甲状腺癌の処置のためのＲＡＦ阻害剤
本発明は、甲状腺癌、より具体的に乳頭様甲状腺癌(ＰＴＣ)の処置のための医薬組成物の製造のためのＲａｆ阻害剤の使用；甲状腺癌、より具体的にＰＴＣの処置におけるＲａｆ阻害剤の使用；甲状腺癌、より具体的にＰＴＣを有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要とする該動物に該疾患に対して有効な投与量のＲａｆ阻害剤を投与することによる方法に関する。本発明はまた、甲状腺癌、より具体的に乳頭様甲状腺癌の処置のためのプラチン化合物と組み合わせたＲａｆ阻害剤の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、甲状腺癌、より具体的には乳頭様甲状腺癌(ＰＴＣ)の処置のための医薬組成物の製造のためのＲａｆ阻害剤の使用；甲状腺癌、より具体的にはＰＴＣの処置におけるＲａｆ阻害剤の使用；甲状腺癌、より具体的にはＰＴＣを有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要とする該動物に該疾患に対して有効な投与量のＲａｆ阻害剤を投与することによる方法に関する。本発明はまた、甲状腺癌、より具体的には乳頭様甲状腺癌の処置のためのプラチン化合物と組み合わせたＲａｆ阻害剤の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
甲状腺癌は、毎年新規癌診断症例の約１％を占める比較的稀な疾患である(米国で、毎年２６,０００症例)。最も多いサブタイプはＰＴＣであり、それは全症例の約８０％を占める。患者の大多数は、手術とその後のアジュバント１３１Ｉ−放射性ヨウ素治療により治癒するが、一部の患者は応答せず、この群の患者のための処置選択肢はほとんどない。
【０００３】
ＰＴＣの遺伝的特徴は、この疾患を攻撃するための標的治療の可能性があり、そして特に重要であるのは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ経路内の標的であることを示唆している。ＰＴＣの７０％までがＢ−Ｒａｆの変異形態(Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ)を発現する{Chiloeches, 2006 #270;Cohen, 2003 #287}。Ｂ−Ｒａｆは通常Ｒａｓにより活性化され、この経路内で、ＭＥＫのリン酸化および活性化を介して、細胞表面受容体から増殖および生存シグナルを伝達するために機能する。しかしながら、Ｂ−ＲａｆＶ６００ＥはＲａｓによる活性化を必要とせず、この経路を構成的に活性化し、制御不全の増殖を促進し、アポトーシスを抑制する。
【０００４】
ＰＴＣにおけるこの経路の重要性は、これらの腫瘍の３０％までが、受容体チロシンキナーゼ活性の構成的活性化およびＭＡＰＫ経路の活性化に至るゲノム転位により引き起こされる受容体の変異形態を発現するという観察結果により強調される{Viglietto, 1995 #288}。それ故、ＰＴＣ腫瘍の圧倒的多数は、Ｂ−ＲａｆまたはＲＥＴ変異を介してＭＡＰＫ経路を活性化するように思われ、ＲＥＴまたはＢ−Ｒａｆを標的とする薬剤により治療上の恩恵を受ける可能性がある。それ故、新規処置方法を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
驚くべきことに、Ｒａｆ阻害剤がＰＴＣを処置し得ることが判明した。それ故、本発明は、ＰＴＣの処置用薬剤の製造のためのＲａｆ阻害剤の使用にも関する。本発明はまた、ＰＴＣの処置におけるＲａｆ阻害剤の使用にも関する。本発明はＰＴＣを有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な投与量のＲａｆ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法を提供する。
【０００６】
発明の詳細な記載
Ｒａｆ阻害剤は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
各Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；そして
ｃは１または２である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグまたは該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【０００７】
他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、式(II)：
【化２】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；そして
ｃは１または２である。〕
を有するか、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグまたは該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【０００８】
他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、式(III)：
【化３】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である。〕
を有するか、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【０００９】
また開示されるのは、式(IV)：
【化４】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニトリル(Ｃ１−６アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｂは０、１、２または３である。〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、各Ｒ１がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから成る群から選択される、式(Ｉ)〜(IV)を有する。他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、ａが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ１がトリフルオロメチルのようなハロ(Ｃ１−６アルキル)である、式(Ｉ)〜(IV)を有する。他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、Ｒ２が、例えば、メチルまたはエチルのようなＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)および(IV)を有する。さらなる態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物はｂが０であり、故にＲ３が存在しない、式(Ｉ)、(II)および(IV)を有する。別の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、ｂが１であり、そしてＲ３が、例えば、メトキシのようなＣ１−６アルコキシである、式(Ｉ)〜(IV)を提供する。さらに別の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、ｃが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４が、例えば、トリフルオロメチルのようなハロ(Ｃ１−６アルキル)である、式(Ｉ)〜(III)を有する。
【００１１】
