皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤
【課題】皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよく、患部から容易に剥離することができるという優れた特性を有する皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤のゲル状基剤を提供する。
【解決手段】炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤
【解決手段】炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、潰瘍化したがん組織が原因菌であるバクテロイド属（Bacteroides sp.）やペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus sp.）に感染すると、通常の感染等に比してかなり強い、独特の悪臭を放つことが知られている。このような現象が問題となる場合として、例えば、乳がんが皮膚転移した場合等が挙げられる。特に、患部が大きい場合、患部からの浸出液の量も増え、強烈なにおいを発するため、患部を処置するときに部屋中に臭いが拡がり、患者に大きな苦痛に与えるのみならず、周囲にも不快な思いを与えることがある。
【０００３】
このような皮膚潰瘍部の悪臭に対しては、例えば、イミダゾール系の抗菌剤を主薬とし、基剤として親水軟膏を用いた軟膏剤、又は基剤としてカルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸、日光ケミカルズ株式会社製）を用いたゲル剤等をガーゼに塗布し、これで患部を覆う等の処置が行われる（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
該軟膏剤、ゲル剤等は、一般には市販されておらず、各医療施設において調剤され、院内製剤として使用されている。例えば、基剤としてカルボキシビニルポリマーを用いたゲル剤は、基剤として親水軟膏を用いた軟膏剤よりも展延性、安定性、薬物浸透性、使用感等に優れていることが知られている。
【０００５】
しかしながら、カルボキシビニルポリマーを用いた該ゲル剤は、ゲルの調製が難しく、ゲルの物性がpHによって変動するという問題点を有している。また、ゲルが乾燥して患部に付着し、患部を覆ったガーゼを剥がす際、剥がれにくく、痛みを伴うといった問題点も有している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】渡部一宏, 信濃裕美, 玉橋容子,中村清吾,患者のQOL向上と薬剤師の関わり 院内製剤 乳癌の癌性皮膚潰瘍におけるメトロニダゾール外用製剤の有用性 その１，医薬ジャーナル，４４，２４３０〜２４３４（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、以上のような背景に鑑みなされたものであり、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよく、患部から容易に剥離することができるという優れた特性を有する皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤、並びに該ゲル状外用剤に使用するゲル状基剤を提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、皮膚潰瘍処置用外用剤に、アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤を用いることにより、皮膚潰瘍部の悪臭が抑制され、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性、に優れ、調製が容易で使用感がよく、患部から容易に剥離することができるという優れた特性を有する皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤が得られることを見出した。本発明は、この様な知見に基づき、さらに検討を重ねて完成されたものである。
【０００９】
本発明は、下記項１〜１３に示す皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤、並びに該ゲル状基剤及びイミダゾール系抗菌剤を含む皮膚潰瘍処置用外用剤を提供する。
項１. 炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項２. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、下記一般式（１）
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
ｎは１００〜１００，０００の整数、ｋは０又は１の整数、ｍは１〜１０の整数、
ｊは６〜２６の整数を示す。］
で表されるものであって、
該炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を必ず含むものである、
項１に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項３. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである項１又は２に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項４. 更に、イミダゾール系抗菌剤を含む、項１〜３のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項５. 前記イミダゾール系抗菌剤が下記一般式（２）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物である項４に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項６. 前記イミダゾール系抗菌剤がメトロニダゾールである項４又は５に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項７. 更に、リドカインを含む、項１〜６のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項８. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量が、０．２〜３．０質量％である、項１〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項９. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％である、
