説明

癌関連タンパク質キナーゼ

本発明は、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、ARG、AXL、BMX、BRK、BTK、CCK4、CSFR1、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FGFR3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MATK、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、STYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TXK、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、YES1、およびZAP70からなる群から選択される変異キナーゼポリペプチドおよびキナーゼ変異体、変異キナーゼポリペプチドおよびキナーゼ変異体をコードする核酸配列、ならびに新規タンパク質キナーゼ修飾因子の選別および同定を含む、種々のキナーゼ関連する疾患および状態の、診断および治療に有用な、種々の産生物および方法に関連する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
タンパク質キナーゼポリペプチドの変異体をコードする核酸分子を単離、濃縮または精製する方法であって、前記タンパク質キナーゼポリペプチドは、FGFR4、FGFR1、TYRO3、TEC、CSKおよびAck1からなる群から選択され、および前記核酸分子によってコードされる前記タンパク質キナーゼポリペプチドの前記変異体は、FGFR4 Y367C、FGFR1 P252S、TYRO3 S531L、TYRO3 P822L、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、CSK Q26X および ACK1 S985Nからなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む、方法。
【請求項2】
−タンパク質キナーゼTyro3の発現の増加は細胞のアポトーシス誘導試薬耐性を意味する、前記細胞内の前記タンパク質キナーゼTyro3の発現を測定し、かつ得られた測定値の結果を対照の測定値と比較するステップと、
−アミノ酸番号531の位置でのセリンに代わるロイシンの存在、および/またはアミノ酸番号822の位置でのプロリンに代わるロイシンの存在が、前記細胞のアポトーシス誘導試薬耐性の増加を意味する、前記発現したタンパク質キナーゼTyro3の、前記アミノ酸番号531および/または前記アミノ酸番号822を同定するステップと、および/または
−アミノ酸番号89の位置でのロイシンに代わるアルギニンの存在、アミノ酸番号531の位置でのトリプトファンに代わるアルギニンの存在、および/またはアミノ酸番号587の位置でのプロリンに代わるロイシンの存在が、前記細胞のアポトーシス誘導試薬耐性の増加を意味する、前記発現したタンパク質キナーゼTecの、前記アミノ酸番号89、531および/または587を同定するステップと、
を含む、アポトーシス誘導試薬に耐性の(化学療法耐性)細胞を同定する方法。
【請求項3】
前記発現したタンパク質キナーゼTECの前記アミノ酸番号531を同定し、かつ前記細胞がT細胞である、請求項2の方法。
【請求項4】
前記発現したタンパク質キナーゼTECの前記アミノ酸番号89を同定し、かつ前記細胞が胃細胞である、請求項2の方法。
【請求項5】
前記発現したタンパク質キナーゼTECの前記アミノ酸番号587を同定し、かつ前記細胞が肺細胞である、請求項2の方法。
【請求項6】
タンパク質キナーゼTyro3の発現の増加は、癌細胞への癌化への性質を意味する、癌細胞への癌化への性質を有する細胞の同定方法であって、前記方法が前記細胞内での前記タンパク質キナーゼTyro3の発現の測定、および得られた測定値の結果を対照の測定値と比較することとを含む、方法。
【請求項7】
−発現したタンパク質キナーゼFGFR4のアミノ酸番号367の位置でのチロシンに代わるシステインの存在、および/または発現したタンパク質キナーゼFGFR1のアミノ酸番号252の位置でのプロリンに代わるセリンの存在が、癌細胞への癌化への性質が増加したことを意味する、前記発現したタンパク質キナーゼFGFR4の前記アミノ酸番号367、および/または前記発現したタンパク質キナーゼFGFR1の前記アミノ酸番号252を同定するステップと、
−アミノ酸番号388の位置でのグリシンに代わるアルギニンの存在が、肝細胞癌細胞への癌化への性質の増加を意味する、細胞が肝臓細胞であって、発現したタンパク質キナーゼFGFR4の前記アミノ酸番号388を、前記細胞内で同定するステップと、
−発現したタンパク質キナーゼTYK2のアミノ酸番号362の位置でのバリンに代わるフェニルアラニンの存在が、癌細胞への癌化への性質の増加を意味する、前記発現したタンパク質キナーゼTYK2の前記アミノ酸番号362を同定するステップと、
−発現したタンパク質キナーゼCSKのアミノ酸番号26の位置でのグルタミンではないアミノ酸の存在が、〜癌細胞への癌化の性質の増加を意味する、前記発現したタンパク質キナーゼC末端Srcキナーゼ(CSK)の前記アミノ酸番号26を同定するステップと、および/または
−発現したタンパク質キナーゼAck1のアミノ酸番号985の位置でのセリンに代わるアスパラギンの存在が、癌細胞への癌化への性質の増加を意味する、前記発現したタンパク質キナーゼAck1の前記アミノ酸番号985を同定するステップ。
を含む、癌細胞への癌化への性質を有する、細胞を同定する方法。
【請求項8】
前記発現したタンパク質キナーゼTYK2の前記アミノ酸番号362が同定され、かつ前記細胞が脳細胞または前記造血系/リンパ系細胞である、請求項7の方法。
【請求項9】
前記発現したタンパク質キナーゼCSKの前記アミノ酸番号26を同定し、かつ前記細胞が腸細胞である、請求項7の方法。
【請求項10】
前記タンパク質キナーゼAck1のアミノ酸番号985の位置でのアスパラギンの存在が、ユビキチン化に低感受性の前記タンパク質キナーゼを提供することにより、985の位置でのセリンの存在を含むタンパク質キナーゼAck1より安定な前記タンパク質キナーを提供し、かつ前記細胞が腎臓細胞である、請求項7の方法。
【請求項11】
前記発現したタンパク質キナーゼFGFR4の前記アミノ酸番号388が同定され、かつさらに前記肝臓細胞における前記FGFR4受容体をコードする遺伝子の遺伝子型が測定され、前記ホモ接合型遺伝子型FGFR4388Argは、肝細胞癌細胞への癌化の性質の増加を意味する、請求項7の方法。
【請求項12】
変異体タンパク質キナーゼポリペプチドがAATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、ARG、AXL、BMX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択され、かつ前記核酸分子にコードされる前記変異キナーゼポリペプチドはAATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含む、変異体タンパク質キナーゼポリペプチドをコードする核酸分子の単離、濃縮または精製。
【請求項13】
前記核酸分子が、(a)配列番号1‐256に記載のアミノ酸配列、または変異領域が保持されているという条件でアミノ酸残基の1つ以上の区域が欠損しているその任意の断片のポリペプチドをコードする、または(b)前記(a)の核酸配列の相補体である、請求項12に記載の核酸分子。
【請求項14】
前記核酸分子が、配列番号257‐512のいずれかに記載の核酸配列、またはその相補体を含む、請求項12または13に記載の核酸分子。
【請求項15】
タンパク質キナーゼポリペプチド変異体がAATYK(AATK)、ACK1、AXL、CCK4、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHB3、FAK、FES、HER2、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RON、ROS、RYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、およびZAP70からなる群から選択され、かつ前記核酸分子コードされる前記タンパク質キナーゼポリペプチド変異体は、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ACK1 P725L、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 A777V、CCK4 S795R、EPHA1 S936L、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHB3 R514Q、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、HER2 R1161Q、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、RON Q473_D515del、RON R627fsX23、RON R813delinsRQ、RYK F516L、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK Y414fsX15、TYK2 E971fsX67、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 C482R、VEGFR3 R1321Q、およびZAP70 K186fsXのうちの少なくとも1つの変化を含む、タンパク質キナーゼポリペプチド変異体をコードする核酸分子の単離、濃縮または精製。