“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない飽和ヒドロカルビル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。アルキルはまた、単なる例として提供される次の物を含むが、これに限定されない直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む：−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)およびその他。それ故、アルキル基は第１級アルキル基、第２級アルキル基および第２級アルキル基を含む。用語“Ｃ１−１２アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１２】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個所、好ましくは１〜２個所のビニル(＞Ｃ＝Ｃ＜)不飽和を有する、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。かかる基の例は、例えば、ビニル、アリルおよびブト−３−エン−１−イルである。この用語に含まれるのは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００１３】
“アルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはアルキル基である)を意味する。ここで使用する用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、ＲＯ−(式中、ＲはＣ１−６アルキル基である)を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００１４】
“(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル”は、エステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、ＲはＣ１−６アルキル基である)を意味する。
“アミジノ”は、基−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２を意味する。“アミジン”は、かかる基を含む化合物を意味する。
【００１５】
“アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味する。
“Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(式中、ＲはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ'は水素およびＣ１−６アルキルから選択される)を意味する。
“カルボニル”は、二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１６】
“カルボキシル”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”または“ニトリル”は、−ＣＮを意味する。
“カルボニトリル(Ｃ１−６アルキル)”は、−ＣＮで置換されたＣ１−６アルキル置換を意味する。
【００１７】
“シクロアルキル”は、単または多環状アルキル置換基を意味する。典型的シクロアルキル基は、３〜８炭素環原子を含む。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００１８】
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を意味する。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルキル)基は、トリフルオロメチルである。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニル”は、ハロ(Ｃ１−６アルキル)で置換されたフェニル基を意味する。
【００１９】
“ハロ(Ｃ１−６アルコキシ)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルコキシ)基は、トリフルオロメトキシである。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルホニル”および“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル”は、ハロ(Ｃ１−６アルキル)基で置換されたスルホニルおよびスルファニル基を意味し、ここで、スルホニルおよびスルファニルは本明細書に定義の通りである。
【００２０】
“ヘテロアリール”は、芳香環内の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子である芳香族基を意味する。本発明の化合物に用いる適当なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例は５〜１４環原子を有し、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。
【００２１】
“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で、環構造内に１〜５個、より一般的には１〜２個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物で用いる適当なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよい。代表的ヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
【００２２】
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル”は、Ｃ１−６アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６アルキル)”は、ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル置換を意味する。
【００２３】
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０(式中、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１(式中、Ｒ１１は(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルである)を意味する。
【００２４】
“ヒドロキシ”は、−ＯＨを意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００２５】
“イミデート”または“イミデートエステル”は、基−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏ−またはかかる基を含む化合物を意味する。イミデートエステルは、例えば、メチルエステルイミデート−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＣＨ３を含む。
“ニトロ”は、−ＮＯ２を意味する。
“スルホニル”は、本明細書で基−ＳＯ２−を意味する。
【００２６】
“スルファニル”は、基−Ｓ−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルホニルを意味する。“アルキルスルファニル”は、構造−ＳＲ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルファニルを意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニルおよびアルキルスルファニル基は、(Ｃ１−６アルキル)スルホニルおよび(Ｃ１−６アルキル)スルファニルを含む。それ故、典型的基は、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル(すなわち、Ｒ１２がメチルであるとき)、エチルスルホニル、およびエチルスルファニル(すなわち、Ｒ１２がエチルであるとき)、プロピルスルホニル、およびプロピルスルファニル(すなわち、Ｒ１２がプロピルであるとき)などを含む。
【００２７】
“ヒドロキシ保護基”は、ＯＨ基用の保護基を意味する。本明細書で使用する本用語は、酸ＣＯＯＨのＯＨ基の保護も意味する。適当なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当分野で既知である。例えば、多くのかかる保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, NY (1999)に記載されている。このようなヒドロキシ保護基は、Ｃ１−６アルキルエーテル類、ベンジルエーテル類、ｐ−メトキシベンジルエーテル類、シリルエーテル類などを含む。
