生理活性物質送達のための押出可能な組成物及び押出組成物、その製造方法並びにその使用方法
非水性で押出可能な組成物は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコを含む。シートの形態の押出生理活性製品は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び生理活性物質を含む非水性組成物の押出成形又はホットメルト成形により形成することができ、シートは使用者の口内で可溶性であり、使用者への生理活性物質の持続的な放出がもたらされる。シートは使用者の粘膜と接触させて置ける形態をとることができ、また生理活性物質を使用者に送達するための平均溶解時間５〜５０分を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ生理活性製品、押出可能な生理活性組成物、生理活性製品の製造方法及びその製品に含まれた生理活性物質を使用者に送達するための方法に関する。生理活性物質は、限定するものではないが、医薬品であり得る。
【０００２】
固形の医薬品剤形の歴史は単純である。生理活性粉末から始まり、圧縮された錠剤に進化した。圧縮錠剤に続いてカプセル、カプレットが登場し、最終的にこれらの変形が進化し、液体コアジェル（ｌｉｑｕｉｄ ｃｏｒｅ ｇｅｌ）等に至る、進化したこれらの変形を生み出した。持続放出性の錠剤（例えば、ＡｌｚａのＺａｆｆａｒｏｎｉ博士が開発した浸透圧ポンプ系）が続いて登場し、消化管での持続放出を可能にした。次の進歩は、慣用の錠剤及びカプセルの嚥下が困難な患者への薬剤の投与を容易にするために採用されている経口溶解錠（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ：ＯＤＴ）、ＯＤＴ系バッカル送達製品、例えばＣｅｐｈａｌｏｎのフェントラ（Ｆｅｎｔｏｒａ、登録商標）（フェンタニルを頬を経由させて使用するＯＤＴ系）であった。このようなＯＤＴを製造するための様々な新規な方法が教示されており、例えば凍結乾燥させた速溶性形態（ＺＹＤＩＳ、登録商標）、発泡性の速溶系（ＣＩＭＡ）及びスパンシュガーマトリックス（ｓｐｕｎ ｓｕｇａｒ ｍａｔｒｉｘ）（本発明者によって発明された。例えば、第４８５５３２６号明細書を参照のこと）を基としたＯＤＴである。その後、主に低ダイン圧力での打錠プロセスの使用に基づいた模倣品、質の悪いＯＤＴ製品が販売されたため、ＯＤＴ製品は実際に迅速に溶解するようにとのＦＤＡによる規則の成文化が提案された（http://www.fda.gov/CDER/guidance/5909dft.htmに掲載の２００７年４月付けのＦＤＡガイダンス案を参照のこと）。
【０００３】
次の進化は、速溶性薄肉フィルム（本発明者が一部を発明）であった。薄肉フィルムは、典型的には、ウェットキャスト製造法によって形成され、厚さが最大でも０．２５ｍｍ（１０ミル）にしかならないことから間違いなくフィルムであった。一般に、厚さが０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える場合、マトリックス様製品は「シート」になると理解されている。ウェットキャストフィルム製造及び製品は、本発明者による発明であり最近特許権が付与された米国特許第７４２５２９２号明細書に記載されている。「フィルムは初期に約５００μｍ〜約１５００μｍ又は０．５１ｍｍ（約２０ミル）〜１．５ｍｍ（約６０ミル）の厚さを有し、乾燥させると厚さ約３μｍ〜約２５０μｍ又は０．００２５ｍｍ（０．１ミル）〜０．２５ｍｍ（約１０ミル）を有する。望ましくは、乾燥フィルムは約０．０５１ｍｍ（２ミル）〜約０．２ｍｍ（８ミル）、より望ましくは約０．０７６ｍｍ（３ミル）〜約０．１５ｍｍ（６ミル）の厚さを有する」。米国特許第５９４８４３０号明細書も参照のこと。この文献は、ウェットキャスト薄肉フィルム組成物を開示し、また「口内での感触を不快にさせないために、フィルムの厚さは０．０６８ｍｍ（２．７ミル）を超えるべきではない」と述べている。市販のウェットキャストフィルム製剤の厚さの測定を行ない、その厚さは、ＭｏｎｏＳｏｌ ＲＸ製と認められるＧＳＫのブレスライトいびき緩和剤（Ｂｒｅａｔｈ Ｒｉｇｈｔ Ｓｎｏｒｅ Ｒｅｌｉｅｆ）：０．０７６ｍｍ（３ミル）、ＭｏｎｏＳｏｌ ＲＸ製と認められるＦｌｅｅｔのペディアラックス（Ｐｅｄｉａｌａｘ、登録商標）センナ（Ｓｅｎｎａ）製品：０．１ｍｍ（４ミル）、Ｎｏｖａｒｔｉｓのトリアミンク（登録商標）（Triaminc）デトロメトルファン（detromethorpohan）７．５ｍｇ：０．１５ｍｍ（６ミル）（ペンシルバニア州グレンロックのＡｄｈｅｓｉｖｅｓ ＬａｂｓによってＮｏｖａｒｔｉｓのために製造されると理解される）と判明した。
【０００４】
ウェットキャストフィルムの厚さにおける限界は、一つには、これらのフィルムの厚さの実際的な制約となる高度に水性のフィルム組成物を乾燥させる必要性、及び本願で論じられ且つより厚いコーティング厚さを達成するのに十分な粘度を持つ高分子量ポリマーを流延する難題に関係した、コーティング処理それ自体において特定のウェット厚さを実現することの難しさを反映している。水は粘度を低下させる役割も果たす。ウェットキャスティング法は、事実上、極めて高い粘度には対応できないが、これはこのような粘度では既知のキャスティングシステムを使用して信頼性の高い流延ができないからである。このような制約は、本願で示される新規の独創的な工程の有用性を示している。
【０００５】
ウェットキャストフィルムに関わる厚さの限界は、得られる剤形の負荷担持能の欠如から、負荷を限定しがちである。これは味のマスキングが必要な場合に特にそうであった。（当然のことながら、多くの重要な薬物ターゲットは依然としてウェットキャストフィルムの負荷能の範囲におさまる）。厚さの限界は、フィルムの迅速な溶解も可能にする。例えば、ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘは、自社のウェブサイトで「速溶性薄肉フィルム製剤（を専門とする）」と述べ、更にはその証券取引委員会への登録届出書（フォームＳ−１）に「速溶性錠剤技術と比較して、当社のストリップはより迅速に崩壊する」と述べている。ウェットキャストフィルム製造能力を有するその他の会社、例えばＡｄｈｅｓｉｖｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、スイスのＡｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ドイツのＬａｂｔｅｃ、ギリシャのＬａｖｉｐｈａｒｍが、その製品及び技術を同様の言葉で語っている。
【０００６】
上述したように、可食性フィルムは、典型的にはウェットキャスティング法を使用して製造される。この技術について論じる際、出願人は、「フィルム」ではなく「シート」という用語をはっきりと使い分けている。これは、現在わかっている限り、ウェットキャスト製造法に特有の性質により、より厚さのあるシートの製造はできないからである（また、出願人は独自の用語「スラブ（ｓｌａｂ）を使用して「シート」に言及する」）。厚さは溶解時間と関係する場合が多く、特定の処方を使用する場合は特にそうである。ウェットキャスト可食性フィルムは典型的には迅速に溶解する製品であり、専門家は、使用目的からすると溶解時間が遅いほうがより適当であるウェットキャスト可食性薄肉フィルム製品の崩壊時間を延長しようと模索してきたが、あまり成功していない。原則問題の１つが、重合体分子量は、粘度と直接関係していることが多いということであり、ウェットキャスティングは高粘度に対応できない。
【０００７】
様々な食品及びその他の用途のためのウェットキャスト可食性包装フィルムの開発は、少なくとも５０年前に始まった（http://www.watson-inc.com/about_history.phpを参照のこと）。その他の歴史的な先例は、アジアにおける果肉及び米をベースとしたフィルムのウェットキャスト製造である。
【０００８】
薬物及びビタミンを送達するためのウェットキャスト単層フィルム組成物が、１９７９年１月２３日に発行のＦｕｃｈｓらの米国特許第４１３６１６２号明細書に開示されている。Ｓｃｈｍｉｄｔは、１９８９年７月１８日に発行の米国特許第４８４９２４６号明細書において医薬品及び食品用の２層式フィルム組成物を開示している。
【０００９】
発発明者Ｈｏｒｓｔ Ｚｅｒｂｅは治療薬及び口臭清涼剤のためのフィルム組成物について特許第５９４８４３０号を発行された。Ｚｅｒｂｅは、口内での感触が悪くならないように、フィルムの厚さは０．０６８ｍｍ（２．７ミル）を超えるべきではないと指摘している。この特許の譲受人であるＬｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＬＴＳ）は、商業的に成功した最初の可食性フィルムの製造、すなわちプルラン系のリステリンポケットパック（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ ＰｏｃｋｅｔＰａｋｓ、登録商標）口臭予防ストリップ（Ｌｅｕｎｇらの第６５９６２９８号明細書“Ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｏｒａｌｌｙ ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ ｆｉｌｍｓ”及びＬｅｕｎｇらの第６９２３９８１号明細書でより十分に説明される製品）の２００１年の市販開始で評価されている。
【００１０】
リステリンポケットパック（登録商標）フィルムは極めて迅速に溶解するフィルムである。このフィルムは１０秒未満で溶解し、質量は３３ｍｇにすぎない。この製品の水分含有量は高く、水の助けを借りて製品に柔軟性を付与している（１枚のリステリンストリップを乾燥させることで簡単に実証できる特性である。乾燥させると極めて脆くなり、屈曲させると割れて砕ける）。
【００１１】
ウェットキャストフィルムテクノロジーは、口臭清涼剤からＯＴＣ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）医薬品へと移行してきた。依然として口内での迅速な崩壊の達成が重要視されている。薄肉フィルムによる薬物送達を取り扱う有名な会社ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘ ＬＬＣは、自社のフィルムテクノロジーについてウェブサイトで以下のように述べている：「ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘは、従来の剤形より安定した丈夫な、より迅速に溶解する薄肉フィルムによる薬物送達テクノロジーを開発した。切手と同じようなサイズ、形状及び厚さのこの薄肉フィルムは、高度に均一な処方薬を極めて低用量〜最高８０ｍｇのより大用量まで担持する能力を有する」。当業者ならば、負荷に関する一部の成果が独自のものであることが理解できる。「慣用の」有効成分に関して市販の薄肉フィルム製品で最も負荷が高いのが、ベンダドリル（Ｂｅｎｄａｄｒｙｌ、登録商標）のジフェンヒドラミン２５ｍｇである。Ｎｏｖａｒｔｉｓも６２．５ｍｇのシメチコン製品を、Ｇａｓ−Ｘ（登録商標）ブランドで販売しているが、このような負荷は、シメチコン特有の性質に負うものである。
【００１２】
その他の医薬品薄肉フィルム開発業者、例えばＬＴＳ、Ｌａｂｔｅｃ、Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｌａｖｉｐｈａｒｍ及びＡｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、自社のフィルム技術を同じような形で説明している。ウェットキャスト製品についてのこれらの説明は、有効成分が水溶性なのか非水溶性なのか及び味のマスキングを必要とするか否かについては検討していないことに留意すべきである。これらの要素は、上述したように有効成分の負荷に大きな影響を与える場合がある。
【００１３】
薄肉フィルムでの薬物送達が医薬品に応用されることにより、医薬品の基準（例えば、ウェットキャスト製造過程における薬剤の含量均一性の達成及び維持）を満たすことが新たな焦点となった。フィルムの迅速な崩壊に引き続き重点が置かれた、より多量の薬物を負荷できるウェットキャスト組成物フィルム技術が発展した（例えば、Ｙａｎｇらの第７３５７８９１号明細書及び第７４２５２９２号明細書を参照のこと。両文献は本発明者を含む）。
【００１４】
ウェットキャストテクノロジーにおける１つの制約が、一定の厚さ（又は負荷）範囲を超えてフィルムをウェットキャストすることの困難さ、実際にはそれができないことである。これは、粘度、コーティング厚さ、乾燥の関係によるものであり、この関係によって、一定の厚さレベルを超えてコーティングを施すことへの実際的な限界と、たとえ上手く流延できたとしても一定の厚さレベルを超えてフィルムから水分を除去することの難しさが生じる。
【００１５】
厚さの限界は、フィルムが担持できる有効成分の量及びイオン交換樹脂等の吸収性改良剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を担持できるか否かについての限界と言い換えられる。上述したように、市販のフィルムが送達できる固形有効成分の最大量は、Ｐｆｉｚｅｒの速溶性ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ、登録商標）ストリップ中のジフェンヒドラミン２５ｍｇである。同様に、厚さに限界があると、フィルムマトリックスの溶解時間の延長も制限される。単層のウェットキャスト媒体の溶解時間を延長することの困難さは、Ｆａｎｋｈａｕｓｅｒらの米国特許出願公開第２００７／０２０２０５７号Ａ１明細書において明瞭であり、このケースは、薬物であるニコチンを含有するキャストフィルムについてのものである。このケースでは、（ポリマーをゲル化するための）氷水浴を含むベンチスケールにおける処方上のコツを利用することで、単層のウェットキャストフィルムで所望の１５分の崩壊時間を獲得している。このようなやり方を商業的な生産に拡大するには極めて大きな課題があり、まず間違いなく不可能なことは明白である。
【００１６】
その他にも、製剤の溶解を遅延させるために複数のキャストフィルムを積層することが提案されている（例えば、ＬＴＳのウェブサイトを参照のこと）。この方法は、Ｆａｎｋｈａｕｓｅｒが提案した解決策より製造という観点から間違いなくより実用的だが、実践するには特に医薬品分野ではコストがかかりすぎる。よって、このような複数のフィルムの積層物を市販品として市場で見かけないのは驚くにはあたらない。
【００１７】
単層のウェットキャスティングでさえ比較的高価になる可能性がある。市販の装置は長い乾燥炉を備えており、動かすには重過ぎ、特殊な専用の製造着を必要とする。乾燥は特殊な設備を要するかなりの量の濾過空気及び水分を除去するためのかなりの量の熱エネルギーを必要とする。エネルギーコストの上昇により、水性キャストフィルムにおいてコストの重要性は大きくなりつつある。
【００１８】
更に２つの点を指摘しなくてはならない。すなわち、ウェットキャストフィルムの物理的強度及び物理的安定性についてである。ウェットキャストフィルムは、典型的には、支持体又は補強紙上に流延される。とりわけ、支持体は、フィルムを剥離するまでの間、処理中、フィルムに物理的強度を付与する。しかしながら、支持体による補強はコスト及び処理工程の追加を伴う。また、補強は、支持体上での流延材料の均一な分散という点から問題となる可能性がある。
【００１９】
このようなフィルムが必要とされる柔軟性及び引張強さを欠いていると、包装中に破れがちであり、プロセス歩留まりに多大な損失が生じる。このような破損問題が、Ｎｏｖａｒｔｉｓによるフィルム接合方法についての特許の出願につながったと思われる（Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉらの米国特許出願公開第２００６０２０７７２１号Ａ１明細書）。ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘは、最も柔軟で強靭なウェットキャストフィルムを、そのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）系組成物を使用して製造する（Ｙａｎｇらの米国特許出願公開第２００５／００３７０５５号Ａ１明細書を参照のこと）。これらのフィルムの強度は、後にＮｏｖａｒｔｉｓが市販する製剤におけるＰＥＯの使用につながった。物理的強度及びその結果としての破損やプロセス歩留まりの問題は、非ＰＥＯウェットキャストフィルムの多くにとって大きな問題であるのが現実である。
【００２０】
ウェットキャストフィルムの乾燥は、表面膜の形成を回避するために乾燥用空気を精密に方向付けすることを必要とし、それでもなお水分をとばすために十分な熱風流を必要とする。しかしながら、ここでもまた、水性ウェットキャストフィルムにおいて、空気は、昨今のドライヤで可能な流動様式に沿って、主に乾燥中のフィルムの上部又は底部に方向付けられる（第７４２５２９２号明細書を参照のこと）。
【００２１】
物理的安定性に関するこの問題は、多くのウェットキャストフィルムにとっても問題であり、高価なバリア包装を使用しなくてはならないことが多い。それでもなお、物理的安定性が常に得られるとは限らない。Ｂｏｏｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｓは、フロリダ州タンパでＢｉｏＰｒｏｇｒｅｓｓによるビタミンＣストリップの製造に乗り出したが、パッケージの中で細かく砕けてしまって「ストリップじゃなくてチップだよ」と呼ばれたことから、店頭から回収しなくてはならなかった。この話は珍しいものではなく、多くのプロジェクトが、物理的安定性の問題ゆえに、開発から商品化への移行に失敗してきた。
【００２２】
加えて、流延するための湿性組成物の混合では若干問題が生じる。第一に、溶媒それ自体により混合物の体積が増大する。湿性組成物は混合槽及び輸送管に付着する傾向があり、歩留まりの損失につながる。また、流延ヘッドへの輸送中に起こる複雑な流体問題も関係してくる可能性がある。
【００２３】
発泡が問題となる場合もある。湿性混合物には、含量均一性を低下させる恐れのある気泡を回避するために、ガス抜きを行わなくてはならない。更に、水性混合物を混合法により生成すると、流延された水性混合物に気泡が生じやすくなる恐れがある。そのため、均一性の妨げとならないように、脱泡を必要とする。キャストフィルムの脱泡は、湿性混合物上に真空を引き、シメチコン等の様々なタイプの脱気剤の使用を伴う。キャストフィルムにおいて、材料を入れて混合するだけでは、キャストフィルムの水性混合物中に空気が混入してしまうため、真空及び脱気剤を使用して空気を除去し、均一性を維持する。Ｆｕｉｓｚらの米国特許出願公開第２００８００７５８２５号Ａ１明細書を参照のこと。本願の押出成形された非水性フィルムにおいて、この心配はない。
【００２４】
水性ウェットキャスティングに関する上記の観察結果の多くは、水以外の溶媒を使用したウェットキャスティングにも同じくあてはまる。
【００２５】
可食性押出製品には長い歴史があり、１９２０年代には糖菓が押出成形されていた（Ｐ．Ｂ．Ｌａｓｋｅｙの米国特許第１４９２６００号明細書を参照のこと）。最近では医療機器製造及び経皮薬物送達系の製造において押出成形が使用されており、当然のことながら、これらは両方とも非可食性且つ不溶性である。全般的なことについては、Ｉｓｓａｃ Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ及びＣｈａｒｌｅｓ Ｍａｒｔｉｎが編集したＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００７）を参照のこと。その内容は本願に全て導入される。
【００２６】
経皮薬物送達系の成功に触発されて、薬物送達に使用するための可溶性で可食性のシート及びフィルムの押出成形が始まった。
【００２７】
Ｓｃｈｉｒａｌｄｉら（米国再発行特許発明第３３０９３号明細書）は、生体接着性の単層押出フィルム（０．２５ｍｍ（１０ミル）未満）を開示しており、このフィルムは主たるポリエチレンオキシドと、それより少量のＨＰＣ、非水溶性ポリマー、可塑剤及び薬剤から構成される。ＭｏｏｎｅｙとＳｃｈｉｒａｌｄｉの米国特許第６０７２１００号明細書も参照のこと。この文献は組成物を押出成形したフィルム及びシートを開示しており、これらはＰＥＯ又はＨＰＣ、カルボン酸から誘導されたウォーターポリマー、３０〜８０％の可塑剤及び最高１０％の薬剤の組成物を含む。
【００２８】
Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｅｐｋａ及びＪａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｎｉｔｙは、厚さ０．２５〜０．３３ｍｍ（１０〜１３ミル）を有し、５０対５０の比のＰＥＯ及びＨＰＣを３％のビタミンＥ ＴＰＧＳと共に使用したホットメルト押出シートを開示している（“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｆｉｌｍｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ，” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０２（２０００）６３−７０を参照のこと）。
【００２９】
２００２年４月２３日に発行のＲｅｐｋａらの米国特許第６３７５９６３号明細書は、ホットメルト押出フィルム及びその製造方法を開示している。発明者は、「純粋なヒドロキシプロピルセスロース（ＨＰＣ）及びその他の水溶性又は水膨潤性ポリマーを含むフィルムは、押出機にかかる高い応力のため、ホットメルト押出では容易に製造できない。従って、可塑剤をＨＰＣ及びその他のポリマーに添加してきた」、「従来技術では、大部分を占めるＨＰＣ及びその他の水溶性又は水膨潤性ポリマーを含むフィルムが可塑剤の不在下でホットメルト押出により製造できないと開示している」と述べている。この問題を解決するために、Ｒｅｐｋａらは、可塑剤の代わりに生体接着性ポリマーを使用することを提案している。Ｒｅｐｋａらのフィルムは、少なくとも水溶性又は水膨潤性の熱可塑性ポリマー、好ましくはＨＰＣ及び／又はＰＥＯ並びに生体接着性ポリマーを含有する前駆体組成物から構成される。フィルムは治療薬、保存料、緩衝剤、酸化防止剤、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）若しくは吸収剤、香味料、着色料、非水溶性ポリマー、有機酸、界面活性剤、フィルム改質剤及び／又は架橋剤も含有することができる。フィルムは、慣用の可塑剤又は当該分野で押出フィルム用の可塑剤として一般的に認識されている材料を含有しない。Ｒｅｐｋａらは、とりわけ、１種以上の水溶性又は水膨潤性熱可塑性ポリマー、治療薬及び生体接着性ポリマーを含むホットメルト押出フィルムを請求している。生体接着性ポリマーは、ポリカルボフィル、カルボマー、１種以上のアクリルポリマー、１種以上のポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸又は無水物のコポリマーの水溶性塩、これらの組み合わせ並びにその塩から成る群から選択される。
【００３０】
オレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）のレビューは、上記の押出成形に関した特許のいずれもＦＤＡが承認した医薬品では使用されておらず、またこのような特許のいずれもＯＴＣ製品で参考とされていないことを述べている。
【００３１】
従来技術が示すように、専門家達はホットメルト押出フィルム製剤において必要な柔軟性を付与しようと腐心し、シート又はフィルムにそのような柔軟性を付与するにあたってＰＥＯ、ポリカルボフィル又は極端に多量の可塑剤に依存してきた。ＰＥＯもポリカルボフィルも米国外では食品への使用が承認されていない。加えて、ＰＥＯは非常に高価なポリマーであり、コストという観点から適しておらず、また多くの用途において溶解が速すぎる傾向がある。結果的に、押出フィルム及びシートに関する製剤技術は、本発明の組成物には殆ど役に立たない。
【００３２】
見ての通り、有効成分を含有するシート及び／又はフィルムのホットメルト押出に関わる製剤技術には克服すべき真の難題がつきまとうが、これらの難題は本発明によって克服されるものである。
【００３３】
このため、生理活性物質の吸収を可能にする生理活性物質含有シートを製造するより効率的な方法を提供することが依然として望ましい。これは、以下に記載されるようにスラブ又はシート剤形の使用によって達成される。
【発明の概要】
【００３４】
本発明は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び生理活性物質を含む非水性で押出可能な組成物に関する。
【００３５】
本発明は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性物質を含む非水性組成物の押出成形又はホットメルト成形により形成されるシートを含む医薬品にも関し、シートは、少なくとも１種の熱可塑性ポリマーを含むマトリックス及びそのマトリックス中に分散された１種以上の生理活性成分を含み、このマトリックスは使用者の口内で可溶性であり、使用者への生理活性物質の持続的な放出がもたらされる。
【００３６】
本発明は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性成分を含む非水性組成物を含む、使用者の粘膜のいずれか、例えば口腔粘膜（頬、歯肉、舌下又は口蓋）、鼻粘膜、直腸粘膜又は膣粘膜に置くことができる形態であり且つ、表面積約１．６１ｃｍ2〜９．６７ｃｍ2（０．２５〜１．５インチ2）及び厚さ約０．２５〜１．７８ｍｍ（約１０〜７０ミル）を有するシートの形態の組成物について測定した場合、完全に溶解するまでの平均溶解時間５〜５０分を有する医薬品にも関する。
【００３７】
本発明は、１０００ｍｇ未満、好ましくは５００ｍｇ未満、より好ましくは３００ｍｇ未満の１種以上の生理活性成分を伴うマトリックスを含む医薬品にも関する。本発明は医薬品を製造するための方法にも関し、本方法は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性成分を含む非水性組成物を押出機に通して押出成形することによりこの非水性組成物の押出スラブ又はシートを形成することを含む。
【００３８】
本発明は、１種以上の生理活性物質を含有する医薬品から使用者にスーパーバイオアベイラブル（ｓｕｐｅｒ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）な生理活性物質を送達するための方法にも関し、本方法は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びこのような生理活性物質を含む押出非水性組成物を含むシートを提供し、このシートを使用者の口腔内の頬粘膜上、口蓋上又は舌下粘膜に置くことを含む。
【００３９】
本発明は、１種以上の生理活性物質を含有する医薬品からスーパーバイオアベイラブルな生理活性物質を使用者に送達するための方法にも関し、本方法は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びイオン交換樹脂を生理活性成分と共に含む押出非水性組成物を含むシートを提供し、このシートを使用者の粘膜のいずれか、例えば口腔粘膜（頬、歯肉、舌下、口蓋）、鼻粘膜、直腸粘膜、膣粘膜又は傷の上若しくは中に置くことを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な混合プロセスの一例を示す概略図である。
【図２】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図３】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な小規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図４】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な中規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図５】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な大規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図６】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な任意の圧縮ローラーを伴う押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図７】Ｇｏｔｈｉａｔｅｋが引用したＬｕｎｅｌｌの研究による４種類のブランドのスヌース及び２ｍｇニコチンチューイングガムの摂取から得られた血漿中ニコチン濃度対時間曲線を示すグラフである。
【図８】本発明の天然のタバコの二コチンを含有するシートと、実施例Ｑによる２ｍｇのガムとを比較した血漿中ニコチン濃度対時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の一態様において、本発明は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性成分を含む非水性で押出可能な組成物に関する。
出願人は、予期せずして、上記のＲｅｐｋａらの特許における示唆に反して、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び生理活性物質を含む非水性組成物は、たとえその組成物が必ずしもＰＥＯ、ポリカルボフィル若しくはその他の生体接着性物質（ポリカルボフィル、カルボマー、１種以上のアクリルポリマー、１種以上のポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸又は無水物のコポリマーの水溶性塩、これらの組み合わせ及びその塩）又は可塑剤を含有していなくても、容易に押出成形してシートを形成できることを発見した。
【００４２】
用語「非水性（ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ）」により、出願人は、この組成物が多数の材料を含むものの、組成物中のその他の材料中に存在し得る水、水分又は水性溶媒のほかに水又はその他の水性溶媒が添加されていないことを意味する。例えば、組成物は、少量の残留水分を含有する生理活性成分及び／又はそれ自体が水性である香味料を含有し得るが、組成物は、生理活性成分中のこの残留水分及び／又は香味料中の水分のほかにいずれの水も含有しない。従って、このような組成物は、依然として、本願においてこの用語が定義されるように「非水性」と見なされる。好ましくは、本発明の非水性組成物は、押出成形に先立って２０質量％未満、より好ましくは１２．５質量％未満、より好ましくは１０質量％未満、押出成形又はホットメルト押出後は好ましくは６質量％未満、より好ましくは４質量％未満の水を含有する。熱処理可能な熱可塑性ポリマー、ポリマー及びマトリックス形成体が好ましい。熱可塑性ポリマーは、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、押出可能な炭水化物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰ、ポリビニルアルコール、アクリレート、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、コポリマー（例えばポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）コポリマー、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマー）、ポリビニルアセテート、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アモルファス多糖類、ポリカルボフィルから成る群から選択される少なくとも１種のポリマーを含み得る。好ましくは、熱可塑性ポリマーは水溶性である。
【００４３】
本発明の一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のセルロースエーテルが好ましい。使用可能な市販のＨＰＣの例には、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄのＡｑｕａｌｏｎ事業部（デラウェア州ウィルミントン）が販売するクルーセル（ＫＬＵＣＥＬ、登録商標）ＥＦ、ＥＬＦ及びＬＦヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が含まれる（以下、それぞれＨＰＣＥＦ、ＨＰＣＥＬＦ及びＨＰＣＬＦと称する）。
【００４４】
ＰＥＯを使用する場合、ＰＥＯの分子量は１０００００以上で１００００００未満であることが好ましい。ＰＥＯはその他のポリマーと組み合わせて使用することもできる。ＰＥＯを使用する場合、ビタミンＥ及びビタミンＥ誘導体を応力亀裂除去剤（ｓｔｒｅｓｓ ｃｒａｃｋ ｅｌｉｍｉｎａｔｏｒ）として使用することが好ましい。１〜１５％、好ましくは５〜１０％、最も好ましくは５％のビタミンＥ又はビタミンＥ誘導体が、このような応力亀裂を除去する機能を果たす。
一部の不溶性ポリマーが、溶解時間を延長するために、不溶性ポリマーと共に使用される。これらのポリマーは、イオン交換樹脂／薬物の組み合わせとして存在する場合もある。粒径は、望ましくは５００ミクロン未満、好ましくは２００ミクロン未満及び最も好ましくは１５０ミクロン未満である。
【００４５】
非水性で押出可能な組成物は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種のこのような熱可塑性ポリマーを含む。好ましくは、組成物は、組成物全体に対して５０質量％未満、より好ましくは４０質量％未満、最も好ましくは３０質量％未満の量の少なくとも１種のこのような熱可塑性ポリマーを含む。
本発明の生理活性物質は好ましくは薬剤であるが、いずれの生物製剤、抗原、植物成分、食品、機能性食品、薬用化粧品又はその他の活性物質であってもよい。
【００４６】
薬学的な生理活性物質の例には、限定するものではないが、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル；にきび治療薬、例えばアダパレン、アゼライン酸、ベンザクリン（ＢｅｎｚａＣｌｉｎ）、ベンザマイシン（Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ）、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、デュアック（Ｄｕａｃ）、エリスロマイシン、グリコール酸、イソトレチノイン、硫黄を伴うスルファセタミド、タザロテン及びトレチノイン；光線角化症治療薬、例えばデクロフェナク（ｄｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、フルオロウラシル；依存症治療補助薬、例えばブプレノルフィン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、サボキソン及びバレニクリン；アルドステロン拮抗薬、例えばエプレレノン及びスピロノラクトン；アルファ−１−アドレナリン遮断薬、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン及びテラゾシン；ＡＬＳ剤、例えばリルゾール；アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン及びメマンチン；麻酔薬、例えばデクスメデトミジン、エトミデート、ケタミン、メトヘキシタール、ペントバルビタール、プロポフォール及びチオペンタール；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン；制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、ＡＩＯＨ及び三ケイ酸マグネシウム；抗不整脈薬、例えば、アデノシン、アミオダロン、アトロピン、ブレチリウム、ジゴキシン免疫Ｆａｂ、ジソピラミド、ドフェチリド、エピネフリン、エスモロール、フレカイニド、イブチリド、イソプロテレノール、リドカイン、メキシレチン、モリシジン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、トカイニド及びベラパミル；抗生物質、例えばアズトレオナム、ＴＭＰ／ＳＭＸ、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、ダプソン、ダプトマイシン、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、リネゾリド、メロペネム、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チゲサイクリン、テリスロマイシン及びチニダゾール；抗コリン酸（anticholinergic acid）、例えばジサイクロミン、ドナタル、フラボキサート、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、プロパンテリン及びトルテロジン；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリギン、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート及びバルプロ酸；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ブプロプリオン、シタロプラム、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン及びベンラファキシン；止瀉薬、例えばジフェノキシラート＋アトロピン、イモジウム及び次サリチル酸ビスマス；制吐剤、例えばアプレピタント、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、スコポラミン及びトリメトベンズアミド；抗真菌薬、例えばアンフォ（Ａｍｐｈｏ）Ｂ、アンフォＢ脂質、アニデュラファンギン、カスポファンギン、クロトリマゾールフルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ニスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、ブテナフィン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エンコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、オキシコナゾールテルビナフィン及びトルナフタート；肝炎治療薬、例えばアデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、エンテカビル、ラミブジン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レベトロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｎ）及びリバビリン；抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール及びペンシクロビル；抗ヒスタミン薬、例えばセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン及びプロメタジン；降圧剤（anti-hypertension）、例えばベナゼプリル＆ＨＣＴＺ、カプトプリル＆ＨＣＴＺ、エナラプリル＆ＨＣＴＺ、リシノプリル＆ＨＣＴＺ、モエキシプリル＆ＨＣＴＺ、ロサルタン＆ＨＣＴＺ、バルサルタン＆ＨＣＴＺ、アテノロール＆クロルタリドン、ビソプロロール＆ＨＣＴＺ、メトプロロール＆ＨＣＴＺ、ナドロール＆ベンドロフルメタジド、プロプラノロール＆ＨＣＴＺ、チモロール＆ＨＣＴＺ、アムロジピン＆ベナゼプリル、ベラパミル＆トランドラプリル、アミロライド＆ＨＣＴＺ、スピロノラクトン＆ＨＣＴＺ、トリアムテレン＆ＨＣＴＺ、クロニジン＆クロルタリドン、ヒドララジン＆ＨＣＴＺ、メチルドパ＆ＨＣＴＺ及びプラゾシン＆ポリチアジド；降圧薬（anti-hypertensive）、例えばアリスキレン、アリスキレン、エポプロステノール、フェノルドパム、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェントラミン及びトレプロスチニル；
【００４７】