項４〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１０. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１１. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１２. 前記ゲル状基剤に、プロピレングリコールを含む、項１〜１１のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１３. 皮膚潰瘍が、がん性皮膚潰瘍である、項１〜１２のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤
（１−１）炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する。なお、本発明では、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースと記すことがある。
【００１５】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶媒に溶解させてゲル化させたものである。そして、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルは、水溶性セルロースエーテル誘導体に、疎水性基である長鎖アルキル基を導入した化合物である。
【００１６】
本発明で使用する炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常１０，０００〜１０，０００，０００程度、好ましくは５０，０００〜５，０００，０００程度、より好ましくは１００，０００〜１，０００，０００程度である。
【００１７】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルとしては、刺激感を減少させることが可能であり、さらには、ゲル基剤として用いた場合に、乾きにくく、保護ガーゼが剥がしやすいという理由から、
下記一般式（１）
【００１８】
【化３】
【００１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
ｎは１００〜１００，０００の整数、ｋは０又は１の整数、ｍは１〜１０の整数、
ｊは６〜２６の整数を示す。］
で表されるものであって、
該炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を必ず含むものである化合物が好ましい。
【００２０】
一般式（１）において、ｎは通常１００〜１００，０００整数であり、好ましくは１００〜１０，０００、更に好ましくは２，０００〜４，０００の整数である。
【００２１】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なってよいが、水素原子、低級アルキル基、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
【００２２】
前記低級アルキル基とは、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のものであり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などである。
【００２３】
一般式（１）において、ｋは０又は１の整数である。一般式（１）において、ｍは１〜１０の整数、好ましくは１〜５の整数、より好ましくは１である。一般式（１）において、ｊは、通常６〜２６の整数、好ましくは１０〜２０の整数、より好ましくは１５〜１８の整数である。
【００２４】
通常、一般式（１）中の低級アルキル基、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、及び基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の割合は、低級アルキル基が１０．０〜５０．０重量％程度、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨが３．０〜２０．０重量％程度、及び基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１が０．１〜１０．０重量％程度が好ましい。
【００２５】
なお、一般式（１）中の低級アルキル基、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、及び基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の割合は、第１３改正日本薬局方ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の項に準じた方法によって測定した値である。
【００２６】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルは、一種単独で使用してもよく、二種以上混合して使用してもよい。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、従来公知の製造方法により製造することができ、例えば、特開平３−１５１３３０号公報に記載の方法に準じた方法により得られる。また、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの市販品としては、例えば、大同化成工業株式会社製のサンジェロース（登録商標）が挙げられる。
【００２８】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤では、重量平均分子量（Ｍｗ）３０万〜５０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル（例えば、大同化成工業株式会社製のサンジェロース（登録商標）６０シリーズ）と、重量平均分子量（Ｍｗ）７０万〜９０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル（例えば、大同化成工業株式会社製のサンジェロース（登録商標）９０シリーズ）とを混合して使用することが好ましい。
【００２９】
重量平均分子量（Ｍｗ）３０万〜５０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルと重量平均分子量（Ｍｗ）７０万〜９０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを、好ましくは１０：９０〜５０：５０、より好ましくは２０：８０〜４０：６０混合比で使用することができる。
（１−２）皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤の調製
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶解させる溶媒としては、例えば、水、水と低級アルコー及び/又はグリコール類の混合溶液を使用することができる。
【００３０】
