生体高分子分析チップ、分析支援装置及び生体高分子分析方法
【課題】感度の良好な生体高分子分析チップ、分析支援装置及び生体高分子分析方法を提供する。
【解決手段】表面に複数のウェル３が凹設された非磁性体基板２と、前記各ウェル３に収容されるとともに、特定の生体高分子６２と結合するプローブ６１を有する磁性体微粒子６０とを備える生体高分子分析チップ１である。磁性体微粒子６０を内部に収容するウェル３に生体高分子６２を含むバッファ溶液６４を入れ、非磁性体基板２の周囲の磁界を変動させることで磁性体微粒子６０を動かしてウェル３内を攪拌し、特定の生体高分子６２のプローブ６１への結合確率を高めることができる。そして、非磁性体基板２の下方から磁石で磁性体微粒子６０を引き寄せた状態で、生体高分子６２を含まないバッファ溶液６４でウェル３を洗浄し、プローブ６１に結合しない生体高分子６２を取り除くことができる。
【解決手段】表面に複数のウェル３が凹設された非磁性体基板２と、前記各ウェル３に収容されるとともに、特定の生体高分子６２と結合するプローブ６１を有する磁性体微粒子６０とを備える生体高分子分析チップ１である。磁性体微粒子６０を内部に収容するウェル３に生体高分子６２を含むバッファ溶液６４を入れ、非磁性体基板２の周囲の磁界を変動させることで磁性体微粒子６０を動かしてウェル３内を攪拌し、特定の生体高分子６２のプローブ６１への結合確率を高めることができる。そして、非磁性体基板２の下方から磁石で磁性体微粒子６０を引き寄せた状態で、生体高分子６２を含まないバッファ溶液６４でウェル３を洗浄し、プローブ６１に結合しない生体高分子６２を取り除くことができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体高分子分析チップ、分析支援装置及び生体高分子分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、既知の塩基配列を有した複数種類のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって検体で発現しているｍＲＮＡを同定することができる。
【０００６】
従来のＤＮＡマイクロアレイにおいて、プローブＤＮＡを固定担体上に形成するには、フォトリソグラフィにより核酸を１つずつ固定担体上に重合させ、プローブＤＮＡとなるオリゴヌクレオチドを合成する方法がある。また、プローブＤＮＡを含む溶液を、間隔を変更できる採取ピンによって固定担体上にスポッティングする方法もある(例えば、特許文献２参照）。
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【特許文献２】特開２００１−９９８４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上記のＤＮＡマイクロアレイでは、スライドガラス等の限られた平面上に多種のプローブＤＮＡを形成するため、１スポット当たりのプローブＤＮＡ量に制約があった。このため、プローブＤＮＡとハイブリダイズするサンプルＤＮＡ量にも制約が生じ、蛍光の輝度も制約されるので、高感度のフォトセンサーや高出力の励起光用光源が必要となり、装置が高価になるという問題があった。
【０００８】
また、上記のＤＮＡマイクロアレイでは、プローブＤＮＡは固定担体上に平面的に配置されるため、サンプルＤＮＡを含むバッファー溶液との接触が限られ、ハイブリダイズする効率が悪かった。
【０００９】
本発明は、上記のような問題点を解決しようとしてなされたものであり、感度の良好な生体高分子分析チップ、分析支援装置及び生体高分子分析方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、表面に複数のウェルが設けられた非磁性体基板と、前記各ウェルに収容されるとともに、特定の生体高分子と結合するプローブを有する磁性体微粒子と、を備えることを特徴とする生体高分子分析チップである。
【００１１】
請求項１に記載の発明によれば、特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を内部に収容するウェルに、生体高分子を含むバッファーを入れ、非磁性体基板の周囲の磁界を変動させることで磁性体微粒子を動かしてウェル内を攪拌し、特定の生体高分子のプローブへの結合確率を高めることができる。そして、非磁性体基板の下方から磁石で磁性体微粒子を引き寄せた状態で、生体高分子を含まないバッファーでウェルを洗浄し、プローブに結合しない生体高分子を取り除くことができる。
【００１２】
請求項６に記載の発明は、
特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を、非磁性体基板の表面に設けられた各ウェルに収容し、
標識物質で標識された生体高分子サンプルを前記各ウェルに注入し、
前記非磁性体基板に磁界を形成した状態で前記非磁性体基板の各ウェルを洗い流し、
前記各ウェルに残った標識物質を検出することを特徴とする生体高分子分析方法である。
【００１３】
ここで標識物質として化学発光物質や蛍光物質等を用い、これらの標識物質から放出される光を検出してもよい。請求項６に記載の発明によれば、特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を内部に収容するウェルに、生体高分子サンプルを入れ、非磁性体基板の下方から磁石で磁性体微粒子を引き寄せた状態でウェルを洗浄し、プローブに結合しない生体高分子を取り除くことができる。そして、ウェルに残った標識物質を検出することで、生体高分子サンプル内にプローブに結合した特定の生体高分子が含まれるか否かを判定することができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を内部に収容するウェルに、生体高分子を含むバッファーを入れ、磁石を移動させて非磁性体基板の周囲の磁界を変動させることで磁性体微粒子を動かしてウェル内を攪拌し、特定の生体高分子のプローブへの結合確率を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１６】
〔第１の実施の形態〕
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は本発明を適用した実施形態における生体高分子分析チップ１を示す平面図である。生体高分子分析チップ１は、複数のウェル３が形成された非磁性体基板２と、各ウェル３内に収容された磁性体微粒子６０（図２等に図示）とから構成される。
【００１７】
非磁性体基板２は光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するスライドガラス等の非磁性体からなり、石英ガラス等といったガラス基板、又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板を有している。非磁性体基板２の上面には、複数のウェル３が直径数百μｍ〜１ｍｍ程度の略半球状に凹設されている。これらウェル３が、非磁性体基板２の表面に沿って数百μｍ〜１ｍｍ間隔でマトリクス状に配列されている。なお、図では８×８のマトリクスを示しているが、ウェル３の配列はこれに限らない。
【００１８】
図２はウェル３の１つを示す鉛直断面図である。各ウェル３には、バッファ溶液６４が満たされており、バッファ溶液６４中には、光透過性を有する磁性体微粒子６０が入っている。各ウェル３の磁性体微粒子６０は、１つ又は複数あり、バッファ溶液６４内を漂っている。光透過性を有する磁性体微粒子６０は、光透過性を有する基材に強磁性を示す元素をドープした複合材料などで実現されており、具体的には、マンガンドープ酸化亜鉛や、コバルトドープ酸化チタンや、ネオジム磁石（Ｎｄ2Ｆｅ14Ｂ）を用いた複合材料などがある。バッファ溶液６４は、磁性体を含まない或いは極めて微弱な磁性体しか含んでいない。
【００１９】
磁性体微粒子６０の表面には、プローブとなる既知の塩基配列の複数のＤＮＡ分子（以下、プローブＤＮＡ６１という）が放射状に付着されている。ここで、プローブＤＮＡ６１としては、検体において既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。１つのウェル３内の磁性体微粒子６０に付着されているプローブＤＮＡ６１の塩基配列は全て同じであり、ウェル３ごとに異なる塩基配列のプローブＤＮＡ６１が用いられている。プローブＤＮＡ６１の磁性体微粒子６０への固定は、プローブＤＮＡ６１を含む溶液を磁性体微粒子６０の表面に付着し、乾燥させることで行う。
【００２０】
〔２〕分析支援装置
次に、生体高分子分析チップ１による撮像を支援する分析支援装置５０について図３を用いて説明する。図３は、分析支援装置５０を示す概略図である。分析支援装置５０は、生体高分子分析チップ１と、生体高分子分析チップ１が着脱可能に水平にセッティングされる支持台５と、支持台５の下部に設けられた磁界形成台６と、励起光を発振するレーザー発振装置７と、蛍光を検出する検出装置８と、光学系と、を備える。
【００２１】
支持台５には、プローブＤＮＡ６１が相補的な塩基配列のＤＮＡとハイブリダイゼーションする温度範囲や、プローブＤＮＡ６１がハイブリダイゼーションできない温度範囲に適宜調整する温度調整装置が設けられている。
磁界形成台６には、非磁性体基板２のウェル３に対応する位置に永久磁石、又は電流を流すことで磁界を形成する電磁石が設けられている。磁界形成台６は、非磁性体基板２に磁界を形成するものであり、磁極を非磁性体基板２に対して水平方向に移動可能に設けられている。なお、非磁性体基板２を移動せずに支持台５のみを水平方向に移動可能とすることで磁極を非磁性体基板２に対して相対的に水平方向に移動可能としてもよいし、支持台５を移動せずに磁界形成台６のみを支持台５に対して水平方向に移動可能とすることで磁極を非磁性体基板２に対して相対的に水平方向に移動可能としてもよいし、非磁性体基板２及び支持台５をともに移動して、磁極を非磁性体基板２に対して相対的に水平方向に移動可能としてもよい。磁界形成台６は、各ウェル３に対応する位置に均等に磁界が形成されることが好ましく、各ウェル３の間隔毎に磁石がそれぞれ配置されていることが好ましい。磁界形成台６の各磁石が非磁性体基板２に対して水平方向に移動すると、各磁石の磁極がウェル３に対して水平方向に移動して磁性体微粒子６０をウェル３内で水平方向に移動させることができる。また、磁界形成台６の磁力を変えることによって磁性体微粒子６０をウェル３内で上下方向に移動させることができる。磁界形成台６の磁界を永久磁石で形成する場合、永久磁石の磁極を非磁性体基板２に近づけたり遠ざけることで磁力を調整でき、電磁石の場合、流れる電流を制御することによって磁力を調整することができる。このようにウェル３内の磁性体微粒子６０を任意の方向に移動することが可能となる。
【００２２】
光学系はダイクロイックミラー９ａと、ミラー９ｂと、その他の図示しないレンズ等を備える。
ダイクロイックミラー９ａは後述する蛍光物質６３の励起光波長の励起光５１を反射してウェル３に照射させるとともに、ウェル３内の蛍光物質６３から放出された蛍光５２を透過させる。ミラー９ｂはダイクロイックミラー９ａを透過した蛍光５２を反射して、検出装置８に入射させる。
光学系のレンズにおける励起光５１及び蛍光５２の光路は共焦点に構成されており、光学系を生体高分子分析チップに対し二次元走査可能とされている。
【００２３】
次に、分析支援装置５０を用いた分析方法について説明する。
【００２４】
〔３〕試料の調整
作業者が検体からｍＲＮＡを採取して、逆転写酵素を用いてｃＤＮＡを作成し、必要に応じてＰＣＲ増幅を行い、蛍光物質６３を付着又は結合させる。蛍光物質６３は、分析支援装置５０の励起光５１により励起されるものであってその励起光５１によって蛍光（但し、ダイクロイックミラー９ａを透過する波長の光）５２を発するものを選択するが、蛍光物質６３としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）等がある。得られたｃＤＮＡは、バッファー中に含まれている。以下、この蛍光物質６３で標識されたｃＤＮＡをサンプルＤＮＡ６２という。
【００２５】
〔４〕分析方法