抗インフルエンザ薬、例えばアマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジン及びザナミビル；抗マラリア薬／抗原虫薬／抗アメーバ薬、例えばアトバコン、クロロキン、ロドキノール（ｌｏｄｏｑｕｉｎｏｌ）、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、ピリメタミン−スルファドキシン及び硫酸キニーネ；抗血小板薬、例えばアブツキシマブ、ジピリダモール／ＡＳＡ、アナグレリド、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチファバチド、チクロピジン及びチロフィバン；抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、オランゼピン、ペルフェナジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキシン、トリフロペラジン、ジプラシドン及びリチウム；鎮痙薬（antispasmotics）、例えばジサイクロミン、ドナタル、エクステンタブ（ｅｘｔｅｎｔａｂ）、プロパンテリン、シメチコン、ヒヨスチアミン、リブラックス、テガセロッド及びベレルガル（ｂｅｌｌｅｒｇａｌ）−Ｓ；鎮咳薬／去痰剤、例えばベンゾナテート及びグアイフェネシン；アトピー性皮膚炎治療薬、例えばピメクロリムス及びタクロリムス；ベンゾジアゼピン及び非ベンゾジアゼピン鎮静薬、例えばアルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エスゾピクロン、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、ラメルテオン、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン及びゾルピデム；βブロッカー、例えばアテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロール；胆汁酸排泄促進薬（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、例えばコレスチラミン、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）及びコレスチポール；ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、エチドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロン酸、ラロキシフェン及びテリパラチド；膀胱痙攣治療薬、例えばフラボキサート、ヒヨスチアミン、ダリフェナシン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン及びトロスピウム；良性前立腺肥大治療薬、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、デュタステリド、フィナステリド、タムスロシン及びテラゾシン；熱傷治療薬、例えば酢酸マフェニド及びスルファジアジン銀；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン及びニソルジピン；カルシウムサプリメント、例えばカルシウム及び低カルシウム血症；セファロスポリン、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セフラジン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム及びセフェピム；コロニー刺激因子、例えばダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポエチン、フィルグラスチム、オプレルベキン、ペグフィルグラスチム及びサルグラモスチム；コルチコステロイド、例えばブデソニド、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン；コルチコステロイド（関節内）、例えばデポ−メドロール及びトリアムシノロンアセトニド；膀胱炎治療薬、例えばペントサンポリサルフェート、ベタネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｏｌ）及びミョウバン洗浄；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン及びプソイドエフェドリン；抗糖尿病薬、例えばアカルボース、ミグリトール及びメトホルミン、アバンダメット（登録商標）、グルコバンス、メタグリップ、メタグリップ、ロシグリタゾン、オシグリタゾン（ｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、レパグリニド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、グルカゴン、エクステナチド及びプラムリンチド；直接トロンビン阻害薬、例えばアルガトロバン、ビバリルジン及びレピルジン；
【００４８】
疾患修飾薬、例えばアダリムマブ、アナキンラ、オーラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート及びスルファサラジン；利尿剤、例えばアセタゾラミド、アミロライド、アミロライド及びＨＣＴＺベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロフェナミド、エプレネロン（ｅｐｌｅｎｅｒｏｎｅ）、エクタリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ＨＣＴＺ／トリアムプテレン（Ｔｒｉａｍｐｔｅｒｅｎｅ）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メタゾラミド、メチクロチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、スピロノラクトン、スピロノラクトン、ＨＣＴＺトルセミド、トリクロルメチアジド及びトリアムテレン；内分泌薬、例えばブロモクシナカルセトコシントロピン（ｂｒｏｍｏｃ ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ｃｏｓｙｎｔｒｏｐｉｎ）、リプチン、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、カルシトニン、デスモプレシン、リュープロリド、オクトレオチド及びバソプレシン；勃起不全治療薬、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル；発熱治療薬、例えばアロプリノール、抗ヒスタミン薬、アザチオプリン、バルビツレート、カルバマゼピン、セファロスポリン、シメチジン、葉酸、ヒドララジン、ヒドロキシ尿素、イブプロフェン、イソニアジド、メチルドパ、ニトロフラントイン、ペニシリン、フェニトイン、フェニトイン、プロカインアミド、プロフィルチオウラシル、キニジン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スリンダク、トリアムテレン及びバンコマイシン；フィブラート、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン及びオフロキサシン；胃腸薬、例えばアロセトロン、インフリキシマブ、メサラミン、ミソプロストール、ネオマイシン、オクトレオチデブ（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅｖ）、オサラジン（ｏｓａｌａｚｉｎｅ）、オルリスタット、スクララフェート（ｓｕｃｒａｌａｆａｔｅ）、スルファサラジン及びバソプレシン；痛風治療薬、例えばアロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、ラスブリカーゼ及びスルフィンピラゾン；Ｈ２受容体遮断薬、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジン；抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール及びペンシクロビル；高血圧切迫症薬、例えばカプトプリル、クロニジン及びラベタロール；高血圧性緊急症薬、例えばエナラプリラート、エスモロール、メシル酸フェノルドパム、ヒドララジン、ラベタロール、ニカルジピン、ニトログリセリン及びニトロプルシドナトリウム；痔治療薬、例えばアヌソール（Ａｎｕｓｏｌ）ＨＣ、アヌソール座薬、ジブカイン、プラモキシン１％、プロクトフォーム（Ｐｒｏｃｔｏｆｏａｍ）−ＨＣ及びアナルプラム（Ａｎａｌｐｒａｍ）−ＨＣ；炎症性腸疾患治療薬、例えばバルサラジド、ブデソニド、インフリキシマブ、メサラミン、オルサラジン及びスルファサラジン；インターフェロン、例えばインターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ及びリバビリンコンボパック、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−１Ａ、インターフェロンβ−１Ｂ（ベータセロン）；間欠性跛行治療薬、例えばシロスタゾール及びペントキシフィリン；免疫付与、例えばコムバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、ジフテリア・破傷風トキソイド、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、フルゾン（ｆｌｕｚｏｎｅ）、ライム病ワクチン、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ*２３；緩下剤、例えばビサコジル、カスカラ、ドクサート、フリートホスホソーダ（ｆｌｅｅｔ ｐｈｏｓｐｈｏ−ｓｏｄａ）、グリセリン、ラカルトース（Ｌａｃａｌｕｔｏｓｅ）、ルビプロストン、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ＭＯＭ、鉱物油、ペリコレース（Ｐｅｒｉｃｏｌａｃｅ）、サイリウム及びセンナ；低分子量ヘパリン、例えばダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクス；マクロライド、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシン；マグネシウム、例えばマグネシウム塩；
【００４９】
片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カフェルゴット（登録商標）、カフェルゴット（登録商標）、ジヒドロエルゴタミン及びマイドリン（登録商標）；口・唇治療薬、例えばアンレキサノクス、ベンゾカイン、カルバミド、過酸化物、ケナログ（オラベース（登録商標）中）、フェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ニスタチン、ペンシクロビル、ドコサノール、ゲルクレール（Ｇｅｌｃｌａｉｒ）、リドカイン（粘稠）、ＢＭＸカクテル、ピロカルピン及び人工唾液；多発性硬化症治療薬、例えばグラチラマー、インターフェロンβ−１Ａ及びインターフェロンβ−１Ｂ；筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリスプロドール、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン；鼻治療薬、例えばアゼラスチン、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロモリン、酢酸デスモプレシン、フルニソリド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、モメタゾン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、生理食塩水点鼻薬、スマトリプタン、トリアムシノロン及びゾルミトリプタン；泌尿器科治療薬、例えばベラドンナ及びアヘン、フラボキサート、ヒヨスチアミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン及びトロスピウム；神経筋遮断薬、例えばアトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、ベクロニウム、ミバクリウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、アトラクリウム、シサトラクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ドキサクリウム、ピペクロニウム及びツボクラリン；硝酸塩、例えば二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン軟膏、ニトロビッド（Ｎｉｔｒｏｂｉｄ）及びニトログリセリン（経皮）；ＮＳＡＩＤ、例えばオルソテック、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメンチンジフルニサルサルサラートメロキシカム、ピロキシカム、ナブメトンフルルピブロフェン、イブプロペン（Ｉｂｕｐｒｏｐｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ；眼科治療薬、例えばプロパラカイン、テトラカイン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリスポリン（Ｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ、登録商標）、ポリトリム（Ｐｏｌｙｔｒｉｍ）、スルファセタミド、トブラマイシン、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ、登録商標）、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ、登録商標）、マキシトロル（Ｍａｘｉｔｒｏｌ、登録商標）、プレドＧ（登録商標）及びトブラデックス（Ｔｏｂｒａｄｅｘ、登録商標）、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾン、リメキソロン、アゼラスチン、クロモリンナトリウム、エメダスチン、エピナスチン、フマル酸ケトチフェン点眼液０．０２５％、レボカバスチン、ロドキサミドトロメタミン、ナファゾリン、ナフコン−Ａ（登録商標）、ネドクロミル、オロパタジン、ペミロラスト、ベタキソロール、ベタキソロール、レボブノロール、チモロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ピロカルピン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、アプラクロニジン、ブリモニジン、コソプト（登録商標）及びコソプト（登録商標）、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、フェニレフリン、フェニレフリン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン及びケトロラク；耳治療薬、例えばオーラルガン（Ａｕｒａｌｇａｎ、登録商標）、過酸化カルバミド、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、シプロフロキサシン及びヒドロコルチゾン、コルチスポリン（Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ、登録商標）、オフロキサシン、トリエタノールアミン及びボソルオティック（Ｖｏｓｏｌ Ｏｔｉｃ、登録商標）；オピエート、例えばコデインフェンタニルヒドロコドンヒドロコドン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、キシコドン、プロポキシフェン、ダルフォン（登録商標）、フィオリセット、フィオリナール、ソーマ（Ｓｏｍａ）化合物、トラマドール、アネクスシア（Ａｎｅｘｓｉａ）、ダルボセット、ダルフォン化合物、ローセット、ロータブ、パーコセット、ペルコダン、ロキシセット（Ｒｏｘｉｃｅｔ）、タイレノール（コデイン含有）、タイロックス（Ｔｙｌｏｘ）、バイコディン、ワイジェシック（Ｗｙｇｅｓｉｃ）、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、ナルメフェンナロキソン、サボキソン（登録商標）及びジコノチド；パーキンソン病治療薬、例えばアマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、シネメット（登録商標）、トルカポン及びトリヘキシフェニジル；
【００５０】
ＰＣＡ−患者管理鎮痛法、例えばフェンタニル、ヒドロモルホン、メペリジン及びモルヒネ；ペニシリン、例えばアンピシリン、アンピシリン／スルバクタム、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラネート、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン及びチカルシリン／クラブラネート；ホスフェート補充、例えばＫ−Ｐｈｏｓ（登録商標）ニュートラルタブレット（Ｎｅｕｔｒａｌ Ｔａｂｌｅｔ）、Ｋ−ＰＨＯＳ（登録商標）オリジナル、ニュートラ−Ｐｈｏｓ（Ｎｅｕｔｒａ−Ｐｈｏｓ、登録商標）；カリウム補充、例えばＫ−ＬＯＲ、Ｋｌｏｒ−Ｃｏｎ（登録商標）、カリウム不足；前立腺がん治療薬、例えばビカルタミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド及びニルタミド；プロトンポンプ阻害薬、例えばエソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールナトリウム；乾癬治療薬、例えばアシトレチン、アレファセプト、アントラリン、カルシポトリエン、エファリズマブ及びタザロテン；腎不全治療薬、例えば水酸化アルミニウム、酢酸カルシウム、カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール、グルコン酸鉄ナトリウム、パリカルシトール及びセベラマー；肺治療薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、ホルモテロール、サルメテロール、アドベア（Ａｄｖａｉｒ、登録商標）、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ、登録商標）、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、モンテルカストシングレア（Ｓｉｎｇｌａｉｒ、登録商標）、ザフィルルカスト、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アセチルシステイン及びアミノフィリン／テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）；疾患修飾薬、例えばアダリムマブ、アナキンラ、オラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート及びスルファサラジン；ＨＭＧ ＣＯＡ還元酵素阻害薬、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アドビコール（Ａｄｖｉｃｏｒ、登録商標）、バイトリン（Ｖｙｔｏｒｉｎ、登録商標）及びエゼチミブ；刺激薬、例えば、アトモキセチン、ベンズフェタミン、カフェイン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンジメトリジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒｉｚｉｎｅ）、フェンテルミン及びシブトラミン；テトラサイクリン、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサクリン；血栓溶解薬、例えばアルテプラーゼ；抗甲状腺薬、例えばメチマゾール及びプロピルチオウラシル；毒性学関係治療薬、例えばアセチルシステイン、チャコール、デフェロキサミン、ジゴキシン免疫ｆａｂ、フルマゼニル、フォメピゾール、メチレンブルー、ナロキソン、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム及びソルビトール；抗マイコバクテリア薬、例えばエタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファメート（Ｒｉｆａｍａｔｅ）、リファンピン、リファペンチン及びリファタール；局所用製品、例えばアリトレチノイン、ベカプレルミン、カラミン、カプサイシン、ドキセピン、リドカイン／プリロカイン、フルオロウラシル、マソプロコール、ピメクロリムス、硫化セレン及びタクロリムス；局所抗ウィルス薬、例えばアシクロビル、ドコサノール、イミキモド、ペンシクロビル、ポドフィロックス及びポドフィリン；局所抗菌薬、例えばバシトラシン、メトロニダゾール、ムピロシン、バシトラシン／ネオマイシン／ポリミキシン、バシトラシン／ポリミキシン及びスルファジアジン銀；局所抗真菌薬、例えばブテナフィン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、オキシコナゾール、テルビナフィン及びトルナフタート；局所抗寄生虫薬、例えばクロタミトン、リンデン、ペルメトリン、ピレトリン及びピペロニルブトキシド；局所熱傷治療薬、例えば酢酸マフェニド、スルファジアジン銀；局所コルチコステロイド、例えばジプロピル酸アクロメタゾン、デソニド、フルシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロン、アムシノニド、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デスオキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン及びプロピオン酸ハロベタゾール；泌尿器科治療薬、例えばペントサンポリサルフェート、ベタネコール（Ｂｅｔｈａｎｅｃｏｌ）及びフェナゾピリジン；膣治療薬、例えばクリンダマイシン、メトロニダゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、テルコナゾール及びチオコナゾール；血管拡張薬、例えばメシル酸フェノルドパム、ヒドララジン、ネシリチド、ニカルジピン、ニトログリセリン及びニトロプルシドナトリウム；並びに昇圧剤及び変力薬、例えばドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イナムリノン（ｉｎａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン、ノルエピネフリン、フェニレフリン及びバソプレシンが含まれる。
【００５１】
食品又は機能性食品生理活性物質の例には、限定するものではないが、健康状態の変化に関与する食品又は栄養補助食品の構成成分が含まれ、例えば植物、特には果物及び野菜の成分、例えばイソフラボン及びフィトエストロゲンを含有する大豆、抗ガン特性を有し得るリコピンを含有するトマト、抗酸化剤として作用し得るアントシアニン等のフラボノイドを含有するブルーベリー、ラズベリー等のベリー類、抗ガン特性を有し得る没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）を含有する緑茶、赤ブドウ生産品の抗酸化剤としてのリスベラトロール、水溶性食物繊維生産物（例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種子外皮、ガン予防薬としてのブロッコリ（スルホラファン）、動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド））である。フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁のαリノレン酸、抽出物、例えば朝鮮人参、にんにく油等。生物学的生理活性物質の例には、限定するものではないが、健康に有益な効果を及ぼすと実証された（例えば、植物ステロールのコレステロール降下作用）又は潜在的にそうであるとされる植物中の生物学的に有効な物質、すなわち、植物化学物質又は植物性栄養素、特には葉、茎、根、塊茎、芽、果実、種子及び花並びに植物由来食品及び飲料（茶、コーヒー、アルコール飲料等）における植物化学物質、例えば茶、ワイン、タマネギ、リンゴ及びベリー類を含む多種多様な植物由来食品に見られるフラボノイド、アブラナ科の野菜のグルコシノレート、例えば茶及びコーヒー中のフェノール酸、赤色、緑色及びオレンジ色の果物及び野菜に含まれるカロテノイド（一部はビタミンＡの前駆体）が含まれる。
【００５２】
抗原生理活性物質の例には、限定するものではないが、外因性抗原、内因性抗原、自己抗原及び腫瘍抗原が含まれる。外因性抗原は、外部から、例えば吸入、経口摂取又は注入によって体内に侵入した抗原である。エンドサイトーシス又は貪食によって、これらの抗原は抗原提示細胞（ＡＰＣ）に取り込まれ、フラグメントへと処理される。次に、ＡＰＣは、その表面上のクラスＩＩ組織適合性分子を使用してこれらのフラグメントをＴヘルパー細胞（ＣＤ４+）に提示する。一部のＴ細胞はペプチド：ＭＨＣ複合体に特異的である。Ｔ細胞は活性化され、サイトカインの分泌を開始する。サイトカインは、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、抗体分泌Ｂ細胞、マクロファージ及びその他の粒子を活性化することができる物質である。内因性抗原は、正常な細胞代謝の結果として又はウィルス若しくは細胞内細菌感染によって細胞内で産生される抗原である。次に、フラグメントはＭＨＣクラスＩ分子との複合体の細胞表面上で提示される。活性化された細胞傷害性ＣＤ８+細胞がこれらを認識したら、Ｔ細胞は、感染細胞の溶解又はアポトーシスを引き起こす様々な毒素の分泌を開始する。細胞傷害性細胞が自己タンパク質を提示しているだけの細胞を殺さないようにするために、自己反応性Ｔ細胞は、免疫寛容の結果、レパートリーから除去される（ネガティブセレクションとしても知られる）。抗原にはゼノジニック（異種間）抗原、自己抗原及びイディオタイプ抗原又はアロジェニック（相同）抗原が含まれる。自己抗原は通常、特定の自己免疫疾患を患っている患者の免疫系によって認識される正常なタンパク質又はタンパク質の複合体（及び場合によってはＤＮＡ又はＲＮＡ）である。これらの抗原は、正常な条件下において、免疫系の標的であるべきではないが、主に遺伝的及び環境的な要因により、このような抗原への正常な免疫寛容がこれらの患者では失われる。腫瘍抗原又は新生抗原は、腫瘍細胞の表面上のＭＨＣＩ又はＭＨＣＩＩ分子によって提示される抗原である。これらの抗原は腫瘍細胞によって提示されることもあるが、正常な細胞では決して提示されない。この場合、これらは腫瘍特異性抗原（ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ：ＴＳＡ）と称され、一般に、腫瘍特異性の変異から生じる。より一般的なものは、腫瘍細胞及び正常細胞によって提示される抗原であり、腫瘍関連抗原（ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ：ＴＡＡ）と称される。これらの抗原を認識する細胞傷害性Ｔリンパ球は、増殖又は転移する前に腫瘍細胞を破壊することができる。腫瘍抗原は、例えば変異受容体の形態で腫瘍の表面に存在することもあり、この場合、Ｂ細胞によって認識される。
【００５３】
植物生理活性物質の例には、限定するものではないが、ＰＭＩ−００４（２型糖尿病用の先端植物製剤。（１）脂肪細胞中で、アディポネクチン分泌を増大させる、（２）肝臓において、ＰＥＰＣＫ発現を低下させる、（３）筋細胞において、インシュリン受容体経路を介した細胞間信号伝達を向上させ、グルコース取り込み、グリコーゲンシンターゼ及びグリコーゲン蓄積を上昇させるマルチメカニズム生理活性を示す）、ＰＭＩ−００５（植物生理活性物質。一般的な野菜に由来する。多種多様な炎症性サイトカイン（ａ−ＴＮＦ、ｉ−ＮＯＳ、ＩＬ−１ｂ、ＣＯＸ−２を含む）の遺伝子発現を阻害する）。現在、ヒトによる骨関節炎における臨床治験が行なわれている。敗血症の患者の管理の場合のような重症及び／又は重篤な炎症状態の管理にも有用である可能性がある）、ＰＭＩ−００６（植物生理活性物質。香辛料由来。多種多様な炎症関連酵素（ａ−ＴＮＦ及びＣＯＸ−２を含む）を阻害する。脂質及びグルコース代謝の両方に関連した多種多様な新規の生理活性も有する（ＲＸＲ受容体））、ＰＭＩ−００７（強力な中枢作用性の植物食欲抑制剤。独自の中枢経路を介して、ＡＴＰ含有量／産生を上昇させることにより栄養検知視床下部ニューロンにおいて作用する。典型的なＣＮＳ食欲抑制剤の副作用を伴うことのない強力な食欲低下作用を有する。前臨床データは、この物質が動物モデルにおいて食欲を抑制し且つ体重を減少させることを示しており、ヒトにおける有効性の臨床的なエビデンスを裏付けている）、ＰＭＩ−００８（植物生理活性物質。農業廃棄物処理流れ由来。脂肪の蓄積／吸収を阻害し、ＰＬ、ＬＰＬ及びＨＳＬを含む多種多様なリパーゼとの相互作用を通して体重の減少を促進する）及びＰＭＩ−０１６（強力な植物由来タンパク質同化性／エルゴジェニックな物質。男性ホルモンによる副作用がない。ガン及びＡＩＤＳの両方並びに全般的な老化（筋肉減少症）に関連したものを含めた多種多様なヒト筋消耗障害に使用することができる。この物質は、筋細胞におけるタンパク質合成を誘発し（ＩＧＦと同様）タンパク質の変性の軽減を促進すると判明している。また、成長ホルモンの遺伝子転写を向上させ、ユビキチンタンパク質リガーゼ遺伝子転写を低下させることも判明している。ＰＭＩ−０１６は、タンパク質同化ステロイドとは対照的に、テストステロン受容体に結合しない）が含まれる。
【００５４】
ＦＤＡは、薬物を「疾患を完全治癒させる、治療できる、緩和する若しくは防止する又は人体の構造又は機能に作用する」生成物として定義している。化粧品は、ＦＤＡによって、「清浄にし、美化し、魅力を増大させ又は外見を変化させるための・・・・人体に塗り込まれ、注がれ、振り掛けられ若しくは噴霧され、導入され又は別の形で適用されることが意図された物品」と定義される。薬用化粧品は両方の群の特性を有するが、ＦＤＡは薬用化粧品を化粧品の定義下で一括しており、別のカテゴリーとしては認識されていない。薬用化粧品はＦＤＡの薬物の定義には含まれないため、ＦＤＡの規制、制約、試験の対象にもならない。
【００５５】
本発明の組成物は、ＰＥＯ、可塑剤又はポリカルボフィルの存在を必要としない。
【００５６】
非水性で押出可能な組成物は、粘膜吸収促進剤（ｍｕｃｏｓａｌ ａｂｓｏｒｂｉｎｇ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、すなわち粘膜、粘膜コーティング及び上皮を通しての吸収を促進する物質（「浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）」又は「透過性促進剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）」としても知られる。米国特許出願公開第２００６／０２５７４６３号明細書を参照のこと）も含むことができる。粘膜吸収促進剤は、限定するものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、ベンズアルコミンクロリド（ｂｅｎｚａｌｋｏｍｉｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルペリジウムクロリド（ｃｅｔｙｌｐｅｒｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルメチルアンモニウムブロミド、硫酸デキストラン、ラウリン酸、ラウリン酸／プロピレングリコール、リソホスファチルコリン（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｌｃｈｏｌｉｎｅ）、メントール、サリチル酸メトキシ、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム、ナトリウムグリコレーテッド（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅｄ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド及び多種多様なアルキルグリコシド又は、米国特許出願公開第２００６／０２５７４６３号明細書に記載されるように、胆汁酸塩、例えばデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム及びグリココール酸ナトリウム、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、ポリソルベート８０、ラウレス−９、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル（例えばＢＲＩＪ（登録商標）シリーズ、ＭＹＲＪ（登録商標）シリーズ）、安息香酸（例えばサリチル酸ナトリウム、サリチル酸メトキシ）、脂肪酸（例えばラウリン酸、オレイン酸、ウンデカン酸、オレイン酸メチル）、脂肪アルコール（例えばオクタノール、ノナノール、ラウロカプラム（Ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、ポリオール、プロピレングリコール、グリセリン）、シクロデキストリン、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、ドデシルメチルスルホキシド）、テルペン（例えばメントール、チモール、リモネン）、尿素、キトサン並びにその他の天然及び合成ポリマーを含んでいてよい。好ましくは、粘膜吸収促進剤はポリオール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、マルチトール、ソルビトール等又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）である。
【００５７】
加えて、必要に応じて０．１〜１０％、好ましくは０．１〜５％、より好ましくは０．１〜３％のＰＥＧをこの混合物に添加して粘膜層への浸透を支援することができる。
【００５８】
使用者による生理活性物質の吸収を改善するために、非水性で押出可能な組成物が、所定の生理活性物質の吸収に合わせて最適化されたｐＨを有することが好ましい。緩衝剤を使用してｐＨを制御してもよく、緩衝剤には、限定するものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びいずれのその他同様の緩衝系が含まれる。緩衝系を、使用中の唾液の作用を考慮に入れて製品のｐＨを動的に制御（すなわち、動的緩衝系）するように設計してもよい。好ましいｐＨを得るための緩衝系の例には、第二リン酸ナトリウム及び第一リン酸ナトリウムが含まれる。両方共、ＦＤＡに使用を承認された緩衝材料であり、不活性成分リストに記載されている。一例が、ｐＨ７〜８で増強されるニコチン吸収である。例えば、ｐＨ７の場合、第一リン酸ナトリウム／第二リン酸ナトリウムの比は４．６／８．６、ｐＨ７．５の場合、第一リン酸ナトリウム／第二リン酸ナトリウムの比は１．９／１１．９、ｐＨ８．０の場合、第一リン酸ナトリウム／第二リン酸ナトリウムの比は０．６／１３．４となり得る。これらの比は数学的に計算した緩衝剤の数値であり、処方に添加されるその他の成分に応じて調節する必要がある。頬粘膜上でのスラブ剤形の設定溶解時間に合わせて比を調節する必要もある。これは唾液のｐＨは約６．８となるが、口内では量が多いことから唾液のｐＨがより塩基性となることがあるからである。従って、唾液は口内で新たに入れ替わるため、この動的緩衝の範囲は、１回分のスラブにおいて緩衝剤の量によって調節される。
【００５９】
また、非水性で押出可能な組成物に、任意で、甘味料（スクラロース等）及び／又は香味料（例えば、ペパーミント、チェリー、バーボン、ラム、スモーキーローズ、スイートブラウン＆スパイシー、ウィンターグリーン、クールミント、ベルガモット、シトラミント、カンゾウ）を含めることができる。適した香味添加物は、Ｕｎｇｅｒｅｒ＆Ｃｏｍｐａｎｙ又はメリーランド州エルダーズバーグのＴｏｂａｃｃｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．から市販されている。殆どの香味料は、好ましくは、溶媒としてエチルアルコールを使用しているか、溶媒不使用である。
【００６０】
非水性で押出可能な組成物において可塑剤は必要とされていないが、可塑剤を含むこともできる。可塑剤は、熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で又は存在しないとされるほどに低い量で存在し得る。可塑剤は、限定するものではないが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、可食性ポリオール、グリセロール、ポリオール、マルチトール、イソマルト及び還元糖の少なくとも１種となり得る。特定の可塑剤の使用により粘膜付着性が上昇し（例えば、ポリプロピレングリコール又はグリセリン）、可塑剤はこれを目的として使用され得る。キトサンを使用することができる。キトサン含有量の高いこの材料を創傷に使用し、赤血球に血餅を形成させることによって止血することができる。これは押出シート材料の局所使用を代表する。
【００６１】
着色料を任意で添加することができる。最高で５質量％の二酸化チタンの使用により、白色又は淡色の製品が得られる。その他の可食性顔料、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ赤色４０号を使用してもよい。
【００６２】
加えて、特に生理活性成分の水分含有量が極めて高い場合、最高１０％、好ましくは３〜５％の許容可能なシリケートを使用することにより組成物の流動性及び均一な処理を促進することができる。
【００６３】
本発明の意図は、簡便な剤形を形成するだけでなく、より良好な薬物吸収（すなわち、改善された薬物動態）により臨床的な利益が得られる剤形を形成することである。このような改善は、より早い効果の発現、より遅い効果の発現、持続放出、その他の送達ビヒクルより所定の用量に対して高い薬物吸収率、低用量、副作用の軽減等の形をとる。これを達成する１つのやりかたが、剤形の表面領域を粘膜と接触させて薬物を吸収させるための口腔粘膜の利用である。また、剤形の溶解速度も、薬物の放出の制御にとって重要である。粘膜を経由させた送達のためのシート剤形の採用により、舌下錠等の伝統的な剤形と比較すると、薬物の接触表面積が上昇する。粘膜を経由させた送達により、生理活性物質は、消化管による有効成分の通常の初回通過効果を回避することができる（従って、消化管における薬物の放出に関連した肝臓での代謝を回避する）。本発明者は、厚さ０．２５ｍｍ〜２．５ｍｍ（１０〜１００ミル）の非水性でウェットキャスティングによらない押出製品を製造することによって有効成分の緩やかな放出を可能にする。後にわかることだが、この製品の厚さを変更し、多種多様なポリマーと組み合わせることにより、吸収時間の長さを制御することが可能である（持続放出）。また、特定のポリマー及びその他の賦形剤の使用により、この製品は粘膜付着性が極めて高くなり、使用者の頬側口腔（buccal cavity）、場合によっては舌下に迅速に付着する。加えて、イオン交換塩をこれらの生理活性物質に加えることよって、薬物の不快な味をマスクすることができる。イオン交換樹脂／薬物の組み合わせを追加して又は代替的に使用することによって、有効成分の分子分散を引き起こしても、有効成分のナノ粒子分散を引き起こしても、或いは薬物の持続放出を支援してもよい。
【００６４】
重要な点は、速溶性薄肉フィルム剤形におけるイオン交換樹脂の使用が、米国特許第７０６７１１６号明細書に記載されるように、味のマスキング及び薄肉フィルムに限定されてきたことである。このような樹脂酸塩の小さい粒径は薄肉フィルム用途に特に望ましいものの、ある量の樹脂酸塩材料に対するその相対的に低い薬物含有量は、本願で論じる薄肉フィルム特有の薬物負荷の限界により、薄肉フィルムにおける樹脂酸塩技術の採用を困難なものとする。これが、薄肉フィルムでの使用において、米国特許第７０６７１１６号が薬物／樹脂の関係を比３：１及び１：３と請求している理由である。この文献のフィルムは、３倍を超えて成分を担持する能力を有さない。
【００６５】
口内で溶解する不快な味の薬物の味のマスキングには２つの慣用の方法がある。コーティングとイオン交換である。ここで、伝統的な水性キャストフィルムにおいては、どちらも採用することができるが、体積の問題によりどちらの場合も最適化ができない。出願人は、押出シートについて味のマスキング又は持続放出が教示された例を知らない。その他のプロセスと同様に、押出成形プロセスのパラメータ（温度及びせん断力）には独自の難題が伴う。出願人は、本願において、ホットメルト押出プロセスに合った相補的な味のマスキング及び持続放出の利用の仕方について教示する。しかしながら、押出成形では極めて独特の問題が生じる。従って、押出成形において、イオン交換及びシクロデキストリンは高せん断力に耐え得る唯一の方法の２つである。これは、ある意味、イオン交換及びシクロデキストリンにおいて、プロセスの最中に有効成分の大部分が閉じ込められるからである。押出成形において、コーティングサイズはキャストフィルムと同じようには限定要素とならない。また、押出成形において、イオン交換及びシクロデキストリンは、使用できる２つの追加の技術である。
【００６６】
ここで、有効成分の分子放出（交換樹脂との分子反応による）、ナノサイズの有効成分の放出及び徐放（交換樹脂との結合の強度に依存する）もイオン交換の更なる利点である。
【００６７】
本発明は、味のマスキングを必要とする限り、全ての主要な治療カテゴリにおける薬剤（植物成分を含む）の味のマスキングに使用することができる。また、全ての主要な治療カテゴリにおいて、分子サイズ又はナノサイズの有効成分が、より効率的な取り込みのために望ましい。加えて、本発明によって、所定の化合物の持続放出がもたらされる。最後に、本発明は、主として低用量の使用が可能なことにより、副作用を最小限に抑えることができる。
【００６８】
本発明のシートでの使用が好ましいイオン交換樹脂は非水溶性であり、またイオン性又は適当なｐＨ条件下でイオン化可能な共有結合官能基を含有する薬理学的に不活性な有機又は無機マトリックスから成る。有機マトリックスは合成であっても（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマー又はコポリマー）、部分合成（例えば、変性セルロース及びデキストラン）であってもよい。無機マトリックスは、例えば、イオン基の追加により変性されたシリカゲルの場合もある。共有結合イオン基は強酸性（例えば、スルホン酸）、弱酸性（例えば、カルボン酸）、強塩基性（例えば、第四級アンモニウム）、弱塩基性（例えば、一級アミン）又は酸性基と塩基性基との組み合わせであってもよい。一般に、イオン交換クロマトグラフィにおける使用及び水の脱イオン化等の用途に適したタイプのイオン交換体は、徐放性製剤における使用に適している。このようなイオン交換体は、限定するものではないが、Ｈ．Ｆ．Ｗａｌｔｏｎの“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ”に記載のものであってもよく（３１２〜３４３頁）、この文献の内容は参照により全て本願に導入される。本発明で有用なイオン交換樹脂は、１グラムあたり約６ミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）未満、好ましくは約５．５ｍｅｑ／ｇ未満の交換容量を有する。
【００６９】
樹脂は、ポリスチレンの架橋が可能な二官能性化合物から選択される架橋剤で架橋され、そのような化合物は当該分野で周知である。好ましくは、架橋剤は、ジビニル又はポリビニル化合物である。最も好ましくは、架橋剤はジビニルベンゼンである。樹脂は、全樹脂に対して約３〜約２０質量％、好ましくは約４〜約１６質量％、より好ましくは約６〜約１０質量％、最も好ましくは約８質量％まで架橋される。樹脂は、架橋剤によって当該分野で周知の手段によって架橋される。
