６】
好ましい「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基」である。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、１−ペントキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペントキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペントキシ基、２−メチル−２−ペントキシ基、３−メチル−２−ペントキシ基、４−メチル−２−ペントキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基及び２，３−ジメチル−２−ブトキシ基が挙げられる。
【００１８】
好ましい「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」が結合したオキシ基であり、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基及び２−プロポキシ基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ７アシル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基が挙げられる。
【００２０】
好ましい「Ｃ２〜Ｃ７アシル基」は、上記「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」が結合したカルボニル基であり、具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びイソブチリル基が挙げられる。
【００２１】
「アリール基」とは、炭素数が６〜１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環基を意味し、具体例として、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントレニル基及びアントラセニル基が挙げられる。
【００２２】
好ましい「アリール基」はフェニル基である。
【００２３】
「複素環基」とは、環を構成する原子の数が５〜７であり、環を構成する原子の中に１〜４個の硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員複素環基を意味し、さらに、６〜１４員芳香族炭化水素環又は５〜７員複素環と縮合した５〜７員複素環基をも含む。５〜７員複素環基の具体例として、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基等の芳香族複素環基、並びに、モルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基及びピペラジニル基等の非芳香族複素環基が挙げられる。縮合した５〜７員複素環基の具体例として、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基及びイソインドリニル基が挙げられる。
【００２４】
好ましい「複素環基」は、５〜７員芳香族複素環基であり、より好ましい「複素環基」は、環を構成する原子の中に１〜２個の窒素原子を含有する５〜７員芳香族含窒素複素環基である。
【００２５】
「アリール基及び複素環基上の隣接する２個の置換基は互いに結合して環を形成していてもよい」とは、オキソ基を含んでいてもよい５〜６員非芳香族炭化水素環又はオキソ基を含んでいてもよい５〜６員非芳香族複素環と縮合したフェニル基であることが好ましく、具体例として以下の環基を挙げられる。
【化６】
【００２６】
以下、本発明に係る化合物及びその塩の各記号の好ましい態様について説明する。
【００２７】
上記Ｘは、単結合であることが好ましい。
【００２８】
上記Ｙ１−Ｙ２は、
【化７】
で表される基であることが好ましい。ここで、
【化８】
で表される基は、Ｅ型であることが好ましい。
【００２９】
上記Ｒ１ａ及びＲ２ａは、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であることが好ましく、一方が水素原子であり、他方がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であることがより好ましい。
【００３０】
上記Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素原子であることが好ましく、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、式
【化９】
で表される位置で置換されていることが好ましい。このような位置で置換されているＲ１ａ及びＲ２ａのうち、どちらか一方は水素原子であることがより好ましい。
【００３１】
さらに好ましいＲ１ａ及びＲ２ａの組合せとしては、以下の式で表される組合せが挙げられる。
【化１０】
【００３２】
この中でも、特に、以下の式で表される組合せが好ましい。
【化１１】
【００３３】
上記置換基群Ｑ１は、上記置換基群Ｑ２（すなわち、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる置換基群）であることが好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基からなる群（以下、「置換基群Ｑ３」という）であることがより好ましい。
【００３４】
Ａ環は、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基であることが好ましい。より好ましいＡ環は、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい５〜７員芳香族含窒素複素環基である。さらに好ましいＡ環は、置換基群Ｑ３の中から選択される任意の基で置換されていてもよいフェニル基、置換基群Ｑ３の中から選択される任意の基で置換されていてもよいピリジル基又は置換基群Ｑ３の中から選択される任意の基で置換されていてもよいピリミジル基である。
【００３５】
本発明に係る化合物の塩は、本発明に係る化合物と薬学上許容できる塩基（例えば、無機又は有機塩基）又は酸（例えば、無機又は有機酸）との塩を意味し、好ましくは酸との塩である。
【００３６】
薬学上許容できる無機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩）が挙げられる。
【００３７】
薬学上許容できる有機塩基から誘導される塩としては、例えば、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が挙げられる。
【００３８】
薬学上許容できる無機酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩が挙げられる。
【００３９】
薬学上許容できる有機酸から誘導される塩としては、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００４０】
さらに、本発明に係る化合物及びその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上述の好ましい化合物を含めて、上記一般式（１）で表される環状アミン誘導体及びその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００４１】
本発明に係る化合物又はその塩は、種々の合成法によって製造することができるが、以下、代表的な製造法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法及びＩ法）について説明する。
【００４２】
（Ａ法）
【化１２】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、ｎは１〜３の整数を示す。）
【００４３】
（第一工程）
本工程は、化合物（１）と化合物（２）とから化合物（３）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４４】
