生分解性グラフトコポリマー
本発明は、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされたポリサッカリド骨格から成る生分解性コポリマー組成物ならびにこのような組成物の製造方法およびこのような組成物から成る活性成分を放出するのに適した粒子に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性コポリマーの分野に関する。より詳細には、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされたポリサッカリド骨格をベースとする新規コポリマー組成物に関する。本発明の組成物は、種々の適用分野、特に製薬、香料およびフレーバーの分野における使用が見いだされており、この場合、これらは、特定の環境下で、活性成分のための送達系として使用するのに適したコアシェル構造を採用するものである。さらに本発明は、このようなコポリマー組成物の製造方法に関する。
【０００２】
生分解性コポリマー組成物ならびに生物学的に活性の成分のためのキャリアーとしてのその使用は、従来技術において、一般的文献および特許文献の双方において記載されている。実際に、多くの生分解性コポリマーは、医薬適用のため、さらには薬物のカプセル化のために開発されている。
【０００３】
特許文献において、生分解性コポリマー組成物の分野における開示は、ジブロック、トリブロックまたはマルチブロックコポリマーの使用に関し、この場合、これらのポリマーは、連続する構造から構成されるものであって、その際、様々の性質のセグメント（たとえば、疎水性および親水性セグメント）が一緒に共有結合されている。WO 02/39979, US 5,221,534 または US 5,756,082では、このような構造の製造例が提供され、かつその薬物送達系ならびに化粧品組成物中または他の適用における使用が記載されている。
【０００４】
他方では、連続的構造とは対照的に、生分解性ポリマー組成物をベースとするグラフト構造がさらに特許および特許出願の対象となっている。特に、ポリサッカリド鎖に沿っての単一ポリマーのグラフトをベースとする系が開示されている。WO01/79315では、たとえば、疎水性マクロ分子からなるコポリマー組成物、たとえば、潜在的な反応部位として作用しうる複数個のヒドロキシル官能基を有する水溶性ポリマーで架橋されたポリ乳酸が記載されている。記載された組成物は、制御された薬剤送達系として使用することができる。
【０００５】
近年、US 2002/0146826では、一方ではオリゴアミンでグラフトされ、かつ疎水基および両親媒性基からなる群から選択された少なくとも１種の他の基によってグラフトされたポリサッカリド鎖をベースとする系が記載されている。オリゴアミンは、５個のサッカリド単位あたり少なくとも１種のオリゴマーで共役されるのに対し、疎水性基および両親媒性基は、５０個のサッカリド単位あたり少なくとも１種の基で配置されている。刊行物は、遺伝子治療のための前記系の適用を開示している。
【０００６】
したがって、本発明は、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされているポリサッカリド骨格の使用をベースとする、新規生分解性ポリマーに関する。このような系は、従来開示されておらず、かつ、薬剤、フレーバー、フレグランスまたは他の活性成分のために極めて有利な送達系に寄与することが証明された。
【０００７】
本発明の第１の対象は、ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上にグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーに関し、この場合、それぞれの両親媒性ジブロックは：
ａ）ポリサッカリド骨格上に直接グラフトされ、かつ５〜２００個の繰り返し単位を有する疎水性ポリマーセグメント；および
ｂ）疎水性セグメントと共有結合し、かつ５〜３００個の繰り返し単位を有する親水性ポリマーセグメント、を含有する。
【０００８】
前記組成物は、水性媒体中に導入された場合にコア−シェル構造をとることが証明され、これによって、薬剤、フレーバーまたは香料の成分または組成物として種々の活性成分のための送達系として使用することができる粒子を形成する。これらの粒子ならびにその送達系としての使用およびこれらの送達系を含有する機能性組成物、たとえば香料、食品または医薬組成物もまた本発明の対象である。
【０００９】
さらに本発明は、前記のようなコポリマーを製造するための方法に関し、この場合、この方法は、ポリサッカリドの化学的改変によってミクロ開始剤を製造するための主要な工程：前記マクロ開始剤を使用して疎水性モノマーを重合し、ポリサッカリド上にグラフトされた疎水性の第１のセグメントを提供し；得られたポリマーをミクロ開始剤として使用して、疎水性の第１のセグメントと共有結合した第２のセグメントを構成するモノマーを重合し；および場合によっては第２セグメントを化学的に改質化することを含む。
【００１０】
したがって本発明は、ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上にグラフトされた、両親媒性ジブロックコポリマーを含むコポリマーに関する。
【００１１】
好ましい実施態様において、両親媒性ジブロックコポリマーは、ヒドロキシル官能基による３０〜８０％の置換率で、前記骨格上にグラフトされている。それぞれの両親媒性ジブロックは、ポリサッカリド骨格上に直接グラフトされた疎水性ポリマーセグメントを含有し、この場合、このセグメントは５〜２００個の繰り返し単位を有し、かつ疎水性セグメントに共有結合された親水性ポリマーセグメントは、この場合、５〜３００個の繰り返し単位を有する。本発明の好ましい実施態様において、疎水性セグメントは１５〜１００個の繰り返し単位および親水性ポリマーセグメントは１５〜２００個の繰り返し単位を有する。
【００１２】
好ましくは、それぞれの両親媒性ジブロックは、疎水性ポリマーセグメントおよび親水性ポリマーセグメントから構成される。
【００１３】
本発明のコポリマーは新規であり、先行技術文献には、親水性ジブロックコポリマーでのポリサッカリドのグラフトについては記載されていない。本発明の組成物は、新規であるのに加えて、その中に封入された活性成分のための送達系として極めて有用であってもよい粒子を形成することが証明された。実際には、水性媒体中で、本発明の両親媒性コポリマーは、コア−シェル構造を採用し、その物理化学的性質は、それぞれのセグメントの重合度、両親媒性ブロックの官能性およびグラフト密度を変更することによって調節することができる。最終的なパラメータに依存して、コポリマー組成物は、単離されたマクロ分子の安定な水性分散液を形成することができる。
【００１４】
本発明の他の対象、態様および利点に関しては、以下の詳細な説明に示す。
【００１５】
図面の簡単な説明
図１は、一方でヒドロキシプロピルセルロース／リナロール試料および他方でＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ポリトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩（ＰＴＭＡＥＭＡ）／リナロール試料に関する、２５℃で得られた等温曲線を示す図である。
図２は、本発明のグラフトポリマーの存在下（５ｆ、５ｇ、１ｄ）または不在下（香料、ＥｔＯＨ／Ｅａｕ）で、時間経過上で熱重量分析によるオードトワレ（ＥＤＴ）の質量損失を示す図である。質量損失は、５０℃で１１５分に亘ってプラトーを形成し、その際、本発明によるポリマーと一緒に供給した試料（５ｆ、５ｇ、１ｄ）は、コントロールよりも少ない香料損失量を示す。
【００１６】
本発明の生分解性ポリマーは、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされているポリサッカリド骨格をベースとし、好ましくは、ヒドロキシル官能基による３０〜８０％の置換率を有する。任意のポリサッカリド、好ましくは生分解性のものは、本発明に適切であってもよい。適切なポリサッカリド鎖の典型的な例は、デキストラン、アラビノガラクタン、プルラン、セルロース、セロビオース、イヌリン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸およびシクロデキストリンから成る群から選択されたものを含む。好ましい実施態様によれば、本発明で使用されたポリサッカリドは、８００ｇ／モルよりも高い分子量を有する。
【００１７】
好ましくは、本発明のコポリマーは生分解性コポリマーである。
【００１８】
好ましくは、本発明のコポリマーは、コポリマー組成物の形で存在する。
【００１９】
ポリサッカリド骨格上にグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーは、それぞれ、５〜２００個、好ましくは１５〜１００個の繰り返し単位を有する疎水性ポリマーセグメント、その際、疎水性ポリマーセグメントは、直接的にポリサッカリド上にグラフトされている；および５〜３００個、好ましくは１５〜２００個の繰り返し単位を有する親水性ポリマーセグメント、この場合、これらは、疎水性セグメントと共有結合されている、から構成される。
【００２０】
両親媒性のジブロックコポリマー部分から成るセグメントの疎水性および親水性は以下のように定義される：ポリマーセグメントが水中で不溶であるか、あるいは、親水性ポリマーセグメントよりも少ない溶解性を有する場合には、疎水性とする。ポリマーセグメントが、室温（２５℃）で、水中で０．０１質量％またはそれ以上溶解可能である場合には親水性とし、その際、方法については、参考のために記載するUS 6,733,787,例２にしたがう。たとえば、ポリサッカリド骨格上にグラフトされたジブロック−コポリマー（[A]n-[B]p）は、ポリマー［Ａ］ｎが、水中で０．０１質量％で溶解しない場合であって、かつ、ポリマー［Ｂ］ｐが、これとは対照的に水中で、０．０１質量％で溶解しうる場合には、本発明の要求する親水性／疎水性を充足する。
【００２１】
一般に良好な指標として、算定されたVan Krevelen溶解性パラメータは、本発明のコポリマーのセグメントが疎水性または親水性である場合には、測定のために挙げることができる。van Krevelen/Hofzyger "ポリマーの性質", p. 200-225、 D.W. van Krevelen (Elsevier, 1990)に記載されている。vanKrevelen/Hofzygerの溶解性パラメータおよび３−Ｄ溶解性パラメータが＜２５である場合に、ポリマーブロックまたはセグメントは疎水性である。パラメータが≧２５である場合には、ポリマーは親水性である。
【００２２】
本発明の目的のためのパラメータ値を測定するために、繰り返しのない末端を有する８個の重合されたモノマー単位を、Ｈ−または考えられる分子によって置換する。たとえば、ｔｅｒｔ．−ブチルアクリレートをモノマー部分として含有するポリマーに関しては、以下の標準分子を、vanKrevelen/Hofzyger溶解性パラメータを算定するために使用する。
【００２３】
【化１】
【００２４】
vanKrevelen/Hofzyger溶解性パラメータは、ソフトウェアツール、たとえばMolecular Modeling Pro, version 5.22（Norgwyn Montgomery Software me, （Ｃ）2003）によって概算することができる。前記ポリマーに関しては、２９．３５の値が得られた。
【００２５】
二者択一的に、疎水性および親水性は、当業者に公知のHildebrand溶解性パラメータ、いわゆるHansen溶解性パラメータを用いて定義することができ、この場合、これらは化学成分の極性を特徴づけるものである。エタノールは、通常は参考例として用いられ、この場合、エタノールは２５の溶解性パラメータδを有する。したがってセグメントは、そのＨａｎｓｅｎ溶解性パラメータが２５以下である場合には疎水性とみなされ、かつその溶解性パラメータが２５を上回る場合には親水性とみなされる。Ｈａｎｓｅｎ溶解性パラメータは、前記ソフトウエアおよび標準分子によって概算することができる。
【００２６】
ポリサッカリド骨格上に直接的にグラフトされるであろう疎水性ポリマーセグメントは、繰り返し単位の数によって特徴付けられ、この場合、この数は５〜２００個、好ましくは１５〜１００個である。これらは、好ましくは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリプロピレングリコールおよびポリアンヒドリドから成る群から選択される。
【００２７】
疎水性ポリマーセグメントに共有結合しているであろう親水性ポリマーセグメントは、５〜３００個、好ましくは１５〜２００個の繰り返し単位の数によって特徴付けられる。これらは、好ましくはポリ（メタ）アクリル酸、ポリジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ポリトリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリル酸塩、ポリヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリメチルエーテルジエチレングリコール（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸およびポリアクリロニトリルから成る群から選択される。用語（メタ）アクリレートは、相当するアクリレートおよび／またはメタクリレートを包含する。
【００２８】
本発明のコポリマー組成物は、水性環境下でコア−シェルの組織化された構造を生じる。したがって、本発明の他の対象は、コア−シェル構造を有する粒子に関し、この場合、これらは、前記に示す生分解性コポリマー組成物から構成される。より詳細には水性媒体と接触させた際に、本発明による組成物の疎水性ブロックは、コアを構成するものに分類され、かつ親水性ブロックは、疎水性ブロック周囲でシェルを構成するように配置される。系は、粒子を形成するポリサッカリド骨格周囲に配置され、したがって有利には、活性成分、特に疎水性成分のための送達系として使用することができ、その性質に依存して、コア部分に包含され、それによって、ポリマーマトリックスは、この活性成分のための制御された送達系を提供するものである。
【００２９】
前記粒子は、本発明によるコポリマー組成物と水性媒体とを接触させる方法によって得ることができる。
【００３０】
これらは、好ましくは１０〜５００ｎｍの平均直径を有する。
【００３１】
このように形成された粒子は、活性成分、たとえば薬剤、フレーバーまたはフレグランス成分または組成物を包接しうるものであって、かつ、コポリマー組成物から、コポリマーの分解前に拡散させることによってか、あるいは、コポリマーマトリックスからポリマー分解物として放出させることによって、前記成分または組成物の制御された放出のための送達系として使用することができる。包接された活性成分の放出は、部分的に組成物の種々のポリマーの分子量によって調節することができるか、あるいは、グラフト密度によって調節することができる。
【００３２】
