発毛の低下
発毛を低下させる方法であって、加熱とともに、熱ショックタンパク質阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物の局所適用を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、２００４年１２月２２日に申請された米国特許出願番号６０／６３９，０６９号に対し優先権を主張するものである。前記特許の内容は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の発毛を、特に美容上の目的で低下させることに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類の体毛の主な機能は、周囲環境に対する保護効果をもたらすことである。しかしながら、ヒトにおいては、原則的に美容上の理由で身体各部の体毛は保たれるか又は除毛され、この機能の大半が消滅してしまっている。例えば、頭皮には毛髪が生えているが、顔面には生えていないのが一般的には好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不要な体毛を除去するために、剃毛、電解処理、脱毛クリーム又は脱毛ローション、ワクシング、プラッキング、治療用抗アンドロゲン剤などの様々な処置が用いられている。これらの従来型の処置には一般に、その処置に付随する欠点がある。例えば、剃毛では切り傷を負いかねず、また、発毛の速度が速まる感覚が残り得る。剃毛では更に、望ましくない剃り跡が残り得る。一方、電解処理は、長期間にわたり処理領域を体毛がない状態に保つことができるが、高額で、痛みを伴う可能性があり、また、傷が残る場合もある。脱毛クリームは非常に効果的であるが、典型的に、高い刺激潜在性ゆえに、頻繁に使用するには不適切である。ワクシング及びプラッキングでは、痛み、不快感、短毛の不完全な除去をもたらし得る。最後に、女性の多毛症を治療する際に用いられる抗アンドロゲン剤には、不要な副作用があり得る。
【０００５】
特定の酵素の阻害物質を適用することによって、発毛の速度及び特質を変更できることがすでに開示されている。このような阻害物質としては、５−αレダクターゼ、オルニチン脱炭酸酵素、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ、及びトランスグルタミナーゼの阻害物質が挙げられる。例えば、ブリューワー（Breuer）らによる米国特許第４，８８５，２８９号、シャンダー（Shander）による米国特許第４，７２０，４８９号、アルワリア（Ahluwalia）による米国特許第５，０９５，００７号、アルワリア（Ahluwalia）らによる米国特許第５，０９６，９１１号、及びシャンダー（Shander）らによる米国特許第５，１３２，２９３号を参照されたい。
【０００６】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、進化の過程で保存されてきたタンパク質の既知のスーパーファミリーであり、これは分子量の異なるサブファミリーから構成されている。ＨＳＰの例としては、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、及びＨＳＰ−９０が挙げられる。ＨＳＰは複数の細胞内機能を担っている。ＨＳＰの合成は細胞毒性薬、熱、照射などの様々なストレスによる刺激を受けるため、ＨＳＰは「ストレスタンパク質」とも呼ばれている。ＨＳＰは、生理条件下で細胞恒常性を維持させる役割を果たす場合もある。ＨＳＰの合成は、熱ショック特異的転写因子による応答配列の転写活性化を受けて発生するが、これを阻害するとＨＳＰのレベルの低下につながる。ＨＳＰはシャペロン分子として機能する。シャペロン分子は、基質となるタンパク質に結合して、前記タンパク質の適切なフォールディングを促し、細胞内区画間でのタンパク質の輸送及び選別を補佐し、活性コンホメーションと未変性コンホメーション間の転換を制御するものである。チロシン、セリン／トレオニン、サイクリン依存性キナーゼの多くはＨＳＰの一種である。更に、ＨＳＰ−９０は、ホルモン受容体によるシグナリングの調節に寄与する。細胞増殖及び細胞分化の調節には、ＨＳＰとその依存性タンパク質の相互作用が必要になる。
【０００７】
細胞周期の調節に加え、ＨＳＰはアポトーシスという、プログラム細胞死から細胞を守る場合がある。アポトーシスは多種多様な刺激によって引き起こされる。ＨＳＰには多くの抗アポトーシス特性が備わっている。それらは様々な細胞内レベルでプログラム細胞死を制御することができる。ＨＳＰが過剰発現すると、Ｆａｓ、ＴＮＦ、セラミド、及び細胞毒性薬によって引き起こされるアポトーシスから細胞を守る場合がある。ＨＳＰが、カスパーゼの活性を阻害するミトコンドリア依存性アポトーシス経路に寄与することが明らかにされた。ＨＳＰ７０及びＨＳＰ−９０はｐ５３変異と相互作用して、細胞周期停止／アポトーシスの重要な調整因子である、野生型ｐ５３の減少をもたらす。
【０００８】
アポトーシスはプログラム細胞死である。アポトーシスのプロセスを通じて、細胞増殖と細胞死との間の適切なバランスが作り出される。毛嚢細胞の場合、アポトーシスは発毛及び毛周期の調節に寄与すると思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ある態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害物質、又は皮膚領域でのアポトーシスを促進する化合物を含む組成物を適用すること、及び、前記組成物を適用してから１４日以内に皮膚領域を加熱することを含む。この適切な期間は特殊化学物質に左右され、１日を超えない程度短くなる可能性もあり、また前記の加熱処理は組成物の適用と同時に行うことさえも可能である。加熱処理は、例えばレーザーやフラッシュランプを用いて行ってよい。組成物は複数回適用するとともに、加熱は７日以内、より好ましくは３日又は１日以内に行うか、何回目かの適用と同時に行うのが好ましい。不要な発毛は、美容上の観点から望ましくない場合があったり、例えば病気や異常な状況（例えば多毛症）の結果生じる場合があったりする。
【００１０】
ＨＳＰ阻害物質としては、ＨＳＰと強力に相互作用することによって毛嚢の１つ以上のＨＳＰの活性を阻害する化合物、毛嚢内の１つ以上のＨＳＰのレベル及び／若しくは発現を低下させる化合物、並びに／又は、毛嚢内の１つ以上のＨＳＰ ｍＲＮＡの発現を低下させる化合物が挙げられる。「強力に相互作用する」とは、化合物がＨＳＰに結合するか、選択的に結合することを意味する。
【００１１】
典型的には、上記の方法を実施する際には、前記化合物に、皮膚科学的又は美容的に許容可能な溶媒（vehicle）も含めることになろう。したがって、本発明は、皮膚科学的又は美容的に許容可能な溶媒、及びＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物から成る局所適用組成物に関する。
【００１２】
更に本発明は、治療用局所適用組成物の製造の際の、ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物の使用に関する。前記化合物には、任意でＨＳＰ阻害物質及びアポトーシスを促進する化合物の両方を含んでもよい。
【００１３】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、ＨＳＰ阻害物質や皮膚領域でのアポトーシスを促進する化合物を含む組成物を適用すること、及び、前記組成物を適用してから１４日以内にレーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で皮膚領域を処理することを含む。本発明のこの態様の実施形態には更に、上で論じた特徴を１つ以上含んでもよい。
【００１４】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、アポトーシスを促進する化合物を含む組成物を適用することを含む。前記化合物は、例えば、以下で論じる種類の化合物の１つから選択されることができる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、発毛を低下させる化合物を含む組成物を適用することを含む。前記化合物は、例えば、酵素の阻害物質、スルフヒドリル活性化合物（例えばシステアミン、Ｄ−ペニシラミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びチオサリチル酸）、カテキン化合物（例えば没食子酸エピガロカテキン、つまりＥＧＣＧ）、又は、血管形成阻害物質（例えばバソクプロイン、マイコフェノール酸、及びタモキシフェン）であってよい。前記酵素（又はその阻害物質）は例えば、オルニチン脱炭酸酵素（例えばα−ジフオロメチルオルニチン、つまりＤＦＭＯ）、リポキシゲナーゼ（ケルセチン、没食子酸プロピル、ＮＤＧＡ、及びコーヒー酸）、マトリックスメタロプロテナーゼ（例えばミノサイクリン、テトラサイクリン、及びドキササイクリン）、シクロオキシゲナーゼ（例えばイブプロフィン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、及びスリンダク）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（ロバスタチン、シンバスタチン、及びメバスタチン）、γ−グルタミルペプチド転移酵素（例えば、アンスグルチン（anthglutin）、及びアシビシン）、並びに、トランスグルタミナーゼ（例えば５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール）であってよい。前記化合物はまた、バニロイド受容体−１（ＶＲ−１）の拮抗剤、例えばカプサゼピンであってもよい。この方法には更に、前記組成物を適用してから１４日以内にレーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で皮膚領域を処理することを含む。前記領域は、前記組成物を適用した後、例えば７日、２日、又は１日以内に処理することができる。前記組成物は、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＳＰ装置で処理した後に、例えば２週間にわたって少なくとも１日おきに適用することができる。本発明のこの態様の実施形態には、上で論じた特徴を１つ以上含んでもよい。