低級アルコールとしては、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の炭素数２〜３のアルカノールが挙げられる。
【００３１】
また、グリコール類としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの中でも、水及びプロピレングリコールの混合液が好ましい。
【００３２】
水と低級アルコール及び／又はグリコール類とを混合して溶媒とする場合、混合比率は、通常９９：１〜２０：８０程度、好ましくは９０：１０〜４０：６０程度である。
【００３３】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルと前記溶媒とを混合し、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶媒中に均一分散させることにより容易にゲル化させたものである。
【００３４】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶媒中に均一分散させてゲル化させる方法は特に限定されない。例えば、５０〜９９℃の前記溶媒と炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルとを混合し、放冷しながら撹拌することによって得られる。
【００３５】
ゲル化させる際には、後述の抗菌剤及び必要に応じてその他の成分が含まれていてもよく、基剤をゲル化させた後に抗菌剤及び必要に応じてその他の成分を混合してもよい。
【００３６】
製剤中の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの濃度は、０．１質量％未満では十分な粘度が得られず、また１０質量％を超えると皮膚に塗布した際に多量のポリマーが析出して使用感に劣る傾向があることから、通常０．１〜１０質量％程度が好ましく、０．５〜２．０質量％程度がより好ましい。
【００３７】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよいという優れた特性を有する。また、本発明のゲル状基剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。従って、患部を覆ったガーゼを剥がす際の痛みを軽減することもでき、患者の精神的苦痛を和らげることが可能である。
【００３８】
（２）皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤に加えて、イミダゾール系抗菌剤、リドカイン及びプロピレングリコールを含むことが好ましい。
（２−１）イミダゾール系抗菌剤
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルに加えて、病院薬局製剤としての品質確保、製剤成分の安定性及び製剤からの薬物放出性を確保できるという理由から、イミダゾール系抗菌剤を含むことが好ましい。
【００３９】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤の主薬として使用されるイミダゾール系抗菌剤は、皮膚炎等の抗菌剤として一般的に使用されるものを用いることができる。
【００４０】
該イミダゾール系抗菌剤としては、
下記一般式（２）：
【００４１】
【化４】
【００４２】
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］
で表されるニトロイミダゾール系化合物が好ましい。
【００４３】
該置換基を有していてもよいアルキル基は、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよい。また、該アルキル基の炭素数は、通常、１〜１０程度、好ましくは１〜５程度である。
【００４４】
該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン基、アミノ基、フェニル基、ベンジル基、シクロアルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００４５】
置換基を有していてもよいアルキル基の中でも、Ｒ４としては、ヒドロキシ基を有するアルキル基が好ましい。さらに、ヒドロキシ基を有するアルキル基の中でも、ＣＨ２ＯＨ基、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基が好ましく、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基が特に好ましい。
【００４６】
また、置換基を有していてもよいアルキル基の中でも、Ｒ５としては、飽和アルキル基が好ましい。さらに、飽和アルキル基の中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４７】
一般式（２）で表される化合物の中でも、下記一般式（２Ａ）：
【００４８】
【化５】
【００４９】
で表されるメトロニダゾール（２−メチル-５-ニトロイミダゾール-１−エタノール）（２−(２−Ｍｅｔｈｙｌ−５−ｎｉｔｒｏ−１−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ)ｅｔｈａｎｏｌ）が特に好ましい。
【００５０】
本発明において、一般式（２）及び一般式（２Ａ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩を形成していてもよい。塩は特に限定されないが、例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロパン酸、安息香酸、クエン酸、乳酸等の有機酸との塩が挙げられる。一般式（２）及び一般式（２Ａ）中にヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基は薬理学的に許容される保護基で保護されていてもよい。
【００５１】
本発明において、イミダゾール系抗菌剤は、一種単独で使用してもよいし、二種以上混合して使用してもよい。
（２−２）リドカイン
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、病院薬局製剤としての品質確保、製剤成分の安定性及び製剤からの薬物放出性を確保できるという理由から、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤に加えて、リドカインを含むことが好ましい。
【００５２】
なお、リドカイン（２−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−Ｎ−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ））は、一般的に麻酔剤として用いられるものであり、以下の構造を持つ。
【００５３】
【化６】
【００５４】
本発明において、リドカインは、薬理学的に許容される塩を形成していてもよい。