【請求項16】
前記核酸分子が、(a)前記配列番号513‐516、519、524‐525、527‐528、533、537‐538、543、547‐550、562、571−573、583‐587、589‐591、598、600‐601、616、620‐621、623‐624、626、630、632‐634、637、および640‐641に記載のアミノ酸配列のポリペプチド、またはまたは変異領域が保持されているという条件でアミノ酸残基の1つ以上の区域が欠損しているその任意の断片のポリペプチドをコードする、または(b)前記(a)の核酸配列の相補体である、請求項15に記載の核酸分子。
【請求項17】
前記核酸分子は、配列番号643‐646、649、654‐655、657‐658、663、667‐668、673、677‐680、692、701−703、713‐717、719‐721、728、730‐731、746、750‐751、753‐754、756、760、762‐764、767、および770‐771のいずれかに記載の核酸配列、またはその相補体を含む、請求項15または16に記載の核酸分子。
【請求項18】
前記核酸分子が天然物より単離されたものである、請求項1および12〜17のいずれか一つに記載の核酸分子。
【請求項19】
前記天然物が哺乳動物である、請求項18の核酸分子。
【請求項20】
前記哺乳動物がヒトである、請求項19の核酸分子。
【請求項21】
前記核酸分子が組換え起源である、請求項1および12〜17のいずれか1つに記載の核酸分子。
【請求項22】
前記核酸分子がRNAまたはDNAである、請求項1および12〜21のいずれか一つに記載の核酸分子。
【請求項23】
前記核酸分子が、さらに宿主細胞において転写を開始するのに効果的なベクターまたはプロモーターを含む、請求項1および12−22のいずれか1つに記載の核酸分子。
【請求項24】
変異キナーゼポリペプチドがAATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、BMX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択され、かつ核酸分子にコードされる前記変異キナーゼポリペプチドが、AATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含み、前記核酸プローブが、前記核酸配列の前記変異領域とハイブリダイズする核酸塩基配列を含む、サンプルにおいて変異キナーゼポリペプチドをコードする核酸分子を検出するための、核酸プローブ。
【請求項25】
前記核酸プローブが、配列番号257‐512のいずれかに記載の前記核酸配列、またはそれに機能的な派生物の前記変異領域にハイブリダイズするヌクレオチド塩基配列を含む、請求項24に記載の核酸プローブ。
【請求項26】
タンパク質キナーゼポリペプチド変異体がAATYK(AATK)、ACK1、AXL、CCK4、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHB3、FAK、FES、HER2、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RON、ROS、RYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、およびZAP70からなる群から選択され、かつ核酸分子にコードされる前記タンパク質キナーゼポリペプチド変異体が、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ACK1 P725L、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 A777V、CCK4 S795R、EPHA1 S936L、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHB3 R514Q、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、HER2 R1161Q、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、RON Q473_D515del、RON R627fsX23、RON R813delinsRQ、ROS C76_R77ins9、RYK F516L、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK Y414fsX15、TYK2 E971fsX67、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 C482R、VEGFR3 R1321QおよびZAP70 K186fsXのうちの少なくとも1つの変化を含み、前記核酸プローブが、前記核酸配列の前記変異領域とハイブリダイズするヌクレオチド塩基配列を含む、サンプル中のタンパク質キナーゼポリペプチド変異体をコードする核酸分子を検出する核酸プローブ。
【請求項27】
前記核酸プローブが、配列番号643‐646、649、654‐655、657‐658、663、667‐668、673、677‐680、692、701−703、713‐717、719‐721、728、730‐731、737、746、750‐751、753‐754、756、760、762‐764、767、および770‐771のいずれかに記載の前記核酸配列、またはその機能的な派生物の前記変異領域とハイブリダイズするヌクレオチド塩基配列を含む、請求項26の核酸プローブ。
【請求項28】
a)ハイブリダイゼーションが起こる条件下で、サンプルと、請求項12〜15のいずれか一つの核酸プローブを接触させるステップと、およびb)変異キナーゼポリペプチドをコードする核酸分子と結合した、前記プローブの存在または量を検出するステップと、を含む、サンプル中の変異キナーゼポリペプチドまたはキナーゼポリペプチド変異体をコードする核酸分子の存在または量を検出する方法。
【請求項29】
前記方法は、サンプル中の変異キナーゼポリペプチドまたはキナーゼ変異体をコードする、少なくとも2つの核酸分子の存在または量を同時に検出するための、請求項24〜27のいずれか一つの少なくとも2つの核酸プローブの使用を含む、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
少なくとも5、10、15、20、30、40、50またはそれ以上の核酸プローブのサブセットが、少なくとも5、10、15、20、30、40、50またはそれ以上の、サンプル中の変異キナーゼポリペプチドまたはキナーゼポリペプチド変異体をコードする核酸分子の存在または量を同時に検出するのに用いられる、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記核酸プローブが固体の支持体上に、または固体の支持体と結合して固定される、請求項28〜30のいずれか一つに記載の方法。
【請求項32】
前記固体の支持体がDNAマイクロチップである、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
請求項24〜27のいずれか一つの1つ以上の核酸プローブをその中に配置する容器を含む、請求項28〜30のいずれか一つの前記方法を行うためのキット。
【請求項34】
請求項24〜27のいずれか一つの、1つ以上の核酸プローブが固定化された、固体の支持体。
【請求項35】
前記固体の支持体がDNAマイクロチップである、請求項34に記載の固体の支持体。
【請求項36】
請求項1および12‐23のいずれか一つの、核酸分子を含む組換え細胞または組織。
【請求項37】
前記核酸分子が、非相同的プロモーターを含む、ゲノム調節エレメントまたは非相同的な調節エレメントの制御下にある、請求項36の組換え細胞または組織。
【請求項38】
変異キナーゼポリペプチドがAATYK (AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、BNIX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択され、前記変異キナーゼポリペプチドは、AATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 N1393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含む、変異キナーゼポリペプチドの単離、濃縮または精製。