【００１６】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で皮膚領域を処理すること、及び、工程（ｂ）の後に、発毛を低下させる組成物を、発毛の低下に効果的な量で、少なくとも２週間にわたって少なくとも１日おきに皮膚領域に適用することを含む。レーザーによりもたらされるエネルギーは、例えば１０Ｊ／ｃｍ2未満にしてよい。化合物は例えば上に記した化合物のいずれかにすることができる。
【００１７】
上記の方法には、発毛の低下が望まれる皮膚領域を選択する、第１の工程を含むのが好ましい。
【００１８】
本明細に記した特有の化合物には、化合物それ自体、及びそれらの塩のうち製薬上許容可能な塩の双方を含む。
【００１９】
本発明のその他の特徴及び利点は、発明を実施するための最良の形態及び請求項の部分から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
組成物の実施例の１つには、ＨＳＰ阻害物質、又は、美容的及び／若しくは皮膚科学的に許容可能な溶媒内でアポトーシスを促進する化合物を含む。組成物には任意で、ＨＳＰ阻害物質、及びアポトーシスを促進する化合物の双方を含んでもよい。組成物は、固体、半固体、又は液体であってよい。組成物は、例えば軟膏、ローション、泡、クリーム、ジェル、又は溶液の形状をした、例えば化粧品及び皮膚用製品にしてよい。組成物はまた、剃毛前処理、又は剃毛後用の形にしてもよい。前記溶媒それ自体は不活性にすることができ、若しくは、それ自体の美容上、生理学上及び／又は製薬上の利点を持つことができる。
【００２１】
既知のＨＳＰ阻害物質の例を表１に示す。
【００２２】
【表１−１】
【００２３】
【表１−２】
【００２４】
アポトーシスを促進する化合物、及び、アポトーシス誘導を実現させる媒介となる細胞内標的を表２に示す。表２．１にはアポトーシス標的の阻害物質の一覧を、表２．２にはアポトーシス標的の活性剤の一覧を示す。
【００２５】
【表２−１】
【００２６】
【表２−２】
【００２７】
【表２−３】
【００２８】
【表３】
【００２９】
アポトーシス誘導剤の更なる例としては、カフェイン、テオフィリン、及びペントキシフィリンのようなメチルキサンチンが挙げられる。
【００３０】
前記組成物には、ＨＳＰ阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物を１つ以上含有させてもよい。前記組成物には更に、米国特許第４，７２０，４８９号、米国特許第４，８８５，２８９号、米国特許第５，０９５，００７号、米国特許第５，０９６，９１１号、米国特許第５，１３２，２９３号、米国特許第５，１４３，９２５号、米国特許第５，３２８，６８６号、米国特許第５，３６４，８８５号、米国特許第５，４１１，９９１号、米国特許第５，４４０，０９０号、米国特許第５，４６８，４７６号、米国特許第５，４７５，７６３号、米国特許第５，５５４，６０８号、米国特許第５，６４８，３９４号、米国特許第５，６５２，２７３号、米国特許第５，６７４，４７７号、米国特許第５，７２８，７３６号、米国特許第５，７７６，４４２号、米国特許第５，８２４，６６５号、米国特許第５，８４０，７５２号、米国特許第５，９０８，８６７号、米国特許第５，９３９，４５８号、米国特許第５，９５８，９４６号、米国特許第５，９６２，４６６号、米国特許第６，０２０，００６号、米国特許第６，０３７，３２６号、米国特許第６，０６０，４７１号、米国特許第６，０９３，７４８号、米国特許第６，１２１，２６９号、米国特許第６，２１８，４３５号、米国特許第６，２３５，７３７号、米国特許第６，２３９，１７０号、米国特許第６，２４８，７５１号、米国特許第６，２９９，８６５号、米国特許第６，４１４，０１７号、米国特許第６，７４３，４１９号、及び米国特許第６，７４３，８２２号に記載されているような、その他の種類の発毛低下剤を１つ以上含有させてよい。前記の特許は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３１】
前記組成物内におけるＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物の濃度は、飽和溶液に至るまで広範囲にわたって、好ましくは０．１重量％〜３０重量％以上の範囲で変化させてよく、発毛の低下度は、皮膚の１単位領域当たりの適用量を増加させるほど向上する。有効適用量の最大値は、皮膚の浸透度によってのみ制限される。有効量は例えば皮膚１平方センチメートル当たり１０〜３，０００マイクログラム以上の範囲にしてよい。
【００３２】
前記溶媒は不活性にすることができ、あるいは、前記溶媒にそれ自体の美容上、生理学上及び／又は製薬上の利点を持たせることができる。溶媒は、液体又は固体の皮膚軟化剤、溶剤、増粘剤、湿潤剤、及び／又は粒子を用いて調製することができる。皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、石油ゼリー、パルミチン酸、オレイン酸、及びミリスチルミリステートが挙げられる。溶剤としては、エチルアルコール、イソプロパノール、アセトン、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００３３】
前記組成物には任意で、ＨＳＰ阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物の、皮膚内部及び／又は作用部位への浸透を高める構成成分を含有することができる。浸透促進剤の例としては、尿素、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ−３０及びラウレス−４）、３−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチル−１，６，１０−ドデカトリエン、テルペン、シス−脂肪酸（例えばオレイン酸、パルミトレイン酸）、アセトン、ラウロカプラム、ジメチルスルホキシド、２−ピロリドン、オレイルアルコール、グリセリル−３−ステアレート、プロパン−２−オル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、コレステロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤は、例えば０．１重量％〜２０重量％、又は０．５重量％〜５重量％の濃度で添加することができる。
【００３４】
前記組成物は更に、ＨＳＰ阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物を持続的にゆっくり放出させるために、皮膚内部又は皮膚表面上に貯留層をもたらすように調製することができる。また、前記組成物は、皮膚からゆっくり蒸発するように調製し、作用物質が更に時間をかけて皮膚に浸透可能になるようにすることもできる。
【００３５】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物を含むクリーム系局所適用組成物は、混合容器−Ａ内で水と全ての水溶性構成成分を一緒に混合することによって調製する。ｐＨは約３．５〜８．０の望ましい範囲で調節する。成分の完全な溶解を達成するために、容器の温度を４５℃まで上げてもよい。ｐＨ及び温度の選択は、ＨＳＰ阻害物質の安定性によって左右される。油溶性構成成分は、防腐剤及び芳香剤構成成分を除いて、別の容器（Ｂ）内で一緒に混合し、７０℃まで加熱して溶解させ、当該構成成分を混合する。容器Ｂの加熱させた内容物は、勢いよく攪拌しながら水相（容器Ａ）に注ぎ入れる。混合作業は約２０分間続ける。防腐剤構成成分は約４０℃の温度で添加する。攪拌作業は、温度が約２５℃に達して、粘度が８〜１２Ｐａ．ｓ（８，０００〜１２，０００ｃｐｓ）であるか、又は望ましい粘度である柔らかいクリームが得られるまで続ける。芳香剤構成成分は約２５℃〜３０℃で添加するが、内容物はまだ混合されており、粘度は所望の範囲まで高まっていなかった。得られるエマルションの粘度を上げることが望まれる場合、従来のホモジナイザー、例えば、角穴高剪断スクリーンを備えたシルバーソン（Silverson）Ｌ４Ｒホモジナイザーを使用して、剪断力を適用することができる。局所適用組成物は、上記の製剤調製の際に水相に活性物質を含めることにより作製することができるか、又は製剤（溶媒）調製が完了した後で加えることができる。活性物質は、溶媒調製のいずれかの工程で加えることもできる。クリーム製剤の構成成分は、下記の実施例で記載する。
【００３６】