【００２８】
“所望により置換されていてよい”または“置換されている”は、１個以上の水素原子の１価または２価ラジカルでの置換を意味する。
【００２９】
置換された置換基が直鎖基を含むとき、この置換は鎖の途中(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖の末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれでも起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状構造であり得る。
【００３０】
上記定義は、許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたは他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないことは理解される。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００３１】
式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはそれらの立体異性体および多形、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、代謝物およびプロドラッグを含む、本発明の化合物は、互変異性体化の対象となり得て、それ故、分子の１原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子のその原子間の化学結合が、その結果として変わる、種々の互変異性体形態で存在し得る。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992)参照。
【００３２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物の最終単離工程または精製工程中に製造され得るか、または別途に塩基または酸官能基と適当な有機または無機酸または塩基を各々反応させることによって製造され得る。代表的塩は、次のものを含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなフェニルアルキルハライドなどのような試薬で第４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をそれにより得る。
【００３３】
薬学的に許容される酸付加塩の形成に用い得る酸の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸および有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸を含む。塩基性付加塩は、式(Ｉ)の化合物の最終単離および精製中にその場で製造でき、または別々に、カルボン酸部分と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基、またはアンモニア、または有機第１級、第２級または第３級アミンとの反応により製造できる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどおよびその他のアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００３４】
一つの態様において、Ｒａｆ阻害剤は、化学式：
【化５】
を有する１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
一つの態様において、Ｒａｆ阻害剤を、ＰＴＣの処置のためにプラチン化合物、より具体的にシスプラチンと組み合わせる。Ｒａｆ阻害剤の非限定的例は、化学式：
【化６】
を有する１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
“Ｒａｆ阻害剤”は、本明細書で、Ｒａｆキナーゼ活性に関して、下記に一般的に記載するＲａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイで測定して、約１００μMを超えない、より典型的に約５０μMを超えないＩＣ５０を示す化合物を意味する。本発明の化合物が阻害を示すであろうＲａｆキナーゼの好ましいアイソフォームは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)を含む。“ＩＣ５０”は、酵素(例えば、Ｒａｆキナーゼ)の活性を最大の半分のレベルに低下させる阻害剤の濃度である。本発明の代表的化合物は、Ｒａｆに対して阻害活性を示すことが判明した。本発明の化合物は、ここに記載のＲａｆキナーゼアッセイで測定して、Ｒａｆについて好ましくは約１０μMを超えない、より好ましくは、約５μMを超えない、さらに好ましくは約１μMを超えない、そして最も好ましくは約２００nMを超えないＩＣ５０を示す。
【００３７】
本発明の化合物は、経口的に、非経腸的に、舌下に、エアロゾル化または吸入スプレーにより、直腸的にまたは局所的に、記載の通りの慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む、投与量単位製剤として投与してよい。局所投与は、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語“非経腸”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
【００３８】
関連分野の当業者は、ＰＴＣに対するここに記載の有益な効果を証明するための関連試験モデルを選択することが十分に可能である。かかる化合物の薬理学的活性は、例えば、下記実施例の手段により、インビトロ試験およびインビボ試験または適当な臨床試験により証明し得る。適当な試験は、例えば、ＰＴＣ患者におけるオープンラベル、非無作為化、用量漸増試験である。処置の効果は、これらの試験において、例えば、プラセボで達成される対照と共に、４週毎の腫瘍サイズの評価により測定される。
【実施例】
【００３９】
実施例１ インビトロでのＭＡＰＫシグナル伝達に対する効果
インビトロでＲａｆ阻害剤のＭＡＰＫシグナル伝達に対する効果を試験した。１０種の細胞株を試験した：５種はＢＲＡＦ、および５種はＭＡＰＫホスファターゼの阻害を介した耐性の可能性を試験するため、ＲＥＴ／ＰＴＣ変異を有した。
１) 成長、細胞周期およびアポトーシスに対する影響。
２) 腫瘍異種移植片：強制喫食により５０、３０および１０mg／kg／日。
３) ＲＡＦ２６５のシスプラチンとの組合せの効果の、インビトロ、および異種移植片での探索。
【００４０】
実施例２
ＲＡＦ２６５の抗増殖性活性を、全てのルシフェラーゼトランスジーンを発現する４種の乳頭様甲状腺癌腫細胞株に対して試験した：ＢＨＰ５−１６、ＢＨＰ１４−９、ＢＨＰ１７−１０、およびＮＰＡ８７。細胞を３８４ウェルプレートに播種し、ＲＡＦ２６５(例えば、０．０００２−４μM)を添加した。プレートを、２日間、３７℃でインキュベートした。細胞増殖を、Bright-Glo(Promega)で測定する、ルシフェラーゼ発現により測定した。
【００４１】
ＲＡＦ２６５の抗腫瘍活性を、インビボでＢＨＰ１７−１０異種移植片モデルに対し試験した。ＢＨＰ１７−１０細胞を、皮下的に、免疫低下マウスにインプラントし、腫瘍が約７０mm３の平均体積に到達したら、ＲＡＦ２６５での処置を、１００、３０および１０mg／kgでｑ３ｄｘ５で開始した。腫瘍体積を週に２〜３回カリパスを使用して測定した。ＲＡＦ２６５の抗腫瘍効果を、媒体処置対照と比較して決定した。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、甲状腺癌、より具体的には乳頭様甲状腺癌(ＰＴＣ)の処置のための医薬組成物の製造のためのＲａｆ阻害剤の使用；甲状腺癌、より具体的にはＰＴＣの処置におけるＲａｆ阻害剤の使用；甲状腺癌、より具体的にはＰＴＣを有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要とする該動物に該疾患に対して有効な投与量のＲａｆ阻害剤を投与することによる方法に関する。本発明はまた、甲状腺癌、より具体的には乳頭様甲状腺癌の処置のためのプラチン化合物と組み合わせたＲａｆ阻害剤の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