好ましい実施態様において、保護されうる活性材料は、香料またはフレーバー成分または組成物である。「香料またはフレーバー成分または組成物」の用語は、天然および合成由来双方の種々のフレーバーおよびフレグランス材料を示すものであると考えられる。これには、単独の化合物及び混合物が含まれる。天然エクストラクトはさらに、本発明の粒子内で包接されてもよく、この場合、これらは、たとえばシトラスエクストラクト、たとえばレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツまたはマンダリン油または特にスパイスのエッセンシャルオイルを含む。このようなフレーバーおよび香料成分の例は、最近の文献中で見いだすことができ、この場合、これらは、たとえば、in Perfueme and Plavour Chemicals, 1969, by S. Arctander, Montclair N. J. (USA); Fenaroli's Handbook of Flavour Ingredients, CRC Press or Synthetic Food Adjuncts by M.B. Jacobs, van Nostrand Co., Incである。これらは、香料、フレーバーおよび／または芳香消費製品の分野、すなわち、香気または味を消費製品に付与する分野において当業者に公知である。
【００３３】
活性成分は、吸収または拡散によって、粒子中に導入することができる。これらの導入は、コポリマーおよび活性成分のプレミックス組成物を、水性媒体中に分散することによって得ることができる。より好ましくは、本発明による送達系を製造するための方法は、以下に示すようにコポリマー組成物を製造する工程、前記組成物を乾燥する工程および乾燥した組成物を活性成分または組成物と混合する工程を含む。これは、送達系の全質量に対して５〜７０質量％の異なる量で存在していてもよい。
【００３４】
本発明の粒子が、香料成分または組成物を封入する場合には、これらは有利には、ファインパヒュームおよび機能性香料の双方の香料において、多くの適用で使用することができる。特に、これらは、香料配合物の製造において、たとえば、香料、オードトワレまたはアフターシェイブローションのような用途において従来使用される他の香料成分、溶剤またはアジュバントと一緒にのみならず、機能性製品中で、製品、たとえばセッケン、バスまたはシャワージェル、シャンプーまたは他のヘアケア製品、化粧品組成物、デオドラントまたはエアフレッシュナー、洗剤またはファブリックソフナーまたはハウスホールド製品中に存在するベースの機能性成分と一緒に、使用することができる。これらのベース中に存在する機能性成分は、洗剤、清浄化、精製、柔軟化、抗菌性、安定化の性質を有する。
【００３５】
すべての適用において、香料と一緒に導入される本発明の粒子は、他の香料成分、溶剤またはアジュバントまたは香料組成物の製造において従来使用するものを含む香料組成物自体としてか、あるいはその一部分として使用することができる。
【００３６】
用語「香料組成物」は、香料分野の範囲内であると理解されるべきである。好ましくは、これらは一般的名称において、発香性材料ブレンドと示され、この場合、これらは、独特かつ美的に適した性質を有するものと認識される。注意深く均衡にブレンドされることによって（特定成分を特定割合で）、それぞれの材料は、全フレグランスの獲得におけるその一部分を担う。したがって、この創造的かつ独創的な組成物は、構造的に、成分自体およびその相対的な割合によって寄与される配合物によって特徴付けられる。
【００３７】
香料分野における香料配合物は、単に好適な芳香性材料の混合物であるばかりでない。他方で、動的な系に寄与する反応体および形成された生成物を含む化学反応は、別記しないかぎりにおいて、発香性材料が出発材料、形成された生成物またはこれらの双方中において存在する場合であったとしても、香料配合物と同化させることはできない。
【００３８】
ここで、公知の性質とは別に、香料または香料組成物は、多くの工業的要求を充たすべきである。たとえば、十分な強さであること、拡散すること、好適であること、かつその本質的なフレグランスの特性を、その蒸発期間に亘って保持することが必要とされる。
【００３９】
さらに、香料配合物は、意図される用途の機能に適合させるべきである。特に、香料組成物は、ファインフレグランスのためにデザインされてもよいか、あるいは、機能性製品のためにデザインされてもよく（石鹸、洗剤、化粧品等）、この場合、これらは、意図される用途に対して適切な程度で存在する必要がある。さらに配合物は、最終生成物中で化学的に安定でなければならない。これを達成する技術は、パヒューマー技術の本質的な部分であり、かつ、本来のもののみならず良好に作成された香料または香料配合物を配合するのに経験上必要なレベルに到達することは、長年に亘る熱心な仕事が必要とされる。
【００４０】
ここで、これらの技術的考慮は、香料配合物が、香料材料以外の他の成分を含有していてもよいことを含み、その際、「香料配合物の製造において常用の溶剤またはアジュバント」として示される。
【００４１】
先ず第一に、組成物が、ファインパヒュームまたは工業的製品での使用のいずれかのためのデザインされるのかにかかわらず、溶剤系は、フレグランスの最も大きい部分を占める。香料組成物の製造において従来使用される溶剤は、これに限定されることはないが、最も通常使用されるのはジプロピレングリコール、ジエチルフタレート、イソプロピルミリステート、ベンジルベンゾエート、２−（２−エトキシエトキシ）−１−エタノールまたはクエン酸エチルを含む。
【００４２】
他方で、機能性製品に関して意図される香料組成物の製造は、快楽性（hedonic、どのように製品がにおいを発するべきか)および香料を生成物配合物、しばしば生成物ベースと呼称されるものに適合する技術の双方に関する考察を含む。したがって、香料組成物は、香料を付与すべきベースに依存して、多くの異なる機能を有していてもよい「アジュバント」を含有していてもよい。これらのアジュバントは、たとえば安定化剤および抗酸化剤を含む。
【００４３】
今日において、賦香された生成物の型および生成物配合物の範囲は広範囲に亘るため、生成物ベースに依存する生成物および使用されうるそれぞれの場合のアジュバントの定義に基づいて、アプローチをしばしば変更することは実行不可能である。それというのも、本願は、香料配合物中で従来使用される溶剤またはアジュバントのリストまたは詳細なアプローチについて排他的に含むものでないためである。しかしながら、当業者は、特に専門的パヒューマーは、これらの成分を、賦香すべき生成物および香料中の香料成分の性質の機能として選択する能力を有する。
【００４４】
他方では、本発明の粒子が、フレーバー成分または組成物を封入する場合には、これらは、フレーバー組成物に添加されるか、あるいは、すぐに食べることができる消費製品に直接添加することができる。「フレーバー組成物」とは、本明細書中の記載においてフレーバー成分、溶剤またはアジュバントまたはフレーバー配合物の製造のために通常使用されるものの混合物を意味し、すなわち、食用に適した組成物に添加し、その官能的性質、特にその香気、フレーバーおよび／またはテイストを付与、改善または改質することが意図される成分の特別な混合物を意味する。
【００４５】
フレーバー配合物の製造のための常用の溶剤およびアジュバントもまた公知である。これらは、フレーバー配合物についての技術的要求、たとえば安定性または調性（tonality）を充たすことが可能である。溶剤は、フレーバー組成物の最も大きい部分を占める。本発明の範囲内で、常用の溶剤とは、たとえばベンジルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、植物油、エタノールまたはリモネンを含む。他方、アジュバントは、フレーバー組成物中での多くの異なる機能を有していてもよい。これらは、たとえば安定化剤を含む。
【００４６】
他方、本発明の粒子は、さらにすぐに使用可能な消費製品または最終製品に、直接的に添加することができる。いいかえれば、これらは、前記に示したようにフレーバー組成物に最初に添加することができ、その際、生じる組成物をその後に最終生成物に添加するか、あるいは、フレーバー組成物とは別個に食用に適した生成物に添加することができる。
【００４７】
第３の実施態様において、本発明の粒子が薬剤を封入する場合には、これらを製薬学的組成物に添加することができる。
【００４８】
他の活性成分は、本発明の粒子中に封入されていれもよく、たとえば栄養剤またはたとえば甘味料である。前記活性成分は、本発明を何ら制限するものではない。組成物、たとえば香料組成物、フレーバー組成物または医薬組成物において、本発明の粒子は、広範囲の濃度で、適用および好ましい効果に依存して使用することができる。当業者は、特別な適用のために正確な用量を選択することができる。
【００４９】
本発明の他の対象は、前記のような生分解性コポリマーを製造するための方法である。本発明による方法は、ポリサッカリドの化学的改変によって、ミクロ開始剤を製造する主要な工程を含み；前記マクロ開始剤を用いて、疎水性モノマーを重合することで、ポリサッカリド上にグラフトされた疎水性第１セグメントを提供し；ミクロ開始剤として得られたポリマーを用いて、モノマーを重合して第１セグメントと共有結合する第２セグメントを構成し；かつ、必要である場合には、親水性セグメントを化学的に改変する。
【００５０】
より詳細には、本発明の最初の工程は、ヒドロキシル官能基のシリル化によってポリサッカリド鎖のヒドロキシル基を部分的に保護することから成る。ポリサッカリドのヒドロキシル官能基とシリル化剤との比は１〜３等量であり、これによって２０〜７０％の保護されたポリサッカリドのヒドロキシル官能基を提供する。保護されたヒドロキシル官能基の比は、ＮＭＲ分析によって制御することができる。シリル化は公知であり、かつ当業者は、適した反応条件および適したシリル化剤を選択することができる。ヘキサメチルジシラザンを、通常シリル化剤として使用する。この工程の詳細は、以下の実施例に示す。
【００５１】
改質化されたポリサッカリドの保護されていないヒドロキシル官能基は、疎水性モノマー重合のための開始剤として、方法の第２工程で使用する。いいかえれば、得られた改質化されたポリサッカリド骨格は、種々のモノマーの重合を開始する能力を有するマクロ開始剤を構成し、この場合、重合は、方法の第２工程で、開環重合によって実施する。この第２工程中で、疎水性セグメントはさらに「第１のセグメント」として呼称され、したがって、ポリサッカリド骨格上にグラフトされる。好ましくは、重合は１２０〜１５０℃で、かつ触媒の存在下で実施する。特に例証される条件は、以下の実施例中でより詳細に示す。
【００５２】
第３の工程において、ポリサッカリド骨格上にグラフトされている疎水性セグメントの末端基は、開始剤、すなわち、臭化アルキルによってエステル化され、ブロミド官能基を提供する。この新たに形成されたマクロ開始剤は、モノマー、たとえば（メタ）アクリレートモノマーを重合する能力を有し、この場合、重合は、方法の最後の本質的な工程を構成する。好ましい実施態様において、この重合は、原子移動ラジカル重合（ＡＴＰＲ）によって実施され、この場合、これは、よく知られたジブロック、トリブロックおよびグラフトコポリマーの合成に常用される公知技術であり、この場合、これは、刊行物、たとえば、Hedrick J.L.ら, Macromolecules, 1998, 31, 8691に記載されている。この刊行物は、疎水性ブロックのヒドロキシル官能基のエステル化が、開始剤、たとえば臭化アルキルによって得ることができることを記載している。この方法は、広範囲の官能性モノマーの重合を可能にし、かつプロトン性溶剤または官能基、たとえばヒドロキシルに対して感受性ではない。本発明による方法の第４の工程中で、モノマーは重合され、第１の疎水性セグメントと共有結合する第２のセグメントを提供する。第１の実施態様において、この工程で使用されるモノマーは親水性であり、かつこの工程はこれを直接に、好ましい生成物、すなわち、ポリサッカリド鎖上でグラフトされた両親媒性ポリマージブロックに導く。ここで、第２の実施態様によれば、方法の第４工程において重合されたモノマーは疎水性である。この場合において、第５の工程は、第２のセグメントを改質化するために必要不可欠であり、これを親水性に導く。これは、後者のセグメントの化学的改変を介して可能である。したがって、第２セグメント上に存在する官能基は、方法の最終工程において化学的に改質化することができる。たとえば、４級化を実施することができ、くし型のカチオンシェルを提供する。加水分解は、化学的改変の他の可能性である。これらの改変はさらに、水中での粒子の溶解性に影響するものであってもよい。
【００５３】
記載された方法は、水と接触した際にコアシェル構造を生じる組成物を提供することを可能にする。この組成物は、親水性のシェルを有し、この場合、このシェルは、アニオン（たとえばポリメタクリル酸）、カチオン（たとえば、ポリトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートの塩を含む）またはノニオン（たとえばポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルエーテルジエチレングリコールメタクリレートを含む）であってもよい。
【００５４】
本発明は、さらに本発明のコポリマーを含有する賦香製品に関する。好ましくは、賦香生成物は液体生成物である。
【００５５】
たとえば、賦香生成物はパヒューム、オードトワレ、シャンプー、コンディショナー、シャワージェル、石鹸（液体または固体）、クリーム、ローション、液体洗剤、固体洗剤または繊維柔軟剤である。本発明のポリマーが液体である場合には、直接的に生成物に添加することができる。二者択一的に、最初に香料と接触させて、その疎水性ブロックの範囲内でフレグランス化合物を吸収または結合させる。その後に、ポリマーを生成物の製造における任意の段階で、好ましくは香料を添加させる場合に生成物に添加してもよい。
【００５６】
図１は、時間の経過によるリナロールの損失量の発生を示す相当する平均曲線を示す。フレグランス放出上のコポリマーの顕著な効果を観察することができた。リナロール放出の等温線は、２個の相を含むようである：早い相が等温線の開始時に、引き続いて遅い相である。この効果は、ＨＰＣ試料に関しては観察されない。
【００５７】
図２は、グラフトコポリマーの存在下または不在下で、ＥＤＴ中で時間の経過に亘ってのフレグランスの質量損失の発生を示す、相当する平均曲線を示す。３個の主要な相が存在し、最初の層は、主に水およびエタノールの損失に相当し、第２の層は、５０℃でのフレグランスの低い損失によって特徴付けられる、約３０００秒に亘ってプラトーを維持するものであり、かつ最後の層は、１５０℃に温度をゆるやかに増加させることによる、フレグランスの完全な損失を示す。
【００５８】
本発明は、以下の実施例においてより詳細に記載され、その際、温度は摂氏度であり、略記は技術分野において通常の意味を有する。
【００５９】
実施例
一般的説明
ａ）薬剤
溶剤およびペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＥＤＥＴＡ）は、ＣａＨ２上で蒸留し、かつ窒素下に置く。メタクリレートおよびアクリレートモノマーは、開始剤除去カラム（CAS 9003-70-7 ;Aldrich）上で濾過することによって精製される。臭化銅（CAS 7787-70-4;Aldrich）およびヒドロキシプロピル−セルロース（Mw=l 00000 g.mol−１; Aldrich, CAS 9004-64-2）を、受け器として使用した。（３Ｓ）−シス−３，６−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを、使用前に酢酸エチル中で再結晶化した。