実施例番号１（クリーム）
【００３７】
【表４】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
bポリクオタニウム（Polyquartinium）−５１（コラボレイティブ・ラボ（Collaborative Labs）、ニューヨーク）
cグリセリン、水、ナトリウムＰＣＡ、尿素、トレハロース、ポリカウタニウム（polyqauternium）−５１、及びヒアルロン酸ナトリウム（コラボレイティブ・ラボ（Collaborative Labs）、ニューヨーク）
【００３８】
実施例番号２（クリーム）
【００３９】
【表５】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
【００４０】
実施例番号３（クリーム）
【００４１】
【表６】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
【００４２】
実施例番号４（クリーム）
【００４３】
【表７】
【００４４】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例４の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００４５】
実施例番号５（クリーム）
【００４６】
【表８】
【００４７】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例５の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００４８】
実施例番号６（クリーム）
【００４９】
【表９】
【００５０】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例６の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００５１】
実施例番号７（クリーム）
【００５２】
【表１０】
【００５３】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例７の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００５４】
実施例番号８（クリーム）
【００５５】
【表１１】
【００５６】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例８の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００５７】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物を含むヒドロアルコール性製剤は、混合容器内で製剤構成成分を混合することによって調製される。前記製剤のｐＨは、３．５〜８．０の範囲内の所望の値に調節される。ｐＨ調節は、製剤成分の完全な溶解をもたらす形で行うこともできる。更に、製剤成分の完全な溶解を実現させる目的で、４５℃になるまで、又は、活性物質の安定度に応じて７０℃になるまで熱を適用することもできる。以下に、ヒドロアルコール性製剤をいくつか列挙する。
【００５８】
実施例番号９（ヒドロアルコール性）
【００５９】
【表１２】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
bカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（アビテック社（Abitec Corp.）、オハイオ州）
【００６０】
実施例番号１０（ヒドロアルコール性）
【００６１】
【表１３】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
【００６２】
実施例番号１１（ヒドロアルコール性）
【００６３】
【表１４】
【００６４】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００６５】
加熱は、例えばレーザー、フラッシュランプ、又は超短パルス光（ＩＰＬ）装置を用いて行うことができる。例えば前記装置は、波長帯が７００〜１，３００ｎｍ（例えば８１０ｎｍ）のダイオードレーザー、６５４ｎｍのルビーレーザー、７５５ｎｍのアレキサンドライトレーザー、１，０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、６００〜８５０ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、４００〜１，２００ｎｍのパルス光、超短パルス光、若しくはフラッシュランプ、５５０ｎｍ、５８０ｎｍ若しくは６１５〜１，２００ｎｍの蛍光パルス光、波長帯が４００〜７００ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）、並びに、高周波電気エネルギーと組み合わせた光（５８０〜９８０ｎｍ）エネルギー若しくはダイオード（８００＋２５ｎｍ）エネルギーにすることができる。前記光及び光熱装置のエネルギー出力（Ｊ／ｃｍ２）は、例えば０．５〜５０Ｊ／ｃｍ２、２〜２０Ｊ／ｃｍ２、又は１〜１０Ｊ／ｃｍ２にすることができる。加熱をもたらすその他のレーザー源及び光源のパラメーターとしては、パルス幅、スポットサイズ、繰り返し数が挙げられる。これらのパラメーターの範囲は、使用する加熱装置によって異なる。パルス幅は例えば、０．１ｍｓ〜５００ｍｓの範囲にすることができ、又は米国特許第６，２７３，８８４号に記載されているように連続波（ＣＷ）にすることができる。
【００６６】
加熱中、皮膚の温度は一般に、少なくとも４０℃、例えば４０℃〜５５℃に加熱する。ただし皮膚は、ほんの数ミリ秒のパルスを用いて皮膚の火傷を回避しながら、例えば７０℃ほどの高さまで加熱できる。更には、毛嚢、又は、真皮若しくは皮下の温度は、４０〜１５０℃に達してもよい。４０〜６０℃のより低い温度域の場合、露光時間を０．５分〜数分に抑える必要がある。６０℃超の温度の場合、露光時間を１〜５００ミリ秒の範囲に留める必要がある。特定の機構による加熱によって実現される皮膚の温度は一般に、以下に従って算出することができる。体温が正常な被験者を気温２５℃の部屋に入れる。直径０．２２９ミリメートル（０．００９インチ）の熱電対計を皮膚領域内に設置する。熱電対の出力をナショナルインスツルメンツ（National Instruments）の熱電対信号コンディショナーＳＣＸＩ−１１１２に接続する。ナショナルインスツルメンツ（National Instruments）のデータ収集ボードで、最大収集速度が毎秒３３３キロサンプルである６０５２Ｅによってデータ収集及び信号利得を制御した。ＳＣＸＩ−１１１２及びＮＩ ６０５２Ｅ ＤＡＱの組み合わせによって、毎秒４２キロサンプルの速度で最大８つの熱電対出力を同時に検出することができた。抽出率は、例えば１，０００サンプル／秒で実施することができる。
【００６７】
真皮領域の温度範囲を算出する際にも同様の方法を用いる。この場合には、熱電対計を生体外の人肌の約５ｍｍの深さまで挿入し、皮膚表面に処理を適用する。
【００６８】
組成物は、加熱（前又は後）の１４日以内に、発毛の低下が望まれる、皮膚の特定の領域に局所的に適用する必要がある。加熱処理の前又は後から局所適用組成物を適用するまでの期間は、局所適用組成物内の活性化学物質の特性に応じて、１日という短期間から、若しくは加熱と同時にと、様々であってよい。組成物は、加熱の７日以内に（複数回、例えば２回、３回、又は４回）、より好ましくは加熱の１日又は２日以内に少なくとも１回適用するのが好ましい。組成物は、加熱の前に少なくとも２日又は３日間にわたって、１日に１回適用することができる。
【００６９】
組成物は、例えば、顔、とりわけ顔のひげ領域、すなわち、頬、首、唇の上、あごに適用することができる。組成物と加熱の組み合わせは、剃毛、ワクシング、機械脱毛、化学的脱毛、電解処理などのその他の除毛手段に対する補助として使用されてもよい。組成物は、脚、腕、胴体、又は脇の下に適用することもできる。組成物はとりわけ、多毛症又はその他の状態を抱えている女性の不要な体毛の発毛を低下させるのに適している。
【００７０】
発毛の低下度は、処理領域における体毛の長さ、体毛の直径、体毛の色素沈着、及び／又は体毛の密度の低減によって定量的に示すことができる。発毛の低下度は、処理領域における体毛の視認性の低下、剃り残しの毛の短縮化、体毛の質／薄さの向上、体毛の軟化、及び／又は剃毛サイクルの長期化によって外見的に明らかにされることができる。
【００７１】
ゴールデンシリアンハムスターによる試験法
オスの無傷のゴールデンシリアンハムスターは、左右それぞれに、楕円形状をした、外径がそれぞれ約８ｍｍの脇腹器官があるという点で、ヒトのあごひげの発毛に関して、好ましいモデルと考えられている。この器官には、薄色の上質の体毛で、動物の身体上に見られる体毛の特色をよく示している体毛が生えてくる。アンドロゲンに反応して、脇腹器官には、男性のヒトのあごひげに似た黒っぽい硬い毛が生えてくる。組成物が発毛を低下させる（加熱を組み合わせて用いる場合も含む）効果を評価するために、ハムスターの各グループの脇腹器官を、チオグリコール酸塩系の化学脱毛剤（サージェックス（Surgex））を適用することによって、脱毛及び／又は剃毛する。各ハムスターの器官の１つに、１日に１回、溶媒のみを１０μｌ適用し、その一方で、各ハムスターの別の器官に、評価対象である、ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物を含む溶媒を同量適用する。局所適用作業（１週間のうち５日間にわたって１日に１回適用。組成物が加熱と組み合わせて使用するものである場合には、特定の回数、加熱も実施）の３週間後に、脇腹器官を剃毛し、左右それぞれの回収した体毛の量（体毛塊）の重さを測定する。溶媒による処理を行った側の体毛塊（ｍｇ）の値から、試験化合物による処理を行った側の体毛塊（ｍｇ）の値を減じ、続いて、得られた差分値を溶媒による処理を行った側の体毛塊の値で除し、得られた数字に１００を乗ずることによって、発毛の低下率（％）を算出する。