（２−３）プロピレングリコール
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルに加えて、プロピレングリコールを含むことが好ましい。
（２−４）他の成分
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤には、必要に応じて、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、イミダゾール系抗菌剤、リドカイン及びプロピレングリコールに加えて他の成分を加えてもよい。
【００５５】
他の成分としては、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ベンジルアルコール等の吸収助剤、防腐剤、香料等が挙げられる。さらに、目的や用途に応じて、抗生物質、化学療法剤、ビタミン剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、消炎鎮痛剤、収れん剤、サルファ剤、血行促進剤、副腎皮質ホルモン等の薬物を配合させることもできる。
【００５６】
（２−５）皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤の調製
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分を添加して混合することにより得られる。これらの成分を混合する順序は特に限定されない。
【００５７】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分は、均一に分散するように混合することが好ましい。
【００５８】
アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分を均一に分散させてゲル化させる方法は特に限定されない。
【００５９】
例えば、以下の手順により行うことができる。
（ｉ）５０〜９９℃の前記溶媒とアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを混合し、放冷しながら撹拌する。
（ｉｉ）前記（ｉ）で得られた混合液と、抗菌剤及び前記溶媒の混合液とを混合する。
【００６０】
前記（ｉ）で使用する溶媒は、水が好ましく、上記（ｉｉ）で使用する溶媒は、プロピレングリコールが好ましい。
【００６１】
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量は、０．１質量％未満では十分な粘度が得られず、また１０質量％を超えると皮膚に塗布した際に多量のポリマーが析出して使用感に劣る傾向があることから、通常０．１〜１０質量％程度とすることが好ましく、０．２〜３．０質量％程度とすることがより好ましく、０．５〜２．０質量％程度とすることが更に好ましい。
【００６２】
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中のイミダゾール系抗菌剤の含有量は、０．１質量％未満では充分な殺菌力が発揮できず、また５．０質量％を超えると副作用が発現するという理由から、通常０．１〜５．０質量％程度とすることが好ましく、０．５〜２．０質量％程度とすることがより好ましい。
【００６３】
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中のリドカインの含有量は、０．０５質量％未満では充分な鎮痛効果が得られず、また２．０質量％を超えると副作用が発現するという理由から、通常０．０５〜２．０質量％程度とすることが好ましく、０．１〜０．４質量％程度とすることがより好ましい。
【００６４】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中のプロピレングリコールの含有量は、１．０質量％未満では、充分な湿潤性が得られず、また５０．０質量％を超えると実用的な製剤の粘度にならないという理由から、通常１．０〜５０．０質量％程度とすることが好ましく、５．０〜２０．０質量％程度とすることがより好ましい。
【００６５】
（３）使用方法
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、ガーゼ等に該組成物を塗布し、これを患部に貼り付けて使用することができる。本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよいという優れた特性を有する。
【００６６】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍に伴う悪臭を効果的に抑制することができ、特に、通常の感染等に比してかなり強い独特の悪臭を放つがん性皮膚潰瘍に対して効果的に悪臭を抑えることができる。
【００６７】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。従って、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部を覆ったガーゼを剥がす際の痛みを軽減することもでき、患者の精神的苦痛を和らげることが可能である。
【発明の効果】
【００６８】
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感のよいという優れた特性を有する。また、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。
【００６９】
従って、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から発する悪臭を軽減でき、かつ、使用後に患部から容易に剥離することができ、患者の精神的苦痛を和らげることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
以下、製造例、比較製造例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７１】
（１）試薬及び試薬の調製
以下の製造例、比較製造例、試験例においては、以下の試薬を使用した。
アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル
サンジェロース６０Ｌ（６０Ｌ）（大同化成工業社製）
メトキシ基（％）：２７．０〜３０．０
ヒドロキシプロポキシ基（％）：７．０〜１１．０
ステアリルオキシヒドロキシプロポキシ基（％）：０．３〜０．６
分子量 約４０万
サンジェロース９０Ｌ（９０Ｌ）（大同化成工業社製）
メトキシ基（％）：２１．５〜２４．０
ヒドロキシプロポキシ基（％）：７．０〜１１．０
ステアリルオキシヒドロキシプロポキシ基（％）：０．３〜０．６
分子量 約８０万
メトロニダゾール（２−メチル-５-ニトロイミダゾール-１−エタノール）（ＭＴＺ）：東京化成工業製
リドカイン（Ｌｉｄ）：アストラゼネカ製の４％リドカイン外溶液
プロピレングリコール：丸石製薬製