（第二工程）
本工程は、化合物（３）のニトロ基を還元して、化合物（４）を製造する工程である。本反応は、例えば化合物（３）に対して１〜２０当量の鉄を用いて、酢酸中で室温〜１００℃で１〜２４時間処理することにより実施することができる。また、パラジウムやラネーニッケルを用いて、室温〜１００℃で１〜２４時間、反応を行ってもよい。
【００４５】
（第三工程）
本工程は、化合物（４）をアシル化して化合物（６）を製造する工程である。本工程は適当な塩基の存在下で行うことが好ましい。本工程に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。本工程は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本反応は−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４６】
（第四工程）
本工程は、化合物（６）と化合物（７）とから化合物（８）を製造する工程である。本反応は、化合物（７）を化合物（６）に対して１〜２０当量用いて、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。塩基を用いる場合、適当な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が挙げられる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。本反応は−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４７】
（Ｂ法）
【化１３】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｙ２は窒素原子又はメチン基を示し、ＰＧは保護基を示す。ＰＧで表される保護基としては、例えばアセチル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基などが挙げられる。）
【００４８】
（第一工程）
本工程は、化合物（２７）と化合物（９）との縮合反応によって化合物（１０）を製造する工程である。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。
また、本工程の縮合反応は、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルを経由して行うこともでき、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００４９】
（第二工程）
本工程は、化合物（１０）の脱保護を行って化合物（１０’）を製造する工程である。本工程は、公知の方法、例えば「Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））」などに従い、化合物（１０）における保護基ＰＧを脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
【００５０】
（第三工程）
本工程は、化合物（１０’）と化合物（１１）とを脱水縮合して化合物（１２）を製造する工程である。本反応は、通常、トリアセトキシボロハイドライドやシアノボロハイドライド等の還元剤とともに、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒を用いて溶媒中で、−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５１】
（Ｃ法）
【化１４】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｒはアルキル基等の基を示す。）
【００５２】
（第一工程）
本工程は、化合物（４）と化合物（１３）とから化合物（１４）を製造する工程である。本反応は、化合物（１３）を化合物（４）に対して１〜２０当量用いて、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。塩基を用いる場合、適当な塩基として、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。本反応は−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５３】
（第二工程）
本工程は、化合物（１４）のエステル基を加水分解することにより化合物（１５）を製造する工程である。本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。本工程は、通常、０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５４】
（第三工程）
本工程は、化合物（１５）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（１６）を製造する工程である。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０〜８０℃で実施することができる。
また、本工程の縮合反応は、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルを経由して行うこともでき、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５５】
（Ｄ法）
【化１５】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じである。）
【００５６】
（第一工程）
本工程は、化合物（１７）と化合物（２）とから化合物（１８）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜１５０℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５７】
（第二工程）
本工程は、化合物（１８）と化合物（１９）とから化合物（２０）を製造する工程である。本工程は、例えば、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００５８】
（第三工程）
本工程は、化合物（２０）のエステル基を加水分解することにより化合物（２１）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第二工程に準じて行うことができる。
【００５９】
（第四工程）
本工程は、化合物（２１）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（２２）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００６０】
（Ｅ法）
【化１６】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じである。）
【００６１】
（第一工程）
本工程は、化合物（２０）のエステル基を還元して化合物（２３）を製造する工程である。本工程で用いられる還元剤としては、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、リチウムアルミニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド等が挙げられる。本工程に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本工程は−８０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６２】
（第二工程）
本工程は、化合物（２３）から化合物（２４）を製造する工程である。本工程は、通常のクロル化反応の条件で実施することができる。本工程は、例えば、メタンスルホン酸クロリドとリチウムクロリドを試薬として用いて、コリジン等の求核性を有さない塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等の反応に関与しない不活性な溶媒中で、実施することができる。また、本工程は、通常、−２０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６３】