作業者が、サンプルＤＮＡ６２を含有するバッファ溶液６４を支持台５にセッティングされた生体高分子分析チップ１のウェル３が設けられた面に塗布する。このとき磁性体微粒子６０は磁界形成台６の磁石の磁力によってウェル３の底に固定されているため、バッファ溶液６４の塗布によってウェル３から流出することはない。
【００２６】
次いで、生体高分子分析チップ１を加熱し、サンプルＤＮＡ６２を一本鎖に変性する。その後、サンプルＤＮＡ６２のハイブリダイゼーションを引き起こすために、生体高分子分析チップ１を所定の温度まで徐々に冷却する。このとき、磁界形成台６の磁極をウェル３に対して水平方向及び上下方向に移動させ、磁性体微粒子６０をウェル３内の任意の位置に移動させることでウェル３内を攪拌し、互いに相補的なサンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高めることができる。
【００２７】
生体高分子分析チップ１が、互いに相補的なサンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイゼーションを引き起こす温度範囲まで冷却する。この間も磁界形成台６の磁極をウェル３に対して水平方向及び上下方向に移動させてもよい。その後、サンプルＤＮＡ６２を含まないバッファーで生体高分子分析チップ１のウェル３が設けられた面を洗い、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズしなかったサンプルＤＮＡ６２を流し去る。流し去るまでの間、ウェル３内の温度はハイブリダイゼーションを引き起こす温度範囲内に制御されている。このときも磁性体微粒子６０は磁界形成台６の磁石によってウェル３の底に引き寄せられているため、バッファーによってウェル３から流出することはない。したがって、ハイブリダイゼーションを引き起こしたサンプルＤＮＡ６２が固定された磁性体微粒子６０があるウェル３には、蛍光物質６３で標識されたサンプルＤＮＡ６２が、サンプルＤＮＡ６２と結合した状態を維持しており、洗い流されることはない。
【００２８】
その後、レーザー発振装置７及び光学系により励起光５１の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動させる。このときハイブリダイゼーションが起きたウェル３内では励起された蛍光物質６３から蛍光５２が放出され、光学系を制御することによって検出装置８が蛍光５２を検出する。このようにして、ウェル３ごとの蛍光強度を二次元の画像データとして取得することができる。また閾値を越えた強度の蛍光を発するウェル３の位置情報データを取得するようにしてもよい。なお、磁性体微粒子６０は透明であり、励起光５１及び蛍光５２が透過するため、磁性体微粒子６０の下部のプローブＤＮＡ６１にハイブリダイズしたサンプルＤＮＡ６２の蛍光物質６３も励起することができ、蛍光５２を検出することができる。またウェル３内において、検出装置８の蛍光５２の光路上に複数の磁性体微粒子６０が重なっていたとしても蛍光５２が磁性体微粒子６０を透過して検出装置８に到達することができる。得られた画像内で蛍光強度が大きい部分は、プローブＤＮＡ６１と相補的なサンプルＤＮＡ６２がハイブリダイズしていることを示している。したがって、蛍光強度が大きいウェル３のプローブＤＮＡ６１の塩基配列からサンプルＤＮＡ６２の塩基配列を特定し、検体内でどの遺伝子が発現しているかが分かる。
【００２９】
以上のように、本実施の形態によれば、サンプルＤＮＡ６２を含むバッファーの入ったウェル３内で、表面にプローブＤＮＡ６１が設けられた磁性体微粒子６０を動かすことで、ウェル３内のバッファーを攪拌し、バッファー内のサンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高めることができる。また、従来のようにスポットに平面的に固定されるプローブＤＮＡ６１と異なり、磁性体微粒子６０に固定されるプローブＤＮＡ６１はバッファー内で三次元の任意の方向に配置されるので、サンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高めることができる。
【００３０】
また、従来ではスポットに固定することができるプローブＤＮＡ６１の量はスポットの面積により、つまり２次元的に制限されていたが、本実施の形態では、磁性体微粒子６０の表面にプローブＤＮＡ６１を固定しているため、１つの磁性体微粒子６０の前後左右上下でハイブリダイゼーションが可能となり、さらに複数の磁性体微粒子６０が互いに上下方向に重なって位置することも可能となり、非磁性体基板２の面方向におけるウェル３の面積よりも多くの面積でプローブＤＮＡ６１を固定することも可能となる。したがって、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズするサンプルＤＮＡ６２量も増やすことができ、蛍光強度を増大させることができるのでＳ／Ｎ比を向上でき、また高感度のフォトセンサーや高出力の励起光用光源が不要となり、装置を安価にすることができる。
【００３１】
なお、図４に示すように、ウェル３の内周面に励起光や蛍光を反射する反射コーティング４を成膜してもよい。この場合には、ウェル３に照射された励起光５１が反射コーティング４で反射し、横方向や下方向からも励起光が蛍光物質６３に照射されるため、励起光率を向上させることができる。また蛍光物質６３から横方向や下方向に放射される蛍光５２は反射コーティング４で上方に反射されるため、検出される蛍光強度を増大させることができる。
【００３２】
また、光学系及び検出装置８によって生体高分子分析チップ１の表面を二次元走査することに代えて、ラインセンサを生体高分子分析チップ１の表面に沿って移動させることにより、ウェル３ごとの蛍光強度を二次元の画像データとして取得してもよい。あるいは、固体撮像素子及びレンズからなる電子撮像素子で撮像することにより、ウェル３ごとの蛍光強度を二次元の画像データとして取得してもよい。
また、分析後に磁界形成台６の磁力を弱めてから非磁性体基板２を支持台５から取り外して、ウェル３を洗浄することで、容易にウェル３内のプローブＤＮＡ６１、サンプルＤＮＡ６２を除去できるので非磁性体基板２を再利用することができる。
【００３３】
〔第２の実施の形態〕
次に、本発明の第２の実施の形態について説明する。
〔５〕生体高分子分析チップの全体構成
図５は、本発明を適用した実施形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図であり、図６は、図５の生体高分子分析チップ１を厚さ方向に切断した切断面VIを矢印方向に見た断面図である。本実施の形態の生体高分子分析チップ１は、第１の実施の形態と同様の非磁性体基板２に、撮像素子が一体に形成されている。
【００３４】
この生体高分子分析チップ１は、透明基板１７の上部に、画素としての光電変換素子を透明基板１７上に二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイス１０が形成され、その上部に、第１の実施の形態と同様の非磁性体基板２が密着されている。なお、ウェル３の内周面に励起光の波長域の光を反射するとともに蛍光の波長域の光を透過させる励起光反射コーティング４ａを成膜してもよい。この場合には、後述する励起光照射装置７２からウェル３に照射された励起光５１が励起光反射コーティング４ａで反射し、横方向や下方向からも励起光が蛍光物質６３に照射されるため、励起光率を向上させることができる。
【００３５】
〔６〕固体撮像デバイス
図５〜図８を用いて固体撮像デバイス１０について詳細に説明する。ここで、図７は、固体撮像デバイス１０の画素である光電変換素子の電極構造を示した平面図であり、図８は、図７における固体撮像デバイス１０の光電変換素子を厚さ方向に切断した切断面VIIIを矢印方向に見た断面図である。
この固体撮像デバイス１０は透明基板１７上に設けられている。透明基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００３６】
この固体撮像デバイス１０においては、光電変換素子としてダブルゲート型電界効果トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が利用され、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１７上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列され、これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が保護絶縁膜３１によってまとめて被覆されている。
【００３７】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…は何れも、受光部である半導体膜２３と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んで半導体膜２３の下に形成されたボトムゲート電極２１と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３の上に形成されたトップゲート電極３０と、半導体膜２３の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜２５と、半導体膜２３の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜２６と、不純物半導体膜２５に重なったソース電極２７と、不純物半導体膜２５に重なったドレイン電極２８と、を備え、半導体膜２３において受光した光量に従ったレベルの電気信号に変換するものである。
【００３８】
ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１７上に形成されている。また、透明基板１７上には横方向に延在する複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート電極２１が共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００３９】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１，４１，…はボトムゲート絶縁膜２２によってまとめて被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜２２は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００４０】
ボトムゲート絶縁膜２２上には、複数の半導体膜２３がマトリクス状に配列するよう形成されている。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０においてボトムゲート電極２１に対して対向配置され、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んでいる。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。
【００４１】
半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３の界面を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００４２】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる
。
【００４３】
不純物半導体膜２５上には、ソース電極２７が形成され、不純物半導体膜２６上には、ドレイン電極２８が形成されている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。縦方向に延在する複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…がボトムゲート絶縁膜２２上に形成されている。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体に形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体に形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００４４】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７及びドレイン電極２８並びにソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…は、トップゲート絶縁膜２９によってまとめて被覆されている。トップゲート絶縁膜２９は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００４５】