甲状腺癌は、毎年新規癌診断症例の約１％を占める比較的稀な疾患である(米国で、毎年２６,０００症例)。最も多いサブタイプはＰＴＣであり、それは全症例の約８０％を占める。患者の大多数は、手術とその後のアジュバント１３１Ｉ−放射性ヨウ素治療により治癒するが、一部の患者は応答せず、この群の患者のための処置選択肢はほとんどない。
【０００３】
ＰＴＣの遺伝的特徴は、この疾患を攻撃するための標的治療の可能性があり、そして特に重要であるのは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ経路内の標的であることを示唆している。ＰＴＣの７０％までがＢ−Ｒａｆの変異形態(Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ)を発現する{Chiloeches, 2006 #270;Cohen, 2003 #287}。Ｂ−Ｒａｆは通常Ｒａｓにより活性化され、この経路内で、ＭＥＫのリン酸化および活性化を介して、細胞表面受容体から増殖および生存シグナルを伝達するために機能する。しかしながら、Ｂ−ＲａｆＶ６００ＥはＲａｓによる活性化を必要とせず、この経路を構成的に活性化し、制御不全の増殖を促進し、アポトーシスを抑制する。
【０００４】
ＰＴＣにおけるこの経路の重要性は、これらの腫瘍の３０％までが、受容体チロシンキナーゼ活性の構成的活性化およびＭＡＰＫ経路の活性化に至るゲノム転位により引き起こされる受容体の変異形態を発現するという観察結果により強調される{Viglietto, 1995 #288}。それ故、ＰＴＣ腫瘍の圧倒的多数は、Ｂ−ＲａｆまたはＲＥＴ変異を介してＭＡＰＫ経路を活性化するように思われ、ＲＥＴまたはＢ−Ｒａｆを標的とする薬剤により治療上の恩恵を受ける可能性がある。それ故、新規処置方法を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
驚くべきことに、Ｒａｆ阻害剤がＰＴＣを処置し得ることが判明した。それ故、本発明は、ＰＴＣの処置用薬剤の製造のためのＲａｆ阻害剤の使用にも関する。本発明はまた、ＰＴＣの処置におけるＲａｆ阻害剤の使用にも関する。本発明はＰＴＣを有する哺乳動物、特にヒトを含む温血動物の処置方法であって、かかる処置を必要とする該動物に、該疾患に対して有効な投与量のＲａｆ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法を提供する。
【０００６】
発明の詳細な記載
Ｒａｆ阻害剤は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
各Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；そして
ｃは１または２である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグまたは該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【０００７】
他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、式(II)：
【化２】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；そして
ｃは１または２である。〕
を有するか、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグまたは該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【０００８】
他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、式(III)：
【化３】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である。〕
を有するか、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【０００９】
また開示されるのは、式(IV)：
【化４】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニトリル(Ｃ１−６アルキル)、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｂは０、１、２または３である。〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である。
【００１０】
他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、各Ｒ１がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから成る群から選択される、式(Ｉ)〜(IV)を有する。他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、ａが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ１がトリフルオロメチルのようなハロ(Ｃ１−６アルキル)である、式(Ｉ)〜(IV)を有する。他の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、Ｒ２が、例えば、メチルまたはエチルのようなＣ１−６アルキルである、式(Ｉ)および(IV)を有する。さらなる態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物はｂが０であり、故にＲ３が存在しない、式(Ｉ)、(II)および(IV)を有する。別の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、ｂが１であり、そしてＲ３が、例えば、メトキシのようなＣ１−６アルコキシである、式(Ｉ)〜(IV)を提供する。さらに別の態様において、新規置換ベンゾイミダゾール化合物は、ｃが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４が、例えば、トリフルオロメチルのようなハロ(Ｃ１−６アルキル)である、式(Ｉ)〜(III)を有する。
【００１１】
“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない飽和ヒドロカルビル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。アルキルはまた、単なる例として提供される次の物を含むが、これに限定されない直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む：−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)およびその他。それ故、アルキル基は第１級アルキル基、第２級アルキル基および第２級アルキル基を含む。用語“Ｃ１−１２アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１２】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個所、好ましくは１〜２個所のビニル(＞Ｃ＝Ｃ＜)不飽和を有する、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。かかる基の例は、例えば、ビニル、アリルおよびブト−３−エン−１−イルである。この用語に含まれるのは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００１３】
“アルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはアルキル基である)を意味する。ここで使用する用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、ＲＯ−(式中、ＲはＣ１−６アルキル基である)を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００１４】
“(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル”は、エステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(式中、ＲはＣ１−６アルキル基である)を意味する。
“アミジノ”は、基−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２を意味する。“アミジン”は、かかる基を含む化合物を意味する。
【００１５】
“アミノカルボニル”は、ここでは、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味する。
“Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ'(式中、ＲはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ'は水素およびＣ１−６アルキルから選択される)を意味する。
“カルボニル”は、二価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１６】
“カルボキシル”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”または“ニトリル”は、−ＣＮを意味する。
“カルボニトリル(Ｃ１−６アルキル)”は、−ＣＮで置換されたＣ１−６アルキル置換を意味する。
【００１７】
“シクロアルキル”は、単または多環状アルキル置換基を意味する。典型的シクロアルキル基は、３〜８炭素環原子を含む。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００１８】
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を意味する。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルキル)基は、トリフルオロメチルである。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニル”は、ハロ(Ｃ１−６アルキル)で置換されたフェニル基を意味する。
【００１９】
“ハロ(Ｃ１−６アルコキシ)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルコキシ)基は、トリフルオロメトキシである。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルホニル”および“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル”は、ハロ(Ｃ１−６アルキル)基で置換されたスルホニルおよびスルファニル基を意味し、ここで、スルホニルおよびスルファニルは本明細書に定義の通りである。
【００２０】
“ヘテロアリール”は、芳香環内の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子である芳香族基を意味する。本発明の化合物に用いる適当なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例は５〜１４環原子を有し、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。
【００２１】
“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で、環構造内に１〜５個、より一般的には１〜２個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物で用いる適当なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよい。代表的ヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
【００２２】
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル”は、Ｃ１−６アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−６アルキル)”は、ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル置換を意味する。
【００２３】
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０(式中、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１(式中、Ｒ１１は(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルである)を意味する。
【００２４】
“ヒドロキシ”は、−ＯＨを意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００２５】
“イミデート”または“イミデートエステル”は、基−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏ−またはかかる基を含む化合物を意味する。イミデートエステルは、例えば、メチルエステルイミデート−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＣＨ３を含む。
“ニトロ”は、−ＮＯ２を意味する。
“スルホニル”は、本明細書で基−ＳＯ２−を意味する。
【００２６】
“スルファニル”は、基−Ｓ−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルホニルを意味する。“アルキルスルファニル”は、構造−ＳＲ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルファニルを意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニルおよびアルキルスルファニル基は、(Ｃ１−６アルキル)スルホニルおよび(Ｃ１−６アルキル)スルファニルを含む。それ故、典型的基は、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル(すなわち、Ｒ１２がメチルであるとき)、エチルスルホニル、およびエチルスルファニル(すなわち、Ｒ１２がエチルであるとき)、プロピルスルホニル、およびプロピルスルファニル(すなわち、Ｒ１２がプロピルであるとき)などを含む。
【００２７】
“ヒドロキシ保護基”は、ＯＨ基用の保護基を意味する。本明細書で使用する本用語は、酸ＣＯＯＨのＯＨ基の保護も意味する。適当なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当分野で既知である。例えば、多くのかかる保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, NY (1999)に記載されている。このようなヒドロキシ保護基は、Ｃ１−６アルキルエーテル類、ベンジルエーテル類、ｐ−メトキシベンジルエーテル類、シリルエーテル類などを含む。
【００２８】
“所望により置換されていてよい”または“置換されている”は、１個以上の水素原子の１価または２価ラジカルでの置換を意味する。
【００２９】
置換された置換基が直鎖基を含むとき、この置換は鎖の途中(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖の末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれでも起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状構造であり得る。
【００３０】