親水軟膏（Ｏｉｎｔ）：メルク・ホエイ製
【００７２】
（２）製造例
以下の配合に従い、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤を調製した。
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
サンジェロース６０Ｌ １ｇ
プロピレングリコール １０ｍｌ
水 ８８．２ ｍｌ
【００７３】
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
サンジェロース９０Ｌ １ｇ
プロピレングリコール １０ｍｌ
水 ８８．２ ｍｌ
【００７４】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
サンジェロース６０Ｌ ０．２５ｇ
サンジェロース９０Ｌ ０．７５ｇ
プロピレングリコール １０ｍＬ
水 ９０ｍＬ
【００７５】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）
メトロニダゾール １ｇ
プロピレングリコール ３ｍＬ
親水軟膏 ９６ｇ
【００７６】
製造例４（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−６０Ｌ＋９０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
４％リドカイン ５ｍＬ
サンジェロース６０Ｌ ０．２５ｇ
サンジェロース９０Ｌ ０．７５ｇ
プロピレングリコール １０ｍＬ
水 ８３ｍＬ
【００７７】
比較製造例２（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−Ｏｉｎｔ）
メトロニダゾール １ｇ
４％リドカイン ５ｍＬ
プロピレングリコール ３ｍＬ
親水軟膏 ９１ｍＬ
【００７８】
（３）試験例
試験例１（稠度及び展延性の測定）
（ｉ）測定方法
（ａ）稠度（針入度）
測定には、ペネトロメータ（離合社、ＪＩＳ規格）を使用した。稠度は、ペネトロメータの針が試料に進入した５秒後の進入度を測定し、この１０回の平均値より求めた。前記製造例１〜３、並びに比較製造例１の稠度は、それぞれのゲル調製直後（０日、２８℃）での値を測定した。
（ｂ）展延性
測定には、スプレッドメータ（離合社、ＪＩＳ規格）を使用した。スプレッドメータは、室温条件下にて１０、５０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００及び９００秒後の拡がりの直径を測定し、５回の平均値より求めた。前記製造例１〜３、並びに比較製造例１の展延性は、それぞれゲル調製直後（０日、２８℃）での値を測定した。
（ｉｉ）測定結果
（ａ）稠度（針入度）
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）及び製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）のゲル調製直後（０日）の稠度は、ともに、４００×１０−１ｍｍ以上であった。
【００７９】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）のゲル調製直後（０日）の稠度は、４００×１０−１ｍｍ以上であった。
【００８０】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）のゲル調製直後（０日）の稠度は、２８９．１×１０−１ｍｍであった。
（ｂ）展延性
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ） ｙ＝０．４１４４Ｌｎ（ｘ）＋３．０２０４
Ｒ２＝０．９５７８
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ） ｙ＝０．１９８１Ｌｎ（ｘ）＋３．１４６７
Ｒ２＝０．９６０２
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ） ｙ＝０．５８Ｌｎ（ｘ）＋３．０８
Ｒ２＝０．９９
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ） ｙ＝０．０７４Ｌｎ（ｘ）＋２．４６４
Ｒ２＝０．９７２
【００８１】
試験例２（安定性試験：ＨＰＬＣ法）
（ｉ）試験方法
メトロニダゾール（以下、ＭＴＺ）外用製剤（以下、ＭＴＺ外用製剤）、並びに、メトロニダゾール及びリドカイン（以下Ｌｉｄ）外用製剤（以下、ＭＴＺ−Ｌｉｄ外用製剤）の安定性は、４℃、２８℃及び４０℃に保存した製剤の調製直後（０日）、および１日後、１４日後、３０日後、６０日後の外観変化を観察するとともに、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）を用いてＭＴＺ外用製剤中のＭＴＺ及びＭＴＺ−Ｌｉｄ外用製剤中のＭＴＺ及びＬｉｄの濃度を測定して評価した。
【００８２】
測定用サンプルの調製は、前記製造例１〜４、並びに比較製造例１及び２を各３０ｍｇ正確に秤り、内標準物質としてラニチジン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社、米国）２００μｇを含むメタノール：水（１：１）混液を加え、全量を１０ｍＬとし、５分間超音波をかけて均一にさせた。得られた溶液をＤＩＳＭＩＣ（登録商標）−３ＪＰ（φ０．５μｍ）（アドバンテック東洋株式会社）で濾過し、この溶液の２０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＭＴＺ及びＬｉｄの濃度は、内標準物質とのピーク面積比から得られた検量線を用いて、５回の平均から算出した。
【００８３】
ＨＰＬＣの装置には、ポンプＨＩＴＡＣＨＩ Ｌ−７１００（日立製作所）、 検出器ＨＩＴＡＣＨ Ｌ−７４２０（日立製作所）（ＵＶ波長３２４ｎｍ）、カラムオーブンＳｈｉｍａｄｚｕ ＣＴＯ−１０ＡＳ（島津製作所）（カラム温度３０℃）の組み合わせを用いて行なった。カラムは、ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．,５μｍ)（東ソー）を、試料注入器はＨａｍｉｌｔｏｎ Ｓｙｒｉｎｇｅ ＭＩＣＲＯＬＩＴＥＲ ＃７０５（ハミルトン社、米国）を、また移動相には、アセトニトリル：０．１Ｍ リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）緩衝液(ｐＨ＝４）（１：９）を用い、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。
（ｉｉ）試験結果
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）の外観は、恒温条件（４０℃）、室温条件（２８℃）ともに６０日間あまり変化がなかった。
【００８４】