【００６０】
ｂ）サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
ＳＥＣ装置を、カラムMacherey-Nagel Nucluogel GPC 104-5を用いて実施した。溶剤として、ＨＰＬＣグレードのものを使用した。ポリマー濃度を４ｍｇ／ｍｌに固定した。流速を、１ｍｌ／分にし、かつ注入量を５０ｍｌにした。
【００６１】
例１
本発明による生分解性コポリマー組成物の合成（６６％置換率）
ａ）トリメチルシリル基を有する官能化ヒドロキシプロピルセルロースの合成（ＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ）
１００ｍｌの３首丸形フラスコ中に、ＨＰＣ４ｇ（M=10５g.mol−１, n=4.10−５mmol, DPｎ=150, Mu=350,41 g.mol−１）を、乾燥アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解した（蒸留し、かつモレキュラーシーブ上に置いた）。ヘキサメチルジシラザン２．６６Ｍｌ（M=161,39g.mol−１, n=12,77mmol, m=1.89gl, d=0,7742, m=2.06g）を滴加し、かつ媒体を９０℃で４時間に亘って窒素下で加熱した。ポリマーを、水中に沈澱（３回に亘って）させることによって、白色の固体を得て、これを真空下で２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝４．７５ｇ、収率＝８０％
【００６２】
【表１】
【００６３】
ｂ）ポリ−Ｌ−乳酸でグラフトしたヒドロキシピロピルセルロースの合成（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ）
冷却装置を備えた１００ｍｌの３首丸底フラスコ中に、２００ｍｇのＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ（６６％ＯＨ基, MU=408.60 g.mol−１, n=0.98 mmol)および Ｌ−ラクチド ７．０６ｇ(M=144.13 g.mol−１, n=48.98mmol）を真空下で１時間に亘って乾燥させた。これらの固体を、乾燥キシレン２５ｍｌ中に可溶化した。媒体を、１３５℃に加熱し、かつオクタン酸錫（tin octaote）の１滴を、重合を開始させるために添加した。媒体を１３５℃で７２時間に亘って撹拌した。その後にポリマーを冷ヘプタン中に沈澱させ、濾過し、かつ白色の固体を得て、これを真空下で乾燥させた。すべてのモノマーを除去するために、コポリマーをアセトン中で可溶化し、かつ冷水中で沈澱させ、白色の固体を得た。
ｍ＝５．９２ｇ、収率＝８２％
【００６４】
【表２】
【００６５】
ｃ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ-開始剤の合成
３首丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ５．８０ｇ(MU=3280g.mol−１;nＯＨ=3.52mmol)を、蒸留したＴＨＦ２０ｍｌ中で可溶化した。この溶液を０℃に冷却した。その後に２−ブロモプロピオニロルブロミド７４０μｌ（M=215.88 g.mol−１,n=7.06mmol, m=1.52g）を添加し、引き続いてＥｔ３Ｎ(M=lOl.19 g.mol−１, n=7.06mmol,m=713mg, d=0.7255)９８３μｌを添加した。媒体を室温で４８時間に亘って撹拌し、懸濁液を得た。ポリマーを２回に亘って水中に沈澱させ、固体を得て、これをアセトン中で可溶化し、かつ冷ヘプタン中に沈澱させた。固体を真空下で２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝５．８０ｇ、収率＝９２％
【００６６】
【表３】
【００６７】
ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリジメチルアミノエチルメタクリレート（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＤＭＡＥＭＡ）の合成
５０ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤０．５ｇ(Mu=3560 g.mol−１, n=0.14mmol)を、蒸留したアニゾール７．８５ｍｌ中で可溶化した。その後に、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）メタクリレート４．７３ｍｌ（M=157.21 g.mol−１, d=0.933, n=28.09 mmol, DPn=100, m=4.41 g）およびＨＭＴＥＴＡ５９μｌ(M=173.30 g．mol−１, d=0.83, n=0.28 mmol)を添加し、引き続いて２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45 g.moｌ−１, m=40 mg, n=0.28 mmol）、かつ１個の凍結−ポンプ−融解サイクルによって脱ガスした。媒体を６０℃まで加熱し、かつ３時間に亘って撹拌した。重合を液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ、媒体をＴＨＴ中で希釈した。溶液をシリカゲルカラム上で濾過し、かつ溶剤を除去した。ポリマーを、クロロホルム中で溶解し、かつ冷ヘプタン（０℃）中に沈澱させ、黄色の固体を得た。
ｍ＝２．４ｇ、収率＝４８％
【００６８】
【表４】
【００６９】
ｅ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＴＭＡＳＥＭＡ（２５−７５）の合成
５０ｍｌの２首丸底フラスコ中で、洗浄かつ乾燥させた、１．０g のＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ＰＤＭＡＥＭＡ (Mu=３６４００g.mol−１, n=0.028 mmol)を、蒸留したＴＨＦ１０ｍｌ中で可溶化した。その後に、ジメチルスルフェート１６８μｌ（１０％ＴＨＦ中）を滴加した（M=126.13 g.mol−１, n=1.94mmol, d=1.3322, m=225 mg）。媒体を１２時間に亘って室温で撹拌した。生成物を沈澱させ、かつ濾過によって、白色の固体が得られた。
ｍ＝１．２ｇ、収率＝９６％
【００７０】
【表５】
【００７１】
例２
本発明のポリサッカリド骨格による、生分解可能なコポリマー組成物の合成（６６％置換率）
工程ａ）、ｂ）およびｃ）は、例１に記載したようにしておこなった。
【００７２】
ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリ−ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−メタクリレート（HPC−g-PLLA-ｂ-PｔBuMA）の合成（６６％ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ（４０／６０））
５０ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ開始剤(Mu=3560 g.mol−１、n=0.14mmol)０．５０ｇを、蒸留したＴＨＦ７．５０ｍｌ中で可溶化した。その後にｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレート４．６０ｍｌ（M=142.20g.mol−１, d=0.875, n=28.09 mmol, DPn=100, m=4.00g）およびＰＭＤＥＴＡ５９μｌ（Ｍ＝１73.30g.moｌ−１, d=0.83, ｎ=0.28 mmol）を添加し、引き続いて２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45 g.mol−１, m=40.30 mg, n=0.28 mmol）、かつ引き続いて、１個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。媒体を６０℃に加熱し、かつ２４時間に亘って撹拌した。重合を液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ媒体をＴＨＦ中で希釈した。溶液をシリカゲルカラム上で濾過し、かつ溶剤を除去した。ポリマーをＴＨＦ中に溶解し、冷ヘプタン中で沈澱させ（０℃）、その後にアセトン中に溶解し、かつ冷水中で沈澱させて、白色の固体を得た。
ｍ＝１．４０ｇ、収率＝３１％
【００７３】
【表６】
【００７４】
ｅ）ヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリメタクリル酸（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＭＭＡ）の合成（６６％ＰＬＬＡ）
丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ９００ｍｇを、５ｍｌのジクロロメタン中で可溶化した。トリフルオロ酢酸３Ｍｌを添加し、かつ、媒体を室温で１時間に亘って撹拌し、かつ橙色にした。溶剤を除去し、かつ透明な赤色の固体を生じた。これを、ジエチルエーテルを用いて４回に亘って洗浄し、かつ赤色の濾液および白色の固体を得た。
ｍ＝０．７０ｇ、収率＝８９％
【００７５】
【表７】
【００７６】
例３
本発明による生分解可能なコポリマー組成物の合成（５０％置換率）
ａ）トリメチルシリル基を有する官能化ＨＰＣの合成
例１ａ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ３．３ｇ（M=10５ g.mol−１, n=3.3.10−５ mmol, DPｎ=150, MU=350.41 g.mol−１）、
ヘキサメチルジシラザン３．９７ｍｌ（M=161.39 g.mol−１, n=18.84mmol, m=3.04g,d=0.7742）、
乾燥アセトニトリル５０ｍｌ（蒸留し、かつモレキュラーシーブ上に置いたもの）
９０℃、５時間、
ｍ＝４．２ｇ、収率＝７４％
【００７７】
【表８】
【００７８】
ｂ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡの合成（置換率：５０％ＰＬＬＡ）
例１ｂ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ（５０％ＯＨ基、Mu=917.45g.mol−１, n=0.545mmol)５００ｍｇ、
Ｌ−乳酸（M=144.13g.mol−１, n=40.87mmol）５．８９ｇ、
乾燥キシレン２８ｍｌ、
ｍ＝４．７２ｇ、収率＝７４％
【００７９】
【表９】
【００８０】
ｃ）ＨＰＣ−ｇ−PLLA-開始剤の合成
２首の丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ（MU=7835g.mol−１; nＯＨ=0.5mmol）１．３０ｇを、１０ｍｌの蒸留ＴＨＦ中に可溶化した。この溶液を０℃に冷却した。その後にＥｔ３Ｎ ３５０μｌ（M=101.19g.mol−１,n=2.49mmol, m=252mg,d=0.7255）を添加し、引き続いて２−ブロモプロピオニルブロミド２６１μｌを添加した（M=215.88g.mol−１,n=2.49mmol,M=540mg）。媒体を、６０℃で７２時間に亘って撹拌し、懸濁液を得た。ポリマーを水中への沈澱によって得て、固体を生じ、この場合、この固体は、アセトン中で可溶化し、かつ冷ヘプタン中に沈澱させた。固体を真空下で２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝１．２７ｇ、収率＝９７％
【００８１】
【表１０】
【００８２】
ｄ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリ−ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリル酸の合成（５０％ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ）
２５ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤(Mu=3110g.mol−１,n=0.10mmol)０．３１１gを、蒸留したアニゾール５．７０ｍｌ中に可溶化した。その後に、ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレート（M=142.20g.mol−１, d=0.875, n=15.00mmol, DPn=100, m=2.13g）２．７５ｍｌおよびＰＭＤＥＴＡ（M=173.30g.mol−１,d=0.83, n=0.15mmol）３１．３μｌを添加し、かつ、２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45g.mol−１, m=21.50mg, n=0.15mmol）、かつ、１個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。媒体を６０℃に加熱し、かつ２４時間に亘って放置した。重合を、液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ、媒体をクロロホルム中に希釈した。臭化銅を水中で抽出することによって除去した。ポリマーを、Ｎａ２ＳＯ４上で、少量のシリカを用いて乾燥させ、濾過し、その後に冷ヘプタン（０℃）中に沈澱させ、かつ濾過し、固体を得た。これはアセトン中に可溶化し、かつ冷水中に沈澱させ、白色の固体を得た。
ｍ＝０．５２ｇ、収率＝２９％
【００８３】
【表１１】
【００８４】
ｅ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリメタクリル酸の合成（５０％のＰＬＬＡ−ｂ−ＰＭＭＡ）
丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ０．４５ｇを５ｍｌのジクロロメタン中に可溶化させた。トリフルオロ酢酸３Ｍｌを添加し、かつ媒体を室温で１時間に亘って撹拌した。ポリマーを、冷ヘプタン中に沈澱させることによって得て、かつ濾過し、白色の固体を得た。
ｍ＝０．３０ｇ；収率＝８５％
【００８５】
【表１２】
【００８６】
例４
本発明による生分解可能なコポリマー組成物の合成（３３％置換率）
ａ）トリメチルシリル基を有する官能化ＨＰＣの合成
例１ａ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ（M=10５g.mol−１, n=2.10−５mmol, DPn=150, MU=350.41g.mol−１）２ｇ、
ヘキサメチルジシラザン（M=161.39g.mol−１, n=17.13mmol, m=2.76g, d=0.7742）３．６１ｍｌ、
乾燥アセトニトリル３０ｍｌ（蒸留し、かつモレキュラーシーブ上に置いたもの）
９０℃、２４ｈ、
ｍ＝２．４ｇ、収率＝８５％
【００８７】
【表１３】
【００８８】
ｂ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡの合成（置換率３３％）