【００７０】
イオン交換樹脂のサイズは、好ましくは約２０〜約２００マイクロメートルの範囲内におさまるべきである。粒子サイズが実質的に下限を下回ると、処理の全ての工程において取り扱いが困難になる。粒子サイズが実質的に上限を上回ると（例えば、球状で直径が最高約１０００マイクロメートルの市販のイオン交換樹脂）、液状の剤形では感触がざらざらとしたものになり、乾燥・水和サイクルに供すると砕ける傾向が強い。
【００７１】
本発明において有用な代表的な樹脂には、アンバーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ）ＩＲＰ−６９（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手）及びダウ（Ｄｏｗ）ＸＹＳ−４００１０．００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手）が含まれる。これらは共に、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンから成るスルホン化ポリマーであり、イオン交換容量は乾燥樹脂の約４．５〜５．５ｍｅｑ／ｇである（Ｈ＋／−形）。その本質的な違いは、物理形態にある。アンバーライトＩＲＰ−６９は、４７〜１４９マイクロメートルのサイズ範囲の不規則な形状の粒子を含み、アンバーライトＩＲＰ−１２０の大粒径親粒子を粉砕することによって製造される。ダウＸＹＳ−４００１０．００製品は、４５〜１５０マイクロメートルのサイズ範囲の球状粒子を含む。別の有用な交換樹脂であるダウＸＹＳ−４００１３．００は、８％のジビニルベンゼンで架橋され且つ第四級アンモニウム基で官能化されたポリスチレンから成るポリマーであり、そのイオン交換容量は通常、乾燥樹脂の約３〜４ｍｅｑ／ｇの範囲内である。
【００７２】
最も好ましい樹脂はアンバーライトＩＲＰ−６９である。しかしながら、好ましさがより低い実施形態において、味のマスキング剤はイオン交換樹脂である必要はない。これらの実施形態において、味のマスキング剤は、例えば三ケイ酸マグネシウムである。例えば、Ｐｅｔｅｒｓらの米国特許番号第４６５０６６３号明細書及び第４５８１２３２号明細書を参照のこと。味は、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）等のポリマー及び／又はエチルエルロース等のセルロース系材料によってマスクすることもできる。
【００７３】
生理活性物質のイオン交換樹脂に対する比又は樹脂の生理活性物質に対する比は、１：１００未満、例えば０．１：１００〜１００：０．１と様々である。
【００７４】
しかしながら、イオン交換生理活性物質／樹脂の組み合わせはその他多くの機能を有しており、主として生理活性物質をその分子状態で放出することによって生理活性物質の吸収を強化する。スラブ剤形は、薄肉フィルムとは異なり、はるかに多量の物質を担持することができるため、経口溶解性持続放出性剤形において初めて、必要に応じた比での及び高用量の薬物におけるこの組み合わせの使用を可能にする。このことは、米国特許第７０６７１１６号における比の限界に着目することによって、帰納的に見てとることができる。加えて、スラブの担持能によって、このバッカル剤形による浸透／吸収促進剤等（例えば、シクロデキストリン又はｐｅｒｓｃｕｔｏｌ等）の担持、ひいては溶解性が悪い生理活性物質の使用の支援が可能になる。
【００７５】
薬物／イオン交換樹脂酸塩複合体による持続放出又は徐放の達成に加えて、持続放出は、生理活性物質含有マトリックスそれ自体の溶解を変化させることによって達成することができる。実施例において見てとれるように、単層製品が崩壊時間と共に教示されている。このような崩壊時間は、不溶性層を含む多層製品とすることによって及び組成物中への不溶性材料の添加によって延長することができる。しかしながら、その簡にして要を得た処理の単純さにより、本発明の好ましい実施形態は単層シートである。
【００７６】
味をマスキングするための通常のコーティング並びに味のマスキング及び徐放のための伝統的な封入技法も使用し得る。
【００７７】
上述の非水性組成物は、以下でより十分に説明されるように、押出成形又はホットメルト成形によって、シート又はスラブを含む医薬品に形成することができ、シートは、少なくとも１種の熱可塑性ポリマーを含むマトリックス及びそのマトリックス中に分散された生理活性成分を含み、このマトリックスは使用者の口腔粘膜上で可溶性であり、使用者への生理活性成分の持続的な放出がもたらされる。
【００７８】
医薬品は、折り畳んだ状態でも折り畳んでいない状態でも、使用者の粘膜、例えば使用者の頬粘膜、口蓋粘膜、舌下粘膜、歯肉粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜、膣粘膜上に置きやすい形状を有するスラブの形態にすることができ、例えば矩形又は円形である。加えて、スラブを半分に折り曲げてＶ型構造にしてもよく、これにより粘膜上で所定の場所に留まりやすくなり、人によっては好まれる。加えて、製品を１度か２度噛んでから粘膜に接触させたまま「留める（ｐａｒｋｅｄ）」ことができる。
【００７９】
シートと頬粘膜との持続的な接触を通した、頬を経由した薬剤の送達の有効性は、薬物であるニコチンを送達するためのタバコ含有シートの使用によって実証された。負荷量２５％のシート状のタバコを置くことにより（総タバコ量７５ｍｇ、大表面積、頬での溶解に約４５分要した）、両方の慣用の無煙タバコ製品の場合の５倍を超えるニコチン吸収が達成され、またピーク血漿中ニコチン濃度は２ｍｇニコチンポリクリレックス（ｐｏｌｉｃｒｉｌｅｘ）チューイングガム（このようなガムは、７５ｍｇのタバコ中に含まれると一般に理解されるものとほぼ同じ量又は若干多いニコチンを含有する）より５０％近く高かった。吸収におけるこの大きな違いは、基準製品である薬用ガムによる送達よりシート剤形のほうが優れていることに起因する。
【００８０】
シート剤形に形成する際、可塑剤の必要性を回避することが可能である。柔軟性を可塑剤に依存しているシートには物理的安定性の問題が生じる可能性がある。可塑剤は、場合によって、時間の経過と共に揮発する傾向があり、その結果製品の柔軟性が低下するからである。可塑剤の損失を防止するためには、物理的安定性をその製品の寿命を通して維持するために、高価なバリア包装及びより短い保存寿命等の予防策を必要とする場合がある。
【００８１】
シート組成物における過剰な粘着を回避することが更に望ましい。このような組成物は典型的には製造後の最終包装前に巻き上げられるため、粘着性が過剰だと支持体を使用してロールの製品層を分離する必要がある。支持体それ自体のコストに加え、包装中の支持体からのシートロールの剥離は問題となる恐れがある。従って、非粘着性の組成物及び製品が望ましい。
【００８２】
本発明は経口使用に限定されず、局所的、膣経由、直腸経由及び体内で使用してもよい。例えば、キトサンを含有するシートを押出成形することができる。キトサン含有量の高いこの材料を創傷に使用して、赤血球に血餅を形成させることにより止血することができる。この材料は、この押出シートの総負荷容量により、かなりの量のベンゾカイン又はリドカインを含有することもできる。これは押出シートの更に別の局所使用である。
【００８３】
効率的な包装作業のために、医薬品シートは、好ましくは、少なくとも０．９ｋｇ（２ポンド）、好ましくは１．８１ｋｇ（４ポンド）の引張強さ（以下の実施例に記載の張力／引裂試験に従って測定）を有する。
【００８４】
医薬品シートは、好ましくは、±１０％、より好ましくは±５％の範囲の含量均一性を有する。すなわち、シートの厚さ及び生理活性物質含有量は、シートの平均厚さと比較した場合、好ましくは最高で±１０％、より好ましくは±５％、最も好ましくは２％、その全表面領域に亘って変動する。シートは、多数の異なるやり方で包装することができ、その幾つかは当業者に明白である。
【００８５】
適切に混合し、構成成分が分離しないようにするためには、シートの含量均一性にとってスクリューの設計が重要であることが当業者なら理解できる。
【００８６】
処理温度は使用するポリマーのタイプ、押出機で採用する圧力、押出機内での移動時間及び最終混合物の粘度に関係する。記載の実施例において、温度は６０．０℃〜１７６．７℃（１４０Ｆ〜３５０Ｆ）であり、曝露時間は通常３分未満、好ましくは２分未満、最も好ましくは９０秒未満である。
【００８７】
生理活性製品の一包装実施形態は、必要に応じてチャイルドガードを付けた又は付けない容器等の個々のパウチへの包装である。パウチ内での各投与単位の粘着又はべたつきを防止する方法として、必要なら、可食性粉末材料の粒子をシートに振りかけても又は撒いてもよい。このように粒子を撒くことは、ロールストックの製造中又は最終的な切断及び包装中に行なってもよい。いずれの可食性で非干渉性の非吸湿性の粉末材料を使用してもよい。シートの起伏をつけた表面もまた、付着防止手段として使用し役立てることができる。
【００８８】
現在、トリアミニック（Ｔｒｉａｍｉｎｉｃ、登録商標）ブランドの名でＮｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈによって市販のストリップ製品と同様の個別の小袋にこの包装を見ることができ、或いはＣａｒｄｉｎａｌ Ｈｅａｌｔｈのデルパウチ（Ｄｅｌｐｏｕｃｈ、登録商標）個別ホイル小袋を使用する。このような小袋の多種多様な例が、現在市販され、多種多様な薄肉フィルム製剤で使用されており、Ｐｆｉｚｅｒのベナドリル（登録商標）、Ｆｌｅｅｔ Ｌａｂｓのペディアラックス（登録商標）ストリップ、ＧＳＫのブリーズライト抗いびきストリップ（登録商標）及びＧａｓ−Ｘ（ｒ）ストリップが含まれる。従って、単回使用パッケージは、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを含むことができ、シートは、使用者に生理活性物質の１回分を投与するサイズであり、またシートをその中に密封するパッケージを含む。
【００８９】
シートの粘着又は膠着を軽減するための別の方法が、滑らかな表面領域を有さないシートを製造することである。表面領域が滑らかであればあるほど、シートと容器との間の接触表面積が広くなる。反対に、表面領域が粗ければ、シートと容器との間の接触表面積が少なくなる。一般に、接触表面積におけるこのような減少により、粘着又は膠着の傾向も低下する。より粗い表面領域は、多種多様なやり方で達成することができる。例えば、十分なサイズの不溶性粒子を使用することにより最終製品につぶつぶとした質感を残すことができる。このような不溶性粒子は、原料の粒子を含む不活性成分又は有効成分であってもよい。シートの表面を、テクスチャ加工されたローラーを使用して物理的に乱してもよく、本質的には、シートの表面にエンボス加工で粗さを出す。
【００９０】
食用インクによるインクジェット印刷を使用してラベル、ブランド名又はその他の画像を製品上に印刷してもよい。
【００９１】
製品は、上記の非水性組成物のホットメルト成形又は、特に、ホットメルト押出によって製造することができる。ここで、この製品を製造するにあたって出願人が知っている最も効率的なやり方は、製品が経済的に実現可能であり且つ優れたレオロジー特性を有するものとなるようなホットメルト押出テクノロジーを使用することである。製品を、好ましくは適当な冷却ジャケット、管、ポンプ及びベントを備えた最先端の一軸又は多軸スクリュー押出機で押出成形する。組成物によっては、ベントに真空を引くことが望ましい。例えば、過剰な水分を含有する混合物を使用する場合、押出機のベントに真空を引くのが有用である。その場合、様々な風味のパッケージによって引き起こされる沸点の低下及び上昇を補うために作業温度を調節すべきである。
【００９２】
或いは、製品を、下方ホットプレート上の層（例えば、金属箔）間で溶融させ、上方ホットプレート表面でプレス成形し、所望の厚さにすることができる。金属箔を冷却液で冷却することによって製品を冷却し、製品を金属箔層から剥離することができる。その他のホットメルトシステム（ヒートガン等）を使用して組成物を溶融させてもよい。
【００９３】
しかしながら、医薬品の好ましい製造方法は、上記の非水性組成物を押出機を通して押出成形することによってこの非水性組成物の押出スラブ又はシートを形成することである。好ましくは、組成物の押出成形は、組成物内にガスを注入することなく行われる。
【００９４】
次に、押出シートを切断して複数の小さいスラブを形成し、この小さいスラブは、適当なサイズ及び形状（例えば、口内及び頬粘膜、舌粘膜、舌下粘膜又は歯肉粘膜に対する感触が心地よくなるようなサイズ及び形状）を有する。このような小片への切断は、あまりに多数の既存の切断方法を利用して行うことができ、Ｆ＆Ｇロータリーブレード積層／包装機械、ギロチン型カッター、打抜機械、Ｄｏｙｅｎ Ｍｅｄｉｐｈａｒｍの個包装製造機等が含まれる。
【００９５】
多くの場合、切断後に処分される押出シートの不要部分を、押出機の投入口にリサイクルしてもよい。例えば、包装中、製品にある程度の製品損失が生じる場合がある。例えば、ロールストックの縁をトリミングすなわち切り落として全ての製品が均一の外見を有するようにする場合がある。加えて、包装工程において廃棄物が発生する場合もある。このような製品損失分を再利用するために、製品損失分を小片に砕き、押出機内の組成物に添加してもよい。
【００９６】
再利用のためのこの方法は、矩形以外の形状の採用を可能にする。このような形状はシートから打抜くことはできるが、通常、その結果としての製品損失（理論上は、矩形の面積から１回の打抜き面積を引いたものに等しいが、実際にはもっと広い）によりウェットキャスト薄肉フィルム産業では好まれない。
【００９７】
このシステムにおいて、通常のシート屑は再利用することができるが、これはこれらのシート屑が、再押出成形の際に混ぜ入れる混合物と同じ組成を有するからであり、この結果、完成品の含量均一性が阻害されないことは指摘するに値する。しかしながら、これは必要であると期待されるものではない。混合工程における損失が実際にはないことから、非水性押出成形におけるスループット％が極めて高く、許容可能な製品の押出成形の開始に関連した損失がほとんどないからである。
【００９８】
押出シートをすぐに切断する代わりに、押出シートを芯の周りに巻いて押出シートのロールを形成してもよい。押出製品は非粘着性で、裏当てがなくても、ロールの層を互いに粘着させることなく巻くことができる。慣用のスリッタを使用してロールの軸に対して垂直にスリットを何箇所もいれて、例えば幅２．５４ｃｍ（１インチ）を有する複数のロール又はボビンを形成することができる。次に、スリッティング後のボビンを小片に切断することができる。スリッティングは、スリッティングブレードを並べたものの上に押出シートを通すことによって行なうこともでき、これによってシートはすでにスリッティングされた状態でボビンに巻かれる。このように、押出成形後でありシートを巻き上げる前に製品のスリッティングを行なう。
【００９９】
薄肉フィルム薬物送達産業で現在使用されているように、製品を識別するためのもの（ブランド名、模様を含むがこれらに限定されない）を各小片上に慣用の可食性インクジェット技術を使用して印刷してもよい。
【０１００】
より厚さのあるシートの場合、シートの外側にチューイングガム用のチクルを加えることが望ましい。これにより最初に良い味がし、口に入れやすくなる。
【０１０１】
より厚さのあるシート（例えば、０．２５ｍｍ（１０ミル）より厚く、好ましくは０．６４ｍｍ（２５ミル）より厚いシート）の場合、使用者は、チクルを加えなくても噛むことができる。より厚さのあるシートを、噛んだ後、唇又は頬のひだに留めておいてもよい。
【０１０２】
押出成形直後に、シートを少なくとも１種のローラーの一部に巻きつけてもよい。この少なくとも１種のローラーの表面は滑らかなものであっても、押出シートの片面又は両面にテクスチャ加工を提供するようテクスチャ加工されてもよい。片面又は両面のテクスチャ加工は、粘膜付着性を促進又は遅延させることができる。例えば、この少なくとも１種のローラーは、押出シートの少なくとも一方の表面に模様をつけるようにグラビアされ（graveure）てもよい。
【０１０３】
更に別の代替案においては、押出成形後、シートを二重加熱ローラーに通すことにより、ローラー間の距離に対応した完全に均一な厚さを確保する。両方のローラーを加熱すればより良好な熱伝達が得られるが、絶対に必要というわけではない。熱によりシートが粘着性になるなら、シリコーンで表面処理した又は非粘着性にした補強支持体をシートの片側又は両側に配することによりローラーへの付着を防止し、巻取スプールにすぐに巻き取ることができる。或いは、ローラーの表面を非粘着性（例えば、テフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ））にすることができる。補強支持体は、粘着性ポリマーがローラーに粘着しないようにするだけである。処理速度も改善するために、加熱／平坦化段階後にシートの温度を低下させる冷却ロールを含めてもよい。一部の熱可塑性ポリマーはより多くの可塑剤を必要とし、例えば、プルランは可塑化に２０〜３０％のグリセリンを必要とするが、それでも粘着性にならない。一方、ＨＰＣ ＬＦ等のその他のポリマーではたった３又は４％の可塑剤でも過剰な可塑化を招く。これは自然ポリマーのＴｇの問題である。ＨＰＣ ＬＦはプルランよりずっと低いＴｇを有することから、可塑剤の作用機序でありがちな分子間結合の妨害をそれほど必要としない。ＬＦポリマーは粘着性だが、これは可塑化ポリマーのＴｇが室温より低いからである。Ｔｇが例えば４５℃なら、室温では触ってもべとべとしない。しかしながら、温度が４５℃にまで上昇すると、同じポリマーが粘着性になる。これが、低押出温度ポリマーを得るためには、低Ｔｇポリマー（ＨＰＣ等）又は結晶質であり且つ低温で溶融するポリマー（ＰＥＯ等）を求めるべき理由である。
【０１０４】
場合によっては、シートの（幅方向の）一端をもう一方より厚くすることが望ましい。すなわち、基本的に楔形のシートである。これは、押出成形時に、一方をもう一方より幅広くしたダイによって簡単に達成される。
【０１０５】
押出機は一軸スクリュー押出機であってよい。本発明の一実施形態において、非水性組成物は、一軸スクリュー押出機を通して押出成形される。或いは、押出機は、非水性組成物をそのダイに一定の圧力で送り出すためのポンプを備えた二軸スクリュー押出機であってもよい。押出機は、押出機内の圧力及びシートの厚さをシートの幅方向で制御するためのギアポンプ及びコートハンガー型のダイを備えていてもよい。押出機は、作業圧力が厳格なパラメータ内に維持されるような極めて正確なフィーダを含むこともある。また、どちらの実施形態においても、βタイプのゲージにより製品厚さを常に監視することができ、また圧力制御点へのフィードバックネットワークの一部にさえすることができる。従って、押出シートの厚さは、厚さ（例えば、β）ゲージシステムを使用して押出シートの厚さを監視し、押出機への供給を行なうフィーダ及び、非水性組成物をダイに送り出すポンプの圧力を監視された厚さに基づいて制御することによって制御することができる。
【０１０６】
押出機のダイには、凹みによりマーク又は線を生じさせる小さなボタンを取り付けることができる。マーク又は線は、Ｖ構造としての上述の理由により使用者にシート上の折り畳みマークを示す役割を果たすことができる。好ましくは、効率的な包装作業のために、シートは、少なくとも０．９０ｋｇ（２ポンド）、好ましくは１．８１ｋｇ（４ポンド）の引張強さを有する。包装における効率とは、包装速度／生産量及び歩留まりを意味する。良好な引張強さとは、包装プロセス中にかかる引張力下でシートストックが切れないことを意味する。そのような引張力によってシートストックが切れるとダウンタイムにより生産量が低下し、また包装機械に再度シートを装填しなくてはならないことから、歩留まりも低下する。
【０１０７】
好ましくは、生理活性成分の熱への曝露を軽減するため、処理中、組成物の熱への曝露は９０秒未満である。
【０１０８】
押出成形中、超臨界流体（例えば、ＣＯ2液）を押出機に注入することにより、速溶性押出発泡スラブを作製することが可能である。
【０１０９】
本発明を、複数の押出シートから成る多層製品の製造に使用してもよい。このような多層複合体は、生理活性成分を担持する又は担持しない１つ以上の層を含む積層体である。不溶性層を含め、追加の層を使用することにより溶解速度を変化させてもよい。別の実施形態は、ｐＨを動的に制御して生理活性物質の吸収を最適化するためのｐＨ緩衝系を備えた追加の層の使用を含む。層は、組成物全体の生理活性物質含有量を上昇させるために使用されることもある。追加の層を、製造プロセス中に、先行して押出成形された層の上に直接的に押出成形しても一緒に押出成形（同時押出成形）してもよい。
【０１１０】
酵素媒介材料を組成物において使用してもよく、例えば口内の湿潤な環境においてスラブ又はシートの分解を支援するためのＣＭＣ酵素である。別の例が、含まれるでんぷんの溶解を支援するための組成物へのアミラーゼ（これは唾液中にも天然で存在する）の添加である。
【０１１１】
製品の実施形態によっては、特定の局所有効性の薬剤を使用することにより、ヒリヒリした感覚を増強することが望ましい。例えば、メントールにより、生理活性成分の効力に関連したものと似た局所的な感覚が得られる。この感覚を引き起こすことができる物質は他にもあり、例えばペパーミント、スペアミント、ウィンターグリーン及び多すぎて挙げきれないが当業者に既知のその他多くの物質である。
【０１１２】
加えて、吸収を補佐するために、シートに泡立ちを生じさせることも望ましい。
【０１１３】
押出機に入れるドライブレンドの流動性は重要である。塊がある又は凝集しやすいブレンドでは、押出成形される組成物にムラがでて不均一となる場合がある。従って、場合によっては、流動化剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）、例えばシリカ誘導体（例えば、ケイ酸カルシウム）を使用して流動性及び結果としての完成品の一様性及び均一性を向上させることが望ましい。
【０１１４】
流動性は、正しい混合技法を通しても得られる。例えば、高せん断ミキサの使用が、香味料又は原材料中の残留水分による「フィッシュアイ」又は塊の形成の防止に必要な場合がある。高せん断混合は、水分（通常、先行する原材料処理からの残留水分）を含んだ生成物を生成物混合物に添加する場合に必須である。一旦、フィッシュアイ又は塊が形成されてしまったら、それを除去するのは極めて困難であるため、最初から高せん断混合を採用しなくてはならない。一例が、多くの残留水分を有する植物生理活性成分の使用である。高せん断混合することなく添加した場合、塊が形成され、ムラのある不良なシートとなってしまう。同じ材料を高せん断混合（例えば、高速クイジナート（Ｃｕｉｓｉｎａｒｔ）ブレード型混合）しながら添加すると、塊は形成されず、シートは優れたものとなる。
【０１１５】
本発明の一態様において、生理活性製品は、図１及び図２に概略的に図示された非限定的な実施例の方法によって製造することができる。
【０１１６】
図１に示されるように、全ての固形材料を秤２で計量し、細断再利用原料とミキサーで予備混合する。香味料及び可塑剤も計量し、ブレンドミキサ４で混合することができる。ブレンドミキサー４内のブレンドを、細断再利用原料も加えることができる細断機を備えたミキサ６に加えることができ、このミキサで混合は完了する。次に混合物を完了混合物容器８内に保存することができる。
【０１１７】
水性組成物とは異なって、本発明の非水性組成物は混合し易い。非水性組成物であるということは混合体積が小さいこと及び脱ガス問題がないことを示唆する。慣用のミキサを使用してもよい。押出機への混合物の供給は、押出機及びスロットダイでの圧力を一定にするために、制御された速度（例えば、ｋｔｒｏｎｉｃミキサーを使用する）で行われなくてはならない。
【０１１８】
図２は、本発明の生理活性製品の製造方法で使用可能な押出成形プロセス／押出機１０の一例を示す概略図である。加熱ゾーン１１、冷却ゾーン１３、ダイ１５及び駆動部１９を備えた典型的な一軸スクリュー押出機が、本発明の組成物をより良好に処理するためにこの実施形態に沿って改造される。押出機のスクリュー軸１２の前方部の冷却は、水冷孔１４によって達成することができる。追加のバレル及び供給部冷却ゾーン１７による、バレル１６及び供給ホッパー２０によって供給が行われる供給部１８の周辺領域の冷却によって、生成物が溶融してホッパー２０を塞ぐことが防止される。スクリューの設計は、スクリュー１２をキャビテーションなく完全に維持して圧力を一定に保つように十分にバランスがとられる。シートに気泡を生じさせず滑らかに維持するために、通気口２２を設置して蒸気／ガスを除去する。
【０１１９】
図３は、本発明の生理活性製品の製造方法で使用可能な小規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。図３において、固形物及び液体を含む完全混合物２４はロスインウェイトフィーダ（ｌｏｓｓ ｉｎ ｗｅｉｇｈｔ ｆｅｅｄｅｒ）２６から押出機１０のホッパー２０へと供給される。ダイ１５から来る押出シート２７は冷却ロール２８に通され、ローラー３０の一部の上を通る。次に、シートはトルク巻取機３２によってロール２９に巻き取られる。
【０１２０】
図４は、本発明の医薬品の製造方法で使用可能な中規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。図４は、図３と同様のプロセスを示したものだが、固形物のブレンド２４´と液状の香味料／可塑剤のブレンド２５との独立供給が定量ポンプ３４により可能になっている。この実施形態は、相互汚染が軽減される及び洗浄時間が短縮されるという利点を有する。
【０１２１】
図５は、本発明の医薬品の製造方法で使用可能な大規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。図５は、図４と同様のプロセスを示したものだが、ポリマー２４ａ、低い割合の固形物ブレンド２４ｂ及び医薬生理活性物質２４ｃのロスインウェイトフィーダ２６ａ、２６ｂ、２６ｃをそれぞれ使用した独立供給が可能になっている。この実施形態は、相互汚染が軽減される、洗浄時間が短縮される、バッチ数を減少させ、ミキサのサイズを小型化できるという利点を有する。
【０１２２】
図６は、本発明の医薬品の製造方法で使用可能な、ウェブ支持体（ｗｅｂ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）全体に亘って厚さを均一にするための任意の圧縮ローラー３６及び加熱ローラー３８を使用した押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【０１２３】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性物質を含む押出非水性組成物を含むシートを提供し、そのシートを使用者の頬側口腔内、口蓋上、舌下、肛門、膣に置くことにより又は使用者の身体上に局所的に置くことにより使用者に製品の生理活性物質を送達するための方法である。本発明により、生理活性物質を使用者にバイオアベイラブルな形態で送達することが可能になる。シートをその長さ方向の中間点付近で折り畳み、例えば頬側口腔内に置く前に、Ｖ型に折られたシートにすることができる。
【０１２４】
本発明の生理活性シートの使用において、シートの頬側口腔への付着及び崩壊又は溶解時間の延長は、使用者がシートを折り畳み、本願において「Ｖ構造（Ｖ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）」と称されるものを形成することにより達成することができる。生理活性シートは、快適さと用法に必要な寸法で販売又は切断することができる。次に、消費者又は製造業者はこの切断されたシート製剤をシートの中間点付近で折り畳み、０．５ＸインチｘＹインチのシートにすることができる。用語「Ｖ構造」は、得られる形状を表したものである。この時点でシート製剤はより厚みがあるものとなり、外側に押し出すバネ様の特性を示す。次に、シートを頬側口腔内に置くと、どのように置こうと、このバネ様の特性によってシート製剤は頬側口腔によりたやすく付着する。
【０１２５】
押出機内での生理活性物質の滞留時間は、適当な精度のドライブレンド供給装置を、ポンプの使用が場合によっては回避されるようなふさわしいスクリュー設計と共に採用することにより短縮することができる。
【０１２６】
加えて、生理活性物質は、ホットメルトベースが生成され終わってから押出機内に注入することができる。２．５４ｃｍ（１インチ）前後を上回る直径の大きいスクリューの場合、スクリューの中心を貫通する冷却管を有することが望ましいことも判明している。
【０１２７】
以下は本発明の非限定的な実施例である。実施例Ｂ、Ｃ及びＤで使用した処理装置は
秤：オーハウス（Ｏｈａｕｓ）モデルＣＤ−１１、
ミキサ：クイジナート１４カッププロセッサ、
フィーダ：ランドキャッスル（Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ）容量計量供給装置コンベヤタイプ、
押出機：ランドキャッスル・タスクマスター（Ｔａｓｋｍａｓｔｅｒ）１０００（３通気口、３６／１ＬＤ、３細長特許取得スクリューを備える）、
スラブ出口：ランドキャッスル６インチフレキシブルリップダイ（２インチ冷却ロール及びトルク巻取機を備える）である。
【実施例】
【０１２８】
実施例Ａ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｂｅａｃｈ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ８ｃｕｐ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で１０ｋｇ混合した。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１１０℃（２３０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１４８．９℃（３００Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３３ｍｍ（１３ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１３１】
シートは柔軟で丈夫であった。小片は２．５４ｃｍｘ２．５４ｃｍ（１インチｘ１インチ）の寸法に切断された。小片は、割れることなく１８０°屈曲させることができた。これらの小片を折り畳み、上歯肉内に置くと１２〜２５分の溶解時間を示した。より多くの唾液が存在する下歯肉内に置くと、折り畳まれたサンプルは８〜１５分の溶解時間を示した。溶解時間が長いことにより、長時間に亘ってはっきりとしたミントの香りの息が得られた。これは伝統的な薄肉キャストフィルム及びキャストフィルム息清涼剤の持続効果をはるかに超えた。本実施例の組成物が、タバコを入れない場合、持続性の長い息清涼剤として非常に有用であることが観察された。
【０１３２】
実施例Ｂ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で３ｋｇ混合した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度７１．１℃（１６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについてはより高温の１１５．６℃（２４０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは、引取ローラーで押出成形され、０．３８ｍｍ（１５ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１３５】
シートは柔軟で丈夫であった。小片が切断され、割れることなく繰り返し１８０°屈曲させることができた。これらの小片は４人の健康な志願者によって試食され、各志願者は味が素晴らしいと報告し、樹脂酸塩結合剤の結着性が押出過程を通して維持されたが確認された。
【０１３６】
薬物／樹脂酸塩粒子が最終シートで観察され、その外見は処理によって変化していなかった。これらの小片は分離されることなく容器に収められ、小片は互いに分離した状態を維持する（すなわち、付着しない）ことが観察され、またロールストックで粘着は観察されなかった。
【０１３７】
実施例Ｃ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で４ｋｇ混合した。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度７１．１℃（１６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについてはより高温の最高１１５．６℃（２４０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．４１ｍｍ（１６ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１４０】
シートは柔軟で丈夫であった。小片が切断され、割れることなく繰り返し１８０°屈曲させることができた。
【０１４１】
これらの小片は４人の健康な志願者によって試食され、各志願者は味が素晴らしいと報告し、樹脂酸塩結合剤の結着性が押出過程を通して維持されたことが確認された。薬物／樹脂酸塩粒子が最終シートで観察され、その外見は処理によって変化していなかった。溶解時間は約２０分強であり、頬に良好に付着した。これらの小片は分離されることなく容器に収められ、小片は互いに分離した状態を維持する（すなわち、付着しない）ことが観察され、またロールストックで粘着は観察されなかった。
【０１４２】
実施例Ｄ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で４ｋｇ混合した。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度７１．１℃（１６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについてはより高温の最高１１５．６℃（２４０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．４１ｍｍ（１６ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１４５】
シートは柔軟で丈夫であった。小片が切断され、割れることなく繰り返し１８０°屈曲させることができた。
【０１４６】
これらの小片は４人の健康な志願者によって試食され、各志願者は味が素晴らしいと報告し、樹脂酸塩結合剤の結着性が押出過程を通して維持されたことが確認された。薬物／樹脂酸塩粒子が最終シートで観察され、その外見は処理によって変化していなかった。溶解時間は約２０分強であり、頬に良好に付着した。これらの小片は分離されることなく容器に収められ、小片は互いに分離した状態を維持する（すなわち、付着しない）ことが観察され、またロールストックで粘着は観察されなかった。
【０１４７】
実施例Ｅ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で８ｋｇ混合した。
【０１４８】
【表５】
【０１４９】
製品は実施例Ｂに記載のプロセスに従って押出成形された。この結果、非常に良質のキトサンシートのロールが得られ、シートは様々なサイズの小片に切断された。製品は、全身使用及び創傷の治療（当然のことながら、この場合、香味料は省略される）の用途を有する。製品の厚さは０．４１ｍ（１６ミル）であった。
【０１５０】
実施例Ｆ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で５ｋｇ混合した。
【０１５１】
【表６】
【０１５２】
製品は、実施例Ｂのプロセスに従って押出成形され、ウェブは厚さ０．３８ｍｍ（１５ミル）で均一と判明した。２２０ｍｇの小片が打抜パンチを使用してウェブから切断された。４人の健康な志願者が製品を舌の上で試し、咽喉上及び頬側口腔内の両方において有効成分を放出させた。麻痺作用が極めて強く知覚され、製品は頬側口腔で２０分〜３０分持続した。
【０１５３】
製品は、極めて高いレベルの粘着性を示し、これはベンゾカインの、可塑剤として作用する性質に起因すると考えられた。補強層の使用又は粉末を撒くことで、製品層がロールストック内で互いに付着しないようにすべきであると観察された。
【０１５４】
実施例Ｇ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で５ｋｇ混合した。
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１１０℃（２３０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１４８．９℃（３００Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３０ｍｍ（１２ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。
【０１５７】
厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１５８】
シートは柔軟で丈夫であった。小片は２．５４ｃｍｘ２．５４ｃｍ（１インチｘ１インチ）の寸法に切断された。小片は、割れることなく１８０°屈曲させることができた。この処方は粘膜付着性を示した。
【０１５９】
実施例Ｈ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で１０ｋｇ混合した。
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１１０℃（２３０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１４８．９℃（３００Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３３ｍｍ（１３ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１６２】
シートは柔軟で丈夫であった。小片は２．５４ｃｍｘ２．５４ｃｍ（１インチｘ１インチ）の寸法に切断された。小片は、割れることなく１８０°屈曲させることができた。これらの小片を折り畳み、上歯肉内に置くと１２〜２５分の溶解時間を示した。より多くの唾液が存在する下歯肉内に置くと、折り畳まれたサンプルは８〜１５分の溶解時間を示した。
【０１６３】
実施例Ｉ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で４．９９ｋｇ（１１ポンド）混合した。
【０１６４】
【表９】
【０１６５】
この組成物は、実施例Ａに記載のプロセスに沿って押出成形され、同様に均一な製品ウェブが得られた。予想通り、グリセリンの減量により、得られるシートの粘着性が低下した。
【０１６６】
実施例Ｊ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で２．７２ｋｇ（６ポンド）混合した。
【０１６７】
【表１０】
【０１６８】
この組成物は、実施例Ａに記載のプロセスに沿って押出成形され、同様に均一な製品ウェブが得られた。その他の処方には含まれている可塑剤（すなわち、プロピレングリコール）の排除は、シートの柔軟性及び強度に悪影響を与えなかった。ロールからサンプルが切断され、サンプルは観察期間の６０日間に亘ってその柔軟性及び強度を維持した。可塑剤の不在は、厳しい気候条件下での安定性（及び粘着性の欠如）において望ましい。
【０１６９】
実施例Ｋ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で２．７２ｋｇ（６ポンド））混合した。
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１２６．７℃（２６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１２６．７℃（２６０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベース揮発分の一部は、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３３ｍｍ（１３ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１７２】
組成物中に伝統的な可塑剤が存在しないにも関わらず、シートは柔軟で丈夫であった。ロールを検査すると、組成物へのでんぷんの添加が粘着性を更に低下させる役割を果たしたことが認められた。シリケートもこの役割を果たすことができると観察された。でんぷん及びシリケートの添加は、厳しい気候条件下での粘着性を回避するために望ましいと観察された。
【０１７３】
実施例Ｌ
実施例Ｋからのシートを切断して、プラスチック製のホッケーのパック型容器に積み重ねて入れた。Ｂｒｕｔｏｎの嗅ぎタバコを容器内に振り入れた。この添加したルース状態のタバコによって、開封したときに、容器が芳しく香ることが判明した。加えて、容器を厳しい温度及び湿度に曝露しても、シート片に粘着性は観察されなかった。これはシート片同士を分離したまま維持することにおけるルース状態のタバコの役割に起因すると考えられた。
【０１７４】
実施例Ｍ
３５０ｍｇ小片質量の小片が実施例Ａから切断され、半分に折って４人の健康な志願者の頬側口腔内での崩壊時間を試験した。頬側口腔内での崩壊には６５〜８０分かかった。
【０１７５】
実施例Ｎ
試験を行なって製品にｐＨ安定性があるか否かを求めた。実施例Ａのシートを（１０ｇのシートを２０ｇのボトル入りの水中で）溶解させた。オークトン（Ｏａｋｔｏｎ）ｐＨメータを使用して、ｐＨは６．８と測定された。同じ材料を同じやり方で２ヵ月後に試験し、結果は６．７１であった。
【０１７６】
実施例Ｏ
以下の２．７２ｋｇ（６ポンド）の組成物を混合し、実施例Ａのプロセスに沿って押出成形した。炭酸水素ナトリウムを含む組成物のｐＨへの影響を調査するために、試験が行なわれた。ｐＨは７．３４であると測定された。
【０１７７】
【表１２】
【０１７８】
実施例Ｐ
張力／引裂試験