（第三工程）
本工程は、化合物（２４）から化合物（２５）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００６４】
（Ｆ法）
【化１７】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｒはアルキル基等の基を示す。）
【００６５】
（第一工程）
本工程は、化合物（１８）から化合物（２６）を製造する工程である。本工程は、例えば、メタノール溶媒中、シアン化ナトリウムと過マンガン酸カリウムで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。なお、この場合の化合物（１５）におけるＲはメチル基となる。
【００６６】
（第二工程）
本工程は、化合物（２６）のエステル基を加水分解することにより化合物（２７）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第二工程に準じて行うことができる。
【００６７】
（第三工程）
本工程は、化合物（２７）と化合物（７）とから、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応により化合物（２８）を製造する工程である。本工程は、例えば、トルエン溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジドで、０〜１００℃で３０分〜４８時間処理することにより実施することができる。
【００６８】
（Ｇ法）
【化１８】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じである。）
【００６９】
（第一工程）
本工程は、化合物（２７）と化合物（７）との縮合反応によって化合物（２９）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７０】
（Ｈ法）
【化１９】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、Ｙ２は窒素原子又はメチン基を示し、ＰＧは保護基を示す。ＰＧで表される保護基としては、例えばアセチル基などのアシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基などが挙げられる。）
【００７１】
（第一工程）
本工程は、化合物（４）と化合物（３０）との縮合反応によって化合物（３１）を製造する工程である。本工程は、上記Ｃ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７２】
（第二工程）
本工程は、化合物（３１）の脱保護を行って化合物（３１’）を製造する工程である。本工程は、公知の方法、例えば「Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999年））」などに従い、化合物（３１）における保護基ＰＧを脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
【００７３】
（第三工程）
本工程は、化合物（３１’）と化合物（１１）との縮合反応によって化合物（３２）を製造する工程である。本工程は、上記Ｂ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７４】
（Ｉ法）
【化２０】
（上記スキームにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｚ及び環Ａは上記定義と同じであり、ｎは０〜２の整数を示す。）
【００７５】
（第一工程）
本工程は、化合物（３３）と化合物（３４）とから化合物（３５）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第一工程に準じて行うことができる。
【００７６】
（第二工程）
本工程は、化合物（３５）と化合物（５）とから化合物（３６）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第三工程に準じて行うことができる。
【００７７】
（第三工程）
本工程は、化合物（３６）と化合物（７）とから化合物（３７）を製造する工程である。本工程は、上記Ａ法・第四工程に準じて行うことができる。
【００７８】
上述の方法等により合成される本発明に係る化合物は、通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成し得る場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【００７９】
本発明に係る化合物又はその塩は、単独で、又は適宜、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。
【００８０】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００８１】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等であり得る。無機賦形剤は、例えば、軽質無機ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【００８２】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸、ケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【００８３】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【００８４】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【００８５】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【００８６】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
【００８７】
希釈剤は、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の通常使用されるものであり得る。
【００８８】
本発明の化合物又はその塩の投与量は、その種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して、本発明の化合物又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【００８９】
以下、参考例、実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。参考例は、本発明化合物の製造に用いる原料化合物の製造例を示したものである。ただし、以下の参考例、実施例及び試験例は例示的なものであり、本発明はいかなる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
【００９０】
（参考例１）
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン
【化２１】
４−クロロチオフェノール（５．２０ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却後、炭酸カリウム（１５ｇ）加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−フルオロニトロベンゼン（５．００ｇ）を滴下した。反応液を室温に戻し、１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁した。沈殿をろ取し、乾燥し、黄色固体として２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼンを得た（８．８６ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz).