例１ｂ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ（３３％ＯＨ基、MU=480.80g.mol−１, n=0.77mmol）３７０ｍｇ、
Ｌ−ラクチド（M=144.13g.mol−１,n=38.50mmol）５．５５ｇ、
乾燥キシレン２８ｍｌ、
ｍ＝５．０６ｇ、収率＝８６％
【００８９】
【表１４】
【００９０】
ｃ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤の合成
２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ７００ｍｇ（Mu=1922g.mol−１;nＯＨ=0.54mmol）を、蒸留ＴＨＦ７ｍｌ中に可溶化した。この溶液を０℃に冷却した。その後に、Ｅｔ３Ｎ（M=101.19g.mol−１, n=2.73mmol, m=276mg, d=0.7255）３８１μｌを添加し、２−ブロモプロピオニルブロミド（M=215.88g.mol−１, n=2.73mmol, m=589mg）２８６μｌを引き続いて添加した。媒体を６０℃で７２時間に亘って撹拌し、懸濁液を形成した。ポリマーを、水中に沈澱させることによって固体が得られ、この場合、これを、アセトン中で可溶化し、かつ冷ヘプタン中に沈澱させた。固体を真空下で、２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝０．６５ｇ、収率＝８７％
【００９１】
【表１５】
【００９２】
ｄ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリ−ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレートの合成（３３％ ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ）
２５ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤(Mu=3000g.mol−１, n=0.20mmol)０．６０ｇを、蒸留したＴＨＦ７．５０ｍｌ中で可溶化した。その後に、ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレート（M=142.20g.mol−１, d=0.875, n=20.00mmol, DPn=100, m=2.84g）３．４０ｍｌおよびＰＭＤＥＴＡ４２μｌ(M=173.30g.mol−１, d=0.83, n=0.20mmol, m=34.6mg)を添加し、かつ、２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45g.mol−１, m=28.7mg, n=0.20mmol）、かつ３個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。媒体を６０℃に加熱し、かつ２４時間に亘って撹拌した。重合を、液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ媒体をクロロホルム中に希釈した。臭化銅を水中で抽出することによって除去した。ポリマーをＮａ２ＳＯ４上で、少量のシリカを用いて乾燥させ、濾過し、その後に冷ヘプタン（０℃）中に沈澱させ、かつ濾過し固体を得た。これをアセトン中で可溶化し、かつ冷水中に沈澱させ、白色の固体を得た。
ｍ＝１．２０ｇ、収率＝３５％
【００９３】
【表１６】
【００９４】
ｅ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリメタクリル酸（３３％のＰＬＬＡ−ｂ−ＰＭＭＡ）の合成
丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ１．００ｇを、４ｍｌのジクロロメタン中で可溶化した。トリフルオロ酢酸４Ｍｌを添加し、かつ媒体を室温で１時間に亘って撹拌した。ポリマーを、冷ヘプタン中に沈澱させることによって得て、かつ濾過し、白色の固体を得た。
m＝０．８０ｇ; 収率=９１％
【００９５】
【表１７】
【００９６】
例５
ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリアクリレート（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＡＡ）によるグラフトされたＨＰＣの合成
丸底フラスコ中で、アクリレートモノマー（ｔｅｒｔｉｏ−ブチルアクリレート（５ｄ−ｅ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアクリレート（５ｆ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（５ｇ）およびジエチレングリコールメチルエーテル）アクリレート（５ｈ）を、塊状でかまたはジオキサン中（５０％v/v）の形で重合させた。
【００９７】
例１ｃ、３ｃおよび４ｃ中で記載されたポリマーを開始剤として使用した。ＨＥＭＴＥＴＡ、ビピリジンおよびトリス（ジメチルアミノエチル）アミンを、リガンドとして使用し、かつＣｕＢｒを触媒として使用した。重合は、５０℃〜１１０℃の温度で、窒素下で実施した。さらに化学的改変は、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート）およびポリ（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアクリレート）上でおこない、この場合、これは、２ｅ、３ｅ、４ｅおよび１ｅにそれぞれ相当し、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＡＡを提供した。
【００９８】
例６
本発明のコポリマー組成物を有するフレグランス送達系の製造
例１で記載したようにして製造されたコポリマーＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ＰＴＭＡＥＭＡを乾燥させ、かつ５０／５０％（w/w）の混合比で、リナロールと一緒に直接混合した。同様の製造を、ＨＰＣを用いておこなった。２個の試料を、室温で少なくとも１日に亘って保存した。その後に、それぞれの試料１０ｍｇの量を、熱重量測定器を用いて、２５℃での等温を、一定量の窒素ガス（２０ｍｌ／分）下で記録することによって分析した。分析を、ＨＰＣ−ＰＬＬＡ−ＰＴＭＡＥＭＡ/リナロール試料 (質量 8.99, 9.57および8.85 mg)を用いて３回に亘って繰り返し、かつＨＰＣ／リナロール試料（質量9.76 および 9.77 mg）を用いて２回に亘って繰り返した。等温の時間を２００分に固定した。
【００９９】
例７
フレグランスの放出をコントロールするための、本発明のコポリマーを含有するオードトワレ (EDT)の製造
種々のコポリマー（例１ｄ、５ｆおよび５ｇ）（０．５質量％）を、ＥＤＴ中で可溶化し、この場合、これは、エタノール８０％、水１０％およびフレグランス１０％（ベンジルサリチレート３５ｇ ハバノリド(1−オキサ−12−シクロヘキサデセン−２−オン）２ｇ、セタロックス２ｇ、ヘジオン（(+-)−メチル−3−オキソ−2−ペンチル−1−シクロペンタンアセテート）３５ｇ、バクダノール（２−エチル−４−（２，２，３−トリメチル−３−シクロペンテン−１−イル）−２−ブテン−１−オール）１ｇ、リリアル（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパナール）１０ｇ、クマリン１ｇ、バニリン２ｇ、アントラニレート（pas dans chemisis en tant que tel）１ｇ、ネオフロロール（（+-）−テトラヒドロ−２−イソブチル−４−メチル−４（２Ｈ）−ピラノール）１．５ｇ、ステアリルアセテート（l−フェニルエチルアセテート）１．５ｇ、ベンジルアセテート６ｇ、ゼストバール(2,4−ジメチル−3−シクロヘキセン−l−カルバルデヒド）２ｇを含有していた。
【０１００】
その後に、これらの溶液１０ｍｌをアルミナるつぼ中に導入した。フレグランスの質量損失を、熱重量測定によって（それぞれの試料を２回に亘って）、一定の窒素流（２０ｍｌ／分）下で測定した。測定（図２）を、２５℃〜５０℃（５℃/分）で開始し、５０℃で１１５分に亘って置き、その後に１５０℃（１０℃/分）になるまで置いた。
【０１０１】
結果を、図２に示す。５０℃で１１５分に亘っての質量損失は、本発明にコポリマーを欠くＥＤＴの場合に最も高く（最も下の線、Perfume, EtOH/Eau）、その一方で、本発明による例１ｄ、５ｇおよび５ｆのコポリマーを含む試料は、明らかに少ない損失（上部の３個の線）を示し、この場合、これらは種々のポリマーにおいてわずかな相違がみられた。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】時間の経過によるリナロールの損失を示す図
【図２】グラフトコポリマーの存在下または不在下で、ＥＤＴ中で時間の経過に亘ってのフレグランスの損失を示す図
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性コポリマーの分野に関する。より詳細には、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされたポリサッカリド骨格をベースとする新規コポリマー組成物に関する。本発明の組成物は、種々の適用分野、特に製薬、香料およびフレーバーの分野における使用が見いだされており、この場合、これらは、特定の環境下で、活性成分のための送達系として使用するのに適したコアシェル構造を採用するものである。さらに本発明は、このようなコポリマー組成物の製造方法に関する。
【０００２】
生分解性コポリマー組成物ならびに生物学的に活性の成分のためのキャリアーとしてのその使用は、従来技術において、一般的文献および特許文献の双方において記載されている。実際に、多くの生分解性コポリマーは、医薬適用のため、さらには薬物のカプセル化のために開発されている。
【０００３】
特許文献において、生分解性コポリマー組成物の分野における開示は、ジブロック、トリブロックまたはマルチブロックコポリマーの使用に関し、この場合、これらのポリマーは、連続する構造から構成されるものであって、その際、様々の性質のセグメント（たとえば、疎水性および親水性セグメント）が一緒に共有結合されている。WO 02/39979, US 5,221,534 または US 5,756,082では、このような構造の製造例が提供され、かつその薬物送達系ならびに化粧品組成物中または他の適用における使用が記載されている。
【０００４】
他方では、連続的構造とは対照的に、生分解性ポリマー組成物をベースとするグラフト構造がさらに特許および特許出願の対象となっている。特に、ポリサッカリド鎖に沿っての単一ポリマーのグラフトをベースとする系が開示されている。WO01/79315では、たとえば、疎水性マクロ分子からなるコポリマー組成物、たとえば、潜在的な反応部位として作用しうる複数個のヒドロキシル官能基を有する水溶性ポリマーで架橋されたポリ乳酸が記載されている。記載された組成物は、制御された薬剤送達系として使用することができる。
【０００５】
近年、US 2002/0146826では、一方ではオリゴアミンでグラフトされ、かつ疎水基および両親媒性基からなる群から選択された少なくとも１種の他の基によってグラフトされたポリサッカリド鎖をベースとする系が記載されている。オリゴアミンは、５個のサッカリド単位あたり少なくとも１種のオリゴマーで共役されるのに対し、疎水性基および両親媒性基は、５０個のサッカリド単位あたり少なくとも１種の基で配置されている。刊行物は、遺伝子治療のための前記系の適用を開示している。
【０００６】
したがって、本発明は、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされているポリサッカリド骨格の使用をベースとする、新規生分解性ポリマーに関する。このような系は、従来開示されておらず、かつ、薬剤、フレーバー、フレグランスまたは他の活性成分のために極めて有利な送達系に寄与することが証明された。
【０００７】
本発明の第１の対象は、ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上にグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーに関し、この場合、それぞれの両親媒性ジブロックは：
ａ）ポリサッカリド骨格上に直接グラフトされ、かつ５〜２００個の繰り返し単位を有する疎水性ポリマーセグメント；および
ｂ）疎水性セグメントと共有結合し、かつ５〜３００個の繰り返し単位を有する親水性ポリマーセグメント、を含有する。
【０００８】
前記組成物は、水性媒体中に導入された場合にコア−シェル構造をとることが証明され、これによって、薬剤、フレーバーまたは香料の成分または組成物として種々の活性成分のための送達系として使用することができる粒子を形成する。これらの粒子ならびにその送達系としての使用およびこれらの送達系を含有する機能性組成物、たとえば香料、食品または医薬組成物もまた本発明の対象である。
【０００９】
さらに本発明は、前記のようなコポリマーを製造するための方法に関し、この場合、この方法は、ポリサッカリドの化学的改変によってミクロ開始剤を製造するための主要な工程：前記マクロ開始剤を使用して疎水性モノマーを重合し、ポリサッカリド上にグラフトされた疎水性の第１のセグメントを提供し；得られたポリマーをミクロ開始剤として使用して、疎水性の第１のセグメントと共有結合した第２のセグメントを構成するモノマーを重合し；および場合によっては第２セグメントを化学的に改質化することを含む。
【００１０】
したがって本発明は、ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上にグラフトされた、両親媒性ジブロックコポリマーを含むコポリマーに関する。
【００１１】
好ましい実施態様において、両親媒性ジブロックコポリマーは、ヒドロキシル官能基による３０〜８０％の置換率で、前記骨格上にグラフトされている。それぞれの両親媒性ジブロックは、ポリサッカリド骨格上に直接グラフトされた疎水性ポリマーセグメントを含有し、この場合、このセグメントは５〜２００個の繰り返し単位を有し、かつ疎水性セグメントに共有結合された親水性ポリマーセグメントは、この場合、５〜３００個の繰り返し単位を有する。本発明の好ましい実施態様において、疎水性セグメントは１５〜１００個の繰り返し単位および親水性ポリマーセグメントは１５〜２００個の繰り返し単位を有する。
【００１２】
好ましくは、それぞれの両親媒性ジブロックは、疎水性ポリマーセグメントおよび親水性ポリマーセグメントから構成される。
【００１３】
本発明のコポリマーは新規であり、先行技術文献には、親水性ジブロックコポリマーでのポリサッカリドのグラフトについては記載されていない。本発明の組成物は、新規であるのに加えて、その中に封入された活性成分のための送達系として極めて有用であってもよい粒子を形成することが証明された。実際には、水性媒体中で、本発明の両親媒性コポリマーは、コア−シェル構造を採用し、その物理化学的性質は、それぞれのセグメントの重合度、両親媒性ブロックの官能性およびグラフト密度を変更することによって調節することができる。最終的なパラメータに依存して、コポリマー組成物は、単離されたマクロ分子の安定な水性分散液を形成することができる。