【請求項39】
断片が前記変異を含むという条件で、前記変異キナーゼポリペプチドは、配列番号1‐256に記載のアミノ酸配列またはその断片を含む、請求項38に記載の変異キナーゼポリペプチド。
【請求項40】
前記ポリペプチドが変異を含むという条件で、前記変異キナーゼポリペプチドは、配列番号1〜256に記載のアミノ酸配列の、少なくとも30、35、40、45、50、60、100、200、または300の連続的なアミノ酸を含む、請求項38に記載の変異キナーゼポリペプチド。
【請求項41】
キナーゼポリペプチド変異体が、AATYK(AATK)、ACK1、AXL、CCK4、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHB3、FAK、FES、HER2、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RON、ROS、RYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、およびZAP70からなる群から選択され、前記キナーゼポリペプチド変異体は、 AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ACK1 P725L、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 A777V、CCK4 S795R、EPHA1 S936L、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHB3 R514Q、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、HER2 R1161Q、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、RON Q473_D515del、RON R627FSX23、RON R813delinsRQ、ROS C76_R77ins9、RYK F516L、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK Y414fsX15、TYK2 E971fsX67、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 C482R、VEGFR3 R1321QおよびZAP70 K186fsXのうちの少なくとも1つの生殖系列の変化を含む、キナーゼポリペプチド変異体の単離、濃縮または精製。
【請求項42】
断片が前記変異を含むという条件で、前記キナーゼポリペプチド変異体は、配列番号513‐516、519、524‐525、527‐528、533、537‐538、543、547‐550、562、571−573、583‐587、589‐591、598、600‐601、607、616、620‐621、623‐624、626、630、632‐634、637、および640‐641に記載のアミノ酸配列またはその断片を含む、請求項41に記載のキナーゼポリペプチド変異体。
【請求項43】
前記ポリペプチドが変異を含むという条件で、前記キナーゼポリペプチド変異体は、配列番号513‐516、519、524‐525、527‐528、533、537‐538、543、547‐550、562、571−573、583‐587、589‐591、598、600‐601、607、616、620‐621、623‐624、626、630、632‐634、637、および640‐641に記載のアミノ酸配列の、少なくとも30、35、40、45、50、60、100、200、または300の連続的なアミノ酸を含む、請求項38に記載のキナーゼポリペプチド変異体。
【請求項44】
前記ポリペプチドが天然物または組換え起源ものより単離された、請求項38‐43のいずれか1つに記載のキナーゼポリペプチド。
【請求項45】
前記天然物が哺乳動物である、請求項44に記載のキナーゼポリペプチド。
【請求項46】
前記哺乳動物がヒトである、請求項45に記載のキナーゼポリペプチド。
【請求項47】
変異キナーゼポリペプチド、ポリペプチドドメインまたは断片がAATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、ARG、AXL、BMX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70、および断片およびそれらのドメインからなる群から選択され、かつ前記変異キナーゼポリペプチド、ポリペプチドドメインまたは断片が、AATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含む、変異キナーゼポリペプチドまたは変異キナーゼポリペプチドドメインもしくは断片にのみ、特異的な結合親和性を有する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体または抗体断片。
【請求項48】
断片が前記変異を含むという条件で、前記抗体が配列番号1〜256のいずれか一つに記載のアミノ酸配列またはその断片を含む変異キナーゼポリペプチドに対して配向する、請求項47に記載の抗体または抗体断片。
【請求項49】
キナーゼポリペプチド変異体、ポリペプチドドメインまたは断片が、AATYK(AATK)、ACK1、AXL、CCK4、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHB3、FAK、FES、HER2、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RON、ROS、RYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、およびZAP70、ならびにその断片およびドメインからなる群から選択され、かつ前記キナーゼポリペプチド変異体、ポリペプチドドメインまたは断片は、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ACK1 P725L、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 A777V、CCK4 S795R、EPHA1 S936L、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHB3 R514Q、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413FSX131、HER2 R1161Q、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、RON Q473_D515del、RON R627fsX23、RON R813delinsRQ、ROS C76_R77ins9、RYK F516L、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK Y414fsX15、TYK2 E971fsX67、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 C482R、VEGFR3 R1321QおよびZAP70 K186fsXのうちの少なくとも1つの生殖系列の変化を含む、キナーゼポリペプチド変異体またはキナーゼポリペプチド変異体ドメインもしくは断片に対してのみ特異的な結合親和性を有する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体または抗体断片。
【請求項50】
断片が前記変異を含むという条件で、前記抗体は、配列番号513‐516、519、524‐525、527‐528、533、537‐538、543、547‐550、562、571−573、583‐587、589‐591、598、600‐601、607、616、620‐621、623‐624、626、630、632‐634、637、および640‐641のいずれか一つに記載の前記アミノ酸配列、またはその断片を含むキナーゼポリペプチド変異体に対して配向する、請求項49に記載の抗体または抗体断片。
【請求項51】
a)キナーゼ抗体の免疫複合体形成に適切な条件下でサンプルを、請求項47〜50のいずれか一つの抗体とプローブするステップと、およびb)前記キナーゼポリペプチドに結合した前記抗体の存在および/または量を検出するステップと、を含む、サンプル中の少なくとも1つの変異キナーゼポリペプチドまたはキナーゼポリペプチド変異体の存在および/または量を検出する方法。
【請求項52】
請求項47〜50のいずれか一つの抗体および抗体断片を含む、請求項51の方法を実施するためのキット。
【請求項53】
さらに前記抗体または抗体断片の結合相手の接合体を含む、請求項52のキット。
【請求項54】
前記抗体または抗体断片の前記結合相手の接合体は、検出可能な標識を含む、請求項53のキット。
【請求項55】