【００９１】
（参考例２）
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン
【化２２】
２−（４−クロロフェニルチオ）ニトロベンゼン（参考例１の化合物：２００ｍｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、鉄粉（８４０ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷にあけ、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、無色油状物として２−（４−クロロフェニルチオ）アニリンを得た（１８１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (2H, br s), 6.72-6.78 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
【００９２】
（参考例３）
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド
【化２３】
２−（４−クロロフェニルチオ）アニリン（参考例２の化合物：１８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ピリジン（０．２ｍＬ）を加えた。０℃に冷却後、クロロアセチルクロリド（０．０６ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃で１時間撹拌した後、少量の水を加え反応を止めた。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、褐色固体として２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリドを得た（２５８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (3H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.42 (1H, s).
【００９３】
（参考例４）
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド
【化２４】
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（参考例３の化合物：２５８ｍｇ）と１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジン（１８５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１及び３：１）で精製し、黄色アモルファスとして４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミドを得た（１４０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.41 (4H, br s), 3.08 (2H, s), 3.31 (4H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 10.20 (1H, s).
【００９４】
（参考例５）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド
【化２５】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例４の化合物：１４０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応液を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、黄色固体としてＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミドを得た（６５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.79 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.28 (1H, br s).
FABMS (+) 362 [M+H]+
HRMS (FAB) for C18H21ClN3OS [M+H]+: calcd, 362.1094; found, 362.1069.
【００９５】
（参考例６）
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド
【化２６】
４−クロロフェニルチオール（２．１５ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。そこに炭酸カリウム（４．９０ｇ）と２−フルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ）を順次加え、８０℃に加熱して、２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、黄色固体として２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドを得た（３．２８ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 10.36 (1H, s).
【００９６】
（参考例７）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール
【化２７】
２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（参考例６の化合物：１．５０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加え４時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色油状物の［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノールを得た（１．４９ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.31(3H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.53(1H, d, J = 7.3 Hz).
【００９７】
（参考例８）
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化２８】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタノール（参考例７の化合物：７０５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、フタルイミド（４９０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８３０μＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｅｘ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、無色粉末の２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（１．０１ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04(2H, s), 7.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35(3H, m), 7.43(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67-7.75(2H, m), 7.78-7.84(2H, m).
【００９８】
（参考例９）
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン
【化２９】
２−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例８の化合物：１．０１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（３８０μＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をろ過し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し、無色油状物の［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミンを得た（６２０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94(2H, s), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.27(3H, m), 7.30-7.38(2H, m), 7.44(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
【００９９】
（参考例１０）
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド
【化３０】
［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］メタナミン（参考例９の化合物：３０２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、ピリジン（３００μＬ）、クロロアセチルクロリド（１００μＬ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、無色粉末の２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミドを得た（２８３ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01(2H, s), 4.60(2H, d, J = 5.5 Hz), 6.93(1H, brs), 7.10(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.30(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.41(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
【０１００】
（参考例１１）
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化３１】
炭酸カリウム（２．２ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、ベンジルメルカプタン（０．６２ｍＬ）を加え、その後２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ）を滴下した。室温で１日撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色固体として２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た（１．７７ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 (1H, s).
【０１０１】
（参考例１２）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化３２】
２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（参考例１１の化合物：７７０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色固体として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを得た（７２１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.25-7.33 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１０２】
（参考例１３）
２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン
【化３３】
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（参考例１２の化合物：７２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ）およびフタルイミド（４３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）に溶かし、室温でジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１日撹拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、白色固体として２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（６１７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2H, s), 4.97 (2H, s), 7.27-7.34 (6H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.76 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz).