実施例Ａからのサンプルの上端を、バネ秤（Ｂａｋｅｒ、０〜１１．３ｋｇ（０〜２５ポンド））の底部フックに取り付けられた強力バインダークリップに挟み、その下端を別の強力バインダークリップに挟んだ。試験サンプルの下端を挟んだ強力バインダークリップを、サンプル製品が破損（引裂）するまで、４．５４ｋｇ（１０ポンド）に設定されたゲージでゆっくりと引っ張った。リステリンポケットパック（登録商標）口臭予防ストリップ（クールミント）（購入直後）は０．２３ｋｇ（０．５ポンド）で破損し、Ｍｏｎｏｓｏｌ ＲＸ，ＬＬＣ製の咳・風邪・アレルギー用ストリップは０．１１３ｋｇ（０．２５ポンド）で破損したが、本発明のタバコ／ニコチンシートは、３．４０ｋｇ（７．５ポンド）で破損した。
【０１７９】
これらの張力試験の結果が極めて重要である主要な理由の１つが、比較用サンプル製品の２つで示されたような、引張強さの欠如は、スリッティング及び包装において大きな問題となるからである。ロールがぷっつりと切れてしまうと、製造ラインが停止する。本発明の製品のようなきちんとした製品は、スリッティング及び包装に耐える十分な引裂抵抗を有しているべきである。
【０１８０】
実施例Ｑ
本発明のタバコバッカル（ｂｕｃｃａｌ）シート中のニコチンのバイオアベイラベラティ対ニューライフチューエット（Ｎｕｌｉｆｅ ｃｈｅｗｅｔｔｅ）中のニコチンのバイオアベイラビリティ
この実施例は、７５ｍｇのタバコを含有する実施例Ａのシートを利用した。
【０１８１】
無煙タバコからのニコチン吸収は、タバコの満足感にとって重要な要素であると広く考えられている。無煙タバコからのニコチン取り込みは、広く研究されてきている。殆どの公衆衛生の専門家は、スウェーデンのスヌーススタイルの無煙タバコは、現在市販されている無煙タバコ製品で最も良好なニコチン吸収をもたらすと考えている。「スウェーデンのスヌースの比較的高いニコチン送達は巻きタバコと同様であり、ニコチンガム、トローチ剤、吸入器及び点鼻薬を含む殆どの既存のニコチン代替療法よりはるかに高い」（“Ｉｓ Ｌｏｗ−ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｍａｒｌｂｏｒｏ ｓｎｕｓ ｒｅａｌｌｙ ｓｎｕｓ，” Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｆｏｕｌｄｓ ａｎｄ Ｈｅｌｅｎａ Ｆｕｒｂｅｒｇ，Ｈａｒｍ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００８ ５：９を参照のこと）。
【０１８２】
大手スヌース製造会社であるＳｗｅｄｉｓｈ Ｍａｔｃｈは、そのＧｏｔｈｉａｔｅｋ基準（Ｇｏｔｈｉａｔｅｋ ｓｔａｎｄａｒｄ）の一部として、Ｅｒｉｋ Ｌｕｎｅｌｌ及びＭａｒｉｅｎｎｅ Ｌｕｎｅｌｌによって実施されたニコチン吸収の研究を取り入れた。Ｌｕｎｅｌｌの研究のタイトルは“Ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｕｓｅ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｓｎｕｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ ２−ｍｇ Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標） ｃｈｅｗｉｎｇ ｇｕｍ：ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ．”（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ＆Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌｕｍｅ ７，Ｎｕｍｂｅｒ ３（Ｊｕｎｅ ２００５）３９７−４０３）である。
【０１８３】
Ｇｏｔｈｉａｔｅｋが引用したＬｕｎｅｌｌの研究において、患者は、１時間に１回の１２時間に亘って、４つの異なる強度のスウェーデンのスヌースの１つ及び、異なる時間間隔で、２ｍｇニコチンガムを摂取する。得られる血漿中ニコチン濃度曲線を図７に示す。
【０１８４】
Ｌｕｎｅｌｌの研究は、２ｍｇガムからのニコチン吸収が、キャッチドライミニ（Ｃａｔｃｈ Ｄｒｙ Ｍｉｎｉ）からのニコチン吸収と事実上同じであることを実証している。キャッチドライミニは３００ｍｇのタバコを含有するスヌースパウチである（Ｌｕｎｅｌｌの研究を参照のこと）。血漿中ニコチンレベルは、８００ｍｇのタバコを含有するキャッチリコリス（Ｃａｔｃｈ Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）では２ｍｇガムのほぼ２倍になった。
【０１８５】
本発明を試験するために、（１時間毎に患者に追加投与を行なったＬｕｎｅｌｌの研究とは異なり）単回投与試験を６人の患者に行なうことによって、７５ｍｇのタバコを含有するタバコシートからのニコチン吸収を２ｍｇガムからのニコチン吸収と比較した。血漿中ニコチン濃度時間曲線を図８に示す。
【０１８６】
より詳細には、非盲検、無作為化、２処置、２期間、２シーケンス、単回投与、クロスーバー比較バイオアベイラビリティ試験を、本発明のタバコ製品シートのニコチンについて、インドのＣｅｅｊａｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｔｄ．（米国、ニューヨークのＰｏｓｉｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬＬＣと技術提携）のニューライフチューエット（ニコチン２ｍｇに相当するニコチンポラクリレックスＵＳＰを含有）と比較して行なった。６人の満腹状態にある健康な成人男性被験者にそれぞれ投与した後、少なくとも７日間の洗い流し期間が置かれた。
【０１８７】
調査対象製品
試験製品：本発明のタバコバッカルシートの１回分の経口用量７５ｍｇ（以下、「ＦＴ−ＴＢＦ」と称する）。
基準製品：インドのＣｅｅｊａｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｔｄ．（米国、ニューヨークのＰｏｓｉｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬＬＣと技術提携）製造のニューライフチューエット（ニコチン２ｍｇに相当するニコチンポラクリレックスＵＳＰを含有）１回分の経口用量。
【０１８８】
この調査は、ＩＣＨのＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ、ＩＣＭＲのＩｎｄｉａｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（２００５）、Ｅｔｈｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ（２００６）及びヘルシンキ宣言で宣言された理念（ＷＭＡ総会、東京、２００４年）に準拠して行なわれた。
【０１８９】
調査の目的は（１）満腹状態にある健康な成人男性被験者における２つの製品中のニコチンの比較バイオアベイラビリティを調査し、（２）臨床状態、有害事象を監視し、ＦＴ−ＴＢＦ及びニューライフチューエットの相対安全性及び耐性を評価することであった。健康な成人男性志願者は志願者の集団から選ばれ、調査に組み入れるかについて、人口統計学、病歴、生育歴、家族歴、全般的な健康診断を含めてスクリーニングされた。更に、胸部Ｘ線、ＥＣＧ、血液学的、生化学的、血清学的及び尿分析等のラボ内検査を、スクリーニング手順の一環として行なった。評価における事前チェックが、選ばれた健康な志願者について行なわれた。呼気アルコール分析及び薬物乱用検査を選ばれた被験者全員について行なった。全被験者は、病歴／投薬歴、理学的検査、ラボ内検査、ＥＣＧ及びＸ線によって確認されたように健康であり、調査の組み入れ及び除外基準を満たした。
【０１９０】
標準的な食事が、投与時間から２時間前に全被験者に与えられた。被験者は、調査期間中、喫煙／アルコール／炭酸飲料／グレープフルーツ又はグレープフルーツ含有製品／キサンチン含有製品を禁止された。被験者は、投与前後の１５分間は飲食を禁止された。ＦＴ−ＴＢＦの１回分７５ｍｇ又はニューライフチューエットの２ｍｇが、期間Ｉの２００８年４月５日及び期間ＩＩの２００８年４月１２日の午前９時３０分に被験者に投与された。無作為化スケジュールに従って、１つの調査期間内に試験製品を投与された被験者は、もう一方の調査期間において基準製品を投与された。２つの期間の間には７日間の洗い流し期間があった。各期間において、全部で１４個の血液サンプル（それぞれ１ｘ５ｍｌ）を００．００時間（投与前）、投与から００．０８、００．１６、００．２５、００．５０、００．７５、０１．００、０１．２５、０１．５０、０２．００、０３．００、０４．００、０６．００及び０８．００時間後に採取した。この調査において、採取された血液の総体積は被験者１人あたり約１６６ｍｌであった。採血後、血液サンプルを３０００ｒｐｍで１０分間に亘って４℃で遠心分離することにより血漿を分離した。全血漿サンプルは２重（２組）に等分され、２０℃で保存された。第１の１ｍｌの血漿サンプルは第１のアリコートに集められ、残った血漿サンプルは第２のアリコートに集められた。被験者は全員、有害事象について監視された。
【０１９１】
検体ニコチン、コチニン及び内標準メトプロロールは、ヒトＥＤＴＡ血漿の０．２５０ｍＬアリコートから、固相抽出法によりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘ３３Ｊｍ、３０ｍｇ／１ｍＬ ＳＰＥカートリッジを使用して抽出された。サンプルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＨＩＬＩＣ ２００Ａ（１００ｘ２ｍｍ、５Ｊカラム）を使用して、質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）に連結された液体クロマトグラフに注入された。移動相は、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）対アセトニトリル（１０：９０）の混合物から成った。定量化は、ピーク面積比法により行なわれた。重み付き線形回帰（１／ｘ２）を行なって検体の濃度を求めた。
【０１９２】
本発明のタバコバッカルシート（ＦＴ−ＴＢＦ）又はニューライフチューエットの１回分の経口用量が、各期間中に投与された。処置期間と処置期間との間には、次の薬物投与まで７日間の洗い流し期間が置かれた。
【０１９３】
全被験者に２種類の処置が施された。ＦＴ−ＴＢＦの投与に続いて、全被験者は、完全に溶解するまでシートを保持した。シートが完全に溶解するまで１９〜３４分かかった。調査の臨床段階終了時、バイタルサインの測定及び調査後のラボ内試験によって、被験者の健康状態に大きな変化がないことが確認された。製剤は両方とも耐容性が良好で、製剤間で安全性プロファイルにおける関連する差異は観察されなかった。
【０１９４】
サンプル分析は、質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して行なわれた。調査中、被験者は正常なバイタルを有し、アレルギー反応は報告されなかった。
【０１９５】
データ分析時、試験製品（ＦＴ−ＴＢＦ）が、基準製品（Ｒ）であるインドのＣｅｅｊａｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｔｄ．のニューライフチューエット（ニコチン２ｍｇに相当するニコチンポラクリレックスＵＳＰを含有）よりも良好なバイオアベイラビリティプロファイルを示すことが観察された。Ｃmax、ＡＵＣt及びＡＵＣinfについての試験製品及び基準製品のニコチンのＰＫパラメータは、それぞれ５．６６、１９．５４、２７．３０及び３．８９、１５．３０、２２．８７である。Ｃmax、ＡＵＣt及びＡＵＣinfについての試験製品及び基準製品のコチニンのＰＫパラメータは、それぞれ１９．３４、１１２．４１、８８６．０１及び１５．３７、８７．０１、２３３．１７である。試験製品及び基準製品のニコチン及びコチニンについてのＶｚ（分布容積）は、それぞれ１４２６０１８８．２５、４８８４５４．４５及び４３１９８８８．３０、１２７８７９．２８であり、クリアランス（Ｃｌ）でさえ、ニコチン及びコチニンについて、試験製品及び基準製品のより良好なプロファイルを示し、それぞれ３３７８８３８．０３、１１０４８８．１８及び１５３４９２．４０、９１０６．６４等である。上記において：
Ｃmax＝指定の時間枠での最高測定血漿中濃度；
ＡＵＣt＝線形台形法により算出されたゼロ時間から最終測定可能濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積；
ＡＵＣinf＝ゼロ時間から無限大までの血漿中濃度対時間曲線下面積。ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ0-t＋最終測定可能血漿中濃度対消失速度定数の比の合計として計算される；
ＡＵＣextrap＝血漿中濃度対時間曲線下外挿面積；
ＶＺ＝消失相に基づいた分布容積；
Ｃｌ＝全身クリアランス。ＣＬ＝投与量／ＡＵＣとして計算される；
ＭＲＴlast＝薬物濃度プロファイルが無限大に外挿されず、最終測定濃度を最高としてそれを含む値に基づく場合の平均滞留時間。ＭＲＴlast＝ＡＵＭＣlast／ＡＵＣlast；
ＭＲＴINF＝薬物濃度プロファイルが無限大に外挿された場合の平均滞留時間；
ＡＵＭＣlast＝最後の観察まで算出された1次モーメント曲線下面積；
ＴＢＦ＝タバコバッカルフィルム（シート）；
ＣＲＦ＝症例報告書；
ＡＥ＝有害事象；
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
である。
【０１９６】
被験者の全血液中の平均ニコチン濃度を、本発明のサンプル（曲線４０）及び基準サンプル（曲線４１）について、図８において時間に対してプロットする。
【０１９７】
２ｍｇガムの平均Ｃmax３．８９と比較すると、本発明の７５ｍｇタバコシートの平均Ｃmax（最大血漿中濃度）は５．６６であり、基準ガムを３０％上回っていた。２ｍｇガムの平均ＡＵＣinf２２．８７と比較すると、７５ｍｇタバコシートの平均ＡＵＣinf（ゼロから無限大までの血漿中濃度対時間曲線下面積）は２７．３０であり、基準ガムを１６％上回っていた。
【０１９８】
この調査は、本発明のシートが含有するタバコのニコチンバイオアベイラビリティが劇的に増強されたことを示唆する。７５ｍｇシートは、２ｍｇニコチンガムより実質的により多くのニコチンを送達したのに対し、Ｌｕｎｅｌｌの研究は、スヌースの３００ｍｇパウチはニコチン送達に関して２ｍｇニコチンガムに似ているに過ぎないことを示す。
【０１９９】
実施例Ｒ
各１．２ｇの１０個のニコレット（Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ）を水に浸してチクルのコーティングを除去した。チクルのコーティングを除去した後、各ニコレットはそれぞれ１ｇとなるため、１０個全部で１０ｇとなった。この１０ｇのニコレットを実施例Ａの３０グラムの開始組成物に添加し、完全に混合し、加熱することによって２枚の冷金属箔に挟まれたシートを形成した。対照実施例として、１０ｇの実施例Ａの開始組成物をシートに形成した。次に５００ｍｇ片を両方から切り出した。対照実施例Ａを５分間に亘って口に含んで吸うと、質量は１５５ｍｇに低下した。７分の時点で、微量の対照が存在した。次に、吸引試験を５００ｍｇニコレット（２５％すなわち１２５ｍｇがガムベースである）に行い、５分の時点で質量は２７７ｍｇ、７分の時点で２６１ｍｇ、１０分の時点で２３７ｍｇであった。従って、ニコレットで使用される不溶性ポリマー（ポラクリレックス）が、非水溶性であることから、溶解時間を延長すると結論づけられた。
【０２００】
試験を、５００ｍｇの対照実施例で繰り返し、以下の結果を得た。
２分吸引試験：４６２ｍｇ
４分： ３０１ｍｇ
５分： １１９ｍｇ
７分； 微量
【０２０１】
試験を、５００ｍｇのこの実施例Ｐに不溶性ポリマー（ポラクリレックス）及び（１２５ｍｇのガムベース）を使用して繰り返した。
２分：４７０ｍｇ
４分：３７０ｍｇ
５分：３１０ｍｇ
７分：２７５ｍｇ
１０分：２３０ｍｇ
不溶性ポリマーが溶解時間を延長すると結論づけられる。また、粒子状の望ましくない味をもたらす（ポラクリレックスは、水素型で供給される高純度架橋ポリアクリル酸コポリマーである）。このポリマーは、以下の技術特性を有する。
樹脂のタイプ： 弱酸性陽イオン交換樹脂
マトリックス構造： 架橋ポリアクリル酸コポリマー
官能基： カルボン酸基
物理的形態： 白色〜オフホワイトの自由流動性粉末
イオン型： 水素
粒径（ＵＳメッシュ）： ＋１００〜０％
＋２００〜１５％最大
−２００−８５％最小
総交換容量： １０．０ｍｅｑ／ｄｒｙ・ｇ（分）
溶解性： 一般的な溶媒全てに不溶性
【０２０２】
実施例Ｓ
２．２７ｋｇ（５ポンド）の実施例Ａの開始組成物を、実施例Ａと同じ方法で混合した。同じプロセス条件を使用してシートを押出成形した。ただしダイは完全開放され、引取ローラーは減速された。これはシートの厚さを０．６４ｍｍ（２５ミル）に上昇させる効果を有した。スクリューのｒｐｍを１８０ｒｐｍから上昇させることによって、組成物をより厚くできることが観察された。６．４５ｃｍ2（１インチ2）の小片が切り出され、溶解に約４５分かかった。ロールは、製造時及び周囲条件への９０日間の曝露後も柔軟であることが判明した。
【０２０３】
実施例Ｔ
実施例Ａの組成物及びプロセスから得られたロールストックを慣用の方法により小片に粉砕した。次に、この粉砕した材料３０％を含めて、１．３６ｋｇ（３ポンド）の実施例Ａの組成物を混合した。次に、この新たな材料を実施例Ａの処理パラメータに従って押出成形した。押出成形されたロールストックは優れたものであり、実施例Ａで得られたロールストックと見分けがつかなかった。従って、本発明の方法は、廃材の再利用を支援するものであると観察された。
【０２０４】
実施例Ｕ
０．４５ｋｇ（１ポンド）の実施例Ａの開始組成物を、実施例Ａと同じ方法で混合した。混合物を、２枚のアルミ箔の間に挟んでプレスした。箔に挟まれた材料を１６２．８℃（３２５Ｆ）のホットプレートとホットアイロンとの間に挟みプレスした。熱及び圧力により組成物は溶融してシートとなった。得られたシートは厚さが不均一であり平均厚さは０．７６ｍｍ（３０ミル）であり、柔軟であった。
【０２０５】
実施例Ｖ
実施例Ａの押出組成物のサンプルを、そのニコチン濃度を試験するために、承認された第三者研究機関に送った。結果は以下の通りである。
【０２０６】
【表１３】
これらの結果をまとめると、ニコチン濃度の標準偏差に表されるように、小片の優れた含量均一性が実証される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ生理活性製品、押出可能な生理活性組成物、生理活性製品の製造方法及びその製品に含まれた生理活性物質を使用者に送達するための方法に関する。生理活性物質は、限定するものではないが、医薬品であり得る。
【０００２】
固形の医薬品剤形の歴史は単純である。生理活性粉末から始まり、圧縮された錠剤に進化した。圧縮錠剤に続いてカプセル、カプレットが登場し、最終的にこれらの変形が進化し、液体コアジェル（ｌｉｑｕｉｄ ｃｏｒｅ ｇｅｌ）等に至る、進化したこれらの変形を生み出した。持続放出性の錠剤（例えば、ＡｌｚａのＺａｆｆａｒｏｎｉ博士が開発した浸透圧ポンプ系）が続いて登場し、消化管での持続放出を可能にした。次の進歩は、慣用の錠剤及びカプセルの嚥下が困難な患者への薬剤の投与を容易にするために採用されている経口溶解錠（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ：ＯＤＴ）、ＯＤＴ系バッカル送達製品、例えばＣｅｐｈａｌｏｎのフェントラ（Ｆｅｎｔｏｒａ、登録商標）（フェンタニルを頬を経由させて使用するＯＤＴ系）であった。このようなＯＤＴを製造するための様々な新規な方法が教示されており、例えば凍結乾燥させた速溶性形態（ＺＹＤＩＳ、登録商標）、発泡性の速溶系（ＣＩＭＡ）及びスパンシュガーマトリックス（ｓｐｕｎ ｓｕｇａｒ ｍａｔｒｉｘ）（本発明者によって発明された。例えば、第４８５５３２６号明細書を参照のこと）を基としたＯＤＴである。その後、主に低ダイン圧力での打錠プロセスの使用に基づいた模倣品、質の悪いＯＤＴ製品が販売されたため、ＯＤＴ製品は実際に迅速に溶解するようにとのＦＤＡによる規則の成文化が提案された（http://www.fda.gov/CDER/guidance/5909dft.htmに掲載の２００７年４月付けのＦＤＡガイダンス案を参照のこと）。
【０００３】
次の進化は、速溶性薄肉フィルム（本発明者が一部を発明）であった。薄肉フィルムは、典型的には、ウェットキャスト製造法によって形成され、厚さが最大でも０．２５ｍｍ（１０ミル）にしかならないことから間違いなくフィルムであった。一般に、厚さが０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える場合、マトリックス様製品は「シート」になると理解されている。ウェットキャストフィルム製造及び製品は、本発明者による発明であり最近特許権が付与された米国特許第７４２５２９２号明細書に記載されている。「フィルムは初期に約５００μｍ〜約１５００μｍ又は０．５１ｍｍ（約２０ミル）〜１．５ｍｍ（約６０ミル）の厚さを有し、乾燥させると厚さ約３μｍ〜約２５０μｍ又は０．００２５ｍｍ（０．１ミル）〜０．２５ｍｍ（約１０ミル）を有する。望ましくは、乾燥フィルムは約０．０５１ｍｍ（２ミル）〜約０．２ｍｍ（８ミル）、より望ましくは約０．０７６ｍｍ（３ミル）〜約０．１５ｍｍ（６ミル）の厚さを有する」。米国特許第５９４８４３０号明細書も参照のこと。この文献は、ウェットキャスト薄肉フィルム組成物を開示し、また「口内での感触を不快にさせないために、フィルムの厚さは０．０６８ｍｍ（２．７ミル）を超えるべきではない」と述べている。市販のウェットキャストフィルム製剤の厚さの測定を行ない、その厚さは、ＭｏｎｏＳｏｌ ＲＸ製と認められるＧＳＫのブレスライトいびき緩和剤（Ｂｒｅａｔｈ Ｒｉｇｈｔ Ｓｎｏｒｅ Ｒｅｌｉｅｆ）：０．０７６ｍｍ（３ミル）、ＭｏｎｏＳｏｌ ＲＸ製と認められるＦｌｅｅｔのペディアラックス（Ｐｅｄｉａｌａｘ、登録商標）センナ（Ｓｅｎｎａ）製品：０．１ｍｍ（４ミル）、Ｎｏｖａｒｔｉｓのトリアミンク（登録商標）（Triaminc）デトロメトルファン（detromethorpohan）７．５ｍｇ：０．１５ｍｍ（６ミル）（ペンシルバニア州グレンロックのＡｄｈｅｓｉｖｅｓ ＬａｂｓによってＮｏｖａｒｔｉｓのために製造されると理解される）と判明した。
【０００４】
ウェットキャストフィルムの厚さにおける限界は、一つには、これらのフィルムの厚さの実際的な制約となる高度に水性のフィルム組成物を乾燥させる必要性、及び本願で論じられ且つより厚いコーティング厚さを達成するのに十分な粘度を持つ高分子量ポリマーを流延する難題に関係した、コーティング処理それ自体において特定のウェット厚さを実現することの難しさを反映している。水は粘度を低下させる役割も果たす。ウェットキャスティング法は、事実上、極めて高い粘度には対応できないが、これはこのような粘度では既知のキャスティングシステムを使用して信頼性の高い流延ができないからである。このような制約は、本願で示される新規の独創的な工程の有用性を示している。
【０００５】
ウェットキャストフィルムに関わる厚さの限界は、得られる剤形の負荷担持能の欠如から、負荷を限定しがちである。これは味のマスキングが必要な場合に特にそうであった。（当然のことながら、多くの重要な薬物ターゲットは依然としてウェットキャストフィルムの負荷能の範囲におさまる）。厚さの限界は、フィルムの迅速な溶解も可能にする。例えば、ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘは、自社のウェブサイトで「速溶性薄肉フィルム製剤（を専門とする）」と述べ、更にはその証券取引委員会への登録届出書（フォームＳ−１）に「速溶性錠剤技術と比較して、当社のストリップはより迅速に崩壊する」と述べている。ウェットキャストフィルム製造能力を有するその他の会社、例えばＡｄｈｅｓｉｖｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、スイスのＡｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ドイツのＬａｂｔｅｃ、ギリシャのＬａｖｉｐｈａｒｍが、その製品及び技術を同様の言葉で語っている。
【０００６】
上述したように、可食性フィルムは、典型的にはウェットキャスティング法を使用して製造される。この技術について論じる際、出願人は、「フィルム」ではなく「シート」という用語をはっきりと使い分けている。これは、現在わかっている限り、ウェットキャスト製造法に特有の性質により、より厚さのあるシートの製造はできないからである（また、出願人は独自の用語「スラブ（ｓｌａｂ）を使用して「シート」に言及する」）。厚さは溶解時間と関係する場合が多く、特定の処方を使用する場合は特にそうである。ウェットキャスト可食性フィルムは典型的には迅速に溶解する製品であり、専門家は、使用目的からすると溶解時間が遅いほうがより適当であるウェットキャスト可食性薄肉フィルム製品の崩壊時間を延長しようと模索してきたが、あまり成功していない。原則問題の１つが、重合体分子量は、粘度と直接関係していることが多いということであり、ウェットキャスティングは高粘度に対応できない。
【０００７】
様々な食品及びその他の用途のためのウェットキャスト可食性包装フィルムの開発は、少なくとも５０年前に始まった（http://www.watson-inc.com/about_history.phpを参照のこと）。その他の歴史的な先例は、アジアにおける果肉及び米をベースとしたフィルムのウェットキャスト製造である。
【０００８】
薬物及びビタミンを送達するためのウェットキャスト単層フィルム組成物が、１９７９年１月２３日に発行のＦｕｃｈｓらの米国特許第４１３６１６２号明細書に開示されている。Ｓｃｈｍｉｄｔは、１９８９年７月１８日に発行の米国特許第４８４９２４６号明細書において医薬品及び食品用の２層式フィルム組成物を開示している。
【０００９】
発発明者Ｈｏｒｓｔ Ｚｅｒｂｅは治療薬及び口臭清涼剤のためのフィルム組成物について特許第５９４８４３０号を発行された。Ｚｅｒｂｅは、口内での感触が悪くならないように、フィルムの厚さは０．０６８ｍｍ（２．７ミル）を超えるべきではないと指摘している。この特許の譲受人であるＬｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＬＴＳ）は、商業的に成功した最初の可食性フィルムの製造、すなわちプルラン系のリステリンポケットパック（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ ＰｏｃｋｅｔＰａｋｓ、登録商標）口臭予防ストリップ（Ｌｅｕｎｇらの第６５９６２９８号明細書“Ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｏｒａｌｌｙ ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ ｆｉｌｍｓ”及びＬｅｕｎｇらの第６９２３９８１号明細書でより十分に説明される製品）の２００１年の市販開始で評価されている。
【００１０】
リステリンポケットパック（登録商標）フィルムは極めて迅速に溶解するフィルムである。このフィルムは１０秒未満で溶解し、質量は３３ｍｇにすぎない。この製品の水分含有量は高く、水の助けを借りて製品に柔軟性を付与している（１枚のリステリンストリップを乾燥させることで簡単に実証できる特性である。乾燥させると極めて脆くなり、屈曲させると割れて砕ける）。
【００１１】
ウェットキャストフィルムテクノロジーは、口臭清涼剤からＯＴＣ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）医薬品へと移行してきた。依然として口内での迅速な崩壊の達成が重要視されている。薄肉フィルムによる薬物送達を取り扱う有名な会社ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘ ＬＬＣは、自社のフィルムテクノロジーについてウェブサイトで以下のように述べている：「ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘは、従来の剤形より安定した丈夫な、より迅速に溶解する薄肉フィルムによる薬物送達テクノロジーを開発した。切手と同じようなサイズ、形状及び厚さのこの薄肉フィルムは、高度に均一な処方薬を極めて低用量〜最高８０ｍｇのより大用量まで担持する能力を有する」。当業者ならば、負荷に関する一部の成果が独自のものであることが理解できる。「慣用の」有効成分に関して市販の薄肉フィルム製品で最も負荷が高いのが、ベンダドリル（Ｂｅｎｄａｄｒｙｌ、登録商標）のジフェンヒドラミン２５ｍｇである。Ｎｏｖａｒｔｉｓも６２．５ｍｇのシメチコン製品を、Ｇａｓ−Ｘ（登録商標）ブランドで販売しているが、このような負荷は、シメチコン特有の性質に負うものである。
【００１２】
その他の医薬品薄肉フィルム開発業者、例えばＬＴＳ、Ｌａｂｔｅｃ、Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｌａｖｉｐｈａｒｍ及びＡｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、自社のフィルム技術を同じような形で説明している。ウェットキャスト製品についてのこれらの説明は、有効成分が水溶性なのか非水溶性なのか及び味のマスキングを必要とするか否かについては検討していないことに留意すべきである。これらの要素は、上述したように有効成分の負荷に大きな影響を与える場合がある。
【００１３】
薄肉フィルムでの薬物送達が医薬品に応用されることにより、医薬品の基準（例えば、ウェットキャスト製造過程における薬剤の含量均一性の達成及び維持）を満たすことが新たな焦点となった。フィルムの迅速な崩壊に引き続き重点が置かれた、より多量の薬物を負荷できるウェットキャスト組成物フィルム技術が発展した（例えば、Ｙａｎｇらの第７３５７８９１号明細書及び第７４２５２９２号明細書を参照のこと。両文献は本発明者を含む）。
【００１４】
ウェットキャストテクノロジーにおける１つの制約が、一定の厚さ（又は負荷）範囲を超えてフィルムをウェットキャストすることの困難さ、実際にはそれができないことである。これは、粘度、コーティング厚さ、乾燥の関係によるものであり、この関係によって、一定の厚さレベルを超えてコーティングを施すことへの実際的な限界と、たとえ上手く流延できたとしても一定の厚さレベルを超えてフィルムから水分を除去することの難しさが生じる。
【００１５】
厚さの限界は、フィルムが担持できる有効成分の量及びイオン交換樹脂等の吸収性改良剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を担持できるか否かについての限界と言い換えられる。上述したように、市販のフィルムが送達できる固形有効成分の最大量は、Ｐｆｉｚｅｒの速溶性ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ、登録商標）ストリップ中のジフェンヒドラミン２５ｍｇである。同様に、厚さに限界があると、フィルムマトリックスの溶解時間の延長も制限される。単層のウェットキャスト媒体の溶解時間を延長することの困難さは、Ｆａｎｋｈａｕｓｅｒらの米国特許出願公開第２００７／０２０２０５７号Ａ１明細書において明瞭であり、このケースは、薬物であるニコチンを含有するキャストフィルムについてのものである。このケースでは、（ポリマーをゲル化するための）氷水浴を含むベンチスケールにおける処方上のコツを利用することで、単層のウェットキャストフィルムで所望の１５分の崩壊時間を獲得している。このようなやり方を商業的な生産に拡大するには極めて大きな課題があり、まず間違いなく不可能なことは明白である。
【００１６】
その他にも、製剤の溶解を遅延させるために複数のキャストフィルムを積層することが提案されている（例えば、ＬＴＳのウェブサイトを参照のこと）。この方法は、Ｆａｎｋｈａｕｓｅｒが提案した解決策より製造という観点から間違いなくより実用的だが、実践するには特に医薬品分野ではコストがかかりすぎる。よって、このような複数のフィルムの積層物を市販品として市場で見かけないのは驚くにはあたらない。
【００１７】
単層のウェットキャスティングでさえ比較的高価になる可能性がある。市販の装置は長い乾燥炉を備えており、動かすには重過ぎ、特殊な専用の製造着を必要とする。乾燥は特殊な設備を要するかなりの量の濾過空気及び水分を除去するためのかなりの量の熱エネルギーを必要とする。エネルギーコストの上昇により、水性キャストフィルムにおいてコストの重要性は大きくなりつつある。
【００１８】
更に２つの点を指摘しなくてはならない。すなわち、ウェットキャストフィルムの物理的強度及び物理的安定性についてである。ウェットキャストフィルムは、典型的には、支持体又は補強紙上に流延される。とりわけ、支持体は、フィルムを剥離するまでの間、処理中、フィルムに物理的強度を付与する。しかしながら、支持体による補強はコスト及び処理工程の追加を伴う。また、補強は、支持体上での流延材料の均一な分散という点から問題となる可能性がある。
【００１９】
このようなフィルムが必要とされる柔軟性及び引張強さを欠いていると、包装中に破れがちであり、プロセス歩留まりに多大な損失が生じる。このような破損問題が、Ｎｏｖａｒｔｉｓによるフィルム接合方法についての特許の出願につながったと思われる（Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉらの米国特許出願公開第２００６０２０７７２１号Ａ１明細書）。ＭｏｎｏＳｏｌ Ｒｘは、最も柔軟で強靭なウェットキャストフィルムを、そのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）系組成物を使用して製造する（Ｙａｎｇらの米国特許出願公開第２００５／００３７０５５号Ａ１明細書を参照のこと）。これらのフィルムの強度は、後にＮｏｖａｒｔｉｓが市販する製剤におけるＰＥＯの使用につながった。物理的強度及びその結果としての破損やプロセス歩留まりの問題は、非ＰＥＯウェットキャストフィルムの多くにとって大きな問題であるのが現実である。
【００２０】
ウェットキャストフィルムの乾燥は、表面膜の形成を回避するために乾燥用空気を精密に方向付けすることを必要とし、それでもなお水分をとばすために十分な熱風流を必要とする。しかしながら、ここでもまた、水性ウェットキャストフィルムにおいて、空気は、昨今のドライヤで可能な流動様式に沿って、主に乾燥中のフィルムの上部又は底部に方向付けられる（第７４２５２９２号明細書を参照のこと）。
【００２１】
物理的安定性に関するこの問題は、多くのウェットキャストフィルムにとっても問題であり、高価なバリア包装を使用しなくてはならないことが多い。それでもなお、物理的安定性が常に得られるとは限らない。Ｂｏｏｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｓは、フロリダ州タンパでＢｉｏＰｒｏｇｒｅｓｓによるビタミンＣストリップの製造に乗り出したが、パッケージの中で細かく砕けてしまって「ストリップじゃなくてチップだよ」と呼ばれたことから、店頭から回収しなくてはならなかった。この話は珍しいものではなく、多くのプロジェクトが、物理的安定性の問題ゆえに、開発から商品化への移行に失敗してきた。
【００２２】
加えて、流延するための湿性組成物の混合では若干問題が生じる。第一に、溶媒それ自体により混合物の体積が増大する。湿性組成物は混合槽及び輸送管に付着する傾向があり、歩留まりの損失につながる。また、流延ヘッドへの輸送中に起こる複雑な流体問題も関係してくる可能性がある。
【００２３】
発泡が問題となる場合もある。湿性混合物には、含量均一性を低下させる恐れのある気泡を回避するために、ガス抜きを行わなくてはならない。更に、水性混合物を混合法により生成すると、流延された水性混合物に気泡が生じやすくなる恐れがある。そのため、均一性の妨げとならないように、脱泡を必要とする。キャストフィルムの脱泡は、湿性混合物上に真空を引き、シメチコン等の様々なタイプの脱気剤の使用を伴う。キャストフィルムにおいて、材料を入れて混合するだけでは、キャストフィルムの水性混合物中に空気が混入してしまうため、真空及び脱気剤を使用して空気を除去し、均一性を維持する。Ｆｕｉｓｚらの米国特許出願公開第２００８００７５８２５号Ａ１明細書を参照のこと。本願の押出成形された非水性フィルムにおいて、この心配はない。
【００２４】
水性ウェットキャスティングに関する上記の観察結果の多くは、水以外の溶媒を使用したウェットキャスティングにも同じくあてはまる。
【００２５】
可食性押出製品には長い歴史があり、１９２０年代には糖菓が押出成形されていた（Ｐ．Ｂ．Ｌａｓｋｅｙの米国特許第１４９２６００号明細書を参照のこと）。最近では医療機器製造及び経皮薬物送達系の製造において押出成形が使用されており、当然のことながら、これらは両方とも非可食性且つ不溶性である。全般的なことについては、Ｉｓｓａｃ Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ及びＣｈａｒｌｅｓ Ｍａｒｔｉｎが編集したＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００７）を参照のこと。その内容は本願に全て導入される。
【００２６】
経皮薬物送達系の成功に触発されて、薬物送達に使用するための可溶性で可食性のシート及びフィルムの押出成形が始まった。
【００２７】
Ｓｃｈｉｒａｌｄｉら（米国再発行特許発明第３３０９３号明細書）は、生体接着性の単層押出フィルム（０．２５ｍｍ（１０ミル）未満）を開示しており、このフィルムは主たるポリエチレンオキシドと、それより少量のＨＰＣ、非水溶性ポリマー、可塑剤及び薬剤から構成される。ＭｏｏｎｅｙとＳｃｈｉｒａｌｄｉの米国特許第６０７２１００号明細書も参照のこと。この文献は組成物を押出成形したフィルム及びシートを開示しており、これらはＰＥＯ又はＨＰＣ、カルボン酸から誘導されたウォーターポリマー、３０〜８０％の可塑剤及び最高１０％の薬剤の組成物を含む。
【００２８】
Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒｅｐｋａ及びＪａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｎｉｔｙは、厚さ０．２５〜０．３３ｍｍ（１０〜１３ミル）を有し、５０対５０の比のＰＥＯ及びＨＰＣを３％のビタミンＥ ＴＰＧＳと共に使用したホットメルト押出シートを開示している（“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｆｉｌｍｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ，” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０２（２０００）６３−７０を参照のこと）。
【００２９】
２００２年４月２３日に発行のＲｅｐｋａらの米国特許第６３７５９６３号明細書は、ホットメルト押出フィルム及びその製造方法を開示している。発明者は、「純粋なヒドロキシプロピルセスロース（ＨＰＣ）及びその他の水溶性又は水膨潤性ポリマーを含むフィルムは、押出機にかかる高い応力のため、ホットメルト押出では容易に製造できない。従って、可塑剤をＨＰＣ及びその他のポリマーに添加してきた」、「従来技術では、大部分を占めるＨＰＣ及びその他の水溶性又は水膨潤性ポリマーを含むフィルムが可塑剤の不在下でホットメルト押出により製造できないと開示している」と述べている。この問題を解決するために、Ｒｅｐｋａらは、可塑剤の代わりに生体接着性ポリマーを使用することを提案している。Ｒｅｐｋａらのフィルムは、少なくとも水溶性又は水膨潤性の熱可塑性ポリマー、好ましくはＨＰＣ及び／又はＰＥＯ並びに生体接着性ポリマーを含有する前駆体組成物から構成される。フィルムは治療薬、保存料、緩衝剤、酸化防止剤、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）若しくは吸収剤、香味料、着色料、非水溶性ポリマー、有機酸、界面活性剤、フィルム改質剤及び／又は架橋剤も含有することができる。フィルムは、慣用の可塑剤又は当該分野で押出フィルム用の可塑剤として一般的に認識されている材料を含有しない。Ｒｅｐｋａらは、とりわけ、１種以上の水溶性又は水膨潤性熱可塑性ポリマー、治療薬及び生体接着性ポリマーを含むホットメルト押出フィルムを請求している。生体接着性ポリマーは、ポリカルボフィル、カルボマー、１種以上のアクリルポリマー、１種以上のポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸又は無水物のコポリマーの水溶性塩、これらの組み合わせ並びにその塩から成る群から選択される。
【００３０】
オレンジブック（Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ）のレビューは、上記の押出成形に関した特許のいずれもＦＤＡが承認した医薬品では使用されておらず、またこのような特許のいずれもＯＴＣ製品で参考とされていないことを述べている。
【００３１】
従来技術が示すように、専門家達はホットメルト押出フィルム製剤において必要な柔軟性を付与しようと腐心し、シート又はフィルムにそのような柔軟性を付与するにあたってＰＥＯ、ポリカルボフィル又は極端に多量の可塑剤に依存してきた。ＰＥＯもポリカルボフィルも米国外では食品への使用が承認されていない。加えて、ＰＥＯは非常に高価なポリマーであり、コストという観点から適しておらず、また多くの用途において溶解が速すぎる傾向がある。結果的に、押出フィルム及びシートに関する製剤技術は、本発明の組成物には殆ど役に立たない。
【００３２】
見ての通り、有効成分を含有するシート及び／又はフィルムのホットメルト押出に関わる製剤技術には克服すべき真の難題がつきまとうが、これらの難題は本発明によって克服されるものである。
【００３３】
このため、生理活性物質の吸収を可能にする生理活性物質含有シートを製造するより効率的な方法を提供することが依然として望ましい。これは、以下に記載されるようにスラブ又はシート剤形の使用によって達成される。
【発明の概要】
【００３４】
本発明は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び生理活性物質を含む非水性で押出可能な組成物に関する。
【００３５】