(a)断片が領域を含むという条件で、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、BMX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択されるキナーゼポリペプチドを、試験物質と接触させるステップであって、前記キナーゼポリペプチドはAATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異、または任意の機能的なその断片を含み、(b)前記ポリペプチドの前記活性を測定するステップと、および(c)前記物質が、前記ポリペプチドの前記活性を調節するかどうかを特定するステップと、を含む、試験管内でキナーゼ活性を調節する化合物を同定する方法。
【請求項56】
断片が前記変異領域を含むという条件で、前記キナーゼポリペプチドが、配列番号1〜256に記載のアミノ酸配列のいずれか一つ、または任意の機能的なその断片を含む、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
(a)を含むという条件で、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、ARG、AXL、CCK4、CSFR1、EGFR、EPHA1、EPHA10、EPHA2、EPHA3、EPHA7、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、JAK2、JAK3、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、STYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3およびZAP70からなる群から選択されるキナーゼポリペプチドを、試験物質と接触させるステップであって、前記キナーゼポリペプチドは、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ABL1 P829L、ABL1 S991L、ACK1 P725L、ACK1 R1038H、ALK K1491R、ALK D1529E、ARG K959R、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 E745D、CCK4 A777V、CCK4 S795R、CSF1R H362R、EGFR R521K、EPHA1 A160V、EPHA1 V900M、EPHA1 S936L、EPHA10 L629P、EPHA10 V645I、EPHA10 G749E、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHA3 R914H、EPHA3 W924R、EPHA7 I138V、EPHB2 P128A、EPHB3 R514Q、EPHB4 P231S、EPHB6 G107S、EPHB6 S309A、FAK T416fsX、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、FGFR1 V427_T428del、FGFR2 M71T、FGFR2 H199_Q247del、FGFR3 T311_Q422del、FGFR4 V10I、FGFR4 L136P、FGFR4 G388R、FLT3 M227T、FRK G122R、FYN D506E、HER2 I655V、HER2 R1161Q、HER2 P1170A、HER3 S1119C、JAK2 L393V、JAK3 P132T、JAK3 P151R、JAK3 V722I、LMTK2 P30A、LMTK2 L780M、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、MER V870I、MET N375S、MET R988C、MET T1010I、MET V1238I、NTRK1 H604Y、NTRK1 G613V、NTRK1 R780Q、NTRK2 D466fsx14、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB P345S、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、PYK2 K838T、PYK2 V739_R780del、RET D489N、RET G691S、RET R982C、RON N440S、RON R523Q、RON Q473_D515del、RON R627fsX23、RON Y884_Q932del、RON R813delinsRQ、RON R1335G、ROR1 M518T、ROR2 T245A、ROR2 V819I、ROS T145P、ROS R167Q、ROS I537M、ROS S1109L、ROS D2213N、ROS K2228Q、ROS S2229C、ROS C76_R77ins9、RYK N96S、RYK F516L、STYK G204S、TEK P346Q、TEK V486I、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598V、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK R336Q、TXK Y414fsX15、TYK2 V362F、TYK2 G363S、TYK2 I684S、TYK2 E971fsX67、TYRO3 I346N、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 V297I、VEGFR2 Q472H、VEGFR2 C482R、VEGFR2 P1147S、VEGFR3 Q890H、VEGFR3 R1321Q、ZAP70 K186fsX、およびZAP70 P296_S301delのうちの少なくとも1つの生殖系列の変化、または任意の機能的なその断片を含み、(b)前記ポリペプチドの前記活性を測定するステップと、および(c)前記物質が前記ポリペプチドの前記活性を調節するかどうかを特定するステップと、を含む、試験管内でキナーゼ活性を調節する化合物を同定するための方法。
【請求項58】
断片が前記変異領域を含むという条件で、前記キナーゼポリペプチドが、配列番号513‐642に記載のアミノ酸配列のいずれか一つ、または任意の機能的なその断片を含む、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
(a)断片が変異領域を含むという条件で、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、ARG、AXL、BNIX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択されるキナーゼポリペプチドを細胞内で発現するステップであって、前記キナーゼポリペプチドが、AATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含み、または任意の機能的なその断片であって、(b)試験物質を前記細胞に添加するステップと、および(c)細胞表現型、または前記ポリペプチドと天然の結合相手間の相互作用の変化をモニターするステップと、を含む、生体内でキナーゼ活性を調節する化合物を同定するための方法。
【請求項60】
断片が変異領域を含むという条件で、前記キナーゼポリペプチドは、配列番号1〜256に記載のいずれか一つのアミノ酸配列、または任意の機能的なその断片を含む、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
(a)断片が変異領域を含むという条件で、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、CCK4、CSFR1、EGFR、EPHA1、EPHA10、EPHA2、EPHA3、EPHA7、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、JAK2、JAK3、LMTK2(AATYK2JREK)、MATK、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、STYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3およびZAP70からなる群から選択されるキナーゼポリペプチドを細胞内で発現するステップであって、前記キナーゼポリペプチドが、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ABL1 P829L、ABL1 S991L、ACK1 P725L、ACK1 R1038H、ALK K1491R、ALK D1529E、ARG K959R、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 E745D、CCK4 A777V、CCK4 S795R、CSF1R H362R、EGFR R521K、EPHA1 A160V、EPHA1 V900M、EPHA1 S936L、EPHA10 L629P、EPHA10 V645I、EPHA10 G749E、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHA3 