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）の外観は、室温条件（２８℃）では６０日間あまり変化がなかった。恒温条件（４０℃）で保存すると１４日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
【００８５】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）の外観は、室温条件（２８℃）及び恒温条件（４０℃）では６０日間変化がなかった。
【００８６】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）の外観は、室温条件（２８℃）及び恒温条件（４０℃）では６０日間変化がなかった。
【００８７】
製造例４（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−６０Ｌ＋９０Ｌ）の外観は、恒温条件（４０℃）、室温条件（２８℃）ともに６０日間あまり変化がなかった。
【００８８】
比較製造例２（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−Ｏｉｎｔ）の外観は、恒温条件（４０℃）、室温条件（２８℃）ともに６０日間あまり変化がなかった。
【００８９】
さらに、安定性試験は、恒温条件（４０℃）及び室温条件（２８℃）で保存した製造例及び比較製造例のＭＴＺ濃度及びＬｉｄ濃度を、ＨＰＬＣで測定し、その経時的変化をみた。
【００９０】
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９１】
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９２】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９３】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９４】
製造例４（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−６０Ｌ＋９０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺ及びＬｉｄの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９５】
比較製造例２（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−Ｏｉｎｔ）は、調製から６０日までＭＴＺ及びＬｉｄの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９６】
試験例３（官能試験）
（ｉ）試験方法
ゲル基剤として粘性と流動性の異なるサンジェロース６０Ｌ及びサンジェロース９０Ｌを用いて以下の５種類のＭＴＺ−サンジェロースゲル（ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌ）サンプルを作成し、看護師による使用感の評価によってＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌの処方を決定した。
（ａ）ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプルの調製
サンジェロース濃度、混合比の異なるＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプル（ａ）〜（ｅ）の以下の５種類の製剤を調製した。
【００９７】
【表１】
【００９８】
（ｂ）看護師によるＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプル製剤の使用感評価
癌性皮膚潰瘍を伴う乳癌患者のケアに携わってきた看護師７名（実務経験１０年以上）に対し、ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプル（ａ）〜（ｅ）５種類のゲル製剤に、基剤としてＣＶＰ（カルボキシビニルポリマー）を用いたＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌを加えた６種類を対象製剤として製剤の使用感評価を行なった。評価は、“患者にとって使いやすい製剤”と感じる製剤に６点、順に５、４、３、２、１と点数化し評価値とし、７名の看護師の平均値を算出し評価した。
【００９９】
（ｉｉ）試験結果
看護師による使用感の評価の結果、被験者である看護師が“患者にとって使いやすい製剤”と感じた製剤を平均評価値の高い順にならべると（ｄ）＞（ｅ）＞ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌ＞（ｂ）＝（ｃ）＞（ａ）であった
【０１００】
【表２】
【０１０１】
以上より（ｄ）の処方、つまりサンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたものＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌの処方が特に好ましいことが明らかとなった。
【０１０２】
試験例４（稠度及び展延性の比較）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌ（前項試験例３において決定した処方（ｄ））について、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌとの比較試験を行った。
（ａ）稠度（針入度）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、サンジェロース６０Ｌ及びサンジェロース９０Ｌと同様に、ゲル調製直後（０日）における稠度を測定した結果は、４００×１０−１ｍｍ以上であった。
【０１０３】
一方、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌ調製直後（０日）における稠度を測定した結果は、３３０×１０−１ｍｍであり、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたものＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌ（前項試験例３において決定した処方のゲル）の方が、稠度が大きく、やわらかい製剤であることが明らかになった．
（ｂ）展延性
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、ｙ＝０．２８４４Ｌｎ（ｘ）＋２．９６６３、Ｒ２＝０．９７５５となり、傾きは６０Ｌと９０Ｌの間に位置するものであった。
【０１０４】
一方、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌはｙ＝０．１２８７Ｌｎ（ｘ）＋３．１３０１、Ｒ２＝０．９８８７となり、決定した処方のゲルの方が、傾きが大きく、延びがよい製剤であることが明らかになった。