トップゲート絶縁膜２９上には、複数のトップゲート電極３０がダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。トップゲート電極３０は、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３に対して対向配置され、半導体膜２３との間にトップゲート絶縁膜２９及びチャネル保護膜２４を挟んでいる。また、トップゲート絶縁膜２９上には横方向に延在する複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０が共通のトップゲートライン４４と一体に形成されている。トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００４６】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０及びトップゲートライン４４，４４，…は保護絶縁膜３１によってまとめて被覆され、保護絶縁膜３１は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００４７】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０は、保護絶縁膜３１の表面を受光面としており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３において受光した光量を電気信号に変換するように設けられている。そして、保護絶縁膜３１の上部には、第一の実施の形態と同様の非磁性体基板２が、各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の上部に１つのウェル３が配置されるように密着される。なお、１つのウェル３につき隣り合う幾つかのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が重なっても良いが、この場合には何れのウェル３でも重なったダブルゲートトランジスタ２０の数が同じである。
【００４８】
〔７〕分析支援装置
次に、固体撮像デバイス１０による生体高分子分析チップ１の撮像を支援する分析支援装置について図９、図１０を用いて説明する。図９は、分析支援装置７０の回路構成を示したブロック図であり、図１０は、分析支援装置７０に生体高分子分析チップ１をセッティングした場合の側面図である。図１０において、生体高分子分析チップ１は破断して示されている。
【００４９】
分析支援装置７０は、生体高分子分析チップ１と、生体高分子分析チップ１が着脱可能にセッティングされる支持台７１と、固体撮像デバイス１０の受光面の上から受光面に向けて励起光を照射する励起光照射装置７２と、固体撮像デバイス１０を駆動するトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、励起光照射装置７２、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御するコントローラ７３と、コントローラ７３から出力された信号により出力（表示又はプリント）を行う出力装置７７と、第１の実施の形態の磁界形成台６と同様の磁界形成台７８とを備える。
【００５０】
支持台７１には、プローブＤＮＡ６１が相補的な塩基配列のＤＮＡとハイブリダイゼーションする温度範囲や、プローブＤＮＡ６１がハイブリダイゼーションできない温度範囲に適宜調整する温度調整装置が設けられている。
生体高分子分析チップ１が支持台７１にセッティングされた場合には、固体撮像デバイス１０のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７４の端子にそれぞれ接続されるようになっている。同様に、固体撮像デバイス１０のボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７５の端子にそれぞれ接続されるようになっており、固体撮像デバイス１０のドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７６の端子にそれぞれ接続されるようになっている。また、生体高分子分析チップ１が支持台７１にセッティングされた場合、固体撮像デバイス１０のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されるようになっている。
【００５１】
励起光照射装置７２は支持台７１に対向しており、支持台７１に生体高分子分析チップ１が搭載された場合に、励起光照射装置７２から面状に出射した励起光が生体高分子分析チップ１に照射されるようになっている。励起光照射装置７２が照射する励起光は紫外線波長域の光である。なお、励起光照射装置７２は、出射する励起光の波長域を可変可能に設けられていても良い。
【００５２】
出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
磁界形成台７８は支持台７１の下部に設けられており、第１の実施の形態の磁界形成台６と同様の構成、機能である。
【００５３】
トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は、協同して固体撮像デバイス１０を駆動するものである。トップゲートドライバ７４は、シフトレジスタである。つまり、図１１に示すように、トップゲートドライバ７４はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７４は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。
【００５４】
ボトムゲートドライバ７５は、シフトレジスタである。つまり、図１１に示すように、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００５５】
トップゲートドライバ７４が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後にキャリア蓄積期間を経てボトムゲートドライバ７５が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００５６】
図１１に示すように、ドレインドライバ７６は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。また、ドレインドライバ７６は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧を増幅してコントローラ７３に出力するようになっている。
【００５７】
コントローラ７３は励起光照射装置７２を点灯させる機能を有する。また、コントローラ７３は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に固体撮像デバイス１０の駆動動作を行わせる機能を有する。また、コントローラ７３はドレインドライバ７６から入力した電気信号をＡ／Ｄ変換することで、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する機能を有する。また、コントローラ７３は入力した二次元の画像データ画像データに従った画像を出力装置７７に出力させる機能を有する。
【００５８】
次に、生体高分子分析チップ１及び分析支援装置７０の動作並びにＤＮＡの分析方法（同定方法）について説明する。なお、試料の調整は第１の実施の形態と同様である。
【００５９】
〔８〕分析方法
作業者が、サンプルＤＮＡ６２を含有するバッファーを支持台５にセッティングされた生体高分子分析チップ１の非磁性体基板２面に塗布する。このとき磁性体微粒子６０は磁界形成台７８の磁石の磁力によってウェル３の底に固定されているため、バッファ溶液６４の塗布によってウェル３から流出することはない。
【００６０】
次いで、生体高分子分析チップ１を加熱し、サンプルＤＮＡ６２を一本鎖に変性する。その後、サンプルＤＮＡ６２のハイブリダイゼーションを引き起こすために、生体高分子分析チップ１を所定の温度まで徐々に冷却する。このとき、磁界形成台７８の磁極をウェル３に対して水平方向に移動させ、磁性体微粒子６０をウェル３内で移動させることでウェル３内を攪拌し、サンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高める。
【００６１】
生体高分子分析チップ１が所定の温度まで冷却されたら、サンプルＤＮＡ６２を含まないバッファーで生体高分子分析チップ１の非磁性体基板２面を洗い、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズしなかったサンプルＤＮＡ６２を流し去る。このときも磁性体微粒子６０は磁界形成台７８の磁石の磁力によってウェル３の底に固定されているため、バッファ溶液６４の塗布によってウェル３から流出することはない。
【００６２】
次いで、励起光照射装置７２を非磁性体基板２面に対向させ、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６をコントローラ７３に接続する。
【００６３】
その後、コントローラ７３を起動すると、コントローラ７３が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させ、励起光照射装置７２から固体撮像デバイス１０の受光面に向けて励起光が出射する。
【００６４】
サンプルＤＮＡ６２が標識されているので、ウェル３，３，３…のうちサンプルＤＮＡ６２とハイブリダイゼーションしたウェル３からは蛍光（主に可視光波長域）が発し、サンプルＤＮＡ６２と結合しなかったウェル３からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡ６２と結合したウェル３に対応したダブルゲートトランジスタ２０には高強度の蛍光が入射し、サンプルＤＮＡ６２と結合していないウェル３に対応したダブルゲートトランジスタ２０には殆ど蛍光が入射しない。固体撮像デバイス１０の受光面の直上に非磁性体基板２が固定されているため、サンプルＤＮＡ６２と結合したウェル３から発した蛍光はあまり減衰せずに、そのウェル３に対応したダブルゲートトランジスタ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。従って、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の感度が低くても、十分に強度を検知することができる。ウェル３内において、ダブルゲートトランジスタ２０の蛍光５２の光路上に複数の磁性体微粒子６０が重なっていたとしても蛍光５２が磁性体微粒子６０を透過してダブルゲートトランジスタ２０に到達することができる。
【００６５】
その後、励起光照射装置７２が点灯した状態で、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御することにより、固体撮像デバイス１０に撮像動作を行わせる。これにより、固体撮像デバイス１０がダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれで光強度又は光量を検知し、受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する。コントローラ７３は、固体撮像デバイス１０で取得された画像データを入力し、その画像を出力装置７７に出力する。そして、コントローラの処理が終了する。
【００６６】