【００１４】
本発明の他の対象、態様および利点に関しては、以下の詳細な説明に示す。
【００１５】
図面の簡単な説明
図１は、一方でヒドロキシプロピルセルロース／リナロール試料および他方でＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ポリトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩（ＰＴＭＡＥＭＡ）／リナロール試料に関する、２５℃で得られた等温曲線を示す図である。
図２は、本発明のグラフトポリマーの存在下（５ｆ、５ｇ、１ｄ）または不在下（香料、ＥｔＯＨ／Ｅａｕ）で、時間経過上で熱重量分析によるオードトワレ（ＥＤＴ）の質量損失を示す図である。質量損失は、５０℃で１１５分に亘ってプラトーを形成し、その際、本発明によるポリマーと一緒に供給した試料（５ｆ、５ｇ、１ｄ）は、コントロールよりも少ない香料損失量を示す。
【００１６】
本発明の生分解性ポリマーは、両親媒性ジブロックコポリマーでグラフトされているポリサッカリド骨格をベースとし、好ましくは、ヒドロキシル官能基による３０〜８０％の置換率を有する。任意のポリサッカリド、好ましくは生分解性のものは、本発明に適切であってもよい。適切なポリサッカリド鎖の典型的な例は、デキストラン、アラビノガラクタン、プルラン、セルロース、セロビオース、イヌリン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸およびシクロデキストリンから成る群から選択されたものを含む。好ましい実施態様によれば、本発明で使用されたポリサッカリドは、８００ｇ／モルよりも高い分子量を有する。
【００１７】
好ましくは、本発明のコポリマーは生分解性コポリマーである。
【００１８】
好ましくは、本発明のコポリマーは、コポリマー組成物の形で存在する。
【００１９】
ポリサッカリド骨格上にグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーは、それぞれ、５〜２００個、好ましくは１５〜１００個の繰り返し単位を有する疎水性ポリマーセグメント、その際、疎水性ポリマーセグメントは、直接的にポリサッカリド上にグラフトされている；および５〜３００個、好ましくは１５〜２００個の繰り返し単位を有する親水性ポリマーセグメント、この場合、これらは、疎水性セグメントと共有結合されている、から構成される。
【００２０】
両親媒性のジブロックコポリマー部分から成るセグメントの疎水性および親水性は以下のように定義される：ポリマーセグメントが水中で不溶であるか、あるいは、親水性ポリマーセグメントよりも少ない溶解性を有する場合には、疎水性とする。ポリマーセグメントが、室温（２５℃）で、水中で０．０１質量％またはそれ以上溶解可能である場合には親水性とし、その際、方法については、参考のために記載するUS 6,733,787,例２にしたがう。たとえば、ポリサッカリド骨格上にグラフトされたジブロック−コポリマー（[A]n-[B]p）は、ポリマー［Ａ］ｎが、水中で０．０１質量％で溶解しない場合であって、かつ、ポリマー［Ｂ］ｐが、これとは対照的に水中で、０．０１質量％で溶解しうる場合には、本発明の要求する親水性／疎水性を充足する。
【００２１】
一般に良好な指標として、算定されたVan Krevelen溶解性パラメータは、本発明のコポリマーのセグメントが疎水性または親水性である場合には、測定のために挙げることができる。van Krevelen/Hofzyger "ポリマーの性質", p. 200-225、 D.W. van Krevelen (Elsevier, 1990)に記載されている。vanKrevelen/Hofzygerの溶解性パラメータおよび３−Ｄ溶解性パラメータが＜２５である場合に、ポリマーブロックまたはセグメントは疎水性である。パラメータが≧２５である場合には、ポリマーは親水性である。
【００２２】
本発明の目的のためのパラメータ値を測定するために、繰り返しのない末端を有する８個の重合されたモノマー単位を、Ｈ−または考えられる分子によって置換する。たとえば、ｔｅｒｔ．−ブチルアクリレートをモノマー部分として含有するポリマーに関しては、以下の標準分子を、vanKrevelen/Hofzyger溶解性パラメータを算定するために使用する。
【００２３】
【化１】
【００２４】
vanKrevelen/Hofzyger溶解性パラメータは、ソフトウェアツール、たとえばMolecular Modeling Pro, version 5.22（Norgwyn Montgomery Software me, （Ｃ）2003）によって概算することができる。前記ポリマーに関しては、２９．３５の値が得られた。
【００２５】
二者択一的に、疎水性および親水性は、当業者に公知のHildebrand溶解性パラメータ、いわゆるHansen溶解性パラメータを用いて定義することができ、この場合、これらは化学成分の極性を特徴づけるものである。エタノールは、通常は参考例として用いられ、この場合、エタノールは２５の溶解性パラメータδを有する。したがってセグメントは、そのＨａｎｓｅｎ溶解性パラメータが２５以下である場合には疎水性とみなされ、かつその溶解性パラメータが２５を上回る場合には親水性とみなされる。Ｈａｎｓｅｎ溶解性パラメータは、前記ソフトウエアおよび標準分子によって概算することができる。
【００２６】
ポリサッカリド骨格上に直接的にグラフトされるであろう疎水性ポリマーセグメントは、繰り返し単位の数によって特徴付けられ、この場合、この数は５〜２００個、好ましくは１５〜１００個である。これらは、好ましくは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリプロピレングリコールおよびポリアンヒドリドから成る群から選択される。
【００２７】
疎水性ポリマーセグメントに共有結合しているであろう親水性ポリマーセグメントは、５〜３００個、好ましくは１５〜２００個の繰り返し単位の数によって特徴付けられる。これらは、好ましくはポリ（メタ）アクリル酸、ポリジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ポリトリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリル酸塩、ポリヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリメチルエーテルジエチレングリコール（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸およびポリアクリロニトリルから成る群から選択される。用語（メタ）アクリレートは、相当するアクリレートおよび／またはメタクリレートを包含する。
【００２８】
本発明のコポリマー組成物は、水性環境下でコア−シェルの組織化された構造を生じる。したがって、本発明の他の対象は、コア−シェル構造を有する粒子に関し、この場合、これらは、前記に示す生分解性コポリマー組成物から構成される。より詳細には水性媒体と接触させた際に、本発明による組成物の疎水性ブロックは、コアを構成するものに分類され、かつ親水性ブロックは、疎水性ブロック周囲でシェルを構成するように配置される。系は、粒子を形成するポリサッカリド骨格周囲に配置され、したがって有利には、活性成分、特に疎水性成分のための送達系として使用することができ、その性質に依存して、コア部分に包含され、それによって、ポリマーマトリックスは、この活性成分のための制御された送達系を提供するものである。
【００２９】
前記粒子は、本発明によるコポリマー組成物と水性媒体とを接触させる方法によって得ることができる。
【００３０】
これらは、好ましくは１０〜５００ｎｍの平均直径を有する。
【００３１】
このように形成された粒子は、活性成分、たとえば薬剤、フレーバーまたはフレグランス成分または組成物を包接しうるものであって、かつ、コポリマー組成物から、コポリマーの分解前に拡散させることによってか、あるいは、コポリマーマトリックスからポリマー分解物として放出させることによって、前記成分または組成物の制御された放出のための送達系として使用することができる。包接された活性成分の放出は、部分的に組成物の種々のポリマーの分子量によって調節することができるか、あるいは、グラフト密度によって調節することができる。
【００３２】
好ましい実施態様において、保護されうる活性材料は、香料またはフレーバー成分または組成物である。「香料またはフレーバー成分または組成物」の用語は、天然および合成由来双方の種々のフレーバーおよびフレグランス材料を示すものであると考えられる。これには、単独の化合物及び混合物が含まれる。天然エクストラクトはさらに、本発明の粒子内で包接されてもよく、この場合、これらは、たとえばシトラスエクストラクト、たとえばレモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツまたはマンダリン油または特にスパイスのエッセンシャルオイルを含む。このようなフレーバーおよび香料成分の例は、最近の文献中で見いだすことができ、この場合、これらは、たとえば、in Perfueme and Plavour Chemicals, 1969, by S. Arctander, Montclair N. J. (USA); Fenaroli's Handbook of Flavour Ingredients, CRC Press or Synthetic Food Adjuncts by M.B. Jacobs, van Nostrand Co., Incである。これらは、香料、フレーバーおよび／または芳香消費製品の分野、すなわち、香気または味を消費製品に付与する分野において当業者に公知である。
【００３３】
活性成分は、吸収または拡散によって、粒子中に導入することができる。これらの導入は、コポリマーおよび活性成分のプレミックス組成物を、水性媒体中に分散することによって得ることができる。より好ましくは、本発明による送達系を製造するための方法は、以下に示すようにコポリマー組成物を製造する工程、前記組成物を乾燥する工程および乾燥した組成物を活性成分または組成物と混合する工程を含む。これは、送達系の全質量に対して５〜７０質量％の異なる量で存在していてもよい。
【００３４】
本発明の粒子が、香料成分または組成物を封入する場合には、これらは有利には、ファインパヒュームおよび機能性香料の双方の香料において、多くの適用で使用することができる。特に、これらは、香料配合物の製造において、たとえば、香料、オードトワレまたはアフターシェイブローションのような用途において従来使用される他の香料成分、溶剤またはアジュバントと一緒にのみならず、機能性製品中で、製品、たとえばセッケン、バスまたはシャワージェル、シャンプーまたは他のヘアケア製品、化粧品組成物、デオドラントまたはエアフレッシュナー、洗剤またはファブリックソフナーまたはハウスホールド製品中に存在するベースの機能性成分と一緒に、使用することができる。これらのベース中に存在する機能性成分は、洗剤、清浄化、精製、柔軟化、抗菌性、安定化の性質を有する。
【００３５】
すべての適用において、香料と一緒に導入される本発明の粒子は、他の香料成分、溶剤またはアジュバントまたは香料組成物の製造において従来使用するものを含む香料組成物自体としてか、あるいはその一部分として使用することができる。
【００３６】
用語「香料組成物」は、香料分野の範囲内であると理解されるべきである。好ましくは、これらは一般的名称において、発香性材料ブレンドと示され、この場合、これらは、独特かつ美的に適した性質を有するものと認識される。注意深く均衡にブレンドされることによって（特定成分を特定割合で）、それぞれの材料は、全フレグランスの獲得におけるその一部分を担う。したがって、この創造的かつ独創的な組成物は、構造的に、成分自体およびその相対的な割合によって寄与される配合物によって特徴付けられる。
【００３７】
香料分野における香料配合物は、単に好適な芳香性材料の混合物であるばかりでない。他方で、動的な系に寄与する反応体および形成された生成物を含む化学反応は、別記しないかぎりにおいて、発香性材料が出発材料、形成された生成物またはこれらの双方中において存在する場合であったとしても、香料配合物と同化させることはできない。
【００３８】
ここで、公知の性質とは別に、香料または香料組成物は、多くの工業的要求を充たすべきである。たとえば、十分な強さであること、拡散すること、好適であること、かつその本質的なフレグランスの特性を、その蒸発期間に亘って保持することが必要とされる。
【００３９】
さらに、香料配合物は、意図される用途の機能に適合させるべきである。特に、香料組成物は、ファインフレグランスのためにデザインされてもよいか、あるいは、機能性製品のためにデザインされてもよく（石鹸、洗剤、化粧品等）、この場合、これらは、意図される用途に対して適切な程度で存在する必要がある。さらに配合物は、最終生成物中で化学的に安定でなければならない。これを達成する技術は、パヒューマー技術の本質的な部分であり、かつ、本来のもののみならず良好に作成された香料または香料配合物を配合するのに経験上必要なレベルに到達することは、長年に亘る熱心な仕事が必要とされる。
【００４０】
ここで、これらの技術的考慮は、香料配合物が、香料材料以外の他の成分を含有していてもよいことを含み、その際、「香料配合物の製造において常用の溶剤またはアジュバント」として示される。
【００４１】
先ず第一に、組成物が、ファインパヒュームまたは工業的製品での使用のいずれかのためのデザインされるのかにかかわらず、溶剤系は、フレグランスの最も大きい部分を占める。香料組成物の製造において従来使用される溶剤は、これに限定されることはないが、最も通常使用されるのはジプロピレングリコール、ジエチルフタレート、イソプロピルミリステート、ベンジルベンゾエート、２−（２−エトキシエトキシ）−１−エタノールまたはクエン酸エチルを含む。
【００４２】
他方で、機能性製品に関して意図される香料組成物の製造は、快楽性（hedonic、どのように製品がにおいを発するべきか)および香料を生成物配合物、しばしば生成物ベースと呼称されるものに適合する技術の双方に関する考察を含む。したがって、香料組成物は、香料を付与すべきベースに依存して、多くの異なる機能を有していてもよい「アジュバント」を含有していてもよい。これらのアジュバントは、たとえば安定化剤および抗酸化剤を含む。
【００４３】
今日において、賦香された生成物の型および生成物配合物の範囲は広範囲に亘るため、生成物ベースに依存する生成物および使用されうるそれぞれの場合のアジュバントの定義に基づいて、アプローチをしばしば変更することは実行不可能である。それというのも、本願は、香料配合物中で従来使用される溶剤またはアジュバントのリストまたは詳細なアプローチについて排他的に含むものでないためである。しかしながら、当業者は、特に専門的パヒューマーは、これらの成分を、賦香すべき生成物および香料中の香料成分の性質の機能として選択する能力を有する。
【００４４】
他方では、本発明の粒子が、フレーバー成分または組成物を封入する場合には、これらは、フレーバー組成物に添加されるか、あるいは、すぐに食べることができる消費製品に直接添加することができる。「フレーバー組成物」とは、本明細書中の記載においてフレーバー成分、溶剤またはアジュバントまたはフレーバー配合物の製造のために通常使用されるものの混合物を意味し、すなわち、食用に適した組成物に添加し、その官能的性質、特にその香気、フレーバーおよび／またはテイストを付与、改善または改質することが意図される成分の特別な混合物を意味する。