本発明は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性物質を含む非水性組成物の押出成形又はホットメルト成形により形成されるシートを含む医薬品にも関し、シートは、少なくとも１種の熱可塑性ポリマーを含むマトリックス及びそのマトリックス中に分散された１種以上の生理活性成分を含み、このマトリックスは使用者の口内で可溶性であり、使用者への生理活性物質の持続的な放出がもたらされる。
【００３６】
本発明は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性成分を含む非水性組成物を含む、使用者の粘膜のいずれか、例えば口腔粘膜（頬、歯肉、舌下又は口蓋）、鼻粘膜、直腸粘膜又は膣粘膜に置くことができる形態であり且つ、表面積約１．６１ｃｍ2〜９．６７ｃｍ2（０．２５〜１．５インチ2）及び厚さ約０．２５〜１．７８ｍｍ（約１０〜７０ミル）を有するシートの形態の組成物について測定した場合、完全に溶解するまでの平均溶解時間５〜５０分を有する医薬品にも関する。
【００３７】
本発明は、１０００ｍｇ未満、好ましくは５００ｍｇ未満、より好ましくは３００ｍｇ未満の１種以上の生理活性成分を伴うマトリックスを含む医薬品にも関する。本発明は医薬品を製造するための方法にも関し、本方法は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性成分を含む非水性組成物を押出機に通して押出成形することによりこの非水性組成物の押出スラブ又はシートを形成することを含む。
【００３８】
本発明は、１種以上の生理活性物質を含有する医薬品から使用者にスーパーバイオアベイラブル（ｓｕｐｅｒ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）な生理活性物質を送達するための方法にも関し、本方法は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びこのような生理活性物質を含む押出非水性組成物を含むシートを提供し、このシートを使用者の口腔内の頬粘膜上、口蓋上又は舌下粘膜に置くことを含む。
【００３９】
本発明は、１種以上の生理活性物質を含有する医薬品からスーパーバイオアベイラブルな生理活性物質を使用者に送達するための方法にも関し、本方法は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びイオン交換樹脂を生理活性成分と共に含む押出非水性組成物を含むシートを提供し、このシートを使用者の粘膜のいずれか、例えば口腔粘膜（頬、歯肉、舌下、口蓋）、鼻粘膜、直腸粘膜、膣粘膜又は傷の上若しくは中に置くことを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な混合プロセスの一例を示す概略図である。
【図２】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図３】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な小規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図４】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な中規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図５】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な大規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図６】本発明の医薬品の製造方法で使用可能な任意の圧縮ローラーを伴う押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【図７】Ｇｏｔｈｉａｔｅｋが引用したＬｕｎｅｌｌの研究による４種類のブランドのスヌース及び２ｍｇニコチンチューイングガムの摂取から得られた血漿中ニコチン濃度対時間曲線を示すグラフである。
【図８】本発明の天然のタバコの二コチンを含有するシートと、実施例Ｑによる２ｍｇのガムとを比較した血漿中ニコチン濃度対時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の一態様において、本発明は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性成分を含む非水性で押出可能な組成物に関する。
出願人は、予期せずして、上記のＲｅｐｋａらの特許における示唆に反して、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び生理活性物質を含む非水性組成物は、たとえその組成物が必ずしもＰＥＯ、ポリカルボフィル若しくはその他の生体接着性物質（ポリカルボフィル、カルボマー、１種以上のアクリルポリマー、１種以上のポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸又は無水物のコポリマーの水溶性塩、これらの組み合わせ及びその塩）又は可塑剤を含有していなくても、容易に押出成形してシートを形成できることを発見した。
【００４２】
用語「非水性（ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ）」により、出願人は、この組成物が多数の材料を含むものの、組成物中のその他の材料中に存在し得る水、水分又は水性溶媒のほかに水又はその他の水性溶媒が添加されていないことを意味する。例えば、組成物は、少量の残留水分を含有する生理活性成分及び／又はそれ自体が水性である香味料を含有し得るが、組成物は、生理活性成分中のこの残留水分及び／又は香味料中の水分のほかにいずれの水も含有しない。従って、このような組成物は、依然として、本願においてこの用語が定義されるように「非水性」と見なされる。好ましくは、本発明の非水性組成物は、押出成形に先立って２０質量％未満、より好ましくは１２．５質量％未満、より好ましくは１０質量％未満、押出成形又はホットメルト押出後は好ましくは６質量％未満、より好ましくは４質量％未満の水を含有する。熱処理可能な熱可塑性ポリマー、ポリマー及びマトリックス形成体が好ましい。熱可塑性ポリマーは、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、押出可能な炭水化物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰ、ポリビニルアルコール、アクリレート、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、コポリマー（例えばポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）コポリマー、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマー）、ポリビニルアセテート、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アモルファス多糖類、ポリカルボフィルから成る群から選択される少なくとも１種のポリマーを含み得る。好ましくは、熱可塑性ポリマーは水溶性である。
【００４３】
本発明の一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のセルロースエーテルが好ましい。使用可能な市販のＨＰＣの例には、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄのＡｑｕａｌｏｎ事業部（デラウェア州ウィルミントン）が販売するクルーセル（ＫＬＵＣＥＬ、登録商標）ＥＦ、ＥＬＦ及びＬＦヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が含まれる（以下、それぞれＨＰＣＥＦ、ＨＰＣＥＬＦ及びＨＰＣＬＦと称する）。
【００４４】
ＰＥＯを使用する場合、ＰＥＯの分子量は１０００００以上で１００００００未満であることが好ましい。ＰＥＯはその他のポリマーと組み合わせて使用することもできる。ＰＥＯを使用する場合、ビタミンＥ及びビタミンＥ誘導体を応力亀裂除去剤（ｓｔｒｅｓｓ ｃｒａｃｋ ｅｌｉｍｉｎａｔｏｒ）として使用することが好ましい。１〜１５％、好ましくは５〜１０％、最も好ましくは５％のビタミンＥ又はビタミンＥ誘導体が、このような応力亀裂を除去する機能を果たす。
一部の不溶性ポリマーが、溶解時間を延長するために、不溶性ポリマーと共に使用される。これらのポリマーは、イオン交換樹脂／薬物の組み合わせとして存在する場合もある。粒径は、望ましくは５００ミクロン未満、好ましくは２００ミクロン未満及び最も好ましくは１５０ミクロン未満である。
【００４５】
非水性で押出可能な組成物は、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種のこのような熱可塑性ポリマーを含む。好ましくは、組成物は、組成物全体に対して５０質量％未満、より好ましくは４０質量％未満、最も好ましくは３０質量％未満の量の少なくとも１種のこのような熱可塑性ポリマーを含む。
本発明の生理活性物質は好ましくは薬剤であるが、いずれの生物製剤、抗原、植物成分、食品、機能性食品、薬用化粧品又はその他の活性物質であってもよい。
【００４６】
薬学的な生理活性物質の例には、限定するものではないが、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル；にきび治療薬、例えばアダパレン、アゼライン酸、ベンザクリン（ＢｅｎｚａＣｌｉｎ）、ベンザマイシン（Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ）、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、デュアック（Ｄｕａｃ）、エリスロマイシン、グリコール酸、イソトレチノイン、硫黄を伴うスルファセタミド、タザロテン及びトレチノイン；光線角化症治療薬、例えばデクロフェナク（ｄｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、フルオロウラシル；依存症治療補助薬、例えばブプレノルフィン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、サボキソン及びバレニクリン；アルドステロン拮抗薬、例えばエプレレノン及びスピロノラクトン；アルファ−１−アドレナリン遮断薬、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン及びテラゾシン；ＡＬＳ剤、例えばリルゾール；アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン及びメマンチン；麻酔薬、例えばデクスメデトミジン、エトミデート、ケタミン、メトヘキシタール、ペントバルビタール、プロポフォール及びチオペンタール；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン；制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、ＡＩＯＨ及び三ケイ酸マグネシウム；抗不整脈薬、例えば、アデノシン、アミオダロン、アトロピン、ブレチリウム、ジゴキシン免疫Ｆａｂ、ジソピラミド、ドフェチリド、エピネフリン、エスモロール、フレカイニド、イブチリド、イソプロテレノール、リドカイン、メキシレチン、モリシジン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、トカイニド及びベラパミル；抗生物質、例えばアズトレオナム、ＴＭＰ／ＳＭＸ、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、ダプソン、ダプトマイシン、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、リネゾリド、メロペネム、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チゲサイクリン、テリスロマイシン及びチニダゾール；抗コリン酸（anticholinergic acid）、例えばジサイクロミン、ドナタル、フラボキサート、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、プロパンテリン及びトルテロジン；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリギン、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート及びバルプロ酸；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ブプロプリオン、シタロプラム、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン及びベンラファキシン；止瀉薬、例えばジフェノキシラート＋アトロピン、イモジウム及び次サリチル酸ビスマス；制吐剤、例えばアプレピタント、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、スコポラミン及びトリメトベンズアミド；抗真菌薬、例えばアンフォ（Ａｍｐｈｏ）Ｂ、アンフォＢ脂質、アニデュラファンギン、カスポファンギン、クロトリマゾールフルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ニスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、ブテナフィン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エンコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、オキシコナゾールテルビナフィン及びトルナフタート；肝炎治療薬、例えばアデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、エンテカビル、ラミブジン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レベトロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｎ）及びリバビリン；抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール及びペンシクロビル；抗ヒスタミン薬、例えばセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン及びプロメタジン；降圧剤（anti-hypertension）、例えばベナゼプリル＆ＨＣＴＺ、カプトプリル＆ＨＣＴＺ、エナラプリル＆ＨＣＴＺ、リシノプリル＆ＨＣＴＺ、モエキシプリル＆ＨＣＴＺ、ロサルタン＆ＨＣＴＺ、バルサルタン＆ＨＣＴＺ、アテノロール＆クロルタリドン、ビソプロロール＆ＨＣＴＺ、メトプロロール＆ＨＣＴＺ、ナドロール＆ベンドロフルメタジド、プロプラノロール＆ＨＣＴＺ、チモロール＆ＨＣＴＺ、アムロジピン＆ベナゼプリル、ベラパミル＆トランドラプリル、アミロライド＆ＨＣＴＺ、スピロノラクトン＆ＨＣＴＺ、トリアムテレン＆ＨＣＴＺ、クロニジン＆クロルタリドン、ヒドララジン＆ＨＣＴＺ、メチルドパ＆ＨＣＴＺ及びプラゾシン＆ポリチアジド；降圧薬（anti-hypertensive）、例えばアリスキレン、アリスキレン、エポプロステノール、フェノルドパム、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェントラミン及びトレプロスチニル；
【００４７】
抗インフルエンザ薬、例えばアマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジン及びザナミビル；抗マラリア薬／抗原虫薬／抗アメーバ薬、例えばアトバコン、クロロキン、ロドキノール（ｌｏｄｏｑｕｉｎｏｌ）、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、ピリメタミン−スルファドキシン及び硫酸キニーネ；抗血小板薬、例えばアブツキシマブ、ジピリダモール／ＡＳＡ、アナグレリド、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチファバチド、チクロピジン及びチロフィバン；抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、オランゼピン、ペルフェナジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキシン、トリフロペラジン、ジプラシドン及びリチウム；鎮痙薬（antispasmotics）、例えばジサイクロミン、ドナタル、エクステンタブ（ｅｘｔｅｎｔａｂ）、プロパンテリン、シメチコン、ヒヨスチアミン、リブラックス、テガセロッド及びベレルガル（ｂｅｌｌｅｒｇａｌ）−Ｓ；鎮咳薬／去痰剤、例えばベンゾナテート及びグアイフェネシン；アトピー性皮膚炎治療薬、例えばピメクロリムス及びタクロリムス；ベンゾジアゼピン及び非ベンゾジアゼピン鎮静薬、例えばアルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エスゾピクロン、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、ラメルテオン、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン及びゾルピデム；βブロッカー、例えばアテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロール；胆汁酸排泄促進薬（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、例えばコレスチラミン、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）及びコレスチポール；ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、エチドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロン酸、ラロキシフェン及びテリパラチド；膀胱痙攣治療薬、例えばフラボキサート、ヒヨスチアミン、ダリフェナシン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン及びトロスピウム；良性前立腺肥大治療薬、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、デュタステリド、フィナステリド、タムスロシン及びテラゾシン；熱傷治療薬、例えば酢酸マフェニド及びスルファジアジン銀；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン及びニソルジピン；カルシウムサプリメント、例えばカルシウム及び低カルシウム血症；セファロスポリン、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セフラジン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム及びセフェピム；コロニー刺激因子、例えばダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポエチン、フィルグラスチム、オプレルベキン、ペグフィルグラスチム及びサルグラモスチム；コルチコステロイド、例えばブデソニド、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン；コルチコステロイド（関節内）、例えばデポ−メドロール及びトリアムシノロンアセトニド；膀胱炎治療薬、例えばペントサンポリサルフェート、ベタネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｏｌ）及びミョウバン洗浄；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン及びプソイドエフェドリン；抗糖尿病薬、例えばアカルボース、ミグリトール及びメトホルミン、アバンダメット（登録商標）、グルコバンス、メタグリップ、メタグリップ、ロシグリタゾン、オシグリタゾン（ｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、レパグリニド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、グルカゴン、エクステナチド及びプラムリンチド；直接トロンビン阻害薬、例えばアルガトロバン、ビバリルジン及びレピルジン；
【００４８】
疾患修飾薬、例えばアダリムマブ、アナキンラ、オーラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート及びスルファサラジン；利尿剤、例えばアセタゾラミド、アミロライド、アミロライド及びＨＣＴＺベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロフェナミド、エプレネロン（ｅｐｌｅｎｅｒｏｎｅ）、エクタリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ＨＣＴＺ／トリアムプテレン（Ｔｒｉａｍｐｔｅｒｅｎｅ）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メタゾラミド、メチクロチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、スピロノラクトン、スピロノラクトン、ＨＣＴＺトルセミド、トリクロルメチアジド及びトリアムテレン；内分泌薬、例えばブロモクシナカルセトコシントロピン（ｂｒｏｍｏｃ ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ｃｏｓｙｎｔｒｏｐｉｎ）、リプチン、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、カルシトニン、デスモプレシン、リュープロリド、オクトレオチド及びバソプレシン；勃起不全治療薬、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル；発熱治療薬、例えばアロプリノール、抗ヒスタミン薬、アザチオプリン、バルビツレート、カルバマゼピン、セファロスポリン、シメチジン、葉酸、ヒドララジン、ヒドロキシ尿素、イブプロフェン、イソニアジド、メチルドパ、ニトロフラントイン、ペニシリン、フェニトイン、フェニトイン、プロカインアミド、プロフィルチオウラシル、キニジン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スリンダク、トリアムテレン及びバンコマイシン；フィブラート、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン及びオフロキサシン；胃腸薬、例えばアロセトロン、インフリキシマブ、メサラミン、ミソプロストール、ネオマイシン、オクトレオチデブ（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅｖ）、オサラジン（ｏｓａｌａｚｉｎｅ）、オルリスタット、スクララフェート（ｓｕｃｒａｌａｆａｔｅ）、スルファサラジン及びバソプレシン；痛風治療薬、例えばアロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、ラスブリカーゼ及びスルフィンピラゾン；Ｈ２受容体遮断薬、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジン；抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール及びペンシクロビル；高血圧切迫症薬、例えばカプトプリル、クロニジン及びラベタロール；高血圧性緊急症薬、例えばエナラプリラート、エスモロール、メシル酸フェノルドパム、ヒドララジン、ラベタロール、ニカルジピン、ニトログリセリン及びニトロプルシドナトリウム；痔治療薬、例えばアヌソール（Ａｎｕｓｏｌ）ＨＣ、アヌソール座薬、ジブカイン、プラモキシン１％、プロクトフォーム（Ｐｒｏｃｔｏｆｏａｍ）−ＨＣ及びアナルプラム（Ａｎａｌｐｒａｍ）−ＨＣ；炎症性腸疾患治療薬、例えばバルサラジド、ブデソニド、インフリキシマブ、メサラミン、オルサラジン及びスルファサラジン；インターフェロン、例えばインターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ及びリバビリンコンボパック、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−１Ａ、インターフェロンβ−１Ｂ（ベータセロン）；間欠性跛行治療薬、例えばシロスタゾール及びペントキシフィリン；免疫付与、例えばコムバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、ジフテリア・破傷風トキソイド、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、フルゾン（ｆｌｕｚｏｎｅ）、ライム病ワクチン、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ*２３；緩下剤、例えばビサコジル、カスカラ、ドクサート、フリートホスホソーダ（ｆｌｅｅｔ ｐｈｏｓｐｈｏ−ｓｏｄａ）、グリセリン、ラカルトース（Ｌａｃａｌｕｔｏｓｅ）、ルビプロストン、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ＭＯＭ、鉱物油、ペリコレース（Ｐｅｒｉｃｏｌａｃｅ）、サイリウム及びセンナ；低分子量ヘパリン、例えばダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクス；マクロライド、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシン；マグネシウム、例えばマグネシウム塩；
【００４９】
片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カフェルゴット（登録商標）、カフェルゴット（登録商標）、ジヒドロエルゴタミン及びマイドリン（登録商標）；口・唇治療薬、例えばアンレキサノクス、ベンゾカイン、カルバミド、過酸化物、ケナログ（オラベース（登録商標）中）、フェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ニスタチン、ペンシクロビル、ドコサノール、ゲルクレール（Ｇｅｌｃｌａｉｒ）、リドカイン（粘稠）、ＢＭＸカクテル、ピロカルピン及び人工唾液；多発性硬化症治療薬、例えばグラチラマー、インターフェロンβ−１Ａ及びインターフェロンβ−１Ｂ；筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリスプロドール、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン；鼻治療薬、例えばアゼラスチン、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロモリン、酢酸デスモプレシン、フルニソリド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、モメタゾン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、生理食塩水点鼻薬、スマトリプタン、トリアムシノロン及びゾルミトリプタン；泌尿器科治療薬、例えばベラドンナ及びアヘン、フラボキサート、ヒヨスチアミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン及びトロスピウム；神経筋遮断薬、例えばアトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、ベクロニウム、ミバクリウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、アトラクリウム、シサトラクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ドキサクリウム、ピペクロニウム及びツボクラリン；硝酸塩、例えば二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン軟膏、ニトロビッド（Ｎｉｔｒｏｂｉｄ）及びニトログリセリン（経皮）；ＮＳＡＩＤ、例えばオルソテック、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメンチンジフルニサルサルサラートメロキシカム、ピロキシカム、ナブメトンフルルピブロフェン、イブプロペン（Ｉｂｕｐｒｏｐｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ；眼科治療薬、例えばプロパラカイン、テトラカイン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリスポリン（Ｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ、登録商標）、ポリトリム（Ｐｏｌｙｔｒｉｍ）、スルファセタミド、トブラマイシン、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ、登録商標）、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ、登録商標）、マキシトロル（Ｍａｘｉｔｒｏｌ、登録商標）、プレドＧ（登録商標）及びトブラデックス（Ｔｏｂｒａｄｅｘ、登録商標）、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾン、リメキソロン、アゼラスチン、クロモリンナトリウム、エメダスチン、エピナスチン、フマル酸ケトチフェン点眼液０．０２５％、レボカバスチン、ロドキサミドトロメタミン、ナファゾリン、ナフコン−Ａ（登録商標）、ネドクロミル、オロパタジン、ペミロラスト、ベタキソロール、ベタキソロール、レボブノロール、チモロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ピロカルピン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、アプラクロニジン、ブリモニジン、コソプト（登録商標）及びコソプト（登録商標）、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、フェニレフリン、フェニレフリン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン及びケトロラク；耳治療薬、例えばオーラルガン（Ａｕｒａｌｇａｎ、登録商標）、過酸化カルバミド、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、シプロフロキサシン及びヒドロコルチゾン、コルチスポリン（Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ、登録商標）、オフロキサシン、トリエタノールアミン及びボソルオティック（Ｖｏｓｏｌ Ｏｔｉｃ、登録商標）；オピエート、例えばコデインフェンタニルヒドロコドンヒドロコドン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、キシコドン、プロポキシフェン、ダルフォン（登録商標）、フィオリセット、フィオリナール、ソーマ（Ｓｏｍａ）化合物、トラマドール、アネクスシア（Ａｎｅｘｓｉａ）、ダルボセット、ダルフォン化合物、ローセット、ロータブ、パーコセット、ペルコダン、ロキシセット（Ｒｏｘｉｃｅｔ）、タイレノール（コデイン含有）、タイロックス（Ｔｙｌｏｘ）、バイコディン、ワイジェシック（Ｗｙｇｅｓｉｃ）、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、ナルメフェンナロキソン、サボキソン（登録商標）及びジコノチド；パーキンソン病治療薬、例えばアマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、シネメット（登録商標）、トルカポン及びトリヘキシフェニジル；
【００５０】
ＰＣＡ−患者管理鎮痛法、例えばフェンタニル、ヒドロモルホン、メペリジン及びモルヒネ；ペニシリン、例えばアンピシリン、アンピシリン／スルバクタム、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラネート、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン及びチカルシリン／クラブラネート；ホスフェート補充、例えばＫ−Ｐｈｏｓ（登録商標）ニュートラルタブレット（Ｎｅｕｔｒａｌ Ｔａｂｌｅｔ）、Ｋ−ＰＨＯＳ（登録商標）オリジナル、ニュートラ−Ｐｈｏｓ（Ｎｅｕｔｒａ−Ｐｈｏｓ、登録商標）；カリウム補充、例えばＫ−ＬＯＲ、Ｋｌｏｒ−Ｃｏｎ（登録商標）、カリウム不足；前立腺がん治療薬、例えばビカルタミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド及びニルタミド；プロトンポンプ阻害薬、例えばエソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールナトリウム；乾癬治療薬、例えばアシトレチン、アレファセプト、アントラリン、カルシポトリエン、エファリズマブ及びタザロテン；腎不全治療薬、例えば水酸化アルミニウム、酢酸カルシウム、カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール、グルコン酸鉄ナトリウム、パリカルシトール及びセベラマー；肺治療薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、ホルモテロール、サルメテロール、アドベア（Ａｄｖａｉｒ、登録商標）、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ、登録商標）、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、モンテルカストシングレア（Ｓｉｎｇｌａｉｒ、登録商標）、ザフィルルカスト、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アセチルシステイン及びアミノフィリン／テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）；疾患修飾薬、例えばアダリムマブ、アナキンラ、オラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート及びスルファサラジン；ＨＭＧ ＣＯＡ還元酵素阻害薬、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アドビコール（Ａｄｖｉｃｏｒ、登録商標）、バイトリン（Ｖｙｔｏｒｉｎ、登録商標）及びエゼチミブ；刺激薬、例えば、アトモキセチン、ベンズフェタミン、カフェイン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンジメトリジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒｉｚｉｎｅ）、フェンテルミン及びシブトラミン；テトラサイクリン、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサクリン；血栓溶解薬、例えばアルテプラーゼ；抗甲状腺薬、例えばメチマゾール及びプロピルチオウラシル；毒性学関係治療薬、例えばアセチルシステイン、チャコール、デフェロキサミン、ジゴキシン免疫ｆａｂ、フルマゼニル、フォメピゾール、メチレンブルー、ナロキソン、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム及びソルビトール；抗マイコバクテリア薬、例えばエタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファメート（Ｒｉｆａｍａｔｅ）、リファンピン、リファペンチン及びリファタール；局所用製品、例えばアリトレチノイン、ベカプレルミン、カラミン、カプサイシン、ドキセピン、リドカイン／プリロカイン、フルオロウラシル、マソプロコール、ピメクロリムス、硫化セレン及びタクロリムス；局所抗ウィルス薬、例えばアシクロビル、ドコサノール、イミキモド、ペンシクロビル、ポドフィロックス及びポドフィリン；局所抗菌薬、例えばバシトラシン、メトロニダゾール、ムピロシン、バシトラシン／ネオマイシン／ポリミキシン、バシトラシン／ポリミキシン及びスルファジアジン銀；局所抗真菌薬、例えばブテナフィン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、オキシコナゾール、テルビナフィン及びトルナフタート；局所抗寄生虫薬、例えばクロタミトン、リンデン、ペルメトリン、ピレトリン及びピペロニルブトキシド；局所熱傷治療薬、例えば酢酸マフェニド、スルファジアジン銀；局所コルチコステロイド、例えばジプロピル酸アクロメタゾン、デソニド、フルシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロン、アムシノニド、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デスオキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン及びプロピオン酸ハロベタゾール；泌尿器科治療薬、例えばペントサンポリサルフェート、ベタネコール（Ｂｅｔｈａｎｅｃｏｌ）及びフェナゾピリジン；膣治療薬、例えばクリンダマイシン、メトロニダゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、テルコナゾール及びチオコナゾール；血管拡張薬、例えばメシル酸フェノルドパム、ヒドララジン、ネシリチド、ニカルジピン、ニトログリセリン及びニトロプルシドナトリウム；並びに昇圧剤及び変力薬、例えばドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イナムリノン（ｉｎａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン、ノルエピネフリン、フェニレフリン及びバソプレシンが含まれる。
【００５１】
食品又は機能性食品生理活性物質の例には、限定するものではないが、健康状態の変化に関与する食品又は栄養補助食品の構成成分が含まれ、例えば植物、特には果物及び野菜の成分、例えばイソフラボン及びフィトエストロゲンを含有する大豆、抗ガン特性を有し得るリコピンを含有するトマト、抗酸化剤として作用し得るアントシアニン等のフラボノイドを含有するブルーベリー、ラズベリー等のベリー類、抗ガン特性を有し得る没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）を含有する緑茶、赤ブドウ生産品の抗酸化剤としてのリスベラトロール、水溶性食物繊維生産物（例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種子外皮、ガン予防薬としてのブロッコリ（スルホラファン）、動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド））である。フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁のαリノレン酸、抽出物、例えば朝鮮人参、にんにく油等。生物学的生理活性物質の例には、限定するものではないが、健康に有益な効果を及ぼすと実証された（例えば、植物ステロールのコレステロール降下作用）又は潜在的にそうであるとされる植物中の生物学的に有効な物質、すなわち、植物化学物質又は植物性栄養素、特には葉、茎、根、塊茎、芽、果実、種子及び花並びに植物由来食品及び飲料（茶、コーヒー、アルコール飲料等）における植物化学物質、例えば茶、ワイン、タマネギ、リンゴ及びベリー類を含む多種多様な植物由来食品に見られるフラボノイド、アブラナ科の野菜のグルコシノレート、例えば茶及びコーヒー中のフェノール酸、赤色、緑色及びオレンジ色の果物及び野菜に含まれるカロテノイド（一部はビタミンＡの前駆体）が含まれる。
【００５２】
抗原生理活性物質の例には、限定するものではないが、外因性抗原、内因性抗原、自己抗原及び腫瘍抗原が含まれる。外因性抗原は、外部から、例えば吸入、経口摂取又は注入によって体内に侵入した抗原である。エンドサイトーシス又は貪食によって、これらの抗原は抗原提示細胞（ＡＰＣ）に取り込まれ、フラグメントへと処理される。次に、ＡＰＣは、その表面上のクラスＩＩ組織適合性分子を使用してこれらのフラグメントをＴヘルパー細胞（ＣＤ４+）に提示する。一部のＴ細胞はペプチド：ＭＨＣ複合体に特異的である。Ｔ細胞は活性化され、サイトカインの分泌を開始する。サイトカインは、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、抗体分泌Ｂ細胞、マクロファージ及びその他の粒子を活性化することができる物質である。内因性抗原は、正常な細胞代謝の結果として又はウィルス若しくは細胞内細菌感染によって細胞内で産生される抗原である。次に、フラグメントはＭＨＣクラスＩ分子との複合体の細胞表面上で提示される。活性化された細胞傷害性ＣＤ８+細胞がこれらを認識したら、Ｔ細胞は、感染細胞の溶解又はアポトーシスを引き起こす様々な毒素の分泌を開始する。細胞傷害性細胞が自己タンパク質を提示しているだけの細胞を殺さないようにするために、自己反応性Ｔ細胞は、免疫寛容の結果、レパートリーから除去される（ネガティブセレクションとしても知られる）。抗原にはゼノジニック（異種間）抗原、自己抗原及びイディオタイプ抗原又はアロジェニック（相同）抗原が含まれる。自己抗原は通常、特定の自己免疫疾患を患っている患者の免疫系によって認識される正常なタンパク質又はタンパク質の複合体（及び場合によってはＤＮＡ又はＲＮＡ）である。これらの抗原は、正常な条件下において、免疫系の標的であるべきではないが、主に遺伝的及び環境的な要因により、このような抗原への正常な免疫寛容がこれらの患者では失われる。腫瘍抗原又は新生抗原は、腫瘍細胞の表面上のＭＨＣＩ又はＭＨＣＩＩ分子によって提示される抗原である。これらの抗原は腫瘍細胞によって提示されることもあるが、正常な細胞では決して提示されない。この場合、これらは腫瘍特異性抗原（ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ：ＴＳＡ）と称され、一般に、腫瘍特異性の変異から生じる。より一般的なものは、腫瘍細胞及び正常細胞によって提示される抗原であり、腫瘍関連抗原（ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ：ＴＡＡ）と称される。これらの抗原を認識する細胞傷害性Ｔリンパ球は、増殖又は転移する前に腫瘍細胞を破壊することができる。腫瘍抗原は、例えば変異受容体の形態で腫瘍の表面に存在することもあり、この場合、Ｂ細胞によって認識される。