作業者は、出力装置７７により出力された画像データからハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればプローブＤＮＡ６１６１の塩基配列からサンプルＤＮＡ６２の塩基配列が特定され、検体内でどの遺伝子が発現しているかが分かる。
【００６７】
ここで、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６による固体撮像デバイス１０の動作について説明する。
トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７６が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００６８】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３０の電圧により反発して吐出される。
【００６９】
次に、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了する。ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００７０】
次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７６が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３０に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕であり、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、たとえ半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００７１】
次に、ドレインドライバ７６がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００７２】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００７３】
ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧を検出してＡ／Ｄ変換する。これにより、光の強度に換算される。なお、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、所定の閾値電圧に至るまでの時間を検出しても良い。この場合でも、光の強度に換算される。また、図１０では、トップゲートドライバ７４の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、ボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスが立ち下がってからであるが、これに限らず、トップゲートドライバ７４の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、トップゲートドライバ７４のｉ行目のリセットパルスの立ち下がり直後からボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスの立ち下がりまでの間であってもよい。ただし、（ｉ＋１）行目のダブルゲートトランジスタ２０のためにドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスの出力は、ボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスの立ち下がり以降になるように設定されている。
【００７４】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、生体高分子分析チップ１上の光の強度分布が画像として取得される。そして、光強度分布を表した画像は、コントローラに入力される。
【００７５】
以上のように、本実施形態によれば、固体撮像デバイス１０の受光面上に非磁性体基板２が密着しているから、励起光の走査を行わずとも固体撮像デバイス１０で撮像を行うだけで二次元の画像が得られる。更に、分析支援装置７０にレンズを設けなくとも、固体撮像デバイス１０で鮮明な像を得ることができるので、分析支援装置７０の小型化を図ることができる。更に、ウェル３から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイス１０の受光面に入射するので、固体撮像デバイス１０の感度が高くなくても済む。
【００７６】
なお、固体撮像デバイス１０の受光面に反射防止膜を成膜し、蛍光の透過率を向上させてもよい。これにより、固体撮像デバイス１０の蛍光感度が低くても、固体撮像デバイス１０で鮮明な像を得ることができる。
【００７７】
また、分析後に磁界形成台７８の磁力を弱めてから非磁性体基板２を支持台５から取り外して、ウェル３を洗浄することで、容易にウェル３内のプローブＤＮＡ６１、サンプルＤＮＡ６２を除去できるので非磁性体基板２を再利用することができる。
【００７８】
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。
【００７９】
〔変形例１〕
第２の実施形態では励起光照射装置７２が生体高分子分析チップ１の上方に設置され、非磁性体基板２のウェル３に向けて励起光を照射するようになっている。それに対して、図１２に示すように、励起光照射装置７２を生体高分子分析チップ１及び固体撮像デバイス１０の下方に設置しても良い。この場合、固体撮像デバイス１０の裏面を励起光照射装置７２の向けて生体高分子分析チップ１をセッティングし、励起光照射装置７２によって励起光が固体撮像デバイス１０の下から固体撮像デバイス１０の裏面向けて照射される。固体撮像デバイス１０はボトムゲート電極２１、ボトムゲートライン４１、ソース電極２７、ソースライン４２、ドレイン電極２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、励起光がダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の間において固体撮像デバイス１０の受光面から上へ出射する。また、この場合、ボトムゲート電極２１が遮光しているので励起光照射装置７２から直接半導体膜２３に励起光が入射されないので、励起光反射コーティング４ａを設けなくてもよい。
【００８０】
〔変形例２〕
第２の実施形態では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を画素として用いた固体撮像デバイス１０を用いているが、別の種類の光電変換素子を画素として用いた固体撮像デバイスを生体高分子分析チップに用いても良い。例えば、フォトダイオードを画素として用いたＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサ等といった固体撮像デバイスを用いても良い。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するためのＣＭＯＳ回路が設けられている。ＣＣＤイメージセンサであっても、ＣＭＯＳイメージセンサであっても、その受光面に反射防止膜３５と同様の反射防止膜を成膜し、その反射防止膜上に複数種のスポットを点着させる。
【００８１】
〔変形例３〕
また、上記実施形態では、コントローラ７３が固体撮像デバイス１０から入力した画像データに従った画像を出力装置７７に出力し、作業者が出力された画像データから発現情報を特定したが、コントローラ７３が発現情報を特定しても良い。すなわち、コントローラが、特徴抽出処理によって画像データ中のどの部分の蛍光強度が高いかを特定し、蛍光強度が高い部分に対応するスポット６０を特定し、その特定したスポット６０に相補的な塩基配列を出力装置から出力する。
【００８２】
〔変形例４〕
第１、第２実施形態では、励起光を紫外線とし、励起光によってサンプルＤＮＡ６２から発する蛍光を可視光としたが、このような光の波長域に限定されない。但し、励起光がサンプルＤＮＡ６２に結合させた蛍光物質６３を励起させる波長域の光であること、励起光によって蛍光物質６３から発した蛍光の主たる波長域が励起光の主たる波長域と十分異なることが必要である。
【００８３】
〔変形例５〕
第１、第２実施形態では、蛍光物質６３から発する蛍光強度を計測したが、蛍光物質６３の代わりに化学発光物質を標識物質として用い、発光強度を計測してもよい。この場合には、励起光照射装置が不要となる。ただし、検出装置８または固体撮像デバイス１０が化学発光物質から発した光に対して感度を示すことが必要である。
【００８４】
〔変形例６〕
第１、第２実施形態では、プローブ及びサンプルの両方にＤＮＡを用いたが、プローブはサンプルとなる生体高分子に特異的に結合するものであればよく、例えばプローブとサンプルとの組み合わせとしては、抗原と抗体との組み合わせ、あるいは酵素と基質との組み合わせ等を用いてもよい。
【００８５】
〔変形例７〕
第２実施形態では、ウェル３（バッファ溶液６４）の屈折率と非磁性体基板２の屈折率が等しいとは限らないために、ウェル３から、ウェル３と非磁性体基板２との界面に向けて入射される光がこの界面で反射してしまう恐れがあるが、ウェル３からこの界面に入射される蛍光と同じ波長域の光を透過する反射防止膜がこの界面に設けられてもよい。
【００８６】
また上記変形例を複数組み合わせてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。
【図２】生体高分子分析チップ１の１つのウェル３を示す断面図である。
【図３】分析支援装置５０の全体構成を示す概略図である。
【図４】生体高分子分析チップ１の１つのウェル３の他の形態を示す断面図である。
【図５】本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。
【図６】図５の切断面VIに沿った断面図である。
【図７】固体撮像デバイス１０の１つの画素の平面図である。
【図８】図７の切断面VIIIに沿った断面図である。
【図９】分析支援装置７０の回路構成を示したブロック図である。
【図１０】分析支援装置７０の概略側面図である。
【図１１】ドライバによって固体撮像デバイス１０に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。
【図１２】別例の分析支援装置７０Ａの概略側面図である。
【符号の説明】
【００８８】
１ 生体高分子分析チップ
２ 非磁性体基板
３ ウェル
４ 反射コーティング
４ａ 励起光反射コーティング
６ 磁界形成台（磁石）
１０ 固体撮像デバイス（光電変換素子）
６０ 磁性体微粒子
６１ プローブＤＮＡ（プローブ）
６２ サンプルＤＮＡ（生体高分子）
６３ 蛍光物質（標識物質）
６４ バッファ溶液
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体高分子分析チップ、分析支援装置及び生体高分子分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、既知の塩基配列を有した複数種類のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって検体で発現しているｍＲＮＡを同定することができる。
【０００６】
従来のＤＮＡマイクロアレイにおいて、プローブＤＮＡを固定担体上に形成するには、フォトリソグラフィにより核酸を１つずつ固定担体上に重合させ、プローブＤＮＡとなるオリゴヌクレオチドを合成する方法がある。また、プローブＤＮＡを含む溶液を、間隔を変更できる採取ピンによって固定担体上にスポッティングする方法もある(例えば、特許文献２参照）。
【特許文献１】特開２０００−１３１２３７号公報
【特許文献２】特開２００１−９９８４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上記のＤＮＡマイクロアレイでは、スライドガラス等の限られた平面上に多種のプローブＤＮＡを形成するため、１スポット当たりのプローブＤＮＡ量に制約があった。このため、プローブＤＮＡとハイブリダイズするサンプルＤＮＡ量にも制約が生じ、蛍光の輝度も制約されるので、高感度のフォトセンサーや高出力の励起光用光源が必要となり、装置が高価になるという問題があった。