【００７２】
ヒトの毛嚢成長試験法：
解剖用スコープの下で、外科用メス及び時計製造用ピンセットを用いて、しわ取りを行った組織（形成外科医から取得したもの）からヒトの増殖期（成長期）の毛嚢を分離させた。皮膚を薄い細片にスライスし、分析しやすそうな毛嚢の２〜３列を露出させた。Ｌ−グルタミン２ｍＭ、インスリン１０μｇ／ｍｌ、ヒドロコルチゾン１０ｎｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ユニット、ストレプトマイシン０．１ｍｇ／ｍｌ、及びアンホテリシンＢ０．２５μｇ／ｍｌを補充したウィリアムズＥ（William's E）培地（ライフテクノロジーズ（Life Technologies）、ゲイサーズバーグ、メリーランド州）０．５ｍｌの中に毛嚢を置いた。ＣＯ2が５％、空気が９５％という大気の中で、毛嚢を３７℃にて２４ウェルプレート（１毛嚢／ウェル）内でインキュベートした。ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は１００倍原液としてジメチルスルホキシドに溶解させる。前記阻害物質／化合物を含まないジメチルスルホキシドで対照毛嚢を処理した。解剖用スコープの下で前記毛嚢を２４ウェルプレート内で倍率１０倍で撮影した。更に、組成物が加熱と組み合わせて使用するものである場合には、毛嚢を特定の回数加熱した。典型的には、０日目（毛嚢を培養物内に配置した日）に画像記録を行い、７日目に再度行った。画像分析ソフトウェアシステムを用いて毛嚢の長さを算定した。０日目の毛嚢の長さを７日目に測定した長さから減じることによって、毛髪繊維の成長度合を算出した。
【００７３】
実施例１
ヒトの毛嚢成長試験法でＫＮＫ４７３をテストした。４つのグループの毛嚢を実験に使用した。第１のグループの毛嚢は何の処理（制御）も施していないものにした。第２のグループでは、毛嚢をＫＮＫ４３７（５〜２０μＭ）で処理した。第３のグループでは、実験２日目に毛嚢をレーザー（０．７５Ｗ〜０．８２Ｗ／１００ミリ秒）で照射した。最後のグループでは、５μＭのＫＮＫ４３７による継続的な処理とともに、レーザー処理（０．７５Ｗ〜０．８２Ｗ／１００ミリ秒）の前に毛嚢をＫＮＫ４３７（５〜２０μＭ）で２４時間処理した。７日後に発毛度合を測定した。
【００７４】
複合処理（第４のグループ）によって、４６％〜６６％の発毛低下率を得られた。レーザー単独では、同様の条件を採用したところ、２〜２２％の発毛低下率を得られた。ＫＮＫ４３７のみによる処理では、２７％〜５５％の発毛低下率を得られた。
【００７５】
実施例２
ヒトの毛嚢成長試験法でカフェインもテストした。あらかじめ毛嚢を濃度０．１ｎＭのカフェインで２４時間インキュベートし、その後、コヒーレントダイオードレーザーシステムを用いて、一部の毛嚢を０．７５Ｗで１００ミリ秒間レーザー処理した。各毛嚢の長さを測定し、その後、毛嚢を３７℃のインキュベーター内に４〜６日間置いた。インキュベーション後に、毛幹の成長度合を測定した。対照グループとの比較において、レーザーを併用してカフェイン溶液で処理した毛嚢のみで、著しい発毛の低下が見られた。
【００７６】
別の実施形態は請求項内に書かれている。例えば、概要の部分で開示した方法では、化合物、及び、上記の特許のリストに記載されており、参照することによって組み込まれている特定の化合物の部類を使用することができる。ゆえに、例えば実施例３では、リポキシゲナーゼ阻害物質とレーザーの組み合わせを用いて発毛の低下を実現させている。
【００７７】
実施例３
１５重量％のＤＭＳＯ、６５重量％のエタノール、１０重量％のプロピレングリコール、及び１０重量％のジプロピレングリコールから成る溶媒、並びに、５重量％のケルセチンを含む組成物をゴールデンシリアンハムスターによる試験法でテストした。動物に対し、溶媒対照部位（ケルセチンを含まない）と比較するものとして５％のケルセチンで処理するか、未処理対照部位と比較するものとして１５Ｗ／０．７５秒のレーザーで処理するか、１５Ｗ／０．７５秒のレーザー単独との対比として、１５Ｗ／０．７５秒のレーザーで処理する前に５％のケルセチンで４日間処理するかする。
【００７８】
３週間後、５％のケルセチンのみで処理したハムスターの脇腹器官では、溶媒対照脇腹器官に比べて１５％の発毛阻害が観察された。１５Ｗ／０．７５秒のレーザーのみで照射した脇腹器官では、未処理対照部位に比べて発毛阻害が観察されなかった。１５Ｗ／０．７５秒のレーザーで処理する前に、あらかじめ５％のケルセチンで４日間処理したハムスターの脇腹器官では、ケルセチンによる前処理をせずに同じレーザーパルスで照射した脇腹器官との比較による発毛阻害率は３６％であった。
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、２００４年１２月２２日に申請された米国特許出願番号６０／６３９，０６９号に対し優先権を主張するものである。前記特許の内容は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の発毛を、特に美容上の目的で低下させることに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類の体毛の主な機能は、周囲環境に対する保護効果をもたらすことである。しかしながら、ヒトにおいては、原則的に美容上の理由で身体各部の体毛は保たれるか又は除毛され、この機能の大半が消滅してしまっている。例えば、頭皮には毛髪が生えているが、顔面には生えていないのが一般的には好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不要な体毛を除去するために、剃毛、電解処理、脱毛クリーム又は脱毛ローション、ワクシング、プラッキング、治療用抗アンドロゲン剤などの様々な処置が用いられている。これらの従来型の処置には一般に、その処置に付随する欠点がある。例えば、剃毛では切り傷を負いかねず、また、発毛の速度が速まる感覚が残り得る。剃毛では更に、望ましくない剃り跡が残り得る。一方、電解処理は、長期間にわたり処理領域を体毛がない状態に保つことができるが、高額で、痛みを伴う可能性があり、また、傷が残る場合もある。脱毛クリームは非常に効果的であるが、典型的に、高い刺激潜在性ゆえに、頻繁に使用するには不適切である。ワクシング及びプラッキングでは、痛み、不快感、短毛の不完全な除去をもたらし得る。最後に、女性の多毛症を治療する際に用いられる抗アンドロゲン剤には、不要な副作用があり得る。
【０００５】
特定の酵素の阻害物質を適用することによって、発毛の速度及び特質を変更できることがすでに開示されている。このような阻害物質としては、５−αレダクターゼ、オルニチン脱炭酸酵素、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ、及びトランスグルタミナーゼの阻害物質が挙げられる。例えば、ブリューワー（Breuer）らによる米国特許第４，８８５，２８９号、シャンダー（Shander）による米国特許第４，７２０，４８９号、アルワリア（Ahluwalia）による米国特許第５，０９５，００７号、アルワリア（Ahluwalia）らによる米国特許第５，０９６，９１１号、及びシャンダー（Shander）らによる米国特許第５，１３２，２９３号を参照されたい。
【０００６】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、進化の過程で保存されてきたタンパク質の既知のスーパーファミリーであり、これは分子量の異なるサブファミリーから構成されている。ＨＳＰの例としては、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、及びＨＳＰ−９０が挙げられる。ＨＳＰは複数の細胞内機能を担っている。ＨＳＰの合成は細胞毒性薬、熱、照射などの様々なストレスによる刺激を受けるため、ＨＳＰは「ストレスタンパク質」とも呼ばれている。ＨＳＰは、生理条件下で細胞恒常性を維持させる役割を果たす場合もある。ＨＳＰの合成は、熱ショック特異的転写因子による応答配列の転写活性化を受けて発生するが、これを阻害するとＨＳＰのレベルの低下につながる。ＨＳＰはシャペロン分子として機能する。シャペロン分子は、基質となるタンパク質に結合して、前記タンパク質の適切なフォールディングを促し、細胞内区画間でのタンパク質の輸送及び選別を補佐し、活性コンホメーションと未変性コンホメーション間の転換を制御するものである。チロシン、セリン／トレオニン、サイクリン依存性キナーゼの多くはＨＳＰの一種である。更に、ＨＳＰ−９０は、ホルモン受容体によるシグナリングの調節に寄与する。細胞増殖及び細胞分化の調節には、ＨＳＰとその依存性タンパク質の相互作用が必要になる。
【０００７】