【００５３】
植物生理活性物質の例には、限定するものではないが、ＰＭＩ−００４（２型糖尿病用の先端植物製剤。（１）脂肪細胞中で、アディポネクチン分泌を増大させる、（２）肝臓において、ＰＥＰＣＫ発現を低下させる、（３）筋細胞において、インシュリン受容体経路を介した細胞間信号伝達を向上させ、グルコース取り込み、グリコーゲンシンターゼ及びグリコーゲン蓄積を上昇させるマルチメカニズム生理活性を示す）、ＰＭＩ−００５（植物生理活性物質。一般的な野菜に由来する。多種多様な炎症性サイトカイン（ａ−ＴＮＦ、ｉ−ＮＯＳ、ＩＬ−１ｂ、ＣＯＸ−２を含む）の遺伝子発現を阻害する）。現在、ヒトによる骨関節炎における臨床治験が行なわれている。敗血症の患者の管理の場合のような重症及び／又は重篤な炎症状態の管理にも有用である可能性がある）、ＰＭＩ−００６（植物生理活性物質。香辛料由来。多種多様な炎症関連酵素（ａ−ＴＮＦ及びＣＯＸ−２を含む）を阻害する。脂質及びグルコース代謝の両方に関連した多種多様な新規の生理活性も有する（ＲＸＲ受容体））、ＰＭＩ−００７（強力な中枢作用性の植物食欲抑制剤。独自の中枢経路を介して、ＡＴＰ含有量／産生を上昇させることにより栄養検知視床下部ニューロンにおいて作用する。典型的なＣＮＳ食欲抑制剤の副作用を伴うことのない強力な食欲低下作用を有する。前臨床データは、この物質が動物モデルにおいて食欲を抑制し且つ体重を減少させることを示しており、ヒトにおける有効性の臨床的なエビデンスを裏付けている）、ＰＭＩ−００８（植物生理活性物質。農業廃棄物処理流れ由来。脂肪の蓄積／吸収を阻害し、ＰＬ、ＬＰＬ及びＨＳＬを含む多種多様なリパーゼとの相互作用を通して体重の減少を促進する）及びＰＭＩ−０１６（強力な植物由来タンパク質同化性／エルゴジェニックな物質。男性ホルモンによる副作用がない。ガン及びＡＩＤＳの両方並びに全般的な老化（筋肉減少症）に関連したものを含めた多種多様なヒト筋消耗障害に使用することができる。この物質は、筋細胞におけるタンパク質合成を誘発し（ＩＧＦと同様）タンパク質の変性の軽減を促進すると判明している。また、成長ホルモンの遺伝子転写を向上させ、ユビキチンタンパク質リガーゼ遺伝子転写を低下させることも判明している。ＰＭＩ−０１６は、タンパク質同化ステロイドとは対照的に、テストステロン受容体に結合しない）が含まれる。
【００５４】
ＦＤＡは、薬物を「疾患を完全治癒させる、治療できる、緩和する若しくは防止する又は人体の構造又は機能に作用する」生成物として定義している。化粧品は、ＦＤＡによって、「清浄にし、美化し、魅力を増大させ又は外見を変化させるための・・・・人体に塗り込まれ、注がれ、振り掛けられ若しくは噴霧され、導入され又は別の形で適用されることが意図された物品」と定義される。薬用化粧品は両方の群の特性を有するが、ＦＤＡは薬用化粧品を化粧品の定義下で一括しており、別のカテゴリーとしては認識されていない。薬用化粧品はＦＤＡの薬物の定義には含まれないため、ＦＤＡの規制、制約、試験の対象にもならない。
【００５５】
本発明の組成物は、ＰＥＯ、可塑剤又はポリカルボフィルの存在を必要としない。
【００５６】
非水性で押出可能な組成物は、粘膜吸収促進剤（ｍｕｃｏｓａｌ ａｂｓｏｒｂｉｎｇ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、すなわち粘膜、粘膜コーティング及び上皮を通しての吸収を促進する物質（「浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）」又は「透過性促進剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）」としても知られる。米国特許出願公開第２００６／０２５７４６３号明細書を参照のこと）も含むことができる。粘膜吸収促進剤は、限定するものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、ベンズアルコミンクロリド（ｂｅｎｚａｌｋｏｍｉｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルペリジウムクロリド（ｃｅｔｙｌｐｅｒｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルメチルアンモニウムブロミド、硫酸デキストラン、ラウリン酸、ラウリン酸／プロピレングリコール、リソホスファチルコリン（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｌｃｈｏｌｉｎｅ）、メントール、サリチル酸メトキシ、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム、ナトリウムグリコレーテッド（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅｄ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド及び多種多様なアルキルグリコシド又は、米国特許出願公開第２００６／０２５７４６３号明細書に記載されるように、胆汁酸塩、例えばデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム及びグリココール酸ナトリウム、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、ポリソルベート８０、ラウレス−９、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル（例えばＢＲＩＪ（登録商標）シリーズ、ＭＹＲＪ（登録商標）シリーズ）、安息香酸（例えばサリチル酸ナトリウム、サリチル酸メトキシ）、脂肪酸（例えばラウリン酸、オレイン酸、ウンデカン酸、オレイン酸メチル）、脂肪アルコール（例えばオクタノール、ノナノール、ラウロカプラム（Ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、ポリオール、プロピレングリコール、グリセリン）、シクロデキストリン、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、ドデシルメチルスルホキシド）、テルペン（例えばメントール、チモール、リモネン）、尿素、キトサン並びにその他の天然及び合成ポリマーを含んでいてよい。好ましくは、粘膜吸収促進剤はポリオール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、マルチトール、ソルビトール等又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）である。
【００５７】
加えて、必要に応じて０．１〜１０％、好ましくは０．１〜５％、より好ましくは０．１〜３％のＰＥＧをこの混合物に添加して粘膜層への浸透を支援することができる。
【００５８】
使用者による生理活性物質の吸収を改善するために、非水性で押出可能な組成物が、所定の生理活性物質の吸収に合わせて最適化されたｐＨを有することが好ましい。緩衝剤を使用してｐＨを制御してもよく、緩衝剤には、限定するものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びいずれのその他同様の緩衝系が含まれる。緩衝系を、使用中の唾液の作用を考慮に入れて製品のｐＨを動的に制御（すなわち、動的緩衝系）するように設計してもよい。好ましいｐＨを得るための緩衝系の例には、第二リン酸ナトリウム及び第一リン酸ナトリウムが含まれる。両方共、ＦＤＡに使用を承認された緩衝材料であり、不活性成分リストに記載されている。一例が、ｐＨ７〜８で増強されるニコチン吸収である。例えば、ｐＨ７の場合、第一リン酸ナトリウム／第二リン酸ナトリウムの比は４．６／８．６、ｐＨ７．５の場合、第一リン酸ナトリウム／第二リン酸ナトリウムの比は１．９／１１．９、ｐＨ８．０の場合、第一リン酸ナトリウム／第二リン酸ナトリウムの比は０．６／１３．４となり得る。これらの比は数学的に計算した緩衝剤の数値であり、処方に添加されるその他の成分に応じて調節する必要がある。頬粘膜上でのスラブ剤形の設定溶解時間に合わせて比を調節する必要もある。これは唾液のｐＨは約６．８となるが、口内では量が多いことから唾液のｐＨがより塩基性となることがあるからである。従って、唾液は口内で新たに入れ替わるため、この動的緩衝の範囲は、１回分のスラブにおいて緩衝剤の量によって調節される。
【００５９】
また、非水性で押出可能な組成物に、任意で、甘味料（スクラロース等）及び／又は香味料（例えば、ペパーミント、チェリー、バーボン、ラム、スモーキーローズ、スイートブラウン＆スパイシー、ウィンターグリーン、クールミント、ベルガモット、シトラミント、カンゾウ）を含めることができる。適した香味添加物は、Ｕｎｇｅｒｅｒ＆Ｃｏｍｐａｎｙ又はメリーランド州エルダーズバーグのＴｏｂａｃｃｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．から市販されている。殆どの香味料は、好ましくは、溶媒としてエチルアルコールを使用しているか、溶媒不使用である。
【００６０】
非水性で押出可能な組成物において可塑剤は必要とされていないが、可塑剤を含むこともできる。可塑剤は、熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で又は存在しないとされるほどに低い量で存在し得る。可塑剤は、限定するものではないが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、可食性ポリオール、グリセロール、ポリオール、マルチトール、イソマルト及び還元糖の少なくとも１種となり得る。特定の可塑剤の使用により粘膜付着性が上昇し（例えば、ポリプロピレングリコール又はグリセリン）、可塑剤はこれを目的として使用され得る。キトサンを使用することができる。キトサン含有量の高いこの材料を創傷に使用し、赤血球に血餅を形成させることによって止血することができる。これは押出シート材料の局所使用を代表する。
【００６１】
着色料を任意で添加することができる。最高で５質量％の二酸化チタンの使用により、白色又は淡色の製品が得られる。その他の可食性顔料、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ赤色４０号を使用してもよい。
【００６２】
加えて、特に生理活性成分の水分含有量が極めて高い場合、最高１０％、好ましくは３〜５％の許容可能なシリケートを使用することにより組成物の流動性及び均一な処理を促進することができる。
【００６３】
本発明の意図は、簡便な剤形を形成するだけでなく、より良好な薬物吸収（すなわち、改善された薬物動態）により臨床的な利益が得られる剤形を形成することである。このような改善は、より早い効果の発現、より遅い効果の発現、持続放出、その他の送達ビヒクルより所定の用量に対して高い薬物吸収率、低用量、副作用の軽減等の形をとる。これを達成する１つのやりかたが、剤形の表面領域を粘膜と接触させて薬物を吸収させるための口腔粘膜の利用である。また、剤形の溶解速度も、薬物の放出の制御にとって重要である。粘膜を経由させた送達のためのシート剤形の採用により、舌下錠等の伝統的な剤形と比較すると、薬物の接触表面積が上昇する。粘膜を経由させた送達により、生理活性物質は、消化管による有効成分の通常の初回通過効果を回避することができる（従って、消化管における薬物の放出に関連した肝臓での代謝を回避する）。本発明者は、厚さ０．２５ｍｍ〜２．５ｍｍ（１０〜１００ミル）の非水性でウェットキャスティングによらない押出製品を製造することによって有効成分の緩やかな放出を可能にする。後にわかることだが、この製品の厚さを変更し、多種多様なポリマーと組み合わせることにより、吸収時間の長さを制御することが可能である（持続放出）。また、特定のポリマー及びその他の賦形剤の使用により、この製品は粘膜付着性が極めて高くなり、使用者の頬側口腔（buccal cavity）、場合によっては舌下に迅速に付着する。加えて、イオン交換塩をこれらの生理活性物質に加えることよって、薬物の不快な味をマスクすることができる。イオン交換樹脂／薬物の組み合わせを追加して又は代替的に使用することによって、有効成分の分子分散を引き起こしても、有効成分のナノ粒子分散を引き起こしても、或いは薬物の持続放出を支援してもよい。
【００６４】
重要な点は、速溶性薄肉フィルム剤形におけるイオン交換樹脂の使用が、米国特許第７０６７１１６号明細書に記載されるように、味のマスキング及び薄肉フィルムに限定されてきたことである。このような樹脂酸塩の小さい粒径は薄肉フィルム用途に特に望ましいものの、ある量の樹脂酸塩材料に対するその相対的に低い薬物含有量は、本願で論じる薄肉フィルム特有の薬物負荷の限界により、薄肉フィルムにおける樹脂酸塩技術の採用を困難なものとする。これが、薄肉フィルムでの使用において、米国特許第７０６７１１６号が薬物／樹脂の関係を比３：１及び１：３と請求している理由である。この文献のフィルムは、３倍を超えて成分を担持する能力を有さない。
【００６５】
口内で溶解する不快な味の薬物の味のマスキングには２つの慣用の方法がある。コーティングとイオン交換である。ここで、伝統的な水性キャストフィルムにおいては、どちらも採用することができるが、体積の問題によりどちらの場合も最適化ができない。出願人は、押出シートについて味のマスキング又は持続放出が教示された例を知らない。その他のプロセスと同様に、押出成形プロセスのパラメータ（温度及びせん断力）には独自の難題が伴う。出願人は、本願において、ホットメルト押出プロセスに合った相補的な味のマスキング及び持続放出の利用の仕方について教示する。しかしながら、押出成形では極めて独特の問題が生じる。従って、押出成形において、イオン交換及びシクロデキストリンは高せん断力に耐え得る唯一の方法の２つである。これは、ある意味、イオン交換及びシクロデキストリンにおいて、プロセスの最中に有効成分の大部分が閉じ込められるからである。押出成形において、コーティングサイズはキャストフィルムと同じようには限定要素とならない。また、押出成形において、イオン交換及びシクロデキストリンは、使用できる２つの追加の技術である。
【００６６】
ここで、有効成分の分子放出（交換樹脂との分子反応による）、ナノサイズの有効成分の放出及び徐放（交換樹脂との結合の強度に依存する）もイオン交換の更なる利点である。
【００６７】
本発明は、味のマスキングを必要とする限り、全ての主要な治療カテゴリにおける薬剤（植物成分を含む）の味のマスキングに使用することができる。また、全ての主要な治療カテゴリにおいて、分子サイズ又はナノサイズの有効成分が、より効率的な取り込みのために望ましい。加えて、本発明によって、所定の化合物の持続放出がもたらされる。最後に、本発明は、主として低用量の使用が可能なことにより、副作用を最小限に抑えることができる。
【００６８】
本発明のシートでの使用が好ましいイオン交換樹脂は非水溶性であり、またイオン性又は適当なｐＨ条件下でイオン化可能な共有結合官能基を含有する薬理学的に不活性な有機又は無機マトリックスから成る。有機マトリックスは合成であっても（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマー又はコポリマー）、部分合成（例えば、変性セルロース及びデキストラン）であってもよい。無機マトリックスは、例えば、イオン基の追加により変性されたシリカゲルの場合もある。共有結合イオン基は強酸性（例えば、スルホン酸）、弱酸性（例えば、カルボン酸）、強塩基性（例えば、第四級アンモニウム）、弱塩基性（例えば、一級アミン）又は酸性基と塩基性基との組み合わせであってもよい。一般に、イオン交換クロマトグラフィにおける使用及び水の脱イオン化等の用途に適したタイプのイオン交換体は、徐放性製剤における使用に適している。このようなイオン交換体は、限定するものではないが、Ｈ．Ｆ．Ｗａｌｔｏｎの“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ”に記載のものであってもよく（３１２〜３４３頁）、この文献の内容は参照により全て本願に導入される。本発明で有用なイオン交換樹脂は、１グラムあたり約６ミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）未満、好ましくは約５．５ｍｅｑ／ｇ未満の交換容量を有する。
【００６９】
樹脂は、ポリスチレンの架橋が可能な二官能性化合物から選択される架橋剤で架橋され、そのような化合物は当該分野で周知である。好ましくは、架橋剤は、ジビニル又はポリビニル化合物である。最も好ましくは、架橋剤はジビニルベンゼンである。樹脂は、全樹脂に対して約３〜約２０質量％、好ましくは約４〜約１６質量％、より好ましくは約６〜約１０質量％、最も好ましくは約８質量％まで架橋される。樹脂は、架橋剤によって当該分野で周知の手段によって架橋される。
【００７０】
イオン交換樹脂のサイズは、好ましくは約２０〜約２００マイクロメートルの範囲内におさまるべきである。粒子サイズが実質的に下限を下回ると、処理の全ての工程において取り扱いが困難になる。粒子サイズが実質的に上限を上回ると（例えば、球状で直径が最高約１０００マイクロメートルの市販のイオン交換樹脂）、液状の剤形では感触がざらざらとしたものになり、乾燥・水和サイクルに供すると砕ける傾向が強い。
【００７１】
本発明において有用な代表的な樹脂には、アンバーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ）ＩＲＰ−６９（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから入手）及びダウ（Ｄｏｗ）ＸＹＳ−４００１０．００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手）が含まれる。これらは共に、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンから成るスルホン化ポリマーであり、イオン交換容量は乾燥樹脂の約４．５〜５．５ｍｅｑ／ｇである（Ｈ＋／−形）。その本質的な違いは、物理形態にある。アンバーライトＩＲＰ−６９は、４７〜１４９マイクロメートルのサイズ範囲の不規則な形状の粒子を含み、アンバーライトＩＲＰ−１２０の大粒径親粒子を粉砕することによって製造される。ダウＸＹＳ−４００１０．００製品は、４５〜１５０マイクロメートルのサイズ範囲の球状粒子を含む。別の有用な交換樹脂であるダウＸＹＳ−４００１３．００は、８％のジビニルベンゼンで架橋され且つ第四級アンモニウム基で官能化されたポリスチレンから成るポリマーであり、そのイオン交換容量は通常、乾燥樹脂の約３〜４ｍｅｑ／ｇの範囲内である。
【００７２】
最も好ましい樹脂はアンバーライトＩＲＰ−６９である。しかしながら、好ましさがより低い実施形態において、味のマスキング剤はイオン交換樹脂である必要はない。これらの実施形態において、味のマスキング剤は、例えば三ケイ酸マグネシウムである。例えば、Ｐｅｔｅｒｓらの米国特許番号第４６５０６６３号明細書及び第４５８１２３２号明細書を参照のこと。味は、オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）等のポリマー及び／又はエチルエルロース等のセルロース系材料によってマスクすることもできる。
【００７３】
生理活性物質のイオン交換樹脂に対する比又は樹脂の生理活性物質に対する比は、１：１００未満、例えば０．１：１００〜１００：０．１と様々である。
【００７４】
しかしながら、イオン交換生理活性物質／樹脂の組み合わせはその他多くの機能を有しており、主として生理活性物質をその分子状態で放出することによって生理活性物質の吸収を強化する。スラブ剤形は、薄肉フィルムとは異なり、はるかに多量の物質を担持することができるため、経口溶解性持続放出性剤形において初めて、必要に応じた比での及び高用量の薬物におけるこの組み合わせの使用を可能にする。このことは、米国特許第７０６７１１６号における比の限界に着目することによって、帰納的に見てとることができる。加えて、スラブの担持能によって、このバッカル剤形による浸透／吸収促進剤等（例えば、シクロデキストリン又はｐｅｒｓｃｕｔｏｌ等）の担持、ひいては溶解性が悪い生理活性物質の使用の支援が可能になる。
【００７５】
薬物／イオン交換樹脂酸塩複合体による持続放出又は徐放の達成に加えて、持続放出は、生理活性物質含有マトリックスそれ自体の溶解を変化させることによって達成することができる。実施例において見てとれるように、単層製品が崩壊時間と共に教示されている。このような崩壊時間は、不溶性層を含む多層製品とすることによって及び組成物中への不溶性材料の添加によって延長することができる。しかしながら、その簡にして要を得た処理の単純さにより、本発明の好ましい実施形態は単層シートである。
【００７６】
味をマスキングするための通常のコーティング並びに味のマスキング及び徐放のための伝統的な封入技法も使用し得る。
【００７７】
上述の非水性組成物は、以下でより十分に説明されるように、押出成形又はホットメルト成形によって、シート又はスラブを含む医薬品に形成することができ、シートは、少なくとも１種の熱可塑性ポリマーを含むマトリックス及びそのマトリックス中に分散された生理活性成分を含み、このマトリックスは使用者の口腔粘膜上で可溶性であり、使用者への生理活性成分の持続的な放出がもたらされる。
【００７８】
医薬品は、折り畳んだ状態でも折り畳んでいない状態でも、使用者の粘膜、例えば使用者の頬粘膜、口蓋粘膜、舌下粘膜、歯肉粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜、膣粘膜上に置きやすい形状を有するスラブの形態にすることができ、例えば矩形又は円形である。加えて、スラブを半分に折り曲げてＶ型構造にしてもよく、これにより粘膜上で所定の場所に留まりやすくなり、人によっては好まれる。加えて、製品を１度か２度噛んでから粘膜に接触させたまま「留める（ｐａｒｋｅｄ）」ことができる。
【００７９】
シートと頬粘膜との持続的な接触を通した、頬を経由した薬剤の送達の有効性は、薬物であるニコチンを送達するためのタバコ含有シートの使用によって実証された。負荷量２５％のシート状のタバコを置くことにより（総タバコ量７５ｍｇ、大表面積、頬での溶解に約４５分要した）、両方の慣用の無煙タバコ製品の場合の５倍を超えるニコチン吸収が達成され、またピーク血漿中ニコチン濃度は２ｍｇニコチンポリクリレックス（ｐｏｌｉｃｒｉｌｅｘ）チューイングガム（このようなガムは、７５ｍｇのタバコ中に含まれると一般に理解されるものとほぼ同じ量又は若干多いニコチンを含有する）より５０％近く高かった。吸収におけるこの大きな違いは、基準製品である薬用ガムによる送達よりシート剤形のほうが優れていることに起因する。
【００８０】
シート剤形に形成する際、可塑剤の必要性を回避することが可能である。柔軟性を可塑剤に依存しているシートには物理的安定性の問題が生じる可能性がある。可塑剤は、場合によって、時間の経過と共に揮発する傾向があり、その結果製品の柔軟性が低下するからである。可塑剤の損失を防止するためには、物理的安定性をその製品の寿命を通して維持するために、高価なバリア包装及びより短い保存寿命等の予防策を必要とする場合がある。
【００８１】
シート組成物における過剰な粘着を回避することが更に望ましい。このような組成物は典型的には製造後の最終包装前に巻き上げられるため、粘着性が過剰だと支持体を使用してロールの製品層を分離する必要がある。支持体それ自体のコストに加え、包装中の支持体からのシートロールの剥離は問題となる恐れがある。従って、非粘着性の組成物及び製品が望ましい。
【００８２】
本発明は経口使用に限定されず、局所的、膣経由、直腸経由及び体内で使用してもよい。例えば、キトサンを含有するシートを押出成形することができる。キトサン含有量の高いこの材料を創傷に使用して、赤血球に血餅を形成させることにより止血することができる。この材料は、この押出シートの総負荷容量により、かなりの量のベンゾカイン又はリドカインを含有することもできる。これは押出シートの更に別の局所使用である。
【００８３】
効率的な包装作業のために、医薬品シートは、好ましくは、少なくとも０．９ｋｇ（２ポンド）、好ましくは１．８１ｋｇ（４ポンド）の引張強さ（以下の実施例に記載の張力／引裂試験に従って測定）を有する。
【００８４】
医薬品シートは、好ましくは、±１０％、より好ましくは±５％の範囲の含量均一性を有する。すなわち、シートの厚さ及び生理活性物質含有量は、シートの平均厚さと比較した場合、好ましくは最高で±１０％、より好ましくは±５％、最も好ましくは２％、その全表面領域に亘って変動する。シートは、多数の異なるやり方で包装することができ、その幾つかは当業者に明白である。
【００８５】
適切に混合し、構成成分が分離しないようにするためには、シートの含量均一性にとってスクリューの設計が重要であることが当業者なら理解できる。
【００８６】
処理温度は使用するポリマーのタイプ、押出機で採用する圧力、押出機内での移動時間及び最終混合物の粘度に関係する。記載の実施例において、温度は６０．０℃〜１７６．７℃（１４０Ｆ〜３５０Ｆ）であり、曝露時間は通常３分未満、好ましくは２分未満、最も好ましくは９０秒未満である。
【００８７】
生理活性製品の一包装実施形態は、必要に応じてチャイルドガードを付けた又は付けない容器等の個々のパウチへの包装である。パウチ内での各投与単位の粘着又はべたつきを防止する方法として、必要なら、可食性粉末材料の粒子をシートに振りかけても又は撒いてもよい。このように粒子を撒くことは、ロールストックの製造中又は最終的な切断及び包装中に行なってもよい。いずれの可食性で非干渉性の非吸湿性の粉末材料を使用してもよい。シートの起伏をつけた表面もまた、付着防止手段として使用し役立てることができる。
【００８８】
現在、トリアミニック（Ｔｒｉａｍｉｎｉｃ、登録商標）ブランドの名でＮｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈによって市販のストリップ製品と同様の個別の小袋にこの包装を見ることができ、或いはＣａｒｄｉｎａｌ Ｈｅａｌｔｈのデルパウチ（Ｄｅｌｐｏｕｃｈ、登録商標）個別ホイル小袋を使用する。このような小袋の多種多様な例が、現在市販され、多種多様な薄肉フィルム製剤で使用されており、Ｐｆｉｚｅｒのベナドリル（登録商標）、Ｆｌｅｅｔ Ｌａｂｓのペディアラックス（登録商標）ストリップ、ＧＳＫのブリーズライト抗いびきストリップ（登録商標）及びＧａｓ−Ｘ（ｒ）ストリップが含まれる。従って、単回使用パッケージは、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを含むことができ、シートは、使用者に生理活性物質の１回分を投与するサイズであり、またシートをその中に密封するパッケージを含む。
【００８９】
シートの粘着又は膠着を軽減するための別の方法が、滑らかな表面領域を有さないシートを製造することである。表面領域が滑らかであればあるほど、シートと容器との間の接触表面積が広くなる。反対に、表面領域が粗ければ、シートと容器との間の接触表面積が少なくなる。一般に、接触表面積におけるこのような減少により、粘着又は膠着の傾向も低下する。より粗い表面領域は、多種多様なやり方で達成することができる。例えば、十分なサイズの不溶性粒子を使用することにより最終製品につぶつぶとした質感を残すことができる。このような不溶性粒子は、原料の粒子を含む不活性成分又は有効成分であってもよい。シートの表面を、テクスチャ加工されたローラーを使用して物理的に乱してもよく、本質的には、シートの表面にエンボス加工で粗さを出す。
【００９０】
食用インクによるインクジェット印刷を使用してラベル、ブランド名又はその他の画像を製品上に印刷してもよい。
【００９１】
製品は、上記の非水性組成物のホットメルト成形又は、特に、ホットメルト押出によって製造することができる。ここで、この製品を製造するにあたって出願人が知っている最も効率的なやり方は、製品が経済的に実現可能であり且つ優れたレオロジー特性を有するものとなるようなホットメルト押出テクノロジーを使用することである。製品を、好ましくは適当な冷却ジャケット、管、ポンプ及びベントを備えた最先端の一軸又は多軸スクリュー押出機で押出成形する。組成物によっては、ベントに真空を引くことが望ましい。例えば、過剰な水分を含有する混合物を使用する場合、押出機のベントに真空を引くのが有用である。その場合、様々な風味のパッケージによって引き起こされる沸点の低下及び上昇を補うために作業温度を調節すべきである。
【００９２】
或いは、製品を、下方ホットプレート上の層（例えば、金属箔）間で溶融させ、上方ホットプレート表面でプレス成形し、所望の厚さにすることができる。金属箔を冷却液で冷却することによって製品を冷却し、製品を金属箔層から剥離することができる。その他のホットメルトシステム（ヒートガン等）を使用して組成物を溶融させてもよい。
【００９３】
しかしながら、医薬品の好ましい製造方法は、上記の非水性組成物を押出機を通して押出成形することによってこの非水性組成物の押出スラブ又はシートを形成することである。好ましくは、組成物の押出成形は、組成物内にガスを注入することなく行われる。
【００９４】
次に、押出シートを切断して複数の小さいスラブを形成し、この小さいスラブは、適当なサイズ及び形状（例えば、口内及び頬粘膜、舌粘膜、舌下粘膜又は歯肉粘膜に対する感触が心地よくなるようなサイズ及び形状）を有する。このような小片への切断は、あまりに多数の既存の切断方法を利用して行うことができ、Ｆ＆Ｇロータリーブレード積層／包装機械、ギロチン型カッター、打抜機械、Ｄｏｙｅｎ Ｍｅｄｉｐｈａｒｍの個包装製造機等が含まれる。
【００９５】
多くの場合、切断後に処分される押出シートの不要部分を、押出機の投入口にリサイクルしてもよい。例えば、包装中、製品にある程度の製品損失が生じる場合がある。例えば、ロールストックの縁をトリミングすなわち切り落として全ての製品が均一の外見を有するようにする場合がある。加えて、包装工程において廃棄物が発生する場合もある。このような製品損失分を再利用するために、製品損失分を小片に砕き、押出機内の組成物に添加してもよい。
【００９６】
再利用のためのこの方法は、矩形以外の形状の採用を可能にする。このような形状はシートから打抜くことはできるが、通常、その結果としての製品損失（理論上は、矩形の面積から１回の打抜き面積を引いたものに等しいが、実際にはもっと広い）によりウェットキャスト薄肉フィルム産業では好まれない。
【００９７】
このシステムにおいて、通常のシート屑は再利用することができるが、これはこれらのシート屑が、再押出成形の際に混ぜ入れる混合物と同じ組成を有するからであり、この結果、完成品の含量均一性が阻害されないことは指摘するに値する。しかしながら、これは必要であると期待されるものではない。混合工程における損失が実際にはないことから、非水性押出成形におけるスループット％が極めて高く、許容可能な製品の押出成形の開始に関連した損失がほとんどないからである。
【００９８】
押出シートをすぐに切断する代わりに、押出シートを芯の周りに巻いて押出シートのロールを形成してもよい。押出製品は非粘着性で、裏当てがなくても、ロールの層を互いに粘着させることなく巻くことができる。慣用のスリッタを使用してロールの軸に対して垂直にスリットを何箇所もいれて、例えば幅２．５４ｃｍ（１インチ）を有する複数のロール又はボビンを形成することができる。次に、スリッティング後のボビンを小片に切断することができる。スリッティングは、スリッティングブレードを並べたものの上に押出シートを通すことによって行なうこともでき、これによってシートはすでにスリッティングされた状態でボビンに巻かれる。このように、押出成形後でありシートを巻き上げる前に製品のスリッティングを行なう。
【００９９】
薄肉フィルム薬物送達産業で現在使用されているように、製品を識別するためのもの（ブランド名、模様を含むがこれらに限定されない）を各小片上に慣用の可食性インクジェット技術を使用して印刷してもよい。
【０１００】
より厚さのあるシートの場合、シートの外側にチューイングガム用のチクルを加えることが望ましい。これにより最初に良い味がし、口に入れやすくなる。
【０１０１】
より厚さのあるシート（例えば、０．２５ｍｍ（１０ミル）より厚く、好ましくは０．６４ｍｍ（２５ミル）より厚いシート）の場合、使用者は、チクルを加えなくても噛むことができる。より厚さのあるシートを、噛んだ後、唇又は頬のひだに留めておいてもよい。
【０１０２】
押出成形直後に、シートを少なくとも１種のローラーの一部に巻きつけてもよい。この少なくとも１種のローラーの表面は滑らかなものであっても、押出シートの片面又は両面にテクスチャ加工を提供するようテクスチャ加工されてもよい。片面又は両面のテクスチャ加工は、粘膜付着性を促進又は遅延させることができる。例えば、この少なくとも１種のローラーは、押出シートの少なくとも一方の表面に模様をつけるようにグラビアされ（graveure）てもよい。
【０１０３】
更に別の代替案においては、押出成形後、シートを二重加熱ローラーに通すことにより、ローラー間の距離に対応した完全に均一な厚さを確保する。両方のローラーを加熱すればより良好な熱伝達が得られるが、絶対に必要というわけではない。熱によりシートが粘着性になるなら、シリコーンで表面処理した又は非粘着性にした補強支持体をシートの片側又は両側に配することによりローラーへの付着を防止し、巻取スプールにすぐに巻き取ることができる。或いは、ローラーの表面を非粘着性（例えば、テフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ））にすることができる。補強支持体は、粘着性ポリマーがローラーに粘着しないようにするだけである。処理速度も改善するために、加熱／平坦化段階後にシートの温度を低下させる冷却ロールを含めてもよい。一部の熱可塑性ポリマーはより多くの可塑剤を必要とし、例えば、プルランは可塑化に２０〜３０％のグリセリンを必要とするが、それでも粘着性にならない。一方、ＨＰＣ ＬＦ等のその他のポリマーではたった３又は４％の可塑剤でも過剰な可塑化を招く。これは自然ポリマーのＴｇの問題である。ＨＰＣ ＬＦはプルランよりずっと低いＴｇを有することから、可塑剤の作用機序でありがちな分子間結合の妨害をそれほど必要としない。ＬＦポリマーは粘着性だが、これは可塑化ポリマーのＴｇが室温より低いからである。Ｔｇが例えば４５℃なら、室温では触ってもべとべとしない。しかしながら、温度が４５℃にまで上昇すると、同じポリマーが粘着性になる。これが、低押出温度ポリマーを得るためには、低Ｔｇポリマー（ＨＰＣ等）又は結晶質であり且つ低温で溶融するポリマー（ＰＥＯ等）を求めるべき理由である。
【０１０４】
場合によっては、シートの（幅方向の）一端をもう一方より厚くすることが望ましい。すなわち、基本的に楔形のシートである。これは、押出成形時に、一方をもう一方より幅広くしたダイによって簡単に達成される。
【０１０５】
押出機は一軸スクリュー押出機であってよい。本発明の一実施形態において、非水性組成物は、一軸スクリュー押出機を通して押出成形される。或いは、押出機は、非水性組成物をそのダイに一定の圧力で送り出すためのポンプを備えた二軸スクリュー押出機であってもよい。押出機は、押出機内の圧力及びシートの厚さをシートの幅方向で制御するためのギアポンプ及びコートハンガー型のダイを備えていてもよい。押出機は、作業圧力が厳格なパラメータ内に維持されるような極めて正確なフィーダを含むこともある。また、どちらの実施形態においても、βタイプのゲージにより製品厚さを常に監視することができ、また圧力制御点へのフィードバックネットワークの一部にさえすることができる。従って、押出シートの厚さは、厚さ（例えば、β）ゲージシステムを使用して押出シートの厚さを監視し、押出機への供給を行なうフィーダ及び、非水性組成物をダイに送り出すポンプの圧力を監視された厚さに基づいて制御することによって制御することができる。
【０１０６】
押出機のダイには、凹みによりマーク又は線を生じさせる小さなボタンを取り付けることができる。マーク又は線は、Ｖ構造としての上述の理由により使用者にシート上の折り畳みマークを示す役割を果たすことができる。好ましくは、効率的な包装作業のために、シートは、少なくとも０．９０ｋｇ（２ポンド）、好ましくは１．８１ｋｇ（４ポンド）の引張強さを有する。包装における効率とは、包装速度／生産量及び歩留まりを意味する。良好な引張強さとは、包装プロセス中にかかる引張力下でシートストックが切れないことを意味する。そのような引張力によってシートストックが切れるとダウンタイムにより生産量が低下し、また包装機械に再度シートを装填しなくてはならないことから、歩留まりも低下する。
【０１０７】
好ましくは、生理活性成分の熱への曝露を軽減するため、処理中、組成物の熱への曝露は９０秒未満である。
【０１０８】
押出成形中、超臨界流体（例えば、ＣＯ2液）を押出機に注入することにより、速溶性押出発泡スラブを作製することが可能である。
【０１０９】
本発明を、複数の押出シートから成る多層製品の製造に使用してもよい。このような多層複合体は、生理活性成分を担持する又は担持しない１つ以上の層を含む積層体である。不溶性層を含め、追加の層を使用することにより溶解速度を変化させてもよい。別の実施形態は、ｐＨを動的に制御して生理活性物質の吸収を最適化するためのｐＨ緩衝系を備えた追加の層の使用を含む。層は、組成物全体の生理活性物質含有量を上昇させるために使用されることもある。追加の層を、製造プロセス中に、先行して押出成形された層の上に直接的に押出成形しても一緒に押出成形（同時押出成形）してもよい。
【０１１０】
酵素媒介材料を組成物において使用してもよく、例えば口内の湿潤な環境においてスラブ又はシートの分解を支援するためのＣＭＣ酵素である。別の例が、含まれるでんぷんの溶解を支援するための組成物へのアミラーゼ（これは唾液中にも天然で存在する）の添加である。
【０１１１】
製品の実施形態によっては、特定の局所有効性の薬剤を使用することにより、ヒリヒリした感覚を増強することが望ましい。例えば、メントールにより、生理活性成分の効力に関連したものと似た局所的な感覚が得られる。この感覚を引き起こすことができる物質は他にもあり、例えばペパーミント、スペアミント、ウィンターグリーン及び多すぎて挙げきれないが当業者に既知のその他多くの物質である。
【０１１２】
加えて、吸収を補佐するために、シートに泡立ちを生じさせることも望ましい。
【０１１３】
押出機に入れるドライブレンドの流動性は重要である。塊がある又は凝集しやすいブレンドでは、押出成形される組成物にムラがでて不均一となる場合がある。従って、場合によっては、流動化剤（ｆｌｏｗ ａｇｅｎｔ）、例えばシリカ誘導体（例えば、ケイ酸カルシウム）を使用して流動性及び結果としての完成品の一様性及び均一性を向上させることが望ましい。
【０１１４】
流動性は、正しい混合技法を通しても得られる。例えば、高せん断ミキサの使用が、香味料又は原材料中の残留水分による「フィッシュアイ」又は塊の形成の防止に必要な場合がある。高せん断混合は、水分（通常、先行する原材料処理からの残留水分）を含んだ生成物を生成物混合物に添加する場合に必須である。一旦、フィッシュアイ又は塊が形成されてしまったら、それを除去するのは極めて困難であるため、最初から高せん断混合を採用しなくてはならない。一例が、多くの残留水分を有する植物生理活性成分の使用である。高せん断混合することなく添加した場合、塊が形成され、ムラのある不良なシートとなってしまう。同じ材料を高せん断混合（例えば、高速クイジナート（Ｃｕｉｓｉｎａｒｔ）ブレード型混合）しながら添加すると、塊は形成されず、シートは優れたものとなる。
【０１１５】
本発明の一態様において、生理活性製品は、図１及び図２に概略的に図示された非限定的な実施例の方法によって製造することができる。
【０１１６】
図１に示されるように、全ての固形材料を秤２で計量し、細断再利用原料とミキサーで予備混合する。香味料及び可塑剤も計量し、ブレンドミキサ４で混合することができる。ブレンドミキサー４内のブレンドを、細断再利用原料も加えることができる細断機を備えたミキサ６に加えることができ、このミキサで混合は完了する。次に混合物を完了混合物容器８内に保存することができる。
【０１１７】
水性組成物とは異なって、本発明の非水性組成物は混合し易い。非水性組成物であるということは混合体積が小さいこと及び脱ガス問題がないことを示唆する。慣用のミキサを使用してもよい。押出機への混合物の供給は、押出機及びスロットダイでの圧力を一定にするために、制御された速度（例えば、ｋｔｒｏｎｉｃミキサーを使用する）で行われなくてはならない。
【０１１８】
図２は、本発明の生理活性製品の製造方法で使用可能な押出成形プロセス／押出機１０の一例を示す概略図である。加熱ゾーン１１、冷却ゾーン１３、ダイ１５及び駆動部１９を備えた典型的な一軸スクリュー押出機が、本発明の組成物をより良好に処理するためにこの実施形態に沿って改造される。押出機のスクリュー軸１２の前方部の冷却は、水冷孔１４によって達成することができる。追加のバレル及び供給部冷却ゾーン１７による、バレル１６及び供給ホッパー２０によって供給が行われる供給部１８の周辺領域の冷却によって、生成物が溶融してホッパー２０を塞ぐことが防止される。スクリューの設計は、スクリュー１２をキャビテーションなく完全に維持して圧力を一定に保つように十分にバランスがとられる。シートに気泡を生じさせず滑らかに維持するために、通気口２２を設置して蒸気／ガスを除去する。
【０１１９】
図３は、本発明の生理活性製品の製造方法で使用可能な小規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。図３において、固形物及び液体を含む完全混合物２４はロスインウェイトフィーダ（ｌｏｓｓ ｉｎ ｗｅｉｇｈｔ ｆｅｅｄｅｒ）２６から押出機１０のホッパー２０へと供給される。ダイ１５から来る押出シート２７は冷却ロール２８に通され、ローラー３０の一部の上を通る。次に、シートはトルク巻取機３２によってロール２９に巻き取られる。