【０００８】
また、上記のＤＮＡマイクロアレイでは、プローブＤＮＡは固定担体上に平面的に配置されるため、サンプルＤＮＡを含むバッファー溶液との接触が限られ、ハイブリダイズする効率が悪かった。
【０００９】
本発明は、上記のような問題点を解決しようとしてなされたものであり、感度の良好な生体高分子分析チップ、分析支援装置及び生体高分子分析方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、表面に複数のウェルが設けられた非磁性体基板と、前記各ウェルに収容されるとともに、特定の生体高分子と結合するプローブを有する磁性体微粒子と、を備えることを特徴とする生体高分子分析チップである。
【００１１】
請求項１に記載の発明によれば、特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を内部に収容するウェルに、生体高分子を含むバッファーを入れ、非磁性体基板の周囲の磁界を変動させることで磁性体微粒子を動かしてウェル内を攪拌し、特定の生体高分子のプローブへの結合確率を高めることができる。そして、非磁性体基板の下方から磁石で磁性体微粒子を引き寄せた状態で、生体高分子を含まないバッファーでウェルを洗浄し、プローブに結合しない生体高分子を取り除くことができる。
【００１２】
請求項６に記載の発明は、
特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を、非磁性体基板の表面に設けられた各ウェルに収容し、
標識物質で標識された生体高分子サンプルを前記各ウェルに注入し、
前記非磁性体基板に磁界を形成した状態で前記非磁性体基板の各ウェルを洗い流し、
前記各ウェルに残った標識物質を検出することを特徴とする生体高分子分析方法である。
【００１３】
ここで標識物質として化学発光物質や蛍光物質等を用い、これらの標識物質から放出される光を検出してもよい。請求項６に記載の発明によれば、特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を内部に収容するウェルに、生体高分子サンプルを入れ、非磁性体基板の下方から磁石で磁性体微粒子を引き寄せた状態でウェルを洗浄し、プローブに結合しない生体高分子を取り除くことができる。そして、ウェルに残った標識物質を検出することで、生体高分子サンプル内にプローブに結合した特定の生体高分子が含まれるか否かを判定することができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を内部に収容するウェルに、生体高分子を含むバッファーを入れ、磁石を移動させて非磁性体基板の周囲の磁界を変動させることで磁性体微粒子を動かしてウェル内を攪拌し、特定の生体高分子のプローブへの結合確率を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明を実施するための最良の形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１６】
〔第１の実施の形態〕
〔１〕生体高分子分析チップの全体構成
図１は本発明を適用した実施形態における生体高分子分析チップ１を示す平面図である。生体高分子分析チップ１は、複数のウェル３が形成された非磁性体基板２と、各ウェル３内に収容された磁性体微粒子６０（図２等に図示）とから構成される。
【００１７】
非磁性体基板２は光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するスライドガラス等の非磁性体からなり、石英ガラス等といったガラス基板、又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板を有している。非磁性体基板２の上面には、複数のウェル３が直径数百μｍ〜１ｍｍ程度の略半球状に凹設されている。これらウェル３が、非磁性体基板２の表面に沿って数百μｍ〜１ｍｍ間隔でマトリクス状に配列されている。なお、図では８×８のマトリクスを示しているが、ウェル３の配列はこれに限らない。
【００１８】
図２はウェル３の１つを示す鉛直断面図である。各ウェル３には、バッファ溶液６４が満たされており、バッファ溶液６４中には、光透過性を有する磁性体微粒子６０が入っている。各ウェル３の磁性体微粒子６０は、１つ又は複数あり、バッファ溶液６４内を漂っている。光透過性を有する磁性体微粒子６０は、光透過性を有する基材に強磁性を示す元素をドープした複合材料などで実現されており、具体的には、マンガンドープ酸化亜鉛や、コバルトドープ酸化チタンや、ネオジム磁石（Ｎｄ2Ｆｅ14Ｂ）を用いた複合材料などがある。バッファ溶液６４は、磁性体を含まない或いは極めて微弱な磁性体しか含んでいない。
【００１９】
磁性体微粒子６０の表面には、プローブとなる既知の塩基配列の複数のＤＮＡ分子（以下、プローブＤＮＡ６１という）が放射状に付着されている。ここで、プローブＤＮＡ６１としては、検体において既知のｍＲＮＡの塩基配列、またはその一部と同一の、あるいは相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられる。１つのウェル３内の磁性体微粒子６０に付着されているプローブＤＮＡ６１の塩基配列は全て同じであり、ウェル３ごとに異なる塩基配列のプローブＤＮＡ６１が用いられている。プローブＤＮＡ６１の磁性体微粒子６０への固定は、プローブＤＮＡ６１を含む溶液を磁性体微粒子６０の表面に付着し、乾燥させることで行う。
【００２０】
〔２〕分析支援装置
次に、生体高分子分析チップ１による撮像を支援する分析支援装置５０について図３を用いて説明する。図３は、分析支援装置５０を示す概略図である。分析支援装置５０は、生体高分子分析チップ１と、生体高分子分析チップ１が着脱可能に水平にセッティングされる支持台５と、支持台５の下部に設けられた磁界形成台６と、励起光を発振するレーザー発振装置７と、蛍光を検出する検出装置８と、光学系と、を備える。
【００２１】
支持台５には、プローブＤＮＡ６１が相補的な塩基配列のＤＮＡとハイブリダイゼーションする温度範囲や、プローブＤＮＡ６１がハイブリダイゼーションできない温度範囲に適宜調整する温度調整装置が設けられている。
磁界形成台６には、非磁性体基板２のウェル３に対応する位置に永久磁石、又は電流を流すことで磁界を形成する電磁石が設けられている。磁界形成台６は、非磁性体基板２に磁界を形成するものであり、磁極を非磁性体基板２に対して水平方向に移動可能に設けられている。なお、非磁性体基板２を移動せずに支持台５のみを水平方向に移動可能とすることで磁極を非磁性体基板２に対して相対的に水平方向に移動可能としてもよいし、支持台５を移動せずに磁界形成台６のみを支持台５に対して水平方向に移動可能とすることで磁極を非磁性体基板２に対して相対的に水平方向に移動可能としてもよいし、非磁性体基板２及び支持台５をともに移動して、磁極を非磁性体基板２に対して相対的に水平方向に移動可能としてもよい。磁界形成台６は、各ウェル３に対応する位置に均等に磁界が形成されることが好ましく、各ウェル３の間隔毎に磁石がそれぞれ配置されていることが好ましい。磁界形成台６の各磁石が非磁性体基板２に対して水平方向に移動すると、各磁石の磁極がウェル３に対して水平方向に移動して磁性体微粒子６０をウェル３内で水平方向に移動させることができる。また、磁界形成台６の磁力を変えることによって磁性体微粒子６０をウェル３内で上下方向に移動させることができる。磁界形成台６の磁界を永久磁石で形成する場合、永久磁石の磁極を非磁性体基板２に近づけたり遠ざけることで磁力を調整でき、電磁石の場合、流れる電流を制御することによって磁力を調整することができる。このようにウェル３内の磁性体微粒子６０を任意の方向に移動することが可能となる。
【００２２】
光学系はダイクロイックミラー９ａと、ミラー９ｂと、その他の図示しないレンズ等を備える。
ダイクロイックミラー９ａは後述する蛍光物質６３の励起光波長の励起光５１を反射してウェル３に照射させるとともに、ウェル３内の蛍光物質６３から放出された蛍光５２を透過させる。ミラー９ｂはダイクロイックミラー９ａを透過した蛍光５２を反射して、検出装置８に入射させる。
光学系のレンズにおける励起光５１及び蛍光５２の光路は共焦点に構成されており、光学系を生体高分子分析チップに対し二次元走査可能とされている。
【００２３】
次に、分析支援装置５０を用いた分析方法について説明する。
【００２４】
〔３〕試料の調整
作業者が検体からｍＲＮＡを採取して、逆転写酵素を用いてｃＤＮＡを作成し、必要に応じてＰＣＲ増幅を行い、蛍光物質６３を付着又は結合させる。蛍光物質６３は、分析支援装置５０の励起光５１により励起されるものであってその励起光５１によって蛍光（但し、ダイクロイックミラー９ａを透過する波長の光）５２を発するものを選択するが、蛍光物質６３としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）等がある。得られたｃＤＮＡは、バッファー中に含まれている。以下、この蛍光物質６３で標識されたｃＤＮＡをサンプルＤＮＡ６２という。
【００２５】
〔４〕分析方法
作業者が、サンプルＤＮＡ６２を含有するバッファ溶液６４を支持台５にセッティングされた生体高分子分析チップ１のウェル３が設けられた面に塗布する。このとき磁性体微粒子６０は磁界形成台６の磁石の磁力によってウェル３の底に固定されているため、バッファ溶液６４の塗布によってウェル３から流出することはない。
【００２６】
次いで、生体高分子分析チップ１を加熱し、サンプルＤＮＡ６２を一本鎖に変性する。その後、サンプルＤＮＡ６２のハイブリダイゼーションを引き起こすために、生体高分子分析チップ１を所定の温度まで徐々に冷却する。このとき、磁界形成台６の磁極をウェル３に対して水平方向及び上下方向に移動させ、磁性体微粒子６０をウェル３内の任意の位置に移動させることでウェル３内を攪拌し、互いに相補的なサンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高めることができる。
【００２７】
生体高分子分析チップ１が、互いに相補的なサンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイゼーションを引き起こす温度範囲まで冷却する。この間も磁界形成台６の磁極をウェル３に対して水平方向及び上下方向に移動させてもよい。その後、サンプルＤＮＡ６２を含まないバッファーで生体高分子分析チップ１のウェル３が設けられた面を洗い、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズしなかったサンプルＤＮＡ６２を流し去る。流し去るまでの間、ウェル３内の温度はハイブリダイゼーションを引き起こす温度範囲内に制御されている。このときも磁性体微粒子６０は磁界形成台６の磁石によってウェル３の底に引き寄せられているため、バッファーによってウェル３から流出することはない。したがって、ハイブリダイゼーションを引き起こしたサンプルＤＮＡ６２が固定された磁性体微粒子６０があるウェル３には、蛍光物質６３で標識されたサンプルＤＮＡ６２が、サンプルＤＮＡ６２と結合した状態を維持しており、洗い流されることはない。
【００２８】
その後、レーザー発振装置７及び光学系により励起光５１の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動させる。このときハイブリダイゼーションが起きたウェル３内では励起された蛍光物質６３から蛍光５２が放出され、光学系を制御することによって検出装置８が蛍光５２を検出する。このようにして、ウェル３ごとの蛍光強度を二次元の画像データとして取得することができる。また閾値を越えた強度の蛍光を発するウェル３の位置情報データを取得するようにしてもよい。なお、磁性体微粒子６０は透明であり、励起光５１及び蛍光５２が透過するため、磁性体微粒子６０の下部のプローブＤＮＡ６１にハイブリダイズしたサンプルＤＮＡ６２の蛍光物質６３も励起することができ、蛍光５２を検出することができる。またウェル３内において、検出装置８の蛍光５２の光路上に複数の磁性体微粒子６０が重なっていたとしても蛍光５２が磁性体微粒子６０を透過して検出装置８に到達することができる。得られた画像内で蛍光強度が大きい部分は、プローブＤＮＡ６１と相補的なサンプルＤＮＡ６２がハイブリダイズしていることを示している。したがって、蛍光強度が大きいウェル３のプローブＤＮＡ６１の塩基配列からサンプルＤＮＡ６２の塩基配列を特定し、検体内でどの遺伝子が発現しているかが分かる。