【０１０３】
（参考例１４）
［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン
【化３４】
２−［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］イソインドリン−１，３−ジオン（参考例１３の化合物：３００ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。無色油状物として［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミンを得た（２２９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０１０４】
（参考例１５）
（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレート
【化３５】
トリエチル ホスホノアセテート（４．５０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７５０ｍｇ）を加えた。０℃で１５分撹拌した後、２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（３．２８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下後反応液を室温に戻し、２時間撹拌した。その後、少量の水を加えて反応を止めた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、白色固体として（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレートを得た（４．１９ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.38 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０１０５】
（参考例１６）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン−１−オール
【化３６】
（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレート（参考例１５の化合物：２．１９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、氷冷下でジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ；１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，２０ｍＬ）を滴下し、反応液を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで希釈し、反応液を室温に戻した。析出した不溶物を、セライトを通したろ過により取り除き、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状物として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン−１−オールを得た（１．４３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (2H, dd, J = 5.8, 1.5 Hz), 6.30 (1H, td, J = 5.8, 15.5 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.20-7.24 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
【０１０６】
（参考例１７）
（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン
【化３７】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン−１−オール（参考例１６の化合物：１．４３ｇ）、塩化リチウム（２２０ｍｇ）、２，４，６−コリジン（０．８２ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、氷冷下でメタンスルホニルクロライド（０．６ｍＬ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸と水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油状物として１−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペンを得た（１．１６ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.25 (1H, dt, J = 15.5, 7.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０１０７】
（参考例１８）
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸
【化３８】
（Ｅ）−エチル ３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリレート（参考例１５の化合物：２．００ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を氷にあけ、希塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、白色固体として（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸を得た（１．７０ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０１０８】
（実施例１）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（フェニルカルボニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化３９】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例５の化合物；５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃でベンゾイルクロライド（０．０３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた。反応液を室温に戻し、室温で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとしてＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（フェニルカルボニル）−１−ピペラジンアセトアミドを得た（５８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (2H, br s), 2.55 (2H, br s), 3.12 (2H, s), 3.23 (1H, br s), 3.38 (1H, br s), 3.71 (2H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.19 (1H, s).
FABMS (+) 466 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H25ClN3O2S [M+H]+: calcd, 466.1356; found, 466.1398.
【０１０９】
（実施例２）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４０】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例５の化合物；５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、４−クロロベンジルクロリド（０．０５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、白色固体のＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジンアセトアミドを得た（４６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (4H, br s), 2.49 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.07 (2H, s), 3.49 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.55-7.59 (3H, m), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.23 (1H, s).
FABMS (+) 520 [M+H]+
HRMS (FAB) for C26H26ClF3N3OS [M+H]+: calcd, 520.1437; found, 520.1437.
【０１１０】
（実施例３）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラジンアセトアミド
【化４１】
実施例２と同様の方法により、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−ピペラジンアセトアミド（参考例５の化合物；５０ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（０．０５ｍＬ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（５０．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (4H, br s), 2.48 (4H, br s), 3.06 (2H, s), 3.40 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.24 (1H, s).
FABMS (+) 486 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H26Cl2N3OS [M+H]+: calcd, 486.1174; found, 486.1198.
【０１１１】
（実施例４）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４２】
２−クロロ−２’−（４−クロロフェニルチオ）−アセトアニリド（参考例３の化合物：１７０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン（５０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物としてＮ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６０．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.11 (2H, s), 3.75 (4H, br s), 6.51 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.32 (1H, s).
ESIMS (+) 440 [M+H]+
HRMS (ESI) for C22H23ClN5OS [M+H]+: calcd, 440.13118; found, 440.12941.
【０１１２】
（実施例５）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４３】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（７０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（５８．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.93 (4H, br s), 3.15 (2H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.15 (4H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.52 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.29 (1H, s).
FABMS (+) 456 [M+H]+
HRMS (FAB) for C24H24ClFN3OS [M+H]+: calcd, 456.1313; found, 456.1341.
【０１１３】
（実施例６）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４４】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（８０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６６．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.79 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.14 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.12-7.23 (5H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 10.33 (1H, s).
FABMS (+) 452 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H27ClN3OS [M+H]+: calcd, 452.1563; found, 452.1605.
【０１１４】
（実施例７）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４５】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（３−メチルフェニル）ピペラジン（８０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６１．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 2.61 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.13 (2H, s), 6.66-6.74 (3H, m), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12-7.20 (4H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.30 (1H, s).
FABMS (+) 452 [M+H]+
HRMS (FAB) for C25H27ClN3OS [M+H]+: calcd, 452.1563; found, 452.1599.
【０１１５】
（実施例８）
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４６】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アセトアミド（参考例３の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−ピリジル）ピペラジン（８０ｍｇ）から、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−４−（２−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（５８．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.13 (2H, s), 3.40 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12-7.17 (3H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.30 (1H, s).