細胞周期の調節に加え、ＨＳＰはアポトーシスという、プログラム細胞死から細胞を守る場合がある。アポトーシスは多種多様な刺激によって引き起こされる。ＨＳＰには多くの抗アポトーシス特性が備わっている。それらは様々な細胞内レベルでプログラム細胞死を制御することができる。ＨＳＰが過剰発現すると、Ｆａｓ、ＴＮＦ、セラミド、及び細胞毒性薬によって引き起こされるアポトーシスから細胞を守る場合がある。ＨＳＰが、カスパーゼの活性を阻害するミトコンドリア依存性アポトーシス経路に寄与することが明らかにされた。ＨＳＰ７０及びＨＳＰ−９０はｐ５３変異と相互作用して、細胞周期停止／アポトーシスの重要な調整因子である、野生型ｐ５３の減少をもたらす。
【０００８】
アポトーシスはプログラム細胞死である。アポトーシスのプロセスを通じて、細胞増殖と細胞死との間の適切なバランスが作り出される。毛嚢細胞の場合、アポトーシスは発毛及び毛周期の調節に寄与すると思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ある態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害物質、又は皮膚領域でのアポトーシスを促進する化合物を含む組成物を適用すること、及び、前記組成物を適用してから１４日以内に皮膚領域を加熱することを含む。この適切な期間は特殊化学物質に左右され、１日を超えない程度短くなる可能性もあり、また前記の加熱処理は組成物の適用と同時に行うことさえも可能である。加熱処理は、例えばレーザーやフラッシュランプを用いて行ってよい。組成物は複数回適用するとともに、加熱は７日以内、より好ましくは３日又は１日以内に行うか、何回目かの適用と同時に行うのが好ましい。不要な発毛は、美容上の観点から望ましくない場合があったり、例えば病気や異常な状況（例えば多毛症）の結果生じる場合があったりする。
【００１０】
ＨＳＰ阻害物質としては、ＨＳＰと強力に相互作用することによって毛嚢の１つ以上のＨＳＰの活性を阻害する化合物、毛嚢内の１つ以上のＨＳＰのレベル及び／若しくは発現を低下させる化合物、並びに／又は、毛嚢内の１つ以上のＨＳＰ ｍＲＮＡの発現を低下させる化合物が挙げられる。「強力に相互作用する」とは、化合物がＨＳＰに結合するか、選択的に結合することを意味する。
【００１１】
典型的には、上記の方法を実施する際には、前記化合物に、皮膚科学的又は美容的に許容可能な溶媒（vehicle）も含めることになろう。したがって、本発明は、皮膚科学的又は美容的に許容可能な溶媒、及びＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物から成る局所適用組成物に関する。
【００１２】
更に本発明は、治療用局所適用組成物の製造の際の、ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物の使用に関する。前記化合物には、任意でＨＳＰ阻害物質及びアポトーシスを促進する化合物の両方を含んでもよい。
【００１３】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、ＨＳＰ阻害物質や皮膚領域でのアポトーシスを促進する化合物を含む組成物を適用すること、及び、前記組成物を適用してから１４日以内にレーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で皮膚領域を処理することを含む。本発明のこの態様の実施形態には更に、上で論じた特徴を１つ以上含んでもよい。
【００１４】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、アポトーシスを促進する化合物を含む組成物を適用することを含む。前記化合物は、例えば、以下で論じる種類の化合物の１つから選択されることができる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、発毛を低下させる化合物を含む組成物を適用することを含む。前記化合物は、例えば、酵素の阻害物質、スルフヒドリル活性化合物（例えばシステアミン、Ｄ−ペニシラミン、Ｎ−アセチルシステイン、及びチオサリチル酸）、カテキン化合物（例えば没食子酸エピガロカテキン、つまりＥＧＣＧ）、又は、血管形成阻害物質（例えばバソクプロイン、マイコフェノール酸、及びタモキシフェン）であってよい。前記酵素（又はその阻害物質）は例えば、オルニチン脱炭酸酵素（例えばα−ジフオロメチルオルニチン、つまりＤＦＭＯ）、リポキシゲナーゼ（ケルセチン、没食子酸プロピル、ＮＤＧＡ、及びコーヒー酸）、マトリックスメタロプロテナーゼ（例えばミノサイクリン、テトラサイクリン、及びドキササイクリン）、シクロオキシゲナーゼ（例えばイブプロフィン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、及びスリンダク）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（ロバスタチン、シンバスタチン、及びメバスタチン）、γ−グルタミルペプチド転移酵素（例えば、アンスグルチン（anthglutin）、及びアシビシン）、並びに、トランスグルタミナーゼ（例えば５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール）であってよい。前記化合物はまた、バニロイド受容体−１（ＶＲ−１）の拮抗剤、例えばカプサゼピンであってもよい。この方法には更に、前記組成物を適用してから１４日以内にレーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で皮膚領域を処理することを含む。前記領域は、前記組成物を適用した後、例えば７日、２日、又は１日以内に処理することができる。前記組成物は、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＳＰ装置で処理した後に、例えば２週間にわたって少なくとも１日おきに適用することができる。本発明のこの態様の実施形態には、上で論じた特徴を１つ以上含んでもよい。
【００１６】
別の態様では、本発明は、哺乳類（好ましくはヒト）の不要な発毛を低下させる方法（典型的には美容のための方法）を提供する。この方法には、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で皮膚領域を処理すること、及び、工程（ｂ）の後に、発毛を低下させる組成物を、発毛の低下に効果的な量で、少なくとも２週間にわたって少なくとも１日おきに皮膚領域に適用することを含む。レーザーによりもたらされるエネルギーは、例えば１０Ｊ／ｃｍ2未満にしてよい。化合物は例えば上に記した化合物のいずれかにすることができる。
【００１７】
上記の方法には、発毛の低下が望まれる皮膚領域を選択する、第１の工程を含むのが好ましい。
【００１８】
本明細に記した特有の化合物には、化合物それ自体、及びそれらの塩のうち製薬上許容可能な塩の双方を含む。
【００１９】
本発明のその他の特徴及び利点は、発明を実施するための最良の形態及び請求項の部分から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
組成物の実施例の１つには、ＨＳＰ阻害物質、又は、美容的及び／若しくは皮膚科学的に許容可能な溶媒内でアポトーシスを促進する化合物を含む。組成物には任意で、ＨＳＰ阻害物質、及びアポトーシスを促進する化合物の双方を含んでもよい。組成物は、固体、半固体、又は液体であってよい。組成物は、例えば軟膏、ローション、泡、クリーム、ジェル、又は溶液の形状をした、例えば化粧品及び皮膚用製品にしてよい。組成物はまた、剃毛前処理、又は剃毛後用の形にしてもよい。前記溶媒それ自体は不活性にすることができ、若しくは、それ自体の美容上、生理学上及び／又は製薬上の利点を持つことができる。
【００２１】
既知のＨＳＰ阻害物質の例を表１に示す。
【００２２】
【表１−１】
【００２３】
【表１−２】
【００２４】
アポトーシスを促進する化合物、及び、アポトーシス誘導を実現させる媒介となる細胞内標的を表２に示す。表２．１にはアポトーシス標的の阻害物質の一覧を、表２．２にはアポトーシス標的の活性剤の一覧を示す。
【００２５】
【表２−１】
【００２６】
【表２−２】
【００２７】
【表２−３】
【００２８】
【表３】
【００２９】
アポトーシス誘導剤の更なる例としては、カフェイン、テオフィリン、及びペントキシフィリンのようなメチルキサンチンが挙げられる。
【００３０】
前記組成物には、ＨＳＰ阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物を１つ以上含有させてもよい。前記組成物には更に、米国特許第４，７２０，４８９号、米国特許第４，８８５，２８９号、米国特許第５，０９５，００７号、米国特許第５，０９６，９１１号、米国特許第５，１３２，２９３号、米国特許第５，１４３，９２５号、米国特許第５，３２８，６８６号、米国特許第５，３６４，８８５号、米国特許第５，４１１，９９１号、米国特許第５，４４０，０９０号、米国特許第５，４６８，４７６号、米国特許第５，４７５，７６３号、米国特許第５，５５４，６０８号、米国特許第５，６４８，３９４号、米国特許第５，６５２，２７３号、米国特許第５，６７４，４７７号、米国特許第５，７２８，７３６号、米国特許第５，７７６，４４２号、米国特許第５，８２４，６６５号、米国特許第５，８４０，７５２号、米国特許第５，９０８，８６７号、米国特許第５，９３９，４５８号、米国特許第５，９５８，９４６号、米国特許第５，９６２，４６６号、米国特許第６，０２０，００６号、米国特許第６，０３７，３２６号、米国特許第６，０６０，４７１号、米国特許第６，０９３，７４８号、米国特許第６，１２１，２６９号、米国特許第６，２１８，４３５号、米国特許第６，２３５，７３７号、米国特許第６，２３９，１７０号、米国特許第６，２４８，７５１号、米国特許第６，２９９，８６５号、米国特許第６，４１４，０１７号、米国特許第６，７４３，４１９号、及び米国特許第６，７４３，８２２号に記載されているような、その他の種類の発毛低下剤を１つ以上含有させてよい。前記の特許は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３１】