上記定義は、許容されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたは他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないことは理解される。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００３１】
式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはそれらの立体異性体および多形、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、代謝物およびプロドラッグを含む、本発明の化合物は、互変異性体化の対象となり得て、それ故、分子の１原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子のその原子間の化学結合が、その結果として変わる、種々の互変異性体形態で存在し得る。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992)参照。
【００３２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物の最終単離工程または精製工程中に製造され得るか、または別途に塩基または酸官能基と適当な有機または無機酸または塩基を各々反応させることによって製造され得る。代表的塩は、次のものを含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなフェニルアルキルハライドなどのような試薬で第４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をそれにより得る。
【００３３】
薬学的に許容される酸付加塩の形成に用い得る酸の例は、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸および有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸を含む。塩基性付加塩は、式(Ｉ)の化合物の最終単離および精製中にその場で製造でき、または別々に、カルボン酸部分と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適当な塩基、またはアンモニア、または有機第１級、第２級または第３級アミンとの反応により製造できる。薬学的に許容される塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどおよびその他のアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【００３４】
一つの態様において、Ｒａｆ阻害剤は、化学式：
【化５】
を有する１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
一つの態様において、Ｒａｆ阻害剤を、ＰＴＣの処置のためにプラチン化合物、より具体的にシスプラチンと組み合わせる。Ｒａｆ阻害剤の非限定的例は、化学式：
【化６】
を有する１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
“Ｒａｆ阻害剤”は、本明細書で、Ｒａｆキナーゼ活性に関して、下記に一般的に記載するＲａｆ／Ｍｅｋフィルトレーションアッセイで測定して、約１００μMを超えない、より典型的に約５０μMを超えないＩＣ５０を示す化合物を意味する。本発明の化合物が阻害を示すであろうＲａｆキナーゼの好ましいアイソフォームは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)を含む。“ＩＣ５０”は、酵素(例えば、Ｒａｆキナーゼ)の活性を最大の半分のレベルに低下させる阻害剤の濃度である。本発明の代表的化合物は、Ｒａｆに対して阻害活性を示すことが判明した。本発明の化合物は、ここに記載のＲａｆキナーゼアッセイで測定して、Ｒａｆについて好ましくは約１０μMを超えない、より好ましくは、約５μMを超えない、さらに好ましくは約１μMを超えない、そして最も好ましくは約２００nMを超えないＩＣ５０を示す。
【００３７】
本発明の化合物は、経口的に、非経腸的に、舌下に、エアロゾル化または吸入スプレーにより、直腸的にまたは局所的に、記載の通りの慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む、投与量単位製剤として投与してよい。局所投与は、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスのような経皮投与デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語“非経腸”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
【００３８】
関連分野の当業者は、ＰＴＣに対するここに記載の有益な効果を証明するための関連試験モデルを選択することが十分に可能である。かかる化合物の薬理学的活性は、例えば、下記実施例の手段により、インビトロ試験およびインビボ試験または適当な臨床試験により証明し得る。適当な試験は、例えば、ＰＴＣ患者におけるオープンラベル、非無作為化、用量漸増試験である。処置の効果は、これらの試験において、例えば、プラセボで達成される対照と共に、４週毎の腫瘍サイズの評価により測定される。
【実施例】
【００３９】
実施例１ インビトロでのＭＡＰＫシグナル伝達に対する効果
インビトロでＲａｆ阻害剤のＭＡＰＫシグナル伝達に対する効果を試験した。１０種の細胞株を試験した：５種はＢＲＡＦ、および５種はＭＡＰＫホスファターゼの阻害を介した耐性の可能性を試験するため、ＲＥＴ／ＰＴＣ変異を有した。
１) 成長、細胞周期およびアポトーシスに対する影響。
２) 腫瘍異種移植片：強制喫食により５０、３０および１０mg／kg／日。
３) ＲＡＦ２６５のシスプラチンとの組合せの効果の、インビトロ、および異種移植片での探索。
【００４０】
実施例２
ＲＡＦ２６５の抗増殖性活性を、全てのルシフェラーゼトランスジーンを発現する４種の乳頭様甲状腺癌腫細胞株に対して試験した：ＢＨＰ５−１６、ＢＨＰ１４−９、ＢＨＰ１７−１０、およびＮＰＡ８７。細胞を３８４ウェルプレートに播種し、ＲＡＦ２６５(例えば、０．０００２−４μM)を添加した。プレートを、２日間、３７℃でインキュベートした。細胞増殖を、Bright-Glo(Promega)で測定する、ルシフェラーゼ発現により測定した。
【００４１】
ＲＡＦ２６５の抗腫瘍活性を、インビボでＢＨＰ１７−１０異種移植片モデルに対し試験した。ＢＨＰ１７−１０細胞を、皮下的に、免疫低下マウスにインプラントし、腫瘍が約７０mm３の平均体積に到達したら、ＲＡＦ２６５での処置を、１００、３０および１０mg／kgでｑ３ｄｘ５で開始した。腫瘍体積を週に２〜３回カリパスを使用して測定した。ＲＡＦ２６５の抗腫瘍効果を、媒体処置対照と比較して決定した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳頭様甲状腺癌の処置用薬剤の製造のための、Ｒａｆ阻害剤の使用。
【請求項２】
Ｒａｆ阻害剤が式(III)：
【化１】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である。〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
各Ｒ１がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ａが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ１がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１個のＲ１がトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ａが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｃが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１個のＲ４がトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｃが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式(Ｉ)の化合物が１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項１２】