【００４５】
フレーバー配合物の製造のための常用の溶剤およびアジュバントもまた公知である。これらは、フレーバー配合物についての技術的要求、たとえば安定性または調性（tonality）を充たすことが可能である。溶剤は、フレーバー組成物の最も大きい部分を占める。本発明の範囲内で、常用の溶剤とは、たとえばベンジルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、植物油、エタノールまたはリモネンを含む。他方、アジュバントは、フレーバー組成物中での多くの異なる機能を有していてもよい。これらは、たとえば安定化剤を含む。
【００４６】
他方、本発明の粒子は、さらにすぐに使用可能な消費製品または最終製品に、直接的に添加することができる。いいかえれば、これらは、前記に示したようにフレーバー組成物に最初に添加することができ、その際、生じる組成物をその後に最終生成物に添加するか、あるいは、フレーバー組成物とは別個に食用に適した生成物に添加することができる。
【００４７】
第３の実施態様において、本発明の粒子が薬剤を封入する場合には、これらを製薬学的組成物に添加することができる。
【００４８】
他の活性成分は、本発明の粒子中に封入されていれもよく、たとえば栄養剤またはたとえば甘味料である。前記活性成分は、本発明を何ら制限するものではない。組成物、たとえば香料組成物、フレーバー組成物または医薬組成物において、本発明の粒子は、広範囲の濃度で、適用および好ましい効果に依存して使用することができる。当業者は、特別な適用のために正確な用量を選択することができる。
【００４９】
本発明の他の対象は、前記のような生分解性コポリマーを製造するための方法である。本発明による方法は、ポリサッカリドの化学的改変によって、ミクロ開始剤を製造する主要な工程を含み；前記マクロ開始剤を用いて、疎水性モノマーを重合することで、ポリサッカリド上にグラフトされた疎水性第１セグメントを提供し；ミクロ開始剤として得られたポリマーを用いて、モノマーを重合して第１セグメントと共有結合する第２セグメントを構成し；かつ、必要である場合には、親水性セグメントを化学的に改変する。
【００５０】
より詳細には、本発明の最初の工程は、ヒドロキシル官能基のシリル化によってポリサッカリド鎖のヒドロキシル基を部分的に保護することから成る。ポリサッカリドのヒドロキシル官能基とシリル化剤との比は１〜３等量であり、これによって２０〜７０％の保護されたポリサッカリドのヒドロキシル官能基を提供する。保護されたヒドロキシル官能基の比は、ＮＭＲ分析によって制御することができる。シリル化は公知であり、かつ当業者は、適した反応条件および適したシリル化剤を選択することができる。ヘキサメチルジシラザンを、通常シリル化剤として使用する。この工程の詳細は、以下の実施例に示す。
【００５１】
改質化されたポリサッカリドの保護されていないヒドロキシル官能基は、疎水性モノマー重合のための開始剤として、方法の第２工程で使用する。いいかえれば、得られた改質化されたポリサッカリド骨格は、種々のモノマーの重合を開始する能力を有するマクロ開始剤を構成し、この場合、重合は、方法の第２工程で、開環重合によって実施する。この第２工程中で、疎水性セグメントはさらに「第１のセグメント」として呼称され、したがって、ポリサッカリド骨格上にグラフトされる。好ましくは、重合は１２０〜１５０℃で、かつ触媒の存在下で実施する。特に例証される条件は、以下の実施例中でより詳細に示す。
【００５２】
第３の工程において、ポリサッカリド骨格上にグラフトされている疎水性セグメントの末端基は、開始剤、すなわち、臭化アルキルによってエステル化され、ブロミド官能基を提供する。この新たに形成されたマクロ開始剤は、モノマー、たとえば（メタ）アクリレートモノマーを重合する能力を有し、この場合、重合は、方法の最後の本質的な工程を構成する。好ましい実施態様において、この重合は、原子移動ラジカル重合（ＡＴＰＲ）によって実施され、この場合、これは、よく知られたジブロック、トリブロックおよびグラフトコポリマーの合成に常用される公知技術であり、この場合、これは、刊行物、たとえば、Hedrick J.L.ら, Macromolecules, 1998, 31, 8691に記載されている。この刊行物は、疎水性ブロックのヒドロキシル官能基のエステル化が、開始剤、たとえば臭化アルキルによって得ることができることを記載している。この方法は、広範囲の官能性モノマーの重合を可能にし、かつプロトン性溶剤または官能基、たとえばヒドロキシルに対して感受性ではない。本発明による方法の第４の工程中で、モノマーは重合され、第１の疎水性セグメントと共有結合する第２のセグメントを提供する。第１の実施態様において、この工程で使用されるモノマーは親水性であり、かつこの工程はこれを直接に、好ましい生成物、すなわち、ポリサッカリド鎖上でグラフトされた両親媒性ポリマージブロックに導く。ここで、第２の実施態様によれば、方法の第４工程において重合されたモノマーは疎水性である。この場合において、第５の工程は、第２のセグメントを改質化するために必要不可欠であり、これを親水性に導く。これは、後者のセグメントの化学的改変を介して可能である。したがって、第２セグメント上に存在する官能基は、方法の最終工程において化学的に改質化することができる。たとえば、４級化を実施することができ、くし型のカチオンシェルを提供する。加水分解は、化学的改変の他の可能性である。これらの改変はさらに、水中での粒子の溶解性に影響するものであってもよい。
【００５３】
記載された方法は、水と接触した際にコアシェル構造を生じる組成物を提供することを可能にする。この組成物は、親水性のシェルを有し、この場合、このシェルは、アニオン（たとえばポリメタクリル酸）、カチオン（たとえば、ポリトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートの塩を含む）またはノニオン（たとえばポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルエーテルジエチレングリコールメタクリレートを含む）であってもよい。
【００５４】
本発明は、さらに本発明のコポリマーを含有する賦香製品に関する。好ましくは、賦香生成物は液体生成物である。
【００５５】
たとえば、賦香生成物はパヒューム、オードトワレ、シャンプー、コンディショナー、シャワージェル、石鹸（液体または固体）、クリーム、ローション、液体洗剤、固体洗剤または繊維柔軟剤である。本発明のポリマーが液体である場合には、直接的に生成物に添加することができる。二者択一的に、最初に香料と接触させて、その疎水性ブロックの範囲内でフレグランス化合物を吸収または結合させる。その後に、ポリマーを生成物の製造における任意の段階で、好ましくは香料を添加させる場合に生成物に添加してもよい。
【００５６】
図１は、時間の経過によるリナロールの損失量の発生を示す相当する平均曲線を示す。フレグランス放出上のコポリマーの顕著な効果を観察することができた。リナロール放出の等温線は、２個の相を含むようである：早い相が等温線の開始時に、引き続いて遅い相である。この効果は、ＨＰＣ試料に関しては観察されない。
【００５７】
図２は、グラフトコポリマーの存在下または不在下で、ＥＤＴ中で時間の経過に亘ってのフレグランスの質量損失の発生を示す、相当する平均曲線を示す。３個の主要な相が存在し、最初の層は、主に水およびエタノールの損失に相当し、第２の層は、５０℃でのフレグランスの低い損失によって特徴付けられる、約３０００秒に亘ってプラトーを維持するものであり、かつ最後の層は、１５０℃に温度をゆるやかに増加させることによる、フレグランスの完全な損失を示す。
【００５８】
本発明は、以下の実施例においてより詳細に記載され、その際、温度は摂氏度であり、略記は技術分野において通常の意味を有する。
【００５９】
実施例
一般的説明
ａ）薬剤
溶剤およびペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＥＤＥＴＡ）は、ＣａＨ２上で蒸留し、かつ窒素下に置く。メタクリレートおよびアクリレートモノマーは、開始剤除去カラム（CAS 9003-70-7 ;Aldrich）上で濾過することによって精製される。臭化銅（CAS 7787-70-4;Aldrich）およびヒドロキシプロピル−セルロース（Mw=l 00000 g.mol−１; Aldrich, CAS 9004-64-2）を、受け器として使用した。（３Ｓ）−シス−３，６−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを、使用前に酢酸エチル中で再結晶化した。
【００６０】
ｂ）サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
ＳＥＣ装置を、カラムMacherey-Nagel Nucluogel GPC 104-5を用いて実施した。溶剤として、ＨＰＬＣグレードのものを使用した。ポリマー濃度を４ｍｇ／ｍｌに固定した。流速を、１ｍｌ／分にし、かつ注入量を５０ｍｌにした。
【００６１】
例１
本発明による生分解性コポリマー組成物の合成（６６％置換率）
ａ）トリメチルシリル基を有する官能化ヒドロキシプロピルセルロースの合成（ＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ）
１００ｍｌの３首丸形フラスコ中に、ＨＰＣ４ｇ（M=10５g.mol−１, n=4.10−５mmol, DPｎ=150, Mu=350,41 g.mol−１）を、乾燥アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解した（蒸留し、かつモレキュラーシーブ上に置いた）。ヘキサメチルジシラザン２．６６Ｍｌ（M=161,39g.mol−１, n=12,77mmol, m=1.89gl, d=0,7742, m=2.06g）を滴加し、かつ媒体を９０℃で４時間に亘って窒素下で加熱した。ポリマーを、水中に沈澱（３回に亘って）させることによって、白色の固体を得て、これを真空下で２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝４．７５ｇ、収率＝８０％
【００６２】
【表１】
【００６３】
ｂ）ポリ−Ｌ−乳酸でグラフトしたヒドロキシピロピルセルロースの合成（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ）
冷却装置を備えた１００ｍｌの３首丸底フラスコ中に、２００ｍｇのＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ（６６％ＯＨ基, MU=408.60 g.mol−１, n=0.98 mmol)および Ｌ−ラクチド ７．０６ｇ(M=144.13 g.mol−１, n=48.98mmol）を真空下で１時間に亘って乾燥させた。これらの固体を、乾燥キシレン２５ｍｌ中に可溶化した。媒体を、１３５℃に加熱し、かつオクタン酸錫（tin octaote）の１滴を、重合を開始させるために添加した。媒体を１３５℃で７２時間に亘って撹拌した。その後にポリマーを冷ヘプタン中に沈澱させ、濾過し、かつ白色の固体を得て、これを真空下で乾燥させた。すべてのモノマーを除去するために、コポリマーをアセトン中で可溶化し、かつ冷水中で沈澱させ、白色の固体を得た。
ｍ＝５．９２ｇ、収率＝８２％
【００６４】
【表２】
【００６５】
ｃ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ-開始剤の合成
３首丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ５．８０ｇ(MU=3280g.mol−１;nＯＨ=3.52mmol)を、蒸留したＴＨＦ２０ｍｌ中で可溶化した。この溶液を０℃に冷却した。その後に２−ブロモプロピオニロルブロミド７４０μｌ（M=215.88 g.mol−１,n=7.06mmol, m=1.52g）を添加し、引き続いてＥｔ３Ｎ(M=lOl.19 g.mol−１, n=7.06mmol,m=713mg, d=0.7255)９８３μｌを添加した。媒体を室温で４８時間に亘って撹拌し、懸濁液を得た。ポリマーを２回に亘って水中に沈澱させ、固体を得て、これをアセトン中で可溶化し、かつ冷ヘプタン中に沈澱させた。固体を真空下で２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝５．８０ｇ、収率＝９２％
【００６６】
【表３】
【００６７】
ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリジメチルアミノエチルメタクリレート（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＤＭＡＥＭＡ）の合成
５０ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤０．５ｇ(Mu=3560 g.mol−１, n=0.14mmol)を、蒸留したアニゾール７．８５ｍｌ中で可溶化した。その後に、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）メタクリレート４．７３ｍｌ（M=157.21 g.mol−１, d=0.933, n=28.09 mmol, DPn=100, m=4.41 g）およびＨＭＴＥＴＡ５９μｌ(M=173.30 g．mol−１, d=0.83, n=0.28 mmol)を添加し、引き続いて２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45 g.moｌ−１, m=40 mg, n=0.28 mmol）、かつ１個の凍結−ポンプ−融解サイクルによって脱ガスした。媒体を６０℃まで加熱し、かつ３時間に亘って撹拌した。重合を液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ、媒体をＴＨＴ中で希釈した。溶液をシリカゲルカラム上で濾過し、かつ溶剤を除去した。ポリマーを、クロロホルム中で溶解し、かつ冷ヘプタン（０℃）中に沈澱させ、黄色の固体を得た。
ｍ＝２．４ｇ、収率＝４８％
【００６８】
【表４】
【００６９】
ｅ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＴＭＡＳＥＭＡ（２５−７５）の合成
５０ｍｌの２首丸底フラスコ中で、洗浄かつ乾燥させた、１．０g のＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ＰＤＭＡＥＭＡ (Mu=３６４００g.mol−１, n=0.028 mmol)を、蒸留したＴＨＦ１０ｍｌ中で可溶化した。その後に、ジメチルスルフェート１６８μｌ（１０％ＴＨＦ中）を滴加した（M=126.13 g.mol−１, n=1.94mmol, d=1.3322, m=225 mg）。媒体を１２時間に亘って室温で撹拌した。生成物を沈澱させ、かつ濾過によって、白色の固体が得られた。
ｍ＝１．２ｇ、収率＝９６％
【００７０】
【表５】
【００７１】
例２
本発明のポリサッカリド骨格による、生分解可能なコポリマー組成物の合成（６６％置換率）