R914H、EPHA3 W924R、EPHA7 I138V、EPHB2 P128A、EPHB3 R514Q、EPHB4 P231S、EPHB6 G107S、EPHB6 S309A、FAK T416fsX、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、FGFR1 V427_T428del、FGFR2 M71T、FGFR2 H199_Q247del、FGFR3 T311_Q422del、FGFR4 V10I、FGFR4 L136P、FGFR4 G388R、FLT3 M227T、FRK G122R、FYN D506E、HER2 I655V、HER2 R1161Q、HER2 P1170A、HER3 S1119C、JAK2 L393V、JAK3 P132T、JAK3 P151R、JAK3 V722I、LMTK2 P30A、LMTK2 L780M、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、MER V870I、MET N375S、MET R988C、MET T1010I、MET V1238I、NTRK1 H604Y、NTRK1 G613V、NTRK1 R780Q、NTRK2 D466fsx14、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB P345S、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、PYK2 K838T、PYK2 V739_R780del、RET D489N、RET G691S、RET R982C、RON N440S、RON R523Q、RON Q473_D515del、RON R627fsX23、RON Y884_Q932del、RON R813delinsRQ、RON R1335G、ROR1 M518T、ROR2 T245A、ROR2 V819I、ROS T145P、ROS R167Q、ROS I537M、ROS S1109L、ROS D2213N、ROS K2228Q、ROS S2229C、ROS C76_R77ins9、RYK N96S、RYK F516L、STYK G204S、TEK P346Q、TEK V486I、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598V、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK R336Q、TXK Y414fsX15、TYK2 V362F、TYK2 G363S、TYK2 I684S、TYK2 E971fsX67、TYRO3 I346N、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 V297I、VEGFR2 Q472H、VEGFR2 C482R、VEGFR2 P1147S、VEGFR3 Q890H、VEGFR3 R1321Q、ZAP70 K186fsX、およびZAP70 P296_S301delのうちの少なくとも1つの生殖系列の変化を含み、または任意の機能的なその断片であって、(b)試験物質を前記細胞に添加するステップと、および(c)細胞表現型、または前記ポリペプチドと天然の結合相手間の相互作用の変化をモニターするステップと、を含む、生体内でキナーゼ活性を調節する化合物を同定するための方法。
【請求項62】
断片が変異領域を含むという条件で、前記キナーゼポリペプチドが、配列番号513‐642に記載のアミノ酸配列のいずれか一つ、または任意の機能的なその断片を含む、請求項61に記載の方法。
【請求項63】
AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、BNIX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択されるキナーゼの活性を調節する物質であって、前記キナーゼポリペプチドは、AATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077V、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938V、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含む、物質を治療を必要とする患者に投与することによる、増殖性の病気または疾患を治療または予防するための方法。
【請求項64】
前記キナーゼポリペプチドが、配列番号1‐256に記載の前記アミノ酸配列のいずれか一つを含む、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
AATYK (AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、CCK4、CSFRI、EGFR、EPHA1、EPHA10、EPHA2、EPHA3、EPHA7、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、JAK2、JAK3、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、STYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3およびZAP70からなる群から選択されるキナーゼの活性を調節する物質であって、前記キナーゼポリペプチドは、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ABL1 P829L、ABL1 S991L、ACK1 P725L、ACK1 R1038H、ALK K1491R、ALK D1529E、ARG K959R、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 E745D、CCK4 A777V、CCK4 S795R、CSF1R H362R、EGFR R521K、EPHA1 A160V、EPHA1 V900M、EPHA1 S936L、EPHA10 L629P、EPHA10 V645I、EPHA10 G749E、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHA3 R914H、EPHA3 W924R、EPHA7 I138V、EPHB2 P128A、EPHB3 R514Q、EPHB4 P231S、EPHB6 G107S、EPHB6 S309A、FAK T416fsX、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、FGFR1 V427_T428del、FGFR2 M71T、FGFR2 H199_Q247del、FGFR3 T311_Q422del、FGFR4 V10I、FGFR4 L136P、FGFR4 G388R、FLT3 M227T、FRK G122R、FYN D506E、HER2 I655V、HER2 R1161Q、HER2 P1170A、HER3 S1119C、JAK2 L393V、JAK3 P132T、JAK3 P151R、JAK3 V722I、LMTK2 P30A、LMTK2 L780M、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、MER V870I、MET N375S、MET R988C、MET T1010I、MET V1238I、NTRK1 H604Y、NTRK1 G613V、NTRK1 R780Q、NTRK2 D466fsx14、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB P345S、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、PYK2 K838T、PYK2 V739_R780del、RET D489N、RET G691S、RET R982C、RON N440S、RON R523Q、RON Q473_D515del、RON R627FSX23、RON Y884_Q932del、RON R813delinsRQ、RON R1335G、ROR1 M518T、ROR2 T245A、ROR2 V819I、ROS T145P、ROS R167Q、ROS I537M、ROS S1109L、ROS D2213N、ROS K2228Q、ROS S2229C、ROS C76_R77ins9、RYK N96S、RYK F516L、STYK G204S、TEK P346Q、TEK V486I、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598V、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK R336Q、TXK Y414fsX15、TYK2 V362F、TYK2 G363S、TYK2 I684S、TYK2 E971fsX67、TYRO3 I346N、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 V297I、VEGFR2 Q472H、VEGFR2 C482R、VEGFR2 P1147S、VEGFR3 Q890H、VEGFR3 R1321Q、ZAP70 K186fsX、およびZAP70 P296_S301delのうちの少なくとも1つの生殖系列の変化を含む、物質を治療を必要とする患者に投与することによる、増殖性の病気または疾患を治療または予防するための方法。