【０１２０】
図４は、本発明の医薬品の製造方法で使用可能な中規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。図４は、図３と同様のプロセスを示したものだが、固形物のブレンド２４´と液状の香味料／可塑剤のブレンド２５との独立供給が定量ポンプ３４により可能になっている。この実施形態は、相互汚染が軽減される及び洗浄時間が短縮されるという利点を有する。
【０１２１】
図５は、本発明の医薬品の製造方法で使用可能な大規模押出成形プロセスの一例を示す概略図である。図５は、図４と同様のプロセスを示したものだが、ポリマー２４ａ、低い割合の固形物ブレンド２４ｂ及び医薬生理活性物質２４ｃのロスインウェイトフィーダ２６ａ、２６ｂ、２６ｃをそれぞれ使用した独立供給が可能になっている。この実施形態は、相互汚染が軽減される、洗浄時間が短縮される、バッチ数を減少させ、ミキサのサイズを小型化できるという利点を有する。
【０１２２】
図６は、本発明の医薬品の製造方法で使用可能な、ウェブ支持体（ｗｅｂ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）全体に亘って厚さを均一にするための任意の圧縮ローラー３６及び加熱ローラー３８を使用した押出成形プロセスの一例を示す概略図である。
【０１２３】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び１種以上の生理活性物質を含む押出非水性組成物を含むシートを提供し、そのシートを使用者の頬側口腔内、口蓋上、舌下、肛門、膣に置くことにより又は使用者の身体上に局所的に置くことにより使用者に製品の生理活性物質を送達するための方法である。本発明により、生理活性物質を使用者にバイオアベイラブルな形態で送達することが可能になる。シートをその長さ方向の中間点付近で折り畳み、例えば頬側口腔内に置く前に、Ｖ型に折られたシートにすることができる。
【０１２４】
本発明の生理活性シートの使用において、シートの頬側口腔への付着及び崩壊又は溶解時間の延長は、使用者がシートを折り畳み、本願において「Ｖ構造（Ｖ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ）」と称されるものを形成することにより達成することができる。生理活性シートは、快適さと用法に必要な寸法で販売又は切断することができる。次に、消費者又は製造業者はこの切断されたシート製剤をシートの中間点付近で折り畳み、０．５ＸインチｘＹインチのシートにすることができる。用語「Ｖ構造」は、得られる形状を表したものである。この時点でシート製剤はより厚みがあるものとなり、外側に押し出すバネ様の特性を示す。次に、シートを頬側口腔内に置くと、どのように置こうと、このバネ様の特性によってシート製剤は頬側口腔によりたやすく付着する。
【０１２５】
押出機内での生理活性物質の滞留時間は、適当な精度のドライブレンド供給装置を、ポンプの使用が場合によっては回避されるようなふさわしいスクリュー設計と共に採用することにより短縮することができる。
【０１２６】
加えて、生理活性物質は、ホットメルトベースが生成され終わってから押出機内に注入することができる。２．５４ｃｍ（１インチ）前後を上回る直径の大きいスクリューの場合、スクリューの中心を貫通する冷却管を有することが望ましいことも判明している。
【０１２７】
以下は本発明の非限定的な実施例である。実施例Ｂ、Ｃ及びＤで使用した処理装置は
秤：オーハウス（Ｏｈａｕｓ）モデルＣＤ−１１、
ミキサ：クイジナート１４カッププロセッサ、
フィーダ：ランドキャッスル（Ｒａｎｄｃａｓｔｌｅ）容量計量供給装置コンベヤタイプ、
押出機：ランドキャッスル・タスクマスター（Ｔａｓｋｍａｓｔｅｒ）１０００（３通気口、３６／１ＬＤ、３細長特許取得スクリューを備える）、
スラブ出口：ランドキャッスル６インチフレキシブルリップダイ（２インチ冷却ロール及びトルク巻取機を備える）である。
【実施例】
【０１２８】
実施例Ａ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｂｅａｃｈ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ８ｃｕｐ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で１０ｋｇ混合した。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１１０℃（２３０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１４８．９℃（３００Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３３ｍｍ（１３ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１３１】
シートは柔軟で丈夫であった。小片は２．５４ｃｍｘ２．５４ｃｍ（１インチｘ１インチ）の寸法に切断された。小片は、割れることなく１８０°屈曲させることができた。これらの小片を折り畳み、上歯肉内に置くと１２〜２５分の溶解時間を示した。より多くの唾液が存在する下歯肉内に置くと、折り畳まれたサンプルは８〜１５分の溶解時間を示した。溶解時間が長いことにより、長時間に亘ってはっきりとしたミントの香りの息が得られた。これは伝統的な薄肉キャストフィルム及びキャストフィルム息清涼剤の持続効果をはるかに超えた。本実施例の組成物が、タバコを入れない場合、持続性の長い息清涼剤として非常に有用であることが観察された。
【０１３２】
実施例Ｂ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で３ｋｇ混合した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度７１．１℃（１６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについてはより高温の１１５．６℃（２４０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは、引取ローラーで押出成形され、０．３８ｍｍ（１５ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１３５】
シートは柔軟で丈夫であった。小片が切断され、割れることなく繰り返し１８０°屈曲させることができた。これらの小片は４人の健康な志願者によって試食され、各志願者は味が素晴らしいと報告し、樹脂酸塩結合剤の結着性が押出過程を通して維持されたが確認された。
【０１３６】
薬物／樹脂酸塩粒子が最終シートで観察され、その外見は処理によって変化していなかった。これらの小片は分離されることなく容器に収められ、小片は互いに分離した状態を維持する（すなわち、付着しない）ことが観察され、またロールストックで粘着は観察されなかった。
【０１３７】
実施例Ｃ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で４ｋｇ混合した。
【０１３８】
【表３】
【０１３９】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度７１．１℃（１６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについてはより高温の最高１１５．６℃（２４０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．４１ｍｍ（１６ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１４０】
シートは柔軟で丈夫であった。小片が切断され、割れることなく繰り返し１８０°屈曲させることができた。
【０１４１】
これらの小片は４人の健康な志願者によって試食され、各志願者は味が素晴らしいと報告し、樹脂酸塩結合剤の結着性が押出過程を通して維持されたことが確認された。薬物／樹脂酸塩粒子が最終シートで観察され、その外見は処理によって変化していなかった。溶解時間は約２０分強であり、頬に良好に付着した。これらの小片は分離されることなく容器に収められ、小片は互いに分離した状態を維持する（すなわち、付着しない）ことが観察され、またロールストックで粘着は観察されなかった。
【０１４２】
実施例Ｄ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で４ｋｇ混合した。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度７１．１℃（１６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについてはより高温の最高１１５．６℃（２４０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．４１ｍｍ（１６ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１４５】
シートは柔軟で丈夫であった。小片が切断され、割れることなく繰り返し１８０°屈曲させることができた。
【０１４６】
これらの小片は４人の健康な志願者によって試食され、各志願者は味が素晴らしいと報告し、樹脂酸塩結合剤の結着性が押出過程を通して維持されたことが確認された。薬物／樹脂酸塩粒子が最終シートで観察され、その外見は処理によって変化していなかった。溶解時間は約２０分強であり、頬に良好に付着した。これらの小片は分離されることなく容器に収められ、小片は互いに分離した状態を維持する（すなわち、付着しない）ことが観察され、またロールストックで粘着は観察されなかった。
【０１４７】
実施例Ｅ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で８ｋｇ混合した。
【０１４８】
【表５】
【０１４９】
製品は実施例Ｂに記載のプロセスに従って押出成形された。この結果、非常に良質のキトサンシートのロールが得られ、シートは様々なサイズの小片に切断された。製品は、全身使用及び創傷の治療（当然のことながら、この場合、香味料は省略される）の用途を有する。製品の厚さは０．４１ｍ（１６ミル）であった。
【０１５０】
実施例Ｆ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で５ｋｇ混合した。
【０１５１】
【表６】
【０１５２】
製品は、実施例Ｂのプロセスに従って押出成形され、ウェブは厚さ０．３８ｍｍ（１５ミル）で均一と判明した。２２０ｍｇの小片が打抜パンチを使用してウェブから切断された。４人の健康な志願者が製品を舌の上で試し、咽喉上及び頬側口腔内の両方において有効成分を放出させた。麻痺作用が極めて強く知覚され、製品は頬側口腔で２０分〜３０分持続した。
【０１５３】
製品は、極めて高いレベルの粘着性を示し、これはベンゾカインの、可塑剤として作用する性質に起因すると考えられた。補強層の使用又は粉末を撒くことで、製品層がロールストック内で互いに付着しないようにすべきであると観察された。
【０１５４】
実施例Ｇ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で５ｋｇ混合した。
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１１０℃（２３０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１４８．９℃（３００Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３０ｍｍ（１２ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。
【０１５７】
厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１５８】
シートは柔軟で丈夫であった。小片は２．５４ｃｍｘ２．５４ｃｍ（１インチｘ１インチ）の寸法に切断された。小片は、割れることなく１８０°屈曲させることができた。この処方は粘膜付着性を示した。
【０１５９】
実施例Ｈ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で１０ｋｇ混合した。
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１１０℃（２３０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１４８．９℃（３００Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベースは、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３３ｍｍ（１３ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１６２】
シートは柔軟で丈夫であった。小片は２．５４ｃｍｘ２．５４ｃｍ（１インチｘ１インチ）の寸法に切断された。小片は、割れることなく１８０°屈曲させることができた。これらの小片を折り畳み、上歯肉内に置くと１２〜２５分の溶解時間を示した。より多くの唾液が存在する下歯肉内に置くと、折り畳まれたサンプルは８〜１５分の溶解時間を示した。
【０１６３】
実施例Ｉ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で４．９９ｋｇ（１１ポンド）混合した。
【０１６４】
【表９】
【０１６５】
この組成物は、実施例Ａに記載のプロセスに沿って押出成形され、同様に均一な製品ウェブが得られた。予想通り、グリセリンの減量により、得られるシートの粘着性が低下した。
【０１６６】
実施例Ｊ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で２．７２ｋｇ（６ポンド）混合した。
【０１６７】
【表１０】
【０１６８】
この組成物は、実施例Ａに記載のプロセスに沿って押出成形され、同様に均一な製品ウェブが得られた。その他の処方には含まれている可塑剤（すなわち、プロピレングリコール）の排除は、シートの柔軟性及び強度に悪影響を与えなかった。ロールからサンプルが切断され、サンプルは観察期間の６０日間に亘ってその柔軟性及び強度を維持した。可塑剤の不在は、厳しい気候条件下での安定性（及び粘着性の欠如）において望ましい。
【０１６９】
実施例Ｋ
以下の原材料を、ドライブレンドで、ハミルトンビーチ（ハミルトン８カップ）／クイジナートスタイルのフードプロセッサで複数回に分けて全部で２．７２ｋｇ（６ポンド））混合した。
【０１７０】
【表１１】
【０１７１】
ドライブレンドは、１８０ｒｐｍ、初期ゾーンについてはバレル温度１２６．７℃（２６０Ｆ）、後続のゾーン及びスロットダイについては１２６．７℃（２６０Ｆ）に設定された一軸スクリュー押出機（Ｌ／Ｄ比３６）に供給された。押出機には、７ｋｇ／時間で材料が供給された。香味料の液体ベース揮発分の一部は、押出機から放出された。スロットダイは０．７６ｍｍ（３０ミル）に設定された。スロットダイは、２５．４ｃｍ（１０インチ）の幅を有した。シートは引取ローラーで押出成形され、０．３３ｍｍ（１３ミル）の厚さを示し、いずれの補強材も使用せずローラーに巻き上げられた。押出機内の材料の滞留時間は約９０秒であった。厚さが測定され、ウェブ全体及びロールを通して均一であると判明した。
【０１７２】
組成物中に伝統的な可塑剤が存在しないにも関わらず、シートは柔軟で丈夫であった。ロールを検査すると、組成物へのでんぷんの添加が粘着性を更に低下させる役割を果たしたことが認められた。シリケートもこの役割を果たすことができると観察された。でんぷん及びシリケートの添加は、厳しい気候条件下での粘着性を回避するために望ましいと観察された。
【０１７３】
実施例Ｌ
実施例Ｋからのシートを切断して、プラスチック製のホッケーのパック型容器に積み重ねて入れた。Ｂｒｕｔｏｎの嗅ぎタバコを容器内に振り入れた。この添加したルース状態のタバコによって、開封したときに、容器が芳しく香ることが判明した。加えて、容器を厳しい温度及び湿度に曝露しても、シート片に粘着性は観察されなかった。これはシート片同士を分離したまま維持することにおけるルース状態のタバコの役割に起因すると考えられた。
【０１７４】
実施例Ｍ
３５０ｍｇ小片質量の小片が実施例Ａから切断され、半分に折って４人の健康な志願者の頬側口腔内での崩壊時間を試験した。頬側口腔内での崩壊には６５〜８０分かかった。
【０１７５】
実施例Ｎ
試験を行なって製品にｐＨ安定性があるか否かを求めた。実施例Ａのシートを（１０ｇのシートを２０ｇのボトル入りの水中で）溶解させた。オークトン（Ｏａｋｔｏｎ）ｐＨメータを使用して、ｐＨは６．８と測定された。同じ材料を同じやり方で２ヵ月後に試験し、結果は６．７１であった。
【０１７６】
実施例Ｏ
以下の２．７２ｋｇ（６ポンド）の組成物を混合し、実施例Ａのプロセスに沿って押出成形した。炭酸水素ナトリウムを含む組成物のｐＨへの影響を調査するために、試験が行なわれた。ｐＨは７．３４であると測定された。
【０１７７】
【表１２】
【０１７８】
実施例Ｐ
張力／引裂試験
実施例Ａからのサンプルの上端を、バネ秤（Ｂａｋｅｒ、０〜１１．３ｋｇ（０〜２５ポンド））の底部フックに取り付けられた強力バインダークリップに挟み、その下端を別の強力バインダークリップに挟んだ。試験サンプルの下端を挟んだ強力バインダークリップを、サンプル製品が破損（引裂）するまで、４．５４ｋｇ（１０ポンド）に設定されたゲージでゆっくりと引っ張った。リステリンポケットパック（登録商標）口臭予防ストリップ（クールミント）（購入直後）は０．２３ｋｇ（０．５ポンド）で破損し、Ｍｏｎｏｓｏｌ ＲＸ，ＬＬＣ製の咳・風邪・アレルギー用ストリップは０．１１３ｋｇ（０．２５ポンド）で破損したが、本発明のタバコ／ニコチンシートは、３．４０ｋｇ（７．５ポンド）で破損した。
【０１７９】
これらの張力試験の結果が極めて重要である主要な理由の１つが、比較用サンプル製品の２つで示されたような、引張強さの欠如は、スリッティング及び包装において大きな問題となるからである。ロールがぷっつりと切れてしまうと、製造ラインが停止する。本発明の製品のようなきちんとした製品は、スリッティング及び包装に耐える十分な引裂抵抗を有しているべきである。
【０１８０】
実施例Ｑ
本発明のタバコバッカル（ｂｕｃｃａｌ）シート中のニコチンのバイオアベイラベラティ対ニューライフチューエット（Ｎｕｌｉｆｅ ｃｈｅｗｅｔｔｅ）中のニコチンのバイオアベイラビリティ
この実施例は、７５ｍｇのタバコを含有する実施例Ａのシートを利用した。
【０１８１】
無煙タバコからのニコチン吸収は、タバコの満足感にとって重要な要素であると広く考えられている。無煙タバコからのニコチン取り込みは、広く研究されてきている。殆どの公衆衛生の専門家は、スウェーデンのスヌーススタイルの無煙タバコは、現在市販されている無煙タバコ製品で最も良好なニコチン吸収をもたらすと考えている。「スウェーデンのスヌースの比較的高いニコチン送達は巻きタバコと同様であり、ニコチンガム、トローチ剤、吸入器及び点鼻薬を含む殆どの既存のニコチン代替療法よりはるかに高い」（“Ｉｓ Ｌｏｗ−ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｍａｒｌｂｏｒｏ ｓｎｕｓ ｒｅａｌｌｙ ｓｎｕｓ，” Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｆｏｕｌｄｓ ａｎｄ Ｈｅｌｅｎａ Ｆｕｒｂｅｒｇ，Ｈａｒｍ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００８ ５：９を参照のこと）。
【０１８２】
大手スヌース製造会社であるＳｗｅｄｉｓｈ Ｍａｔｃｈは、そのＧｏｔｈｉａｔｅｋ基準（Ｇｏｔｈｉａｔｅｋ ｓｔａｎｄａｒｄ）の一部として、Ｅｒｉｋ Ｌｕｎｅｌｌ及びＭａｒｉｅｎｎｅ Ｌｕｎｅｌｌによって実施されたニコチン吸収の研究を取り入れた。Ｌｕｎｅｌｌの研究のタイトルは“Ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｕｓｅ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｓｎｕｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ ２−ｍｇ Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標） ｃｈｅｗｉｎｇ ｇｕｍ：ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ．”（Ｎｉｃｏｔｉｎｅ＆Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌｕｍｅ ７，Ｎｕｍｂｅｒ ３（Ｊｕｎｅ ２００５）３９７−４０３）である。
【０１８３】
Ｇｏｔｈｉａｔｅｋが引用したＬｕｎｅｌｌの研究において、患者は、１時間に１回の１２時間に亘って、４つの異なる強度のスウェーデンのスヌースの１つ及び、異なる時間間隔で、２ｍｇニコチンガムを摂取する。得られる血漿中ニコチン濃度曲線を図７に示す。
【０１８４】
Ｌｕｎｅｌｌの研究は、２ｍｇガムからのニコチン吸収が、キャッチドライミニ（Ｃａｔｃｈ Ｄｒｙ Ｍｉｎｉ）からのニコチン吸収と事実上同じであることを実証している。キャッチドライミニは３００ｍｇのタバコを含有するスヌースパウチである（Ｌｕｎｅｌｌの研究を参照のこと）。血漿中ニコチンレベルは、８００ｍｇのタバコを含有するキャッチリコリス（Ｃａｔｃｈ Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）では２ｍｇガムのほぼ２倍になった。
【０１８５】
本発明を試験するために、（１時間毎に患者に追加投与を行なったＬｕｎｅｌｌの研究とは異なり）単回投与試験を６人の患者に行なうことによって、７５ｍｇのタバコを含有するタバコシートからのニコチン吸収を２ｍｇガムからのニコチン吸収と比較した。血漿中ニコチン濃度時間曲線を図８に示す。
【０１８６】
より詳細には、非盲検、無作為化、２処置、２期間、２シーケンス、単回投与、クロスーバー比較バイオアベイラビリティ試験を、本発明のタバコ製品シートのニコチンについて、インドのＣｅｅｊａｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｔｄ．（米国、ニューヨークのＰｏｓｉｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬＬＣと技術提携）のニューライフチューエット（ニコチン２ｍｇに相当するニコチンポラクリレックスＵＳＰを含有）と比較して行なった。６人の満腹状態にある健康な成人男性被験者にそれぞれ投与した後、少なくとも７日間の洗い流し期間が置かれた。
【０１８７】
調査対象製品
試験製品：本発明のタバコバッカルシートの１回分の経口用量７５ｍｇ（以下、「ＦＴ−ＴＢＦ」と称する）。
基準製品：インドのＣｅｅｊａｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｔｄ．（米国、ニューヨークのＰｏｓｉｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬＬＣと技術提携）製造のニューライフチューエット（ニコチン２ｍｇに相当するニコチンポラクリレックスＵＳＰを含有）１回分の経口用量。
【０１８８】
この調査は、ＩＣＨのＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ、ＩＣＭＲのＩｎｄｉａｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（２００５）、Ｅｔｈｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ（２００６）及びヘルシンキ宣言で宣言された理念（ＷＭＡ総会、東京、２００４年）に準拠して行なわれた。
【０１８９】
調査の目的は（１）満腹状態にある健康な成人男性被験者における２つの製品中のニコチンの比較バイオアベイラビリティを調査し、（２）臨床状態、有害事象を監視し、ＦＴ−ＴＢＦ及びニューライフチューエットの相対安全性及び耐性を評価することであった。健康な成人男性志願者は志願者の集団から選ばれ、調査に組み入れるかについて、人口統計学、病歴、生育歴、家族歴、全般的な健康診断を含めてスクリーニングされた。更に、胸部Ｘ線、ＥＣＧ、血液学的、生化学的、血清学的及び尿分析等のラボ内検査を、スクリーニング手順の一環として行なった。評価における事前チェックが、選ばれた健康な志願者について行なわれた。呼気アルコール分析及び薬物乱用検査を選ばれた被験者全員について行なった。全被験者は、病歴／投薬歴、理学的検査、ラボ内検査、ＥＣＧ及びＸ線によって確認されたように健康であり、調査の組み入れ及び除外基準を満たした。
【０１９０】
標準的な食事が、投与時間から２時間前に全被験者に与えられた。被験者は、調査期間中、喫煙／アルコール／炭酸飲料／グレープフルーツ又はグレープフルーツ含有製品／キサンチン含有製品を禁止された。被験者は、投与前後の１５分間は飲食を禁止された。ＦＴ−ＴＢＦの１回分７５ｍｇ又はニューライフチューエットの２ｍｇが、期間Ｉの２００８年４月５日及び期間ＩＩの２００８年４月１２日の午前９時３０分に被験者に投与された。無作為化スケジュールに従って、１つの調査期間内に試験製品を投与された被験者は、もう一方の調査期間において基準製品を投与された。２つの期間の間には７日間の洗い流し期間があった。各期間において、全部で１４個の血液サンプル（それぞれ１ｘ５ｍｌ）を００．００時間（投与前）、投与から００．０８、００．１６、００．２５、００．５０、００．７５、０１．００、０１．２５、０１．５０、０２．００、０３．００、０４．００、０６．００及び０８．００時間後に採取した。この調査において、採取された血液の総体積は被験者１人あたり約１６６ｍｌであった。採血後、血液サンプルを３０００ｒｐｍで１０分間に亘って４℃で遠心分離することにより血漿を分離した。全血漿サンプルは２重（２組）に等分され、２０℃で保存された。第１の１ｍｌの血漿サンプルは第１のアリコートに集められ、残った血漿サンプルは第２のアリコートに集められた。被験者は全員、有害事象について監視された。
【０１９１】
検体ニコチン、コチニン及び内標準メトプロロールは、ヒトＥＤＴＡ血漿の０．２５０ｍＬアリコートから、固相抽出法によりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ−Ｘ３３Ｊｍ、３０ｍｇ／１ｍＬ ＳＰＥカートリッジを使用して抽出された。サンプルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＨＩＬＩＣ ２００Ａ（１００ｘ２ｍｍ、５Ｊカラム）を使用して、質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）に連結された液体クロマトグラフに注入された。移動相は、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）対アセトニトリル（１０：９０）の混合物から成った。定量化は、ピーク面積比法により行なわれた。重み付き線形回帰（１／ｘ２）を行なって検体の濃度を求めた。
【０１９２】
本発明のタバコバッカルシート（ＦＴ−ＴＢＦ）又はニューライフチューエットの１回分の経口用量が、各期間中に投与された。処置期間と処置期間との間には、次の薬物投与まで７日間の洗い流し期間が置かれた。
【０１９３】
全被験者に２種類の処置が施された。ＦＴ−ＴＢＦの投与に続いて、全被験者は、完全に溶解するまでシートを保持した。シートが完全に溶解するまで１９〜３４分かかった。調査の臨床段階終了時、バイタルサインの測定及び調査後のラボ内試験によって、被験者の健康状態に大きな変化がないことが確認された。製剤は両方とも耐容性が良好で、製剤間で安全性プロファイルにおける関連する差異は観察されなかった。
【０１９４】
サンプル分析は、質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して行なわれた。調査中、被験者は正常なバイタルを有し、アレルギー反応は報告されなかった。
【０１９５】
データ分析時、試験製品（ＦＴ−ＴＢＦ）が、基準製品（Ｒ）であるインドのＣｅｅｊａｙ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｔｄ．のニューライフチューエット（ニコチン２ｍｇに相当するニコチンポラクリレックスＵＳＰを含有）よりも良好なバイオアベイラビリティプロファイルを示すことが観察された。Ｃmax、ＡＵＣt及びＡＵＣinfについての試験製品及び基準製品のニコチンのＰＫパラメータは、それぞれ５．６６、１９．５４、２７．３０及び３．８９、１５．３０、２２．８７である。Ｃmax、ＡＵＣt及びＡＵＣinfについての試験製品及び基準製品のコチニンのＰＫパラメータは、それぞれ１９．３４、１１２．４１、８８６．０１及び１５．３７、８７．０１、２３３．１７である。試験製品及び基準製品のニコチン及びコチニンについてのＶｚ（分布容積）は、それぞれ１４２６０１８８．２５、４８８４５４．４５及び４３１９８８８．３０、１２７８７９．２８であり、クリアランス（Ｃｌ）でさえ、ニコチン及びコチニンについて、試験製品及び基準製品のより良好なプロファイルを示し、それぞれ３３７８８３８．０３、１１０４８８．１８及び１５３４９２．４０、９１０６．６４等である。上記において：
Ｃmax＝指定の時間枠での最高測定血漿中濃度；
ＡＵＣt＝線形台形法により算出されたゼロ時間から最終測定可能濃度までの血漿中濃度対時間曲線下面積；
ＡＵＣinf＝ゼロ時間から無限大までの血漿中濃度対時間曲線下面積。ＡＵＣ０−∞は、ＡＵＣ0-t＋最終測定可能血漿中濃度対消失速度定数の比の合計として計算される；
ＡＵＣextrap＝血漿中濃度対時間曲線下外挿面積；
ＶＺ＝消失相に基づいた分布容積；
Ｃｌ＝全身クリアランス。ＣＬ＝投与量／ＡＵＣとして計算される；
ＭＲＴlast＝薬物濃度プロファイルが無限大に外挿されず、最終測定濃度を最高としてそれを含む値に基づく場合の平均滞留時間。ＭＲＴlast＝ＡＵＭＣlast／ＡＵＣlast；
ＭＲＴINF＝薬物濃度プロファイルが無限大に外挿された場合の平均滞留時間；
ＡＵＭＣlast＝最後の観察まで算出された1次モーメント曲線下面積；
ＴＢＦ＝タバコバッカルフィルム（シート）；
ＣＲＦ＝症例報告書；
ＡＥ＝有害事象；
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
である。
【０１９６】
被験者の全血液中の平均ニコチン濃度を、本発明のサンプル（曲線４０）及び基準サンプル（曲線４１）について、図８において時間に対してプロットする。
【０１９７】
２ｍｇガムの平均Ｃmax３．８９と比較すると、本発明の７５ｍｇタバコシートの平均Ｃmax（最大血漿中濃度）は５．６６であり、基準ガムを３０％上回っていた。２ｍｇガムの平均ＡＵＣinf２２．８７と比較すると、７５ｍｇタバコシートの平均ＡＵＣinf（ゼロから無限大までの血漿中濃度対時間曲線下面積）は２７．３０であり、基準ガムを１６％上回っていた。
【０１９８】
この調査は、本発明のシートが含有するタバコのニコチンバイオアベイラビリティが劇的に増強されたことを示唆する。７５ｍｇシートは、２ｍｇニコチンガムより実質的により多くのニコチンを送達したのに対し、Ｌｕｎｅｌｌの研究は、スヌースの３００ｍｇパウチはニコチン送達に関して２ｍｇニコチンガムに似ているに過ぎないことを示す。
【０１９９】
実施例Ｒ
各１．２ｇの１０個のニコレット（Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ）を水に浸してチクルのコーティングを除去した。チクルのコーティングを除去した後、各ニコレットはそれぞれ１ｇとなるため、１０個全部で１０ｇとなった。この１０ｇのニコレットを実施例Ａの３０グラムの開始組成物に添加し、完全に混合し、加熱することによって２枚の冷金属箔に挟まれたシートを形成した。対照実施例として、１０ｇの実施例Ａの開始組成物をシートに形成した。次に５００ｍｇ片を両方から切り出した。対照実施例Ａを５分間に亘って口に含んで吸うと、質量は１５５ｍｇに低下した。７分の時点で、微量の対照が存在した。次に、吸引試験を５００ｍｇニコレット（２５％すなわち１２５ｍｇがガムベースである）に行い、５分の時点で質量は２７７ｍｇ、７分の時点で２６１ｍｇ、１０分の時点で２３７ｍｇであった。従って、ニコレットで使用される不溶性ポリマー（ポラクリレックス）が、非水溶性であることから、溶解時間を延長すると結論づけられた。
【０２００】
試験を、５００ｍｇの対照実施例で繰り返し、以下の結果を得た。
２分吸引試験：４６２ｍｇ
４分： ３０１ｍｇ
５分： １１９ｍｇ
７分； 微量
【０２０１】
試験を、５００ｍｇのこの実施例Ｐに不溶性ポリマー（ポラクリレックス）及び（１２５ｍｇのガムベース）を使用して繰り返した。
２分：４７０ｍｇ
４分：３７０ｍｇ
５分：３１０ｍｇ
７分：２７５ｍｇ
１０分：２３０ｍｇ
不溶性ポリマーが溶解時間を延長すると結論づけられる。また、粒子状の望ましくない味をもたらす（ポラクリレックスは、水素型で供給される高純度架橋ポリアクリル酸コポリマーである）。このポリマーは、以下の技術特性を有する。
樹脂のタイプ： 弱酸性陽イオン交換樹脂
マトリックス構造： 架橋ポリアクリル酸コポリマー
官能基： カルボン酸基
物理的形態： 白色〜オフホワイトの自由流動性粉末
イオン型： 水素
粒径（ＵＳメッシュ）： ＋１００〜０％
＋２００〜１５％最大
−２００−８５％最小
総交換容量： １０．０ｍｅｑ／ｄｒｙ・ｇ（分）
溶解性： 一般的な溶媒全てに不溶性
【０２０２】
実施例Ｓ
２．２７ｋｇ（５ポンド）の実施例Ａの開始組成物を、実施例Ａと同じ方法で混合した。同じプロセス条件を使用してシートを押出成形した。ただしダイは完全開放され、引取ローラーは減速された。これはシートの厚さを０．６４ｍｍ（２５ミル）に上昇させる効果を有した。スクリューのｒｐｍを１８０ｒｐｍから上昇させることによって、組成物をより厚くできることが観察された。６．４５ｃｍ2（１インチ2）の小片が切り出され、溶解に約４５分かかった。ロールは、製造時及び周囲条件への９０日間の曝露後も柔軟であることが判明した。
【０２０３】
実施例Ｔ
実施例Ａの組成物及びプロセスから得られたロールストックを慣用の方法により小片に粉砕した。次に、この粉砕した材料３０％を含めて、１．３６ｋｇ（３ポンド）の実施例Ａの組成物を混合した。次に、この新たな材料を実施例Ａの処理パラメータに従って押出成形した。押出成形されたロールストックは優れたものであり、実施例Ａで得られたロールストックと見分けがつかなかった。従って、本発明の方法は、廃材の再利用を支援するものであると観察された。
【０２０４】
実施例Ｕ
０．４５ｋｇ（１ポンド）の実施例Ａの開始組成物を、実施例Ａと同じ方法で混合した。混合物を、２枚のアルミ箔の間に挟んでプレスした。箔に挟まれた材料を１６２．８℃（３２５Ｆ）のホットプレートとホットアイロンとの間に挟みプレスした。熱及び圧力により組成物は溶融してシートとなった。得られたシートは厚さが不均一であり平均厚さは０．７６ｍｍ（３０ミル）であり、柔軟であった。
【０２０５】
実施例Ｖ
実施例Ａの押出組成物のサンプルを、そのニコチン濃度を試験するために、承認された第三者研究機関に送った。結果は以下の通りである。
【０２０６】
【表１３】
これらの結果をまとめると、ニコチン濃度の標準偏差に表されるように、小片の優れた含量均一性が実証される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水性で押出可能な組成物であって、前記組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含み、前記組成物がポリカルボフィルを含有しないことを特徴とする組成物。
【請求項２】
ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項３】
ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項４】
ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項６】
前記ＨＰＣがＨＰＣＬＦ、ＨＰＣＥＬＦ又はＨＰＣＥＦを含む、請求項５に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のポリマーが、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポロキサマー、押出可能な炭水化物、ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、ポリビニルアルコール、アクリレート、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）コポリマー、ポリビニルアセテート、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマー、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アモルファス多糖類、ポリカルボフィルから成る群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項９】
前記生理活性物質が乾燥粉末である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１０】
前記生理活性物質が非水性液である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１１】
前記生理活性物質がシメチコンである、請求項１０に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１２】
粘膜吸収促進剤を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１３】
前記粘膜吸収促進剤がポリエチレングリコールである、請求項１２に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１４】
前記組成物のｐＨを制御するための緩衝剤を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１５】
前記緩衝剤が、前記組成物が使用者の口内に存在する場合に、前記組成物にｐＨ３〜９を提供する量で存在する、請求項１４に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１６】
前記緩衝剤が、前記組成物が使用者の口内に存在する場合に、前記組成物にｐＨ６〜８を提供する量で存在する、請求項１４に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１７】
１０質量％未満の水を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１８】
前記生理活性物質が水溶性である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１９】
前記生理活性物質が非水溶性である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２０】
香味料を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２１】
可塑剤を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２２】
前記可塑剤が、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、グリセロール及び水溶性可食性ポリオールのうちの少なくとも１種である、請求項２１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２３】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項２２に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のポリマーがＨＰＣを含み、前記可塑剤がポリエチレンオキシドを含むことを特徴とする、請求項２１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが、前記組成物全体の少なくとも３０質量％の量で含有される、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが、前記組成物全体の５０質量％までの量で含有される、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２８】
前記生理活性物質がイオン交換樹脂を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２９】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項３０】
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む非水性組成物の押出成形又はホットメルト成形により形成されるシートを含む押出生理活性製品であって、前記組成物はポリカルボフィルを含有せず、前記シートは、前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーを含むマトリックス及び前記マトリックス中に分散された前記生理活性物質を含み、前記マトリックスは使用者の粘膜で可溶性であり、使用者への生理活性物質の持続的な放出をもたらすことを特徴とする押出生理活性製品。
【請求項３１】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３２】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３３】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３４】
前記シートが矩形を有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３５】