【００２９】
以上のように、本実施の形態によれば、サンプルＤＮＡ６２を含むバッファーの入ったウェル３内で、表面にプローブＤＮＡ６１が設けられた磁性体微粒子６０を動かすことで、ウェル３内のバッファーを攪拌し、バッファー内のサンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高めることができる。また、従来のようにスポットに平面的に固定されるプローブＤＮＡ６１と異なり、磁性体微粒子６０に固定されるプローブＤＮＡ６１はバッファー内で三次元の任意の方向に配置されるので、サンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高めることができる。
【００３０】
また、従来ではスポットに固定することができるプローブＤＮＡ６１の量はスポットの面積により、つまり２次元的に制限されていたが、本実施の形態では、磁性体微粒子６０の表面にプローブＤＮＡ６１を固定しているため、１つの磁性体微粒子６０の前後左右上下でハイブリダイゼーションが可能となり、さらに複数の磁性体微粒子６０が互いに上下方向に重なって位置することも可能となり、非磁性体基板２の面方向におけるウェル３の面積よりも多くの面積でプローブＤＮＡ６１を固定することも可能となる。したがって、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズするサンプルＤＮＡ６２量も増やすことができ、蛍光強度を増大させることができるのでＳ／Ｎ比を向上でき、また高感度のフォトセンサーや高出力の励起光用光源が不要となり、装置を安価にすることができる。
【００３１】
なお、図４に示すように、ウェル３の内周面に励起光や蛍光を反射する反射コーティング４を成膜してもよい。この場合には、ウェル３に照射された励起光５１が反射コーティング４で反射し、横方向や下方向からも励起光が蛍光物質６３に照射されるため、励起光率を向上させることができる。また蛍光物質６３から横方向や下方向に放射される蛍光５２は反射コーティング４で上方に反射されるため、検出される蛍光強度を増大させることができる。
【００３２】
また、光学系及び検出装置８によって生体高分子分析チップ１の表面を二次元走査することに代えて、ラインセンサを生体高分子分析チップ１の表面に沿って移動させることにより、ウェル３ごとの蛍光強度を二次元の画像データとして取得してもよい。あるいは、固体撮像素子及びレンズからなる電子撮像素子で撮像することにより、ウェル３ごとの蛍光強度を二次元の画像データとして取得してもよい。
また、分析後に磁界形成台６の磁力を弱めてから非磁性体基板２を支持台５から取り外して、ウェル３を洗浄することで、容易にウェル３内のプローブＤＮＡ６１、サンプルＤＮＡ６２を除去できるので非磁性体基板２を再利用することができる。
【００３３】
〔第２の実施の形態〕
次に、本発明の第２の実施の形態について説明する。
〔５〕生体高分子分析チップの全体構成
図５は、本発明を適用した実施形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図であり、図６は、図５の生体高分子分析チップ１を厚さ方向に切断した切断面VIを矢印方向に見た断面図である。本実施の形態の生体高分子分析チップ１は、第１の実施の形態と同様の非磁性体基板２に、撮像素子が一体に形成されている。
【００３４】
この生体高分子分析チップ１は、透明基板１７の上部に、画素としての光電変換素子を透明基板１７上に二次元アレイ状に配列してなる固体撮像デバイス１０が形成され、その上部に、第１の実施の形態と同様の非磁性体基板２が密着されている。なお、ウェル３の内周面に励起光の波長域の光を反射するとともに蛍光の波長域の光を透過させる励起光反射コーティング４ａを成膜してもよい。この場合には、後述する励起光照射装置７２からウェル３に照射された励起光５１が励起光反射コーティング４ａで反射し、横方向や下方向からも励起光が蛍光物質６３に照射されるため、励起光率を向上させることができる。
【００３５】
〔６〕固体撮像デバイス
図５〜図８を用いて固体撮像デバイス１０について詳細に説明する。ここで、図７は、固体撮像デバイス１０の画素である光電変換素子の電極構造を示した平面図であり、図８は、図７における固体撮像デバイス１０の光電変換素子を厚さ方向に切断した切断面VIIIを矢印方向に見た断面図である。
この固体撮像デバイス１０は透明基板１７上に設けられている。透明基板１７は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート、ＰＭＭＡ等といったプラスチック基板である。
【００３６】
この固体撮像デバイス１０においては、光電変換素子としてダブルゲート型電界効果トランジスタ（以下、ダブルゲートトランジスタという。）２０が利用され、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１７上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列され、これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が保護絶縁膜３１によってまとめて被覆されている。
【００３７】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…は何れも、受光部である半導体膜２３と、ボトムゲート絶縁膜２２を挟んで半導体膜２３の下に形成されたボトムゲート電極２１と、トップゲート絶縁膜２９を挟んで半導体膜２３の上に形成されたトップゲート電極３０と、半導体膜２３の一部に重なるよう形成された不純物半導体膜２５と、半導体膜２３の別の部分に重なるよう形成された不純物半導体膜２６と、不純物半導体膜２５に重なったソース電極２７と、不純物半導体膜２５に重なったドレイン電極２８と、を備え、半導体膜２３において受光した光量に従ったレベルの電気信号に変換するものである。
【００３８】
ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１７上に形成されている。また、透明基板１７上には横方向に延在する複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれのボトムゲート電極２１が共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００３９】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１，４１，…はボトムゲート絶縁膜２２によってまとめて被覆されている。すなわち、ボトムゲート絶縁膜２２は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００４０】
ボトムゲート絶縁膜２２上には、複数の半導体膜２３がマトリクス状に配列するよう形成されている。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０においてボトムゲート電極２１に対して対向配置され、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んでいる。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、受光した蛍光の光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。
【００４１】
半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３の界面を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００４２】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる
。
【００４３】
不純物半導体膜２５上には、ソース電極２７が形成され、不純物半導体膜２６上には、ドレイン電極２８が形成されている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。縦方向に延在する複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…がボトムゲート絶縁膜２２上に形成されている。縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体に形成されており、縦方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体に形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００４４】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７及びドレイン電極２８並びにソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…は、トップゲート絶縁膜２９によってまとめて被覆されている。トップゲート絶縁膜２９は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００４５】
トップゲート絶縁膜２９上には、複数のトップゲート電極３０がダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。トップゲート電極３０は、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０において半導体膜２３に対して対向配置され、半導体膜２３との間にトップゲート絶縁膜２９及びチャネル保護膜２４を挟んでいる。また、トップゲート絶縁膜２９上には横方向に延在する複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成されており、横方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０が共通のトップゲートライン４４と一体に形成されている。トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００４６】
ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３０及びトップゲートライン４４，４４，…は保護絶縁膜３１によってまとめて被覆され、保護絶縁膜３１は全てのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…に共通して形成された膜である。保護絶縁膜３１は、絶縁性及び光透過性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００４７】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０は、保護絶縁膜３１の表面を受光面としており、それぞれのダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３において受光した光量を電気信号に変換するように設けられている。そして、保護絶縁膜３１の上部には、第一の実施の形態と同様の非磁性体基板２が、各ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の上部に１つのウェル３が配置されるように密着される。なお、１つのウェル３につき隣り合う幾つかのダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が重なっても良いが、この場合には何れのウェル３でも重なったダブルゲートトランジスタ２０の数が同じである。
【００４８】
〔７〕分析支援装置