ESIMS (+) 439 [M+H]+
HRMS (ESI) for C23H24ClN4OS [M+H]+: calcd, 439.135393; found, 439.13656.
【０１１６】
（実施例９）
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−フェニル−１−ピペラジンアセトアミド
【化４７】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］アセトアミド（参考例１０の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−フェニルピペラジン（６０．０ｍｇ）から、Ｎ−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル］−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミドが得られた（６０．０ｍｇ）。
ESIMS (+) 452 [M+H]+
HRMS (ESI) for C25H26ClN3OS [M+H]+: calcd, 452.15634; found, 452.15726.
【０１１７】
（実施例１０）
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４８】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−｛２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル｝アセトアミド（参考例１０の化合物：４０．０ｍｇ）及び１−（４−ピリジル）ピペラジン（４０．０ｍｇ）から、Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（２６．０ｍｇ）。
ESIMS (+) 453 [M+H]+
HRMS (ESI) for C24H26ClN4OS [M+H]+: calcd, 453.15158; found, 453.14776.
【０１１８】
（実施例１１）
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化４９】
実施例４と同様の方法により、２−クロロ−Ｎ−｛２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジル｝アセトアミド（参考例１０の化合物：５０．０ｍｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（６０．０ｍｇ）から、Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（６１．０ｍｇ）。
ESIMS (+) 482 [M+H]+
HRMS (ESI) for C26H28ClN3O2S [M+H]+: calcd, 482.16690; found, 482.16360.
【０１１９】
（実施例１２）
Ｎ−｛［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミド
【化５０】
実施例４と同様の方法により、［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミン（参考例１４の化合物：５０ｍｇ）及び１−（４−ピリジル）ピペラジン（５０ｍｇ）から、淡黄色固体としてＮ−｛［２−（ベンジルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−（４−ピリジル）−１−ピペラジンアセトアミドが得られた（３７．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.10 (2H, s), 3.31 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.64 (2H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.24-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.29 (2H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz).
ESIMS (+) 501 [M+H]+
HRMS (ESI) for C26H28F3N4OS [M+H]+: calcd, 501.19359; found, 501.19015.
【０１２０】
（実施例１３）
（Ｅ）−１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
【化５１】
（Ｅ）−１−クロロ−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］−２−プロペン（参考例１７の化合物：１７０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２２０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、無色油状物として１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンが得られた（２５１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (4H, br s), 3.06 (4H, br s), 3.16 (2H, dd, J = 7.0, 1.2 Hz), 3.87 (3H, s), 6.22 (1H, dt, J = 15.5, 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 6.98-7.06 (4H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz).
FABMS (+) 451 [M+H]+
HRMS (FAB) for C26H28ClN2OS [M+H]+: calcd, 451.1611; found, 451.1593.
【０１２１】
（実施例１４）
（Ｅ）−１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−オキソ−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
【化５２】
（Ｅ）−３−［２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル］アクリル酸（参考例１８の化合物：１００ｍｇ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６０ ｍｇ） をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶かし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）を加え、室温で一日撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，０．０４０〜０．０６３ｍｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色アモルファスとして１−（３−｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−オキソ−２−プロペニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンが得られた（１６９ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.04 (4H, br s), 3.73 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 3.89 (2H, br s), 6.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 7.03 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 15.5 Hz).
FABMS (+) 465 [M+H]+
HRMS (FAB) for C26H26ClN2O2S [M+H]+: calcd, 465.1404; found, 465.1428.