前記組成物内におけるＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物の濃度は、飽和溶液に至るまで広範囲にわたって、好ましくは０．１重量％〜３０重量％以上の範囲で変化させてよく、発毛の低下度は、皮膚の１単位領域当たりの適用量を増加させるほど向上する。有効適用量の最大値は、皮膚の浸透度によってのみ制限される。有効量は例えば皮膚１平方センチメートル当たり１０〜３，０００マイクログラム以上の範囲にしてよい。
【００３２】
前記溶媒は不活性にすることができ、あるいは、前記溶媒にそれ自体の美容上、生理学上及び／又は製薬上の利点を持たせることができる。溶媒は、液体又は固体の皮膚軟化剤、溶剤、増粘剤、湿潤剤、及び／又は粒子を用いて調製することができる。皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、石油ゼリー、パルミチン酸、オレイン酸、及びミリスチルミリステートが挙げられる。溶剤としては、エチルアルコール、イソプロパノール、アセトン、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００３３】
前記組成物には任意で、ＨＳＰ阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物の、皮膚内部及び／又は作用部位への浸透を高める構成成分を含有することができる。浸透促進剤の例としては、尿素、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ−３０及びラウレス−４）、３−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチル−１，６，１０−ドデカトリエン、テルペン、シス−脂肪酸（例えばオレイン酸、パルミトレイン酸）、アセトン、ラウロカプラム、ジメチルスルホキシド、２−ピロリドン、オレイルアルコール、グリセリル−３−ステアレート、プロパン−２−オル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、コレステロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤は、例えば０．１重量％〜２０重量％、又は０．５重量％〜５重量％の濃度で添加することができる。
【００３４】
前記組成物は更に、ＨＳＰ阻害物質、及び／又はアポトーシスを促進する化合物を持続的にゆっくり放出させるために、皮膚内部又は皮膚表面上に貯留層をもたらすように調製することができる。また、前記組成物は、皮膚からゆっくり蒸発するように調製し、作用物質が更に時間をかけて皮膚に浸透可能になるようにすることもできる。
【００３５】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物を含むクリーム系局所適用組成物は、混合容器−Ａ内で水と全ての水溶性構成成分を一緒に混合することによって調製する。ｐＨは約３．５〜８．０の望ましい範囲で調節する。成分の完全な溶解を達成するために、容器の温度を４５℃まで上げてもよい。ｐＨ及び温度の選択は、ＨＳＰ阻害物質の安定性によって左右される。油溶性構成成分は、防腐剤及び芳香剤構成成分を除いて、別の容器（Ｂ）内で一緒に混合し、７０℃まで加熱して溶解させ、当該構成成分を混合する。容器Ｂの加熱させた内容物は、勢いよく攪拌しながら水相（容器Ａ）に注ぎ入れる。混合作業は約２０分間続ける。防腐剤構成成分は約４０℃の温度で添加する。攪拌作業は、温度が約２５℃に達して、粘度が８〜１２Ｐａ．ｓ（８，０００〜１２，０００ｃｐｓ）であるか、又は望ましい粘度である柔らかいクリームが得られるまで続ける。芳香剤構成成分は約２５℃〜３０℃で添加するが、内容物はまだ混合されており、粘度は所望の範囲まで高まっていなかった。得られるエマルションの粘度を上げることが望まれる場合、従来のホモジナイザー、例えば、角穴高剪断スクリーンを備えたシルバーソン（Silverson）Ｌ４Ｒホモジナイザーを使用して、剪断力を適用することができる。局所適用組成物は、上記の製剤調製の際に水相に活性物質を含めることにより作製することができるか、又は製剤（溶媒）調製が完了した後で加えることができる。活性物質は、溶媒調製のいずれかの工程で加えることもできる。クリーム製剤の構成成分は、下記の実施例で記載する。
【００３６】
実施例番号１（クリーム）
【００３７】
【表４】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
bポリクオタニウム（Polyquartinium）−５１（コラボレイティブ・ラボ（Collaborative Labs）、ニューヨーク）
cグリセリン、水、ナトリウムＰＣＡ、尿素、トレハロース、ポリカウタニウム（polyqauternium）−５１、及びヒアルロン酸ナトリウム（コラボレイティブ・ラボ（Collaborative Labs）、ニューヨーク）
【００３８】
実施例番号２（クリーム）
【００３９】
【表５】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
【００４０】
実施例番号３（クリーム）
【００４１】
【表６】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
【００４２】
実施例番号４（クリーム）
【００４３】
【表７】
【００４４】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例４の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００４５】
実施例番号５（クリーム）
【００４６】
【表８】
【００４７】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例５の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００４８】
実施例番号６（クリーム）
【００４９】
【表９】
【００５０】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例６の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００５１】
実施例番号７（クリーム）
【００５２】
【表１０】
【００５３】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例７の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００５４】
実施例番号８（クリーム）
【００５５】
【表１１】
【００５６】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、実施例８の製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００５７】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物を含むヒドロアルコール性製剤は、混合容器内で製剤構成成分を混合することによって調製される。前記製剤のｐＨは、３．５〜８．０の範囲内の所望の値に調節される。ｐＨ調節は、製剤成分の完全な溶解をもたらす形で行うこともできる。更に、製剤成分の完全な溶解を実現させる目的で、４５℃になるまで、又は、活性物質の安定度に応じて７０℃になるまで熱を適用することもできる。以下に、ヒドロアルコール性製剤をいくつか列挙する。
【００５８】
実施例番号９（ヒドロアルコール性）
【００５９】
【表１２】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
bカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（アビテック社（Abitec Corp.）、オハイオ州）
【００６０】
実施例番号１０（ヒドロアルコール性）
【００６１】
【表１３】
aＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物
【００６２】
実施例番号１１（ヒドロアルコール性）
【００６３】
【表１４】
【００６４】
ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は、製剤に添加し、可溶化するまで混合する。
【００６５】