【請求項66】
前記キナーゼポリペプチドが、配列番号513‐642に記載の前記アミノ酸配列のいずれか一つを含む、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
患者における、増殖性の病気または疾患、もしくは増殖性の病気または疾患の発症のリスク予測を診断するための方法であって、前記病気または疾患は異常なタンパク質キナーゼ機能に起因するシグナル伝達経路の異常によって特徴付けられ、前記方法は、(a)生物学的サンプルを前記患者から取得するステップと、(b)前記サンプルと、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、BMX、BRK、BTK、CCK4、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、HER4、IGF1R、INSR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、LCK、LMTK2(AATYK2/BREK)、LYN、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、SYK、TEC、TEK、TIE、TNK1、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、YES1、およびZAP70からなる群から選択される変異キナーゼポリペプチドであって、前記核酸分子でコードされる前記変異キナーゼポリペプチドは、AATYK F1195C、ABL1 G417E、ABL1 N789S、ABL1 G883fsX12、ACK1 H37Y、ACK1 E111K、ACK1 R127H、ACK1 M393T、ACK1 A634T、ACK1 S699N、ACK1 P731L、ACK1 R748W、ACK1 G947D、ACK1 S985N、ALK G1580V、ARG E332K、ARG V345A、ARG K450R、ARG M657I、ARG P665T、ARG R668C、ARG Q696H、ARG K930R、ARG S968F、ARG Q994H、AXL M569I、AXL M589K、AXL G835V、BMX A150D、BMX S254del、BMX N267I、BRK W78fsX58、BTK M489I、BTK W588C、CCK4 D106N、CCK4 T410S、CCK4 M746L、CCK4 Q913H、CSK Q26X、DDR1 R60C、DDR1 V100A、DDR1 R248W、DDR2 M117I、DDR2 R478C、EGFR N115K、EGFR A289V、EGFR P332S、EGFR I646L、EGFR T678M、EGFR P753S、EGFR E922K、EGFR A1118T、EPHA2 R315Q、EPHA2 H333R、EPHA2 G391R、EPHA2 P460L、EPHA2 H609Y、EPHA2 M631T、EPHA2 G662S、EPHA2 V747I、EPHA2 L836R、EPHA2 E911K、EPHA2 V936M、EPHA2 R950W、EPHA3 S46F、EPHA3 E53K、EPHA3 A777G、EPHA4 V234F、EPHA4 S803A、EPHA4 M877V、EPHA5 N81T、EPHA5 E85K、EPHA5 A672T、EPHA5 V891L、EPHA5 A957T、EPHA5 R981L、EPHA6 N291H、EPHA6 G513E、EPHA6 L622F、EPHB1 A39V、EPHB1 I837M、EPHB2 A83V、EPHB2 S98R、EPHB2 V136M、EPHB2 R270Q、EPHB2 P273L、EPHB2 R369Q、EPHB2 E686K、EPHB2 V762L、EPHB3 P6del、EPHB3 A517V、EPHB4 P231S、EPHB4 V547M、EPHB4 D576G、EPHB4 I610T、EPHB4 E890D、EPHB4 A955V、EPHB6 G353_E471del、EPHB6 A369T、EPHB6 L580F、EPHB6 E615K、EPHB6 A647V、EPHB6 S785R、EPHB6 R811C、FAK S329I、FAK Q440R、FAK A472V、FAK P901S、FER I240T、FER Q526L、FER Q599R、FES M323V、FES L690M、FES V724M、FGFR1 R78H、FGFR1 P252S、FGFR1 A268S、FGFR1 G539_K540del、FGFR2 I526T、FGFR4 Y367C、FLT3 V194M、FLT3 D358V、FLT3 V557I、FLT3 G757E、FLT3 R849H、FRK R64Q、FRK G119A、FRK R406H、FYN E521K、HER2 G518V、HER2 A830V、HER2 E930D、HER2 G1015E、HER2 A1216D、HER3 N126K、HER3 R611W、HER3 R667H、HER3 R1077W、HER3 R1089W、HER3 P1142H、HER3 L1177I、HER4 L753V、HER4 G936R、IGF1R T104M、IGF1R Y201H、IGF1R N209S、INSR L991I、ITK R448H、JAK1 I363V、JAK1 R494C、JAK1 N849fsX16、JAK2 F85S、JAK2 A377E、JAK2 L383P、JAK2 G571S、JAK2 E592K、JAK2 R1063H、JAK2 N1108S、JAK3 G62fsX47、JAK3 M511I、JAK3 P693L、JAK3 E698K、LCK L36fsX8、LCK F151S、LCK R484W、LMTK2 Q238P、LMTK2 A251T、LMTK2 G518V、LMTK2 D523Y、LMTK2 M758V、LMTK2 D793G、LMTK2 R828Q、LMTK2 L879M、LMTK2 A1008V、LYN F130V、MER E831Q、MET T17I、MET P366S、MET S691L、NTRK1 P453fsX15、NTRK1 L585fsX73、NTRK1 G595E、NTRK1 R748W、NTRK2 A586V、NTRK2 V622I、NTRK2 A647fsX54、NTRK3 V530fsX6、NTRK3 G608D、NTRK3 A631fsX33、PDGFRA G79D、PTK‐9 D258E、PTK‐9 K265R、PTK‐9 N333S、PYK2 S9I、PYK2 C395Y、PYK2 E404Q、PYK2 D424Y、PYK2 E798Q、PYK2 M885L、PYK2 T978M、RET A750T、RON F574fsX23、RON Q955H、RON A1022_K1090del、RON V1070fsX12、ROR1 R185H、ROR1 R429Q、ROR1 S870I、ROR1 P883S、ROR2 R302H、ROR2 C389R、ROR2 D390fsX46、ROR2 P548S、ROS R187M、ROS D709fsX16、ROS Q865fsX90、ROS A1443S、RYK H250R、RYK R504H、RYK A559T、SYK M34fsX3、SYK I262L、SYK E315K、SYK A353T、SYK R520S、SYK V622A、TEC L89R、TEC W531R、TEC P587L、TEK A615T、TEK A1006T、TIE S470L、TIE M871T、TNK1 A299D、TYK2 A53T、TYK2 S340fsX26、TYK2 R701T、TYK2 D883N、TYK2 R901Q、TYK2 A928V、TYK2 P1104A、TYRO3 S324C、TYRO3 E489K、TYRO3 S531L、TYRO3 N788T、TYRO3 P822L、VEGFR1 G203W、VEGFR1 S437L、VEGFR1 A673V、VEGFR1 R781Q、VEGFR1 M938Y、VEGFR2 E107K、VEGFR2 P1280S、YES1 K113Q、ZAP70 T155M、およびZAP70 M549Vのうちの少なくとも1つの変異を含む、変異キナーゼポリペプチドをコードする核酸分子の標的領域と、ハイブリダイゼーションアッセイ条件下でハイブリダイズする核酸プローブとを接触させるステップと、および(c)標的領域のハイブリッドは前記病気または疾患の指標または性質である、前記プローブの存在または量を検出するステップと、を含む、方法。
【請求項68】