【０１０５】
試験例５（安定性試験：ＨＰＬＣ法）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは室温条件（２８℃）では、サンジェロース６０Ｌ及びサンジェロース９０Ｌ同様に６０日間あまり変化がなかった。恒温条件（４０℃）で保存するとサンジェロース９０Ｌ同様に、１４日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
【０１０６】
一方、ＣＶＰゲルは，決定した処方同様に室温条件（２８℃）では６０日間あまり変化がなかった。恒温条件（４０℃）で保存すると３０日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
【０１０７】
試験例６（薬物浸透性）
（ｉ）試験方法
Ｆｒａｎｚ型拡散セル（透過面積：３．１ｃｍ２）を用い、乳酸リンゲル液をレセプター相、セルロース膜を隔膜として、ドナー側の膜上に約０．３１ｇのゲル剤を塗布したときに、経時的にレセプター相に放出される薬物量を下記に示す方法で測定した（ｎ＝５）。メトロニダゾール含量測定法は安定性ＨＰＬＣと同一条件である。
（ｉｉ）試験結果
０．５、１、１．５、２、３、４及び８時間後のＭＴＺの累積浸透率は、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌでは、それぞれ、２５．９、４２．２、５６．３、６６．５、７６．１、８２．８、８８．８、及び８９．７％であった。
【０１０８】
０．５、１、１．５、２、３、４及び８時間後のＭＴＺの累積浸透率は、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌでは、それぞれ、４２．０、７０．４、８２．６、９１．６、９５．４、９７．０、９７．４、及び９７．６ %であった。８時間後までの各測定時間において、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌに比べ大きい値を示した。
【０１０９】
この結果より、ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌに比べ、薬物浸透性に優れることが分かった。
【０１１０】
試験例７（保形性）
（ｉ）試験方法
生理食塩水に溶かした１％アガロースを内径４７ｍｍの１００ｍＬビーカーに流し込み、１５ｇのアガロースゲルを調製した。アガロースゲルに、パラフィルムにサンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌを展延し、薬剤面を下にしてアガロースゲルの上にのせた。２３℃で１時間放置したあと、サンプルを取り除き、ゲルの保形成を確認した。
（ｉｉ）試験結果
比較には、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌを使用した。
【０１１１】
ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌは、１時間後液状化（流動性有り）しており、ゲルを保持していない。
【０１１２】
それに対し、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌを用いたゲルはＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌに認められる液状化現象はなく、イニシャル時と同等のゲルを保持していた。
【０１１３】
この結果より、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌは患部の上でゲルが液状化し患部に付着、患部を覆ったガーゼを剥がす際、剥がれにくく、痛みを伴うといった問題点を有していたが、患部の上でゲルを保持するＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌを使用することで、患部を覆ったガーゼが患部に付着することなく、痛みを伴わずにガーゼを剥がすことが可能となった。
【０１１４】
試験例８（調製時間）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌの調製時間は３０分であり、ＣＶＰの調製時間１２０分と比べ１／４に短縮された。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感のよいという優れた特性を有する。また、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。
【０１１６】
従って、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から発する悪臭を軽減でき、かつ、使用後に患部から容易に剥離することができ、患者の精神的苦痛を和らげることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、潰瘍化したがん組織が原因菌であるバクテロイド属（Bacteroides sp.）やペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus sp.）に感染すると、通常の感染等に比してかなり強い、独特の悪臭を放つことが知られている。このような現象が問題となる場合として、例えば、乳がんが皮膚転移した場合等が挙げられる。特に、患部が大きい場合、患部からの浸出液の量も増え、強烈なにおいを発するため、患部を処置するときに部屋中に臭いが拡がり、患者に大きな苦痛に与えるのみならず、周囲にも不快な思いを与えることがある。
【０００３】
このような皮膚潰瘍部の悪臭に対しては、例えば、イミダゾール系の抗菌剤を主薬とし、基剤として親水軟膏を用いた軟膏剤、又は基剤としてカルボキシビニルポリマー（ポリアクリル酸、日光ケミカルズ株式会社製）を用いたゲル剤等をガーゼに塗布し、これで患部を覆う等の処置が行われる（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
該軟膏剤、ゲル剤等は、一般には市販されておらず、各医療施設において調剤され、院内製剤として使用されている。例えば、基剤としてカルボキシビニルポリマーを用いたゲル剤は、基剤として親水軟膏を用いた軟膏剤よりも展延性、安定性、薬物浸透性、使用感等に優れていることが知られている。
【０００５】