加熱は、例えばレーザー、フラッシュランプ、又は超短パルス光（ＩＰＬ）装置を用いて行うことができる。例えば前記装置は、波長帯が７００〜１，３００ｎｍ（例えば８１０ｎｍ）のダイオードレーザー、６５４ｎｍのルビーレーザー、７５５ｎｍのアレキサンドライトレーザー、１，０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、６００〜８５０ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザー、４００〜１，２００ｎｍのパルス光、超短パルス光、若しくはフラッシュランプ、５５０ｎｍ、５８０ｎｍ若しくは６１５〜１，２００ｎｍの蛍光パルス光、波長帯が４００〜７００ｎｍの発光ダイオード（ＬＥＤ）、並びに、高周波電気エネルギーと組み合わせた光（５８０〜９８０ｎｍ）エネルギー若しくはダイオード（８００＋２５ｎｍ）エネルギーにすることができる。前記光及び光熱装置のエネルギー出力（Ｊ／ｃｍ２）は、例えば０．５〜５０Ｊ／ｃｍ２、２〜２０Ｊ／ｃｍ２、又は１〜１０Ｊ／ｃｍ２にすることができる。加熱をもたらすその他のレーザー源及び光源のパラメーターとしては、パルス幅、スポットサイズ、繰り返し数が挙げられる。これらのパラメーターの範囲は、使用する加熱装置によって異なる。パルス幅は例えば、０．１ｍｓ〜５００ｍｓの範囲にすることができ、又は米国特許第６，２７３，８８４号に記載されているように連続波（ＣＷ）にすることができる。
【００６６】
加熱中、皮膚の温度は一般に、少なくとも４０℃、例えば４０℃〜５５℃に加熱する。ただし皮膚は、ほんの数ミリ秒のパルスを用いて皮膚の火傷を回避しながら、例えば７０℃ほどの高さまで加熱できる。更には、毛嚢、又は、真皮若しくは皮下の温度は、４０〜１５０℃に達してもよい。４０〜６０℃のより低い温度域の場合、露光時間を０．５分〜数分に抑える必要がある。６０℃超の温度の場合、露光時間を１〜５００ミリ秒の範囲に留める必要がある。特定の機構による加熱によって実現される皮膚の温度は一般に、以下に従って算出することができる。体温が正常な被験者を気温２５℃の部屋に入れる。直径０．２２９ミリメートル（０．００９インチ）の熱電対計を皮膚領域内に設置する。熱電対の出力をナショナルインスツルメンツ（National Instruments）の熱電対信号コンディショナーＳＣＸＩ−１１１２に接続する。ナショナルインスツルメンツ（National Instruments）のデータ収集ボードで、最大収集速度が毎秒３３３キロサンプルである６０５２Ｅによってデータ収集及び信号利得を制御した。ＳＣＸＩ−１１１２及びＮＩ ６０５２Ｅ ＤＡＱの組み合わせによって、毎秒４２キロサンプルの速度で最大８つの熱電対出力を同時に検出することができた。抽出率は、例えば１，０００サンプル／秒で実施することができる。
【００６７】
真皮領域の温度範囲を算出する際にも同様の方法を用いる。この場合には、熱電対計を生体外の人肌の約５ｍｍの深さまで挿入し、皮膚表面に処理を適用する。
【００６８】
組成物は、加熱（前又は後）の１４日以内に、発毛の低下が望まれる、皮膚の特定の領域に局所的に適用する必要がある。加熱処理の前又は後から局所適用組成物を適用するまでの期間は、局所適用組成物内の活性化学物質の特性に応じて、１日という短期間から、若しくは加熱と同時にと、様々であってよい。組成物は、加熱の７日以内に（複数回、例えば２回、３回、又は４回）、より好ましくは加熱の１日又は２日以内に少なくとも１回適用するのが好ましい。組成物は、加熱の前に少なくとも２日又は３日間にわたって、１日に１回適用することができる。
【００６９】
組成物は、例えば、顔、とりわけ顔のひげ領域、すなわち、頬、首、唇の上、あごに適用することができる。組成物と加熱の組み合わせは、剃毛、ワクシング、機械脱毛、化学的脱毛、電解処理などのその他の除毛手段に対する補助として使用されてもよい。組成物は、脚、腕、胴体、又は脇の下に適用することもできる。組成物はとりわけ、多毛症又はその他の状態を抱えている女性の不要な体毛の発毛を低下させるのに適している。
【００７０】
発毛の低下度は、処理領域における体毛の長さ、体毛の直径、体毛の色素沈着、及び／又は体毛の密度の低減によって定量的に示すことができる。発毛の低下度は、処理領域における体毛の視認性の低下、剃り残しの毛の短縮化、体毛の質／薄さの向上、体毛の軟化、及び／又は剃毛サイクルの長期化によって外見的に明らかにされることができる。
【００７１】
ゴールデンシリアンハムスターによる試験法
オスの無傷のゴールデンシリアンハムスターは、左右それぞれに、楕円形状をした、外径がそれぞれ約８ｍｍの脇腹器官があるという点で、ヒトのあごひげの発毛に関して、好ましいモデルと考えられている。この器官には、薄色の上質の体毛で、動物の身体上に見られる体毛の特色をよく示している体毛が生えてくる。アンドロゲンに反応して、脇腹器官には、男性のヒトのあごひげに似た黒っぽい硬い毛が生えてくる。組成物が発毛を低下させる（加熱を組み合わせて用いる場合も含む）効果を評価するために、ハムスターの各グループの脇腹器官を、チオグリコール酸塩系の化学脱毛剤（サージェックス（Surgex））を適用することによって、脱毛及び／又は剃毛する。各ハムスターの器官の１つに、１日に１回、溶媒のみを１０μｌ適用し、その一方で、各ハムスターの別の器官に、評価対象である、ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物を含む溶媒を同量適用する。局所適用作業（１週間のうち５日間にわたって１日に１回適用。組成物が加熱と組み合わせて使用するものである場合には、特定の回数、加熱も実施）の３週間後に、脇腹器官を剃毛し、左右それぞれの回収した体毛の量（体毛塊）の重さを測定する。溶媒による処理を行った側の体毛塊（ｍｇ）の値から、試験化合物による処理を行った側の体毛塊（ｍｇ）の値を減じ、続いて、得られた差分値を溶媒による処理を行った側の体毛塊の値で除し、得られた数字に１００を乗ずることによって、発毛の低下率（％）を算出する。
【００７２】
ヒトの毛嚢成長試験法：
解剖用スコープの下で、外科用メス及び時計製造用ピンセットを用いて、しわ取りを行った組織（形成外科医から取得したもの）からヒトの増殖期（成長期）の毛嚢を分離させた。皮膚を薄い細片にスライスし、分析しやすそうな毛嚢の２〜３列を露出させた。Ｌ−グルタミン２ｍＭ、インスリン１０μｇ／ｍｌ、ヒドロコルチゾン１０ｎｇ／ｍｌ、ペニシリン１００ユニット、ストレプトマイシン０．１ｍｇ／ｍｌ、及びアンホテリシンＢ０．２５μｇ／ｍｌを補充したウィリアムズＥ（William's E）培地（ライフテクノロジーズ（Life Technologies）、ゲイサーズバーグ、メリーランド州）０．５ｍｌの中に毛嚢を置いた。ＣＯ2が５％、空気が９５％という大気の中で、毛嚢を３７℃にて２４ウェルプレート（１毛嚢／ウェル）内でインキュベートした。ＨＳＰ阻害物質、又はアポトーシスを促進する化合物は１００倍原液としてジメチルスルホキシドに溶解させる。前記阻害物質／化合物を含まないジメチルスルホキシドで対照毛嚢を処理した。解剖用スコープの下で前記毛嚢を２４ウェルプレート内で倍率１０倍で撮影した。更に、組成物が加熱と組み合わせて使用するものである場合には、毛嚢を特定の回数加熱した。典型的には、０日目（毛嚢を培養物内に配置した日）に画像記録を行い、７日目に再度行った。画像分析ソフトウェアシステムを用いて毛嚢の長さを算定した。０日目の毛嚢の長さを７日目に測定した長さから減じることによって、毛髪繊維の成長度合を算出した。
【００７３】
実施例１
ヒトの毛嚢成長試験法でＫＮＫ４７３をテストした。４つのグループの毛嚢を実験に使用した。第１のグループの毛嚢は何の処理（制御）も施していないものにした。第２のグループでは、毛嚢をＫＮＫ４３７（５〜２０μＭ）で処理した。第３のグループでは、実験２日目に毛嚢をレーザー（０．７５Ｗ〜０．８２Ｗ／１００ミリ秒）で照射した。最後のグループでは、５μＭのＫＮＫ４３７による継続的な処理とともに、レーザー処理（０．７５Ｗ〜０．８２Ｗ／１００ミリ秒）の前に毛嚢をＫＮＫ４３７（５〜２０μＭ）で２４時間処理した。７日後に発毛度合を測定した。
【００７４】
複合処理（第４のグループ）によって、４６％〜６６％の発毛低下率を得られた。レーザー単独では、同様の条件を採用したところ、２〜２２％の発毛低下率を得られた。ＫＮＫ４３７のみによる処理では、２７％〜５５％の発毛低下率を得られた。
【００７５】
実施例２
ヒトの毛嚢成長試験法でカフェインもテストした。あらかじめ毛嚢を濃度０．１ｎＭのカフェインで２４時間インキュベートし、その後、コヒーレントダイオードレーザーシステムを用いて、一部の毛嚢を０．７５Ｗで１００ミリ秒間レーザー処理した。各毛嚢の長さを測定し、その後、毛嚢を３７℃のインキュベーター内に４〜６日間置いた。インキュベーション後に、毛幹の成長度合を測定した。対照グループとの比較において、レーザーを併用してカフェイン溶液で処理した毛嚢のみで、著しい発毛の低下が見られた。
【００７６】
別の実施形態は請求項内に書かれている。例えば、概要の部分で開示した方法では、化合物、及び、上記の特許のリストに記載されており、参照することによって組み込まれている特定の化合物の部類を使用することができる。ゆえに、例えば実施例３では、リポキシゲナーゼ阻害物質とレーザーの組み合わせを用いて発毛の低下を実現させている。
【００７７】
実施例３
１５重量％のＤＭＳＯ、６５重量％のエタノール、１０重量％のプロピレングリコール、及び１０重量％のジプロピレングリコールから成る溶媒、並びに、５重量％のケルセチンを含む組成物をゴールデンシリアンハムスターによる試験法でテストした。動物に対し、溶媒対照部位（ケルセチンを含まない）と比較するものとして５％のケルセチンで処理するか、未処理対照部位と比較するものとして１５Ｗ／０．７５秒のレーザーで処理するか、１５Ｗ／０．７５秒のレーザー単独との対比として、１５Ｗ／０．７５秒のレーザーで処理する前に５％のケルセチンで４日間処理するかする。