次に、固体撮像デバイス１０による生体高分子分析チップ１の撮像を支援する分析支援装置について図９、図１０を用いて説明する。図９は、分析支援装置７０の回路構成を示したブロック図であり、図１０は、分析支援装置７０に生体高分子分析チップ１をセッティングした場合の側面図である。図１０において、生体高分子分析チップ１は破断して示されている。
【００４９】
分析支援装置７０は、生体高分子分析チップ１と、生体高分子分析チップ１が着脱可能にセッティングされる支持台７１と、固体撮像デバイス１０の受光面の上から受光面に向けて励起光を照射する励起光照射装置７２と、固体撮像デバイス１０を駆動するトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６と、励起光照射装置７２、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御するコントローラ７３と、コントローラ７３から出力された信号により出力（表示又はプリント）を行う出力装置７７と、第１の実施の形態の磁界形成台６と同様の磁界形成台７８とを備える。
【００５０】
支持台７１には、プローブＤＮＡ６１が相補的な塩基配列のＤＮＡとハイブリダイゼーションする温度範囲や、プローブＤＮＡ６１がハイブリダイゼーションできない温度範囲に適宜調整する温度調整装置が設けられている。
生体高分子分析チップ１が支持台７１にセッティングされた場合には、固体撮像デバイス１０のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７４の端子にそれぞれ接続されるようになっている。同様に、固体撮像デバイス１０のボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７５の端子にそれぞれ接続されるようになっており、固体撮像デバイス１０のドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７６の端子にそれぞれ接続されるようになっている。また、生体高分子分析チップ１が支持台７１にセッティングされた場合、固体撮像デバイス１０のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されるようになっている。
【００５１】
励起光照射装置７２は支持台７１に対向しており、支持台７１に生体高分子分析チップ１が搭載された場合に、励起光照射装置７２から面状に出射した励起光が生体高分子分析チップ１に照射されるようになっている。励起光照射装置７２が照射する励起光は紫外線波長域の光である。なお、励起光照射装置７２は、出射する励起光の波長域を可変可能に設けられていても良い。
【００５２】
出力装置７７はプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
磁界形成台７８は支持台７１の下部に設けられており、第１の実施の形態の磁界形成台６と同様の構成、機能である。
【００５３】
トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６は、協同して固体撮像デバイス１０を駆動するものである。トップゲートドライバ７４は、シフトレジスタである。つまり、図１１に示すように、トップゲートドライバ７４はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７４は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。
【００５４】
ボトムゲートドライバ７５は、シフトレジスタである。つまり、図１１に示すように、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００５５】
トップゲートドライバ７４が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後にキャリア蓄積期間を経てボトムゲートドライバ７５が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７４及びボトムゲートドライバ７５が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００５６】
図１１に示すように、ドレインドライバ７６は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。また、ドレインドライバ７６は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧を増幅してコントローラ７３に出力するようになっている。
【００５７】
コントローラ７３は励起光照射装置７２を点灯させる機能を有する。また、コントローラ７３は、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に制御信号を出力することによって、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６に固体撮像デバイス１０の駆動動作を行わせる機能を有する。また、コントローラ７３はドレインドライバ７６から入力した電気信号をＡ／Ｄ変換することで、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する機能を有する。また、コントローラ７３は入力した二次元の画像データ画像データに従った画像を出力装置７７に出力させる機能を有する。
【００５８】
次に、生体高分子分析チップ１及び分析支援装置７０の動作並びにＤＮＡの分析方法（同定方法）について説明する。なお、試料の調整は第１の実施の形態と同様である。
【００５９】
〔８〕分析方法
作業者が、サンプルＤＮＡ６２を含有するバッファーを支持台５にセッティングされた生体高分子分析チップ１の非磁性体基板２面に塗布する。このとき磁性体微粒子６０は磁界形成台７８の磁石の磁力によってウェル３の底に固定されているため、バッファ溶液６４の塗布によってウェル３から流出することはない。
【００６０】
次いで、生体高分子分析チップ１を加熱し、サンプルＤＮＡ６２を一本鎖に変性する。その後、サンプルＤＮＡ６２のハイブリダイゼーションを引き起こすために、生体高分子分析チップ１を所定の温度まで徐々に冷却する。このとき、磁界形成台７８の磁極をウェル３に対して水平方向に移動させ、磁性体微粒子６０をウェル３内で移動させることでウェル３内を攪拌し、サンプルＤＮＡ６２とプローブＤＮＡ６１とがハイブリダイズする確率を高める。
【００６１】
生体高分子分析チップ１が所定の温度まで冷却されたら、サンプルＤＮＡ６２を含まないバッファーで生体高分子分析チップ１の非磁性体基板２面を洗い、プローブＤＮＡ６１とハイブリダイズしなかったサンプルＤＮＡ６２を流し去る。このときも磁性体微粒子６０は磁界形成台７８の磁石の磁力によってウェル３の底に固定されているため、バッファ溶液６４の塗布によってウェル３から流出することはない。
【００６２】
次いで、励起光照射装置７２を非磁性体基板２面に対向させ、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６をコントローラ７３に接続する。
【００６３】
その後、コントローラ７３を起動すると、コントローラ７３が励起光照射装置７２を制御して励起光照射装置７２を点灯させ、励起光照射装置７２から固体撮像デバイス１０の受光面に向けて励起光が出射する。
【００６４】
サンプルＤＮＡ６２が標識されているので、ウェル３，３，３…のうちサンプルＤＮＡ６２とハイブリダイゼーションしたウェル３からは蛍光（主に可視光波長域）が発し、サンプルＤＮＡ６２と結合しなかったウェル３からは蛍光が発しない。そのため、サンプルＤＮＡ６２と結合したウェル３に対応したダブルゲートトランジスタ２０には高強度の蛍光が入射し、サンプルＤＮＡ６２と結合していないウェル３に対応したダブルゲートトランジスタ２０には殆ど蛍光が入射しない。固体撮像デバイス１０の受光面の直上に非磁性体基板２が固定されているため、サンプルＤＮＡ６２と結合したウェル３から発した蛍光はあまり減衰せずに、そのウェル３に対応したダブルゲートトランジスタ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。従って、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の感度が低くても、十分に強度を検知することができる。ウェル３内において、ダブルゲートトランジスタ２０の蛍光５２の光路上に複数の磁性体微粒子６０が重なっていたとしても蛍光５２が磁性体微粒子６０を透過してダブルゲートトランジスタ２０に到達することができる。
【００６５】
その後、励起光照射装置７２が点灯した状態で、コントローラ７３がトップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６を制御することにより、固体撮像デバイス１０に撮像動作を行わせる。これにより、固体撮像デバイス１０がダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のそれぞれで光強度又は光量を検知し、受光面に沿った光強度分布を二次元の画像データとして取得する。コントローラ７３は、固体撮像デバイス１０で取得された画像データを入力し、その画像を出力装置７７に出力する。そして、コントローラの処理が終了する。
【００６６】
作業者は、出力装置７７により出力された画像データからハイブリダイゼーションの有無を確認し、ハイブリダイゼーションが起きていればプローブＤＮＡ６１６１の塩基配列からサンプルＤＮＡ６２の塩基配列が特定され、検体内でどの遺伝子が発現しているかが分かる。
【００６７】
ここで、トップゲートドライバ７４、ボトムゲートドライバ７５及びドレインドライバ７６による固体撮像デバイス１０の動作について説明する。
トップゲートドライバ７４が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７５がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７６が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００６８】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３０の電圧により反発して吐出される。
【００６９】
次に、トップゲートドライバ７４がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了する。ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３０の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００７０】
次に、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ７６が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３０に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕であり、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、たとえ半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００７１】
次に、ドレインドライバ７６がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７５がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００７２】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３０の負電界を緩和するように働くため、ボトムゲート電極２１の正電界により半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００７３】
ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧を検出してＡ／Ｄ変換する。これにより、光の強度に換算される。なお、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ７６を介して、所定の閾値電圧に至るまでの時間を検出しても良い。この場合でも、光の強度に換算される。また、図１０では、トップゲートドライバ７４の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、ボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスが立ち下がってからであるが、これに限らず、トップゲートドライバ７４の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、トップゲートドライバ７４のｉ行目のリセットパルスの立ち下がり直後からボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスの立ち下がりまでの間であってもよい。ただし、（ｉ＋１）行目のダブルゲートトランジスタ２０のためにドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスの出力は、ボトムゲートドライバ７５のｉ行目のリードパルスの立ち下がり以降になるように設定されている。
【００７４】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、生体高分子分析チップ１上の光の強度分布が画像として取得される。そして、光強度分布を表した画像は、コントローラに入力される。
【００７５】
以上のように、本実施形態によれば、固体撮像デバイス１０の受光面上に非磁性体基板２が密着しているから、励起光の走査を行わずとも固体撮像デバイス１０で撮像を行うだけで二次元の画像が得られる。更に、分析支援装置７０にレンズを設けなくとも、固体撮像デバイス１０で鮮明な像を得ることができるので、分析支援装置７０の小型化を図ることができる。更に、ウェル３から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイス１０の受光面に入射するので、固体撮像デバイス１０の感度が高くなくても済む。
【００７６】
なお、固体撮像デバイス１０の受光面に反射防止膜を成膜し、蛍光の透過率を向上させてもよい。これにより、固体撮像デバイス１０の蛍光感度が低くても、固体撮像デバイス１０で鮮明な像を得ることができる。
【００７７】
また、分析後に磁界形成台７８の磁力を弱めてから非磁性体基板２を支持台５から取り外して、ウェル３を洗浄することで、容易にウェル３内のプローブＤＮＡ６１、サンプルＤＮＡ６２を除去できるので非磁性体基板２を再利用することができる。
【００７８】
なお、本発明は、上記実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。
【００７９】
〔変形例１〕
第２の実施形態では励起光照射装置７２が生体高分子分析チップ１の上方に設置され、非磁性体基板２のウェル３に向けて励起光を照射するようになっている。それに対して、図１２に示すように、励起光照射装置７２を生体高分子分析チップ１及び固体撮像デバイス１０の下方に設置しても良い。この場合、固体撮像デバイス１０の裏面を励起光照射装置７２の向けて生体高分子分析チップ１をセッティングし、励起光照射装置７２によって励起光が固体撮像デバイス１０の下から固体撮像デバイス１０の裏面向けて照射される。固体撮像デバイス１０はボトムゲート電極２１、ボトムゲートライン４１、ソース電極２７、ソースライン４２、ドレイン電極２８、ドレインライン４３の部分を除いて光透過性であるから、励起光がダブルゲートトランジスタ２０，２０，…の間において固体撮像デバイス１０の受光面から上へ出射する。また、この場合、ボトムゲート電極２１が遮光しているので励起光照射装置７２から直接半導体膜２３に励起光が入射されないので、励起光反射コーティング４ａを設けなくてもよい。
【００８０】
〔変形例２〕
第２の実施形態では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を画素として用いた固体撮像デバイス１０を用いているが、別の種類の光電変換素子を画素として用いた固体撮像デバイスを生体高分子分析チップに用いても良い。例えば、フォトダイオードを画素として用いたＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサ等といった固体撮像デバイスを用いても良い。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するためのＣＭＯＳ回路が設けられている。ＣＣＤイメージセンサであっても、ＣＭＯＳイメージセンサであっても、その受光面に反射防止膜３５と同様の反射防止膜を成膜し、その反射防止膜上に複数種のスポットを点着させる。
【００８１】
〔変形例３〕
また、上記実施形態では、コントローラ７３が固体撮像デバイス１０から入力した画像データに従った画像を出力装置７７に出力し、作業者が出力された画像データから発現情報を特定したが、コントローラ７３が発現情報を特定しても良い。すなわち、コントローラが、特徴抽出処理によって画像データ中のどの部分の蛍光強度が高いかを特定し、蛍光強度が高い部分に対応するスポット６０を特定し、その特定したスポット６０に相補的な塩基配列を出力装置から出力する。
【００８２】
〔変形例４〕
第１、第２実施形態では、励起光を紫外線とし、励起光によってサンプルＤＮＡ６２から発する蛍光を可視光としたが、このような光の波長域に限定されない。但し、励起光がサンプルＤＮＡ６２に結合させた蛍光物質６３を励起させる波長域の光であること、励起光によって蛍光物質６３から発した蛍光の主たる波長域が励起光の主たる波長域と十分異なることが必要である。
【００８３】
〔変形例５〕
第１、第２実施形態では、蛍光物質６３から発する蛍光強度を計測したが、蛍光物質６３の代わりに化学発光物質を標識物質として用い、発光強度を計測してもよい。この場合には、励起光照射装置が不要となる。ただし、検出装置８または固体撮像デバイス１０が化学発光物質から発した光に対して感度を示すことが必要である。
【００８４】
〔変形例６〕
第１、第２実施形態では、プローブ及びサンプルの両方にＤＮＡを用いたが、プローブはサンプルとなる生体高分子に特異的に結合するものであればよく、例えばプローブとサンプルとの組み合わせとしては、抗原と抗体との組み合わせ、あるいは酵素と基質との組み合わせ等を用いてもよい。
【００８５】
〔変形例７〕
第２実施形態では、ウェル３（バッファ溶液６４）の屈折率と非磁性体基板２の屈折率が等しいとは限らないために、ウェル３から、ウェル３と非磁性体基板２との界面に向けて入射される光がこの界面で反射してしまう恐れがあるが、ウェル３からこの界面に入射される蛍光と同じ波長域の光を透過する反射防止膜がこの界面に設けられてもよい。
【００８６】
また上記変形例を複数組み合わせてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。
【図２】生体高分子分析チップ１の１つのウェル３を示す断面図である。
【図３】分析支援装置５０の全体構成を示す概略図である。
【図４】生体高分子分析チップ１の１つのウェル３の他の形態を示す断面図である。
【図５】本発明の実施の形態における生体高分子分析チップ１の概略平面図である。
【図６】図５の切断面VIに沿った断面図である。
【図７】固体撮像デバイス１０の１つの画素の平面図である。
【図８】図７の切断面VIIIに沿った断面図である。
【図９】分析支援装置７０の回路構成を示したブロック図である。
【図１０】分析支援装置７０の概略側面図である。
【図１１】ドライバによって固体撮像デバイス１０に出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。
【図１２】別例の分析支援装置７０Ａの概略側面図である。
【符号の説明】
【００８８】
１ 生体高分子分析チップ
２ 非磁性体基板
３ ウェル
４ 反射コーティング
４ａ 励起光反射コーティング
６ 磁界形成台（磁石）
１０ 固体撮像デバイス（光電変換素子）
６０ 磁性体微粒子
６１ プローブＤＮＡ（プローブ）
６２ サンプルＤＮＡ（生体高分子）
６３ 蛍光物質（標識物質）
６４ バッファ溶液
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に複数のウェルが設けられた非磁性体基板と、
前記各ウェルに収容されるとともに、特定の生体高分子と結合するプローブを有する磁性体微粒子と、を備えることを特徴とする生体高分子分析チップ。
【請求項２】
前記ウェルの内周面には光を反射する反射コーティングが成膜されていることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析チップ。
【請求項３】
前記非磁性体基板の下部には二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子が設けられ、
前記非磁性体基板が光透過性を有することを特徴とする請求項１または２に記載の生体高分子分析チップ。
【請求項４】
前記ウェルの内周面には、前記生体高分子に付着される蛍光物質を励起する励起光を反射するとともに、蛍光物質から放射される蛍光を透過させる励起光反射コーティングが成膜されていることを特徴とする請求項３に記載の生体高分子分析チップ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体高分子分析チップと、
磁界を形成することにより前記ウェル内の前記磁性体微粒子を移動可能な磁界形成手段と、
を備えることを特徴とする分析支援装置。
【請求項６】
特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を、非磁性体基板の表面に設けられた各ウェルに収容し、
標識物質で標識された生体高分子サンプルを前記各ウェルに注入し、
前記非磁性体基板に磁界を形成した状態で前記非磁性体基板の各ウェルを洗い流し、
前記各ウェルに残った標識物質を検出することを特徴とする生体高分子分析方法。
【請求項１】
表面に複数のウェルが設けられた非磁性体基板と、
前記各ウェルに収容されるとともに、特定の生体高分子と結合するプローブを有する磁性体微粒子と、を備えることを特徴とする生体高分子分析チップ。
【請求項２】
前記ウェルの内周面には光を反射する反射コーティングが成膜されていることを特徴とする請求項１に記載の生体高分子分析チップ。
【請求項３】
前記非磁性体基板の下部には二次元アレイ状に配列された複数の光電変換素子が設けられ、
前記非磁性体基板が光透過性を有することを特徴とする請求項１または２に記載の生体高分子分析チップ。
【請求項４】
前記ウェルの内周面には、前記生体高分子に付着される蛍光物質を励起する励起光を反射するとともに、蛍光物質から放射される蛍光を透過させる励起光反射コーティングが成膜されていることを特徴とする請求項３に記載の生体高分子分析チップ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体高分子分析チップと、
磁界を形成することにより前記ウェル内の前記磁性体微粒子を移動可能な磁界形成手段と、
を備えることを特徴とする分析支援装置。
【請求項６】
特定の生体高分子と結合するプローブを備える磁性体微粒子を、非磁性体基板の表面に設けられた各ウェルに収容し、
標識物質で標識された生体高分子サンプルを前記各ウェルに注入し、
前記非磁性体基板に磁界を形成した状態で前記非磁性体基板の各ウェルを洗い流し、
前記各ウェルに残った標識物質を検出することを特徴とする生体高分子分析方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２００６−２２６８８７（Ｐ２００６−２２６８８７Ａ）
【公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−４２１０９（Ｐ２００５−４２１０９）
【出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
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