工程ａ）、ｂ）およびｃ）は、例１に記載したようにしておこなった。
【００７２】
ｄ）ヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリ−ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−メタクリレート（HPC−g-PLLA-ｂ-PｔBuMA）の合成（６６％ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ（４０／６０））
５０ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ開始剤(Mu=3560 g.mol−１、n=0.14mmol)０．５０ｇを、蒸留したＴＨＦ７．５０ｍｌ中で可溶化した。その後にｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレート４．６０ｍｌ（M=142.20g.mol−１, d=0.875, n=28.09 mmol, DPn=100, m=4.00g）およびＰＭＤＥＴＡ５９μｌ（Ｍ＝１73.30g.moｌ−１, d=0.83, ｎ=0.28 mmol）を添加し、引き続いて２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45 g.mol−１, m=40.30 mg, n=0.28 mmol）、かつ引き続いて、１個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。媒体を６０℃に加熱し、かつ２４時間に亘って撹拌した。重合を液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ媒体をＴＨＦ中で希釈した。溶液をシリカゲルカラム上で濾過し、かつ溶剤を除去した。ポリマーをＴＨＦ中に溶解し、冷ヘプタン中で沈澱させ（０℃）、その後にアセトン中に溶解し、かつ冷水中で沈澱させて、白色の固体を得た。
ｍ＝１．４０ｇ、収率＝３１％
【００７３】
【表６】
【００７４】
ｅ）ヒドロキシプロピルセルロース−ｇ−ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリメタクリル酸（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＭＭＡ）の合成（６６％ＰＬＬＡ）
丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ９００ｍｇを、５ｍｌのジクロロメタン中で可溶化した。トリフルオロ酢酸３Ｍｌを添加し、かつ、媒体を室温で１時間に亘って撹拌し、かつ橙色にした。溶剤を除去し、かつ透明な赤色の固体を生じた。これを、ジエチルエーテルを用いて４回に亘って洗浄し、かつ赤色の濾液および白色の固体を得た。
ｍ＝０．７０ｇ、収率＝８９％
【００７５】
【表７】
【００７６】
例３
本発明による生分解可能なコポリマー組成物の合成（５０％置換率）
ａ）トリメチルシリル基を有する官能化ＨＰＣの合成
例１ａ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ３．３ｇ（M=10５ g.mol−１, n=3.3.10−５ mmol, DPｎ=150, MU=350.41 g.mol−１）、
ヘキサメチルジシラザン３．９７ｍｌ（M=161.39 g.mol−１, n=18.84mmol, m=3.04g,d=0.7742）、
乾燥アセトニトリル５０ｍｌ（蒸留し、かつモレキュラーシーブ上に置いたもの）
９０℃、５時間、
ｍ＝４．２ｇ、収率＝７４％
【００７７】
【表８】
【００７８】
ｂ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡの合成（置換率：５０％ＰＬＬＡ）
例１ｂ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ（５０％ＯＨ基、Mu=917.45g.mol−１, n=0.545mmol)５００ｍｇ、
Ｌ−乳酸（M=144.13g.mol−１, n=40.87mmol）５．８９ｇ、
乾燥キシレン２８ｍｌ、
ｍ＝４．７２ｇ、収率＝７４％
【００７９】
【表９】
【００８０】
ｃ）ＨＰＣ−ｇ−PLLA-開始剤の合成
２首の丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ（MU=7835g.mol−１; nＯＨ=0.5mmol）１．３０ｇを、１０ｍｌの蒸留ＴＨＦ中に可溶化した。この溶液を０℃に冷却した。その後にＥｔ３Ｎ ３５０μｌ（M=101.19g.mol−１,n=2.49mmol, m=252mg,d=0.7255）を添加し、引き続いて２−ブロモプロピオニルブロミド２６１μｌを添加した（M=215.88g.mol−１,n=2.49mmol,M=540mg）。媒体を、６０℃で７２時間に亘って撹拌し、懸濁液を得た。ポリマーを水中への沈澱によって得て、固体を生じ、この場合、この固体は、アセトン中で可溶化し、かつ冷ヘプタン中に沈澱させた。固体を真空下で２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝１．２７ｇ、収率＝９７％
【００８１】
【表１０】
【００８２】
ｄ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリ−ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリル酸の合成（５０％ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ）
２５ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤(Mu=3110g.mol−１,n=0.10mmol)０．３１１gを、蒸留したアニゾール５．７０ｍｌ中に可溶化した。その後に、ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレート（M=142.20g.mol−１, d=0.875, n=15.00mmol, DPn=100, m=2.13g）２．７５ｍｌおよびＰＭＤＥＴＡ（M=173.30g.mol−１,d=0.83, n=0.15mmol）３１．３μｌを添加し、かつ、２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45g.mol−１, m=21.50mg, n=0.15mmol）、かつ、１個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。媒体を６０℃に加熱し、かつ２４時間に亘って放置した。重合を、液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ、媒体をクロロホルム中に希釈した。臭化銅を水中で抽出することによって除去した。ポリマーを、Ｎａ２ＳＯ４上で、少量のシリカを用いて乾燥させ、濾過し、その後に冷ヘプタン（０℃）中に沈澱させ、かつ濾過し、固体を得た。これはアセトン中に可溶化し、かつ冷水中に沈澱させ、白色の固体を得た。
ｍ＝０．５２ｇ、収率＝２９％
【００８３】
【表１１】
【００８４】
ｅ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリメタクリル酸の合成（５０％のＰＬＬＡ−ｂ−ＰＭＭＡ）
丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ０．４５ｇを５ｍｌのジクロロメタン中に可溶化させた。トリフルオロ酢酸３Ｍｌを添加し、かつ媒体を室温で１時間に亘って撹拌した。ポリマーを、冷ヘプタン中に沈澱させることによって得て、かつ濾過し、白色の固体を得た。
ｍ＝０．３０ｇ；収率＝８５％
【００８５】
【表１２】
【００８６】
例４
本発明による生分解可能なコポリマー組成物の合成（３３％置換率）
ａ）トリメチルシリル基を有する官能化ＨＰＣの合成
例１ａ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ（M=10５g.mol−１, n=2.10−５mmol, DPn=150, MU=350.41g.mol−１）２ｇ、
ヘキサメチルジシラザン（M=161.39g.mol−１, n=17.13mmol, m=2.76g, d=0.7742）３．６１ｍｌ、
乾燥アセトニトリル３０ｍｌ（蒸留し、かつモレキュラーシーブ上に置いたもの）
９０℃、２４ｈ、
ｍ＝２．４ｇ、収率＝８５％
【００８７】
【表１３】
【００８８】
ｂ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡの合成（置換率３３％）
例１ｂ）と同様の方法を、以下の成分を用いて実施した：
ＨＰＣ−ｇ−ＴＭＳ（３３％ＯＨ基、MU=480.80g.mol−１, n=0.77mmol）３７０ｍｇ、
Ｌ−ラクチド（M=144.13g.mol−１,n=38.50mmol）５．５５ｇ、
乾燥キシレン２８ｍｌ、
ｍ＝５．０６ｇ、収率＝８６％
【００８９】
【表１４】
【００９０】
ｃ）ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤の合成
２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ７００ｍｇ（Mu=1922g.mol−１;nＯＨ=0.54mmol）を、蒸留ＴＨＦ７ｍｌ中に可溶化した。この溶液を０℃に冷却した。その後に、Ｅｔ３Ｎ（M=101.19g.mol−１, n=2.73mmol, m=276mg, d=0.7255）３８１μｌを添加し、２−ブロモプロピオニルブロミド（M=215.88g.mol−１, n=2.73mmol, m=589mg）２８６μｌを引き続いて添加した。媒体を６０℃で７２時間に亘って撹拌し、懸濁液を形成した。ポリマーを、水中に沈澱させることによって固体が得られ、この場合、これを、アセトン中で可溶化し、かつ冷ヘプタン中に沈澱させた。固体を真空下で、２４時間に亘って乾燥させた。
ｍ＝０．６５ｇ、収率＝８７％
【００９１】
【表１５】
【００９２】
ｄ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリ−ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレートの合成（３３％ ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ）
２５ｍｌの２首丸底フラスコ中に、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−開始剤(Mu=3000g.mol−１, n=0.20mmol)０．６０ｇを、蒸留したＴＨＦ７．５０ｍｌ中で可溶化した。その後に、ｔｅｒｔｉｏ−ブチルメタクリレート（M=142.20g.mol−１, d=0.875, n=20.00mmol, DPn=100, m=2.84g）３．４０ｍｌおよびＰＭＤＥＴＡ４２μｌ(M=173.30g.mol−１, d=0.83, n=0.20mmol, m=34.6mg)を添加し、かつ、２個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。その後に、臭化銅を添加し（M=143.45g.mol−１, m=28.7mg, n=0.20mmol）、かつ３個の凍結−ポンプ−融解サイクルをおこなった。媒体を６０℃に加熱し、かつ２４時間に亘って撹拌した。重合を、液体窒素中で凍結することによって停止させ、かつ媒体をクロロホルム中に希釈した。臭化銅を水中で抽出することによって除去した。ポリマーをＮａ２ＳＯ４上で、少量のシリカを用いて乾燥させ、濾過し、その後に冷ヘプタン（０℃）中に沈澱させ、かつ濾過し固体を得た。これをアセトン中で可溶化し、かつ冷水中に沈澱させ、白色の固体を得た。
ｍ＝１．２０ｇ、収率＝３５％
【００９３】
【表１６】
【００９４】
ｅ）ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリメタクリル酸（３３％のＰＬＬＡ−ｂ−ＰＭＭＡ）の合成
丸底フラスコ中で、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰｔＢｕＭＡ１．００ｇを、４ｍｌのジクロロメタン中で可溶化した。トリフルオロ酢酸４Ｍｌを添加し、かつ媒体を室温で１時間に亘って撹拌した。ポリマーを、冷ヘプタン中に沈澱させることによって得て、かつ濾過し、白色の固体を得た。
m＝０．８０ｇ; 収率=９１％
【００９５】
【表１７】
【００９６】
例５
ポリ−Ｌ−乳酸−ｂ−ポリアクリレート（ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＡＡ）によるグラフトされたＨＰＣの合成
丸底フラスコ中で、アクリレートモノマー（ｔｅｒｔｉｏ−ブチルアクリレート（５ｄ−ｅ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアクリレート（５ｆ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（５ｇ）およびジエチレングリコールメチルエーテル）アクリレート（５ｈ）を、塊状でかまたはジオキサン中（５０％v/v）の形で重合させた。
【００９７】
例１ｃ、３ｃおよび４ｃ中で記載されたポリマーを開始剤として使用した。ＨＥＭＴＥＴＡ、ビピリジンおよびトリス（ジメチルアミノエチル）アミンを、リガンドとして使用し、かつＣｕＢｒを触媒として使用した。重合は、５０℃〜１１０℃の温度で、窒素下で実施した。さらに化学的改変は、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート）およびポリ（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアクリレート）上でおこない、この場合、これは、２ｅ、３ｅ、４ｅおよび１ｅにそれぞれ相当し、ＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ｂ−ＰＡＡを提供した。
【００９８】
例６
本発明のコポリマー組成物を有するフレグランス送達系の製造
例１で記載したようにして製造されたコポリマーＨＰＣ−ｇ−ＰＬＬＡ−ＰＴＭＡＥＭＡを乾燥させ、かつ５０／５０％（w/w）の混合比で、リナロールと一緒に直接混合した。同様の製造を、ＨＰＣを用いておこなった。２個の試料を、室温で少なくとも１日に亘って保存した。その後に、それぞれの試料１０ｍｇの量を、熱重量測定器を用いて、２５℃での等温を、一定量の窒素ガス（２０ｍｌ／分）下で記録することによって分析した。分析を、ＨＰＣ−ＰＬＬＡ−ＰＴＭＡＥＭＡ/リナロール試料 (質量 8.99, 9.57および8.85 mg)を用いて３回に亘って繰り返し、かつＨＰＣ／リナロール試料（質量9.76 および 9.77 mg）を用いて２回に亘って繰り返した。等温の時間を２００分に固定した。
【００９９】
例７
フレグランスの放出をコントロールするための、本発明のコポリマーを含有するオードトワレ (EDT)の製造