前記シートが、厚さ０．２５ｍｍ〜１．２７ｍｍ（１０〜５０ミル）を有する、請求項３４に記載の押出生理活性製品。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３７】
前記少なくとも１種のポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３８】
前記ＨＰＣがＨＰＣＬＦ、ＨＰＣＥＬＦ又はＨＰＣＥＦを含む、請求項３７に記載の押出生理活性製品。
【請求項３９】
前記生理活性物質が粉末の形態である、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４０】
前記生理活性物質が非水性液の形態である、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４１】
粘膜吸収促進剤を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４２】
前記組成物のｐＨを制御するための緩衝剤を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４３】
前記緩衝剤が、前記組成物が使用者の口内に存在する場合に、前記製品にｐＨ２．５〜９を提供する量で存在する、請求項４２に記載の押出生理活性製品。
【請求項４４】
前記生理活性物質がイオン交換樹脂を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４５】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項４４に記載の押出生理活性製品。
【請求項４６】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４７】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４８】
前記押出組成物が４質量％未満の水を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４９】
香味料を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５０】
可塑剤を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５１】
前記可塑剤が、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン及びグリセロールのうちの少なくとも１種である、請求項５０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５２】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項５１に記載の押出生理活性製品。
【請求項５３】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項５０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５４】
前記シートが、口腔内で溶解するまでに平均溶解時間５〜５０分及び厚さ約０．２５〜１．２７ｍｍ（約１０〜５０ミル）を有する、請求項５３に記載の押出生理活性製品。
【請求項５５】
前記シートが少なくとも１．８１ｋｇ（４ポンド）の引張強さを有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５６】
前記シートが、±１０％の範囲の均一性を有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５７】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが、前記組成物全体の少なくとも２０質量％の量で含有される、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５８】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが水溶性ポリマーを含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５９】
前記組成物が８０質量％未満の前記生理活性物質を含有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６０】
押出生理活性製品であって、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む非水性組成物を含み、前記組成物はポリカルボフィルを含有せず、粘膜組織上に置ける形態であり、快適で生理活性物質の負荷に適した表面積及び厚さ約０．２５〜１．２７ｍｍ（約１０〜５０ミル）を有するシートの形態の組成物について測定した場合、平均溶解時間５〜５０分を有することを特徴とする押出生理活性製品。
【請求項６１】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しないことを特徴とする、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６２】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６３】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６４】
前記生理活性成分がイオン交換樹脂を含む、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６５】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項６４に記載の押出生理活性製品。
【請求項６６】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６７】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６８】
香味料を更に含む、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６９】
前記生理活性製品がシートの形態である、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項７０】
前記組成物が５０質量％未満の前記生理活性物質を含有する、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項７１】
押出シートの形態の押出生理活性製品であって、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、タバコ以外の生理活性物質を含む生理活性材料及びイオン交換樹脂を含むことを特徴とする押出生理活性製品。
【請求項７２】
前記シートが、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有する、請求項７１に記載の押出生理活性製品。
【請求項７３】
押出生理活性ニコチン含有製品であって、熱可塑性ポリマーマトリックス及びニコチンを含み、１回分を投与した場合に、４ｎｇ／ｍｌより高い最高測定血漿中ニコチン濃度を有することを特徴とする押出生理活性ニコチン含有製品。
【請求項７４】
投与単位の製造方法であって、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む非水性組成物を押出機に通して押出成形して前記非水性組成物の押出シートを形成することを含み、前記組成物がポリカルボフィルを含有しないことを特徴とする方法。
【請求項７５】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項７４に記載の方法
【請求項７６】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記生理活性物質がイオン交換樹脂を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記押出シートが０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記生理活性物質対前記イオン交換樹脂の比が０．１：１００〜１００：０．１である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記押出シートが０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物の押出成形が、前記組成物中へのガスの注入をすることなく行なわれる、請求項７４に記載の方法。
【請求項８４】
前記少なくとも１種のポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１種のポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
前記押出シートが、厚さ０．２５ｍｍ〜１．２７ｍｍ（１０〜５０ミル）を有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８７】
前記組成物は、前記生理活性物質を劣化させないに十分な低さの温度及び十分に短い時間で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
前記組成物が９３．３℃（２００oＦ）未満で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８９】
前記組成物が、１７６．７℃（３５０oＦ）以下及び２分以下で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９０】
前記組成物が、２０４．４℃（４００oＦ）以下及び２分以下で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
前記非水性組成物が香味料を更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９２】
前記非水性組成物香味料が液状であり、押出機にベントが設置される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記押出機にベントが設置される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９４】
前記非水性組成物が可塑剤を更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９５】
前記可塑剤が、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、グリセロール及び水溶性可食性ポリオールのうちの少なくとも１種である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記押出シートを切断して複数の小さいシートを形成することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９９】
前記小さいシートのそれぞれが矩形の薄いストリップ形状又は卵形の形状を有する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記シートが、長さ１．５８ｍｍ〜１０．２ｃｍ（１／１６インチ〜４インチ）、幅１．５８ｍｍ〜１０．２ｃｍ（１／１６インチ〜４インチ）、厚さ０．１２７ｍｍ〜１．２７ｍｍ（５〜５０ミル）を有する矩形の薄いストリップ形状を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記押出シートの処分部位を前記押出機の投入口にリサイクルすることを更に含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記押出シートを芯の周りに巻いて前記押出シートのロールを形成することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０３】
前記押出シートを少なくとも１種のローラーの一部に通すことを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０４】
前記少なくとも１種のローラーが滑らか又はテクスチャード加工されている、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記押出シートを２つのローラーの間に通して前記押出シートに前記２つのローラー間の距離に対応する厚さを付与することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０６】
厚さゲージを使用して前記押出シートの厚さを監視し、かつ前記押出機への供給を行なうフィーダ、及び前記非水性組成物をダイに送り出すポンプの圧力を監視された厚さに基づいて制御することによって、前記押出シートの厚さを制御することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記少なくとも１種のローラーが、前記押出シートの少なくとも一方の表面に模様をつけるようにグラビアされる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記押出機が一軸スクリュー押出機である、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記非水性組成物が前記一軸スクリュー押出機から押出成形される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記押出機が、前記非水性組成物をそのダイに一定の圧力で送り出すためのポンプを備えた二軸スクリュー押出機である、請求項７４に記載の方法。
【請求項１１１】
前記押出機が、ダイ及び前記ダイへの圧力を制御するためのポンプを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１１２】
処理中、前記組成物の熱への曝露が９０秒未満である、請求項７４に記載の方法。
【請求項１１３】
生理活性製品から使用者にニコチンを送達するための方法であって、
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びニコチンを含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを提供し、
前記シートを使用者の頬側口腔内、口蓋上又は舌下に置くことを含む方法。
【請求項１１４】
頬側口腔内に置く前に、前記シートをその長さ方向のおよそ中間点で折り畳んでＶ型に折られたシートを形成することを更に含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記非水性組成物が息清涼材料を含み、使用者に清涼な息を長時間に亘ってもたらす、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記組成物がポリカルボフィルを含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２０】
凝固剤を投与するための方法であって、
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び凝固剤を含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを提供し、
前記シートを怪我をした使用者の身体上又は身体内に置くことを含む方法。
【請求項１２１】
前記凝固剤がキトサンである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記組成物がポリカルボフィルを含有しないことを特徴とする、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しないことを特徴とする、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２５】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２６】
単回使用パッケージであって、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを含み、前記シートは、使用者に前記生理活性物質の１回分を投与するサイズであり、かつ前記シートをその中に密封するパッケージを含むことを特徴とする単回使用パッケージ。
【請求項１】
非水性で押出可能な組成物であって、前記組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含み、前記組成物がポリカルボフィルを含有しないことを特徴とする組成物。
【請求項２】
ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項３】
ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項４】
ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項６】
前記ＨＰＣがＨＰＣＬＦ、ＨＰＣＥＬＦ又はＨＰＣＥＦを含む、請求項５に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種のポリマーが、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポロキサマー、押出可能な炭水化物、ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、ポリビニルアルコール、アクリレート、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）コポリマー、ポリビニルアセテート、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）コポリマー、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アモルファス多糖類、ポリカルボフィルから成る群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項９】
前記生理活性物質が乾燥粉末である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１０】
前記生理活性物質が非水性液である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１１】
前記生理活性物質がシメチコンである、請求項１０に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１２】
粘膜吸収促進剤を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１３】
前記粘膜吸収促進剤がポリエチレングリコールである、請求項１２に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１４】
前記組成物のｐＨを制御するための緩衝剤を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１５】
前記緩衝剤が、前記組成物が使用者の口内に存在する場合に、前記組成物にｐＨ３〜９を提供する量で存在する、請求項１４に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１６】
前記緩衝剤が、前記組成物が使用者の口内に存在する場合に、前記組成物にｐＨ６〜８を提供する量で存在する、請求項１４に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１７】
１０質量％未満の水を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１８】
前記生理活性物質が水溶性である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項１９】
前記生理活性物質が非水溶性である、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２０】
香味料を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２１】
可塑剤を更に含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２２】
前記可塑剤が、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、グリセロール及び水溶性可食性ポリオールのうちの少なくとも１種である、請求項２１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２３】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項２２に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のポリマーがＨＰＣを含み、前記可塑剤がポリエチレンオキシドを含むことを特徴とする、請求項２１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが、前記組成物全体の少なくとも３０質量％の量で含有される、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが、前記組成物全体の５０質量％までの量で含有される、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２８】
前記生理活性物質がイオン交換樹脂を含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項２９】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項１に記載の非水性で押出可能な組成物。
【請求項３０】
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む非水性組成物の押出成形又はホットメルト成形により形成されるシートを含む押出生理活性製品であって、前記組成物はポリカルボフィルを含有せず、前記シートは、前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーを含むマトリックス及び前記マトリックス中に分散された前記生理活性物質を含み、前記マトリックスは使用者の粘膜で可溶性であり、使用者への生理活性物質の持続的な放出をもたらすことを特徴とする押出生理活性製品。
【請求項３１】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３２】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３３】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３４】
前記シートが矩形を有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３５】
前記シートが、厚さ０．２５ｍｍ〜１．２７ｍｍ（１０〜５０ミル）を有する、請求項３４に記載の押出生理活性製品。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３７】
前記少なくとも１種のポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項３８】
前記ＨＰＣがＨＰＣＬＦ、ＨＰＣＥＬＦ又はＨＰＣＥＦを含む、請求項３７に記載の押出生理活性製品。
【請求項３９】
前記生理活性物質が粉末の形態である、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４０】
前記生理活性物質が非水性液の形態である、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４１】
粘膜吸収促進剤を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４２】
前記組成物のｐＨを制御するための緩衝剤を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４３】
前記緩衝剤が、前記組成物が使用者の口内に存在する場合に、前記製品にｐＨ２．５〜９を提供する量で存在する、請求項４２に記載の押出生理活性製品。
【請求項４４】
前記生理活性物質がイオン交換樹脂を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４５】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項４４に記載の押出生理活性製品。
【請求項４６】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４７】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４８】
前記押出組成物が４質量％未満の水を含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項４９】
香味料を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５０】
可塑剤を更に含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５１】
前記可塑剤が、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン及びグリセロールのうちの少なくとも１種である、請求項５０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５２】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項５１に記載の押出生理活性製品。
【請求項５３】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項５０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５４】
前記シートが、口腔内で溶解するまでに平均溶解時間５〜５０分及び厚さ約０．２５〜１．２７ｍｍ（約１０〜５０ミル）を有する、請求項５３に記載の押出生理活性製品。
【請求項５５】
前記シートが少なくとも１．８１ｋｇ（４ポンド）の引張強さを有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５６】
前記シートが、±１０％の範囲の均一性を有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５７】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが、前記組成物全体の少なくとも２０質量％の量で含有される、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５８】
前記少なくとも１種の熱可塑性ポリマーが水溶性ポリマーを含む、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項５９】
前記組成物が８０質量％未満の前記生理活性物質を含有する、請求項３０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６０】
押出生理活性製品であって、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む非水性組成物を含み、前記組成物はポリカルボフィルを含有せず、粘膜組織上に置ける形態であり、快適で生理活性物質の負荷に適した表面積及び厚さ約０．２５〜１．２７ｍｍ（約１０〜５０ミル）を有するシートの形態の組成物について測定した場合、平均溶解時間５〜５０分を有することを特徴とする押出生理活性製品。
【請求項６１】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しないことを特徴とする、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６２】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６３】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６４】
前記生理活性成分がイオン交換樹脂を含む、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６５】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項６４に記載の押出生理活性製品。
【請求項６６】
前記生理活性製品が、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有するシートの形態である、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６７】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６８】
香味料を更に含む、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項６９】
前記生理活性製品がシートの形態である、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項７０】
前記組成物が５０質量％未満の前記生理活性物質を含有する、請求項６０に記載の押出生理活性製品。
【請求項７１】
押出シートの形態の押出生理活性製品であって、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、タバコ以外の生理活性物質を含む生理活性材料及びイオン交換樹脂を含むことを特徴とする押出生理活性製品。
【請求項７２】
前記シートが、０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有する、請求項７１に記載の押出生理活性製品。
【請求項７３】
押出生理活性ニコチン含有製品であって、熱可塑性ポリマーマトリックス及びニコチンを含み、１回分を投与した場合に、４ｎｇ／ｍｌより高い最高測定血漿中ニコチン濃度を有することを特徴とする押出生理活性ニコチン含有製品。
【請求項７４】
投与単位の製造方法であって、組成物全体に対して２０質量％を超える量の少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む非水性組成物を押出機に通して押出成形して前記非水性組成物の押出シートを形成することを含み、前記組成物がポリカルボフィルを含有しないことを特徴とする方法。
【請求項７５】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項７４に記載の方法
【請求項７６】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記生理活性物質がイオン交換樹脂を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記押出シートが０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記生理活性物質対前記イオン交換樹脂の比が０．１：１００〜１００：０．１である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
前記押出シートが０．２５ｍｍ（１０ミル）を超える厚さを有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
前記生理活性物質がキトサンを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物の押出成形が、前記組成物中へのガスの注入をすることなく行なわれる、請求項７４に記載の方法。
【請求項８４】
前記少なくとも１種のポリマーがポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１種のポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
前記押出シートが、厚さ０．２５ｍｍ〜１．２７ｍｍ（１０〜５０ミル）を有する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８７】
前記組成物は、前記生理活性物質を劣化させないに十分な低さの温度及び十分に短い時間で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
前記組成物が９３．３℃（２００oＦ）未満で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８９】
前記組成物が、１７６．７℃（３５０oＦ）以下及び２分以下で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９０】
前記組成物が、２０４．４℃（４００oＦ）以下及び２分以下で押出成形される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
前記非水性組成物が香味料を更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９２】
前記非水性組成物香味料が液状であり、押出機にベントが設置される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記押出機にベントが設置される、請求項７４に記載の方法。
【請求項９４】
前記非水性組成物が可塑剤を更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９５】
前記可塑剤が、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、グリセロール及び水溶性可食性ポリオールのうちの少なくとも１種である、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記可塑剤が、前記熱可塑性ポリマーの質量に基づいて３０％までの量で存在する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記押出シートを切断して複数の小さいシートを形成することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項９９】
前記小さいシートのそれぞれが矩形の薄いストリップ形状又は卵形の形状を有する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記シートが、長さ１．５８ｍｍ〜１０．２ｃｍ（１／１６インチ〜４インチ）、幅１．５８ｍｍ〜１０．２ｃｍ（１／１６インチ〜４インチ）、厚さ０．１２７ｍｍ〜１．２７ｍｍ（５〜５０ミル）を有する矩形の薄いストリップ形状を有する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記押出シートの処分部位を前記押出機の投入口にリサイクルすることを更に含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
前記押出シートを芯の周りに巻いて前記押出シートのロールを形成することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０３】
前記押出シートを少なくとも１種のローラーの一部に通すことを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０４】
前記少なくとも１種のローラーが滑らか又はテクスチャード加工されている、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記押出シートを２つのローラーの間に通して前記押出シートに前記２つのローラー間の距離に対応する厚さを付与することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０６】
厚さゲージを使用して前記押出シートの厚さを監視し、かつ前記押出機への供給を行なうフィーダ、及び前記非水性組成物をダイに送り出すポンプの圧力を監視された厚さに基づいて制御することによって、前記押出シートの厚さを制御することを更に含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記少なくとも１種のローラーが、前記押出シートの少なくとも一方の表面に模様をつけるようにグラビアされる、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０８】
前記押出機が一軸スクリュー押出機である、請求項７４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記非水性組成物が前記一軸スクリュー押出機から押出成形される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記押出機が、前記非水性組成物をそのダイに一定の圧力で送り出すためのポンプを備えた二軸スクリュー押出機である、請求項７４に記載の方法。
【請求項１１１】
前記押出機が、ダイ及び前記ダイへの圧力を制御するためのポンプを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項１１２】
処理中、前記組成物の熱への曝露が９０秒未満である、請求項７４に記載の方法。
【請求項１１３】
生理活性製品から使用者にニコチンを送達するための方法であって、
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びニコチンを含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを提供し、
前記シートを使用者の頬側口腔内、口蓋上又は舌下に置くことを含む方法。
【請求項１１４】
頬側口腔内に置く前に、前記シートをその長さ方向のおよそ中間点で折り畳んでＶ型に折られたシートを形成することを更に含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記非水性組成物が息清涼材料を含み、使用者に清涼な息を長時間に亘ってもたらす、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
前記組成物がポリカルボフィルを含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１７】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１２０】
凝固剤を投与するための方法であって、
少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及び凝固剤を含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを提供し、
前記シートを怪我をした使用者の身体上又は身体内に置くことを含む方法。
【請求項１２１】
前記凝固剤がキトサンである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記組成物がポリカルボフィルを含有しないことを特徴とする、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩を含有しない、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、並びに可塑剤を含有しないことを特徴とする、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２５】
前記組成物が、ポリカルボフィル、カルボマー、アクリルポリマー、ポリアクリル酸、これらのポリマーのコポリマー、メチルビニルエーテル及びマレイン酸若しくは無水物のコポリマーの水溶性塩又はこれらの塩、可塑剤並びにポリエチレンオキシドを含有しない、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２６】
単回使用パッケージであって、少なくとも１種の熱可塑性ポリマー及びタバコ以外の生理活性物質を含む押出非水性組成物を含む生理活性製品のシートを含み、前記シートは、使用者に前記生理活性物質の１回分を投与するサイズであり、かつ前記シートをその中に密封するパッケージを含むことを特徴とする単回使用パッケージ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１１−５００５６７（Ｐ２０１１−５００５６７Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８８９０（Ｐ２０１０−５２８８９０）
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１６３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４８６０６
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９６０６０４２４）フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム (222)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１６３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４８６０６
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９６０６０４２４）フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム (222)
【Ｆターム（参考）】
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