温血動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
乳頭様甲状腺癌の処置方法であって、それを必要とする温血動物に治療的有効量のＲａｆ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
治療的有効量の式(III)：
【化２】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である。〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
各Ｒ１がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ａが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ１がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１個のＲ１がトリフルオロメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ａが１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｃが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１個のＲ４がトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ｃが１である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａｆ阻害剤が１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
温血動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
乳頭様甲状腺癌の処置方法であって、治療的有効量のＲａｆ阻害剤を、それを必要とする温血動物に、シスプラチンと組み合わせて投与することを含む(ここで、該Ｒａｆ阻害剤は１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミンまたはその薬学的に許容される塩である)、方法。
【請求項１】
乳頭様甲状腺癌の処置用薬剤の製造のための、Ｒａｆ阻害剤の使用。
【請求項２】
Ｒａｆ阻害剤が式(III)：
【化１】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である。〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
各Ｒ１がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ａが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ１がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも１個のＲ１がトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ａが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｃが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１個のＲ４がトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｃが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式(Ｉ)の化合物が１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項１２】
温血動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
乳頭様甲状腺癌の処置方法であって、それを必要とする温血動物に治療的有効量のＲａｆ阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
治療的有効量の式(III)：
【化２】
〔式中、
各Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１およびＲ４は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である。〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、または該化合物、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
各Ｒ１がヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ａが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ１がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１個のＲ１がトリフルオロメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ａが１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がトリフルオロメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｃが１または２であり、そして少なくとも１個のＲ４がハロ(Ｃ１−６アルキル)である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１個のＲ４がトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ｃが１である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａｆ阻害剤が１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
温血動物がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
乳頭様甲状腺癌の処置方法であって、治療的有効量のＲａｆ阻害剤を、それを必要とする温血動物に、シスプラチンと組み合わせて投与することを含む(ここで、該Ｒａｆ阻害剤は１−メチル−５−［２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミンまたはその薬学的に許容される塩である)、方法。
【公表番号】特表２０１０−５２８０３２（Ｐ２０１０−５２８０３２Ａ）
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０９５０６（Ｐ２０１０−５０９５０６）
【出願日】平成２０年５月２１日（２００８．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４２８０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４７７８２
【国際公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２１日（２００８．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４２８０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４７７８２
【国際公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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