【０１２２】
（試験例１）
本発明に係る化合物のＩＬ−６阻害作用を以下の試験例で確認した。
ＩＬ−６によるＳＴＡＴ３リン酸化作用試験
Ｓｉｍｉ Ｔ． Ａｈｍｅｄ ａｎｄ Ｌｉｏｎｅｌ Ｂ． Ｉｖａｓｈｋｉｖ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６５，５２２７−５２３７（２０００）を参考に、一部改変して行った。牛胎児血清を１％添加した培地（ＲＰＭＩ−１６４０に１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ 硫酸ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム及び４．５ｍｇ／ｍｌ グルコースを添加）にて４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製したＵ２６６細胞（ＡＴＣＣより入手）を１２ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で２２時間培養した。次に、被検化合物をＤＭＳＯで希釈し３μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１、３及び１０μＭ）、３０分間インキュベーションした。その後ＩＬ−６（Ｒｏｃｈｅ）をリン酸緩衝液（以下ＰＢＳと称する）で希釈し１０μｌ／ウェルずつ添加し（最終濃度：１ｎｇ／ｍｌ）、１５分間刺激した。その後ＰＢＳ ３ｍｌに細胞培養液を加え、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を１ｍｌ加え懸濁した後４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心し、上清を捨てた。沈殿した細胞にｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｋｉｔ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を４０μｌ加え懸濁した後４℃、１５０００ｒｐｍ、１５分間遠心し上清を回収し、サンプルとした。各サンプルのタンパク質濃度をＢＣＡ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定し、ｃｅｌｌ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを用いてタンパク質濃度を９００μｇ／ｍｌに調製した後、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いてＳＴＡＴ３のリン酸化量を測定した。被検化合物のＳＴＡＴ３リン酸化阻害率は以下の計算式を用いて算出した。
阻害率（％）＝（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−被検化合物存在下のＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値）／（ＩＬ−６刺激時のＳＴＡＴ３リン酸化値−ＩＬ−６刺激無しのＳＴＡＴ３リン酸化値）×１００
このようにして算出した被験化合物の各濃度（１、３及び１０μｇ／ｍｌ）に於ける阻害率を表１に示す。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】
被検化合物は以下の式で表される化合物であり、Ｅｎａｍｉｎｅ社より購入した（試薬番号：Ｔ０５２０−５１５４）。
【化５３】
【０１２５】
表１から明らかなように、本発明に係る化合物及びその塩は優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明に係る化合物及びその塩は、優れたＩＬ−６シグナル伝達阻害作用を有し、かつ毒性も低い。従って、本発明の化合物及びその塩は、ＩＬ−６の異常産生に伴う疾患（関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患（クローン病等）、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、ＩＬ−６産生腫瘍（多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌及び心房粘液腫等）及び悪液質等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる医薬。
【化１】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化２】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ａ環は、置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基を示し、アリール基及び複素環基上の隣接する２個の置換基は互いに結合して環を形成していてもよく、
置換基群Ｑ１は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基及びＣ２〜Ｃ７アシル基を示す。）
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｙ１−Ｙ２が、式
で表される基である、
請求項１記載の医薬。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ａ環が、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基であり、
置換基群Ｑ２が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である、
請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか一項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤。
【請求項５】
インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患が、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫又は悪液質である、請求項４記載の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなる医薬。
【化１】
（式中、
Ｘは、単結合又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１−Ｙ２は、式
【化２】
で表される基を示し、
Ｚは、単結合、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ａ環は、置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ１の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基を示し、アリール基及び複素環基上の隣接する２個の置換基は互いに結合して環を形成していてもよく、
置換基群Ｑ１は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基及びＣ２〜Ｃ７アシル基を示す。）
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ｙ１−Ｙ２が、式
で表される基である、
請求項１記載の医薬。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物又はその塩において、
Ａ環が、置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよいアリール基又は置換基群Ｑ２の中から選択される任意の基で置換されていてもよい複素環基であり、
置換基群Ｑ２が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である、
請求項１又は２記載の医薬。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか一項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患の治療、予防又は抑制剤。
【請求項５】
インターロイキン−６の異常産生に伴う疾患が、関節リウマチ、血管炎症候群、二次性アミロイドーシス、キャッスルマン病、間質性肺炎、増殖性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、腎移植に伴う拒絶、骨粗鬆症、エイズ、多発性骨髄腫、腎癌、子宮頸癌、肺癌、心房粘液腫又は悪液質である、請求項４記載の治療、予防又は抑制剤。
【公開番号】特開２００８−２６６２３７（Ｐ２００８−２６６２３７Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１３３４０（Ｐ２００７−１１３３４０）
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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