前記核酸分子によってコードされる前記変異キナーゼポリペプチドが、配列番号1〜256に記載のアミノ酸配列の少なくとも一つを含む、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
断片が変異を有するという条件で、前記核酸プローブが、配列番号257〜512に記載のいずれか一つの前記核酸配列、もしくはその相補体または断片を含む、請求項67または請求項68に記載の方法。
【請求項70】
患者における、増殖性の病気または疾患、もしくは増殖性の病気または疾患の発症のリスク予測を診断するための方法であって、前記病気または疾患は異常なタンパク質キナーゼ機能に起因するシグナル伝達経路の異常によって特徴付けられ、前記方法は、(a)生物学的サンプルを前記患者から取得するステップと、(b)前記サンプルと、AATYK(AATK)、ABL1、ACK1、ALK、Arg、AXL、CCK4、CSFRI、EGFR、EPHA1、EPHA10、EPHA2、EPHA3、EPHA7、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、FAK、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FRK、FYN、HER2、HER3、JAK2、JAK3、LMTK2(AATYK2/BREK)、MATK、MER、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGRFA、PDGFRB、PTK‐9、PYK2、RET、RON、ROR1、ROR2、ROS、RYK、STYK、TEK、TNK1、TXK、TYK2、TYRO3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3およびZAP70からなる群から選択される変異キナーゼポリペプチドであって、前記核酸分子でコードされる前記変異キナーゼポリペプチドは、AATYK G600C、AATYK G641S、AATYK F1163S、AATYK T1227M、ABL1 P829L、ABL1 S991L、ACK1 P725L、ACK1 R1038H、ALK K1491R、ALK D1529E、ARG K959R、AXL G517S、CCK4 P693L、CCK4 E745D、CCK4 A777V、CCK4 S795R、CSF1R H362R、EGFR R521K、EPHA1 A160V、EPHA1 V900M、EPHA1 S936L、EPHA10 L629P、EPHA10 V645I、EPHA10 G749E、EPHA2 R876H、EPHA3 I564V、EPHA3 R914H、EPHA3 W924R、EPHA7 I138V、EPHB2 P128A、EPHB3 R514Q、EPHB4 P231S、EPHB6 G107S、EPHB6 S309A、FAK T416fsX、FAK L926delinsPWRL、FES P397R、FES S72_K129del、FES E413fsX131、FGFR1 V427_T428del、FGFR2 M71T、FGFR2 H199_Q247del、FGFR3 T311_Q422del、FGFR4 V10I、FGFR4 L136P、FGFR4 G388R、FLT3 M227T、FRK G122R、FYN D506E、HER2 I655V、HER2 R1161Q、HER2 P1170A、HER3 S1119C、JAK2 L393V、JAK3 P132T、JAK3 P151R、JAK3 V722I、LMTK2 P30A、LMTK2 L780M、LMTK2 S910I、MATK A496T、MER E823Q、MER V870I、MET N375S、MET R988C、MET T1010I、MET V1238I、NTRK1 H604Y、NTRK1 G613V、NTRK1 R780Q、NTRK2 D466fsx14、NTRK3 E402_F410delinsV、NTRK3 G466_Y529delinsD、NTRK3 R711_V712ins14、PDGFRA L221F、PDGFRA S478P、PDGFRB P345S、PDGFRB T464M、PTK‐9 E195_V196insRPEDHIG、PYK2 G414V、PYK2 K838T、PYK2 V739_R780del、RET D489N、RET G691S、RET R982C、RON N440S、RON R523Q、RON Q473_D515del、RON R627fsX23、RON Y884_Q932del、RON R813delinsRQ、RON R1335G、ROR1 M518T、ROR2 T245A、ROR2 V819I、ROS T145P、ROS R167Q、ROS I537M、ROS S1109L、ROS D2213N、ROS K2228Q、ROS S2229C、ROS C76_R77ins9、RYK N96S、RYK F516L、STYK G204S、TEK P346Q、TEK V486I、TEK V600L、TNK1 D472_R473del、TNK1 M598V、TNK1 M598delinsEVRSHX、TXK R63C、TXK R336Q、TXK Y414fsX15、TYK2 V362F、TYK2 G363S、TYK2 I684S、TYK2 E971fsX67、TYRO3 I346N、VEGFR1 Y642H、VEGFR1 E982A、VEGFR1 P1201L、VEGFR2 V297I、VEGFR2 Q472H、VEGFR2 C482R、VEGFR2 P1147S、VEGFR3 Q890H、VEGFR3 R1321Q、ZAP70 K186fsX、およびZAP70 P296_S301delうちの少なくとも1つの生殖系列の変化を含む、変異キナーゼポリペプチドをコードする核酸分子の標的領域と、ハイブリダイゼーションアッセイ条件下でハイブリダイズする核酸プローブとを接触させるステップと、および(c)標的領域のハイブリッドは前記病気または疾患の指標または性質である、前記プローブの存在または量を検出するステップと、を含む、方法。
【請求項71】
前記核酸分子にコードされる前記変異キナーゼポリペプチドは、配列番号513〜642に記載のアミノ酸配列の少なくとも一つを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
断片が変異を有するという条件で、前記核酸プローブは、配列番号643〜772に記載の核酸配列のいずれか一つ、もしくはその相補体または断片を含む、請求項70または71に記載の方法。
【請求項73】
前記患者がヒトである、請求項63〜72のいずれか一つに記載の方法。
【請求項74】
前記増殖性の病気または疾患が癌である、請求項63〜73のいずれか一つに記載の方法。

【図2】
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【図3A−C】
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【図3C】
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【図4】
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【図5A−C】
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【図5C】
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【図6A】
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【図6B】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24−1】
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【図24−2】
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【図24−3】
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【図24−4】
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【図24−5】
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【図24−6】
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【図24−7】
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【図24−8】
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【図24−9】
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【図25−1】
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【図25−2】