【００７８】
３週間後、５％のケルセチンのみで処理したハムスターの脇腹器官では、溶媒対照脇腹器官に比べて１５％の発毛阻害が観察された。１５Ｗ／０．７５秒のレーザーのみで照射した脇腹器官では、未処理対照部位に比べて発毛阻害が観察されなかった。１５Ｗ／０．７５秒のレーザーで処理する前に、あらかじめ５％のケルセチンで４日間処理したハムスターの脇腹器官では、ケルセチンによる前処理をせずに同じレーザーパルスで照射した脇腹器官との比較による発毛阻害率は３６％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）熱ショックタンパク質阻害物質を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に前記皮膚領域を加熱すること、
から成る方法。
【請求項２】
工程（ｃ）でレーザーを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）でフラッシュランプを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、０．１重量％〜３０重量％の前記阻害物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記皮膚領域が、ヒトの顔、脇の下、胴体及び／又は脚にある、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害物質が、毛嚢の１つ以上の熱ショックタンパク質の活性化を阻害できる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記阻害物質が、毛嚢の１つ以上の熱ショックタンパク質に結合できる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記阻害物質が、毛嚢内の１つ以上の熱ショックタンパク質のレベル及び／又は発現を低下させることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記阻害物質が、毛嚢内の１つ以上の熱ショックタンパク質ｍＲＮＡの発現を低下させることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記阻害物質がＫＮＫ４３７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記阻害物質がゲルダナマイシン（geldanomycin）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）アポトーシスを促進する化合物を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に前記皮膚領域を加熱すること、
から成る方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）でレーザーを用いる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、０．１重量％〜３０重量％の前記化合物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記皮膚領域がヒトの顔面にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物がメチルキサンチンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物がカフェインである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）熱ショックタンパク質の阻害物質を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で前記皮膚領域を処理すること、
から成る方法。
【請求項１９】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）アポトーシスを促進する化合物を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で前記皮膚領域を処理すること、
から成る方法。
【請求項１】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）熱ショックタンパク質阻害物質を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に前記皮膚領域を加熱すること、
から成る方法。
【請求項２】
工程（ｃ）でレーザーを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）でフラッシュランプを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、０．１重量％〜３０重量％の前記阻害物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記皮膚領域が、ヒトの顔、脇の下、胴体及び／又は脚にある、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害物質が、毛嚢の１つ以上の熱ショックタンパク質の活性化を阻害できる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記阻害物質が、毛嚢の１つ以上の熱ショックタンパク質に結合できる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記阻害物質が、毛嚢内の１つ以上の熱ショックタンパク質のレベル及び／又は発現を低下させることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記阻害物質が、毛嚢内の１つ以上の熱ショックタンパク質ｍＲＮＡの発現を低下させることができる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記阻害物質がＫＮＫ４３７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記阻害物質がゲルダナマイシン（geldanomycin）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）アポトーシスを促進する化合物を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に前記皮膚領域を加熱すること、
から成る方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）でレーザーを用いる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、０．１重量％〜３０重量％の前記化合物を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記皮膚領域がヒトの顔面にある、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物がメチルキサンチンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物がカフェインである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）熱ショックタンパク質の阻害物質を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で前記皮膚領域を処理すること、
から成る方法。
【請求項１９】
哺乳類の発毛を低下させる方法であって、
（ａ）発毛の低下が望まれる、哺乳類の皮膚領域を選択すること、
（ｂ）アポトーシスを促進する化合物を含む、皮膚科学的に許容可能な組成物を、前記皮膚領域に適用すること、及び
（ｃ）工程（ｂ）から１４日以内に、レーザー、フラッシュランプ、又はＩＰＬ装置で前記皮膚領域を処理すること、
から成る方法。
【公表番号】特表２００８−５２３１６０（Ｐ２００８−５２３１６０Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７０５３（Ｐ２００７−５４７０５３）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６６５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６９２５９
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５００００６５２４）ザ ジレット コンパニー (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６６５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６９２５９
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５００００６５２４）ザ ジレット コンパニー (14)
【Ｆターム（参考）】
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