種々のコポリマー（例１ｄ、５ｆおよび５ｇ）（０．５質量％）を、ＥＤＴ中で可溶化し、この場合、これは、エタノール８０％、水１０％およびフレグランス１０％（ベンジルサリチレート３５ｇ ハバノリド(1−オキサ−12−シクロヘキサデセン−２−オン）２ｇ、セタロックス２ｇ、ヘジオン（(+-)−メチル−3−オキソ−2−ペンチル−1−シクロペンタンアセテート）３５ｇ、バクダノール（２−エチル−４−（２，２，３−トリメチル−３−シクロペンテン−１−イル）−２−ブテン−１−オール）１ｇ、リリアル（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパナール）１０ｇ、クマリン１ｇ、バニリン２ｇ、アントラニレート（pas dans chemisis en tant que tel）１ｇ、ネオフロロール（（+-）−テトラヒドロ−２−イソブチル−４−メチル−４（２Ｈ）−ピラノール）１．５ｇ、ステアリルアセテート（l−フェニルエチルアセテート）１．５ｇ、ベンジルアセテート６ｇ、ゼストバール(2,4−ジメチル−3−シクロヘキセン−l−カルバルデヒド）２ｇを含有していた。
【０１００】
その後に、これらの溶液１０ｍｌをアルミナるつぼ中に導入した。フレグランスの質量損失を、熱重量測定によって（それぞれの試料を２回に亘って）、一定の窒素流（２０ｍｌ／分）下で測定した。測定（図２）を、２５℃〜５０℃（５℃/分）で開始し、５０℃で１１５分に亘って置き、その後に１５０℃（１０℃/分）になるまで置いた。
【０１０１】
結果を、図２に示す。５０℃で１１５分に亘っての質量損失は、本発明にコポリマーを欠くＥＤＴの場合に最も高く（最も下の線、Perfume, EtOH/Eau）、その一方で、本発明による例１ｄ、５ｇおよび５ｆのコポリマーを含む試料は、明らかに少ない損失（上部の３個の線）を示し、この場合、これらは種々のポリマーにおいてわずかな相違がみられた。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】時間の経過によるリナロールの損失を示す図
【図２】グラフトコポリマーの存在下または不在下で、ＥＤＴ中で時間の経過に亘ってのフレグランスの損失を示す図
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上でグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーを含有するコポリマーにおいて、それぞれ両親媒性ジブロックが：
ａ）ポリサッカリド骨格上に直接グラフトされ、かつ５〜２００個の繰り返し単位を有する疎水性ポリマーセグメント；および
ｂ）疎水性セグメントと共有結合し、かつ５〜３００個の繰り返し単位を含有する親水性ポリマーセグメント、を含む、ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上でグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーを含有するコポリマー。
【請求項２】
両親媒性ジブロックコポリマーが、ヒドロキシル官能基による置換率３０％〜８０％でポリサッカリド上にグラフトされている、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
疎水性セグメントが１５〜１００個の繰り返し単位を含有し、かつ、疎水性ポリマーセグメントが１５〜２００個の繰り返し単位を含有する、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
ポリサッカリド骨格が、デキストラン、アラビノガラクタン、プルラン、セルロース、セロビオース、イヌリン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸およびシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
疎水性ポリマーセグメントが、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリプロピレングリコールおよびポリアンヒドリドから成る群から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
親水性ポリマーセグメントが、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ポリトリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリル酸塩、ポリヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリメチルエーテルジエチレングリコール（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸およびポリアクリロニトリルから成る群から選択されている、請求項１に記載のポリマー
【請求項７】
以下の工程、
ａ）ポリサッカリド鎖のヒドロキシル官能基を、シリル化剤で部分的にシリル化し、その際、ポリサッカリドのヒドロキシル官能基とシリル化剤との比は１〜３等量であり、変性ポリサッカリドを提供し、
ｂ）ａ）で得られた変性ポリサッカリドを用いて、開環重合によって１２０℃〜１５０℃の温度で、触媒の存在下で、生分解可能な疎水性モノマーを重合して、第１の疎水性セグメントでグラフトされたポリサッカリド骨格を提供し、
ｃ）第１の疎水性セグメントの末端基を、過剰量で使用される臭化アルキルを用いてエステル化することによって、ミクロ開始剤を製造し、
ｄ）ｃ）で得られたマクロ開始剤を用いて、第２のセグメントを第１のセグメントと共有結合させモノマーを重合し、これによりコポリマージブロック組成物を製造し；かつ、
ｅ）場合によっては、第２のセグメントを化学的に変性する、請求項１に記載のコポリマーの製造方法。
【請求項８】
工程ｄ）中で使用されたモノマーが親水性であり、かつ工程ｅ）を実施しない、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｄ）中で使用されたモノマーが疎水性であり、かつ工程ｅ）を実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄ）中の重合を、原子移動ラジカル重合によって実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｅ）が、疎水性セグメントを親水性セグメントに形質転換するための、疎水性セグメントの加水分解または四級化から成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載のコポリマー組成物から成る、コア−シェル構造を有する生分解性粒子。
【請求項１３】
請求項７に記載のコポリマー組成物の製造を含む方法に引き続いて、得られたコポリマー組成物と水性媒体との接触によって得られる、請求項１２に記載の生分解性粒子。
【請求項１４】
１０〜５００ｎｍの平均直径を有する、請求項１２に記載の粒子。
【請求項１５】
薬剤、フレーバーまたは香料の成分または組成物を封入し、前記成分または組成物のための送達系を提供する、請求項１２に記載の粒子。
【請求項１６】
送達系に封入される成分または組成物のための送達系としての、請求項１５に記載の粒子の使用。
【請求項１７】
以下の工程、
ａ）請求項７に記載の方法によって、コポリマー組成物を製造し；
ｂ）前記組成物を乾燥させ；
ｃ）乾燥組成物と薬剤、フレーバーまたは香料の成分または組成物を、送達系の全質量に対して５〜７０質量％の量で混合する、
を含む、請求項１５に記載された送達系を製造するための方法。
【請求項１８】
香料成分または組成物を封入する、請求項１５に記載の粒子。
【請求項１９】
香料配合物の製造において常用の補助成分、溶剤またはアジュバント、香料成分として請求項１８に記載の粒子を含有する、香料組成物。
【請求項２０】
請求項１から６までのいずれか１項記載のポリマーを含有する賦香製品。
【請求項１】
ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上でグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーを含有するコポリマーにおいて、それぞれ両親媒性ジブロックが：
ａ）ポリサッカリド骨格上に直接グラフトされ、かつ５〜２００個の繰り返し単位を有する疎水性ポリマーセグメント；および
ｂ）疎水性セグメントと共有結合し、かつ５〜３００個の繰り返し単位を含有する親水性ポリマーセグメント、を含む、ポリサッカリド骨格および前記ポリサッカリド骨格上でグラフトされた両親媒性ジブロックコポリマーを含有するコポリマー。
【請求項２】
両親媒性ジブロックコポリマーが、ヒドロキシル官能基による置換率３０％〜８０％でポリサッカリド上にグラフトされている、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
疎水性セグメントが１５〜１００個の繰り返し単位を含有し、かつ、疎水性ポリマーセグメントが１５〜２００個の繰り返し単位を含有する、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
ポリサッカリド骨格が、デキストラン、アラビノガラクタン、プルラン、セルロース、セロビオース、イヌリン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸およびシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
疎水性ポリマーセグメントが、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリプロピレングリコールおよびポリアンヒドリドから成る群から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
親水性ポリマーセグメントが、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ポリトリメチルアンモニウムエチル（メタ）アクリル酸塩、ポリヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリメチルエーテルジエチレングリコール（メタ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリアミノ酸およびポリアクリロニトリルから成る群から選択されている、請求項１に記載のポリマー
【請求項７】
以下の工程、
ａ）ポリサッカリド鎖のヒドロキシル官能基を、シリル化剤で部分的にシリル化し、その際、ポリサッカリドのヒドロキシル官能基とシリル化剤との比は１〜３等量であり、変性ポリサッカリドを提供し、
ｂ）ａ）で得られた変性ポリサッカリドを用いて、開環重合によって１２０℃〜１５０℃の温度で、触媒の存在下で、生分解可能な疎水性モノマーを重合して、第１の疎水性セグメントでグラフトされたポリサッカリド骨格を提供し、
ｃ）第１の疎水性セグメントの末端基を、過剰量で使用される臭化アルキルを用いてエステル化することによって、ミクロ開始剤を製造し、
ｄ）ｃ）で得られたマクロ開始剤を用いて、第２のセグメントを第１のセグメントと共有結合させモノマーを重合し、これによりコポリマージブロック組成物を製造し；かつ、
ｅ）場合によっては、第２のセグメントを化学的に変性する、請求項１に記載のコポリマーの製造方法。
【請求項８】
工程ｄ）中で使用されたモノマーが親水性であり、かつ工程ｅ）を実施しない、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｄ）中で使用されたモノマーが疎水性であり、かつ工程ｅ）を実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄ）中の重合を、原子移動ラジカル重合によって実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｅ）が、疎水性セグメントを親水性セグメントに形質転換するための、疎水性セグメントの加水分解または四級化から成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載のコポリマー組成物から成る、コア−シェル構造を有する生分解性粒子。
【請求項１３】
請求項７に記載のコポリマー組成物の製造を含む方法に引き続いて、得られたコポリマー組成物と水性媒体との接触によって得られる、請求項１２に記載の生分解性粒子。
【請求項１４】
１０〜５００ｎｍの平均直径を有する、請求項１２に記載の粒子。
【請求項１５】
薬剤、フレーバーまたは香料の成分または組成物を封入し、前記成分または組成物のための送達系を提供する、請求項１２に記載の粒子。
【請求項１６】
送達系に封入される成分または組成物のための送達系としての、請求項１５に記載の粒子の使用。
【請求項１７】
以下の工程、
ａ）請求項７に記載の方法によって、コポリマー組成物を製造し；
ｂ）前記組成物を乾燥させ；
ｃ）乾燥組成物と薬剤、フレーバーまたは香料の成分または組成物を、送達系の全質量に対して５〜７０質量％の量で混合する、
を含む、請求項１５に記載された送達系を製造するための方法。
【請求項１８】
香料成分または組成物を封入する、請求項１５に記載の粒子。
【請求項１９】
香料配合物の製造において常用の補助成分、溶剤またはアジュバント、香料成分として請求項１８に記載の粒子を含有する、香料組成物。
【請求項２０】
請求項１から６までのいずれか１項記載のポリマーを含有する賦香製品。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５３６４２６（Ｐ２００７−５３６４２６Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２５４８（Ｐ２００７−５１２５４８）
【出願日】平成１７年５月２日（２００５．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８４７１
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（３９０００９２８７）フイルメニツヒ ソシエテ アノニム (146)
【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ
【住所又は居所原語表記】１，ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｊｅｕｎｅｓ， ＣＨ−１２１１ Ｇｅｎｅｖｅ ８， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２日（２００５．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００１１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８４７１
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（３９０００９２８７）フイルメニツヒ ソシエテ アノニム (146)
【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ
【住所又は居所原語表記】１，ｒｏｕｔｅ ｄｅｓ Ｊｅｕｎｅｓ， ＣＨ−１２１１ Ｇｅｎｅｖｅ ８， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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