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【図26−1】
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【図26−2】
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【図26−3】
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【図26−4】
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【図26−5】
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【図26−6】
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【図26−10】
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【図26−12】
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【図26−15】
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【図26−16】
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【図26−18】
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【図26−19】
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【図26−20】
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【図27−1】
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【図27−2】
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【図27−3】
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【図27−4】
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【図27−5】
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【図28−1】
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【図28−2】
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【図28−3】
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【図29−1】
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【図29−2】
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【図30−1】
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【図30−2】
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【図30−3】
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【図30−4】
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【図30−31】
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【図30−32】
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【図30−33】
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【図30−34】
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【図31−1】
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【図32−1】
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【図33−1】
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【図33−2】
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【図33−3】
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【図33−4】
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【図34】
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【図35−1】
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【図35−2】
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【図35−3】
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【図35−4】
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【図35−5】
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【図35−6】
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【図35−7】
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【図35−8】
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【図35−9】
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【図35−10】
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【図36−1】
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【図36−2】
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【図37−1】
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【図37−2】
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【図37−3】
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【図37−4】
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【図37−5】
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【図37−15】
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【図38−1】
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【図38−2】
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【図39−1】
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【図39−2】
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【公表番号】特表2010−511382(P2010−511382A)
【公表日】平成22年4月15日(2010.4.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−539218(P2009−539218)
【出願日】平成19年12月3日(2007.12.3)
【国際出願番号】PCT/SG2007/000412
【国際公開番号】WO2008/066498
【国際公開日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【出願人】(503231882)エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ (179)
【Fターム(参考)】