しかしながら、カルボキシビニルポリマーを用いた該ゲル剤は、ゲルの調製が難しく、ゲルの物性がpHによって変動するという問題点を有している。また、ゲルが乾燥して患部に付着し、患部を覆ったガーゼを剥がす際、剥がれにくく、痛みを伴うといった問題点も有している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】渡部一宏, 信濃裕美, 玉橋容子,中村清吾,患者のQOL向上と薬剤師の関わり 院内製剤 乳癌の癌性皮膚潰瘍におけるメトロニダゾール外用製剤の有用性 その１，医薬ジャーナル，４４，２４３０〜２４３４（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、以上のような背景に鑑みなされたものであり、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよく、患部から容易に剥離することができるという優れた特性を有する皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤、並びに該ゲル状外用剤に使用するゲル状基剤を提供することを主な課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、皮膚潰瘍処置用外用剤に、アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤を用いることにより、皮膚潰瘍部の悪臭が抑制され、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性、に優れ、調製が容易で使用感がよく、患部から容易に剥離することができるという優れた特性を有する皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤が得られることを見出した。本発明は、この様な知見に基づき、さらに検討を重ねて完成されたものである。
【０００９】
本発明は、下記項１〜１３に示す皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤、並びに該ゲル状基剤及びイミダゾール系抗菌剤を含む皮膚潰瘍処置用外用剤を提供する。
項１. 炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項２. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、下記一般式（１）
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
ｎは１００〜１００，０００の整数、ｋは０又は１の整数、ｍは１〜１０の整数、
ｊは６〜２６の整数を示す。］
で表されるものであって、
該炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を必ず含むものである、
項１に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項３. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである項１又は２に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項４. 更に、イミダゾール系抗菌剤を含む、項１〜３のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項５. 前記イミダゾール系抗菌剤が下記一般式（２）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物である項４に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項６. 前記イミダゾール系抗菌剤がメトロニダゾールである項４又は５に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項７. 更に、リドカインを含む、項１〜６のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項８. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量が、０．２〜３．０質量％である、項１〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項９. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％である、
項４〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１０. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１１. 前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１２. 前記ゲル状基剤に、プロピレングリコールを含む、項１〜１１のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項１３. 皮膚潰瘍が、がん性皮膚潰瘍である、項１〜１２のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤
（１−１）炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する。なお、本発明では、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースと記すことがある。
【００１５】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶媒に溶解させてゲル化させたものである。そして、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルは、水溶性セルロースエーテル誘導体に、疎水性基である長鎖アルキル基を導入した化合物である。
【００１６】
本発明で使用する炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの重量平均分子量（Ｍｗ）は、通常１０，０００〜１０，０００，０００程度、好ましくは５０，０００〜５，０００，０００程度、より好ましくは１００，０００〜１，０００，０００程度である。
【００１７】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルとしては、刺激感を減少させることが可能であり、さらには、ゲル基剤として用いた場合に、乾きにくく、保護ガーゼが剥がしやすいという理由から、
下記一般式（１）
【００１８】
【化３】
【００１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
ｎは１００〜１００，０００の整数、ｋは０又は１の整数、ｍは１〜１０の整数、
ｊは６〜２６の整数を示す。］
で表されるものであって、
該炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を必ず含むものである化合物が好ましい。
【００２０】
一般式（１）において、ｎは通常１００〜１００，０００整数であり、好ましくは１００〜１０，０００、更に好ましくは２，０００〜４，０００の整数である。
【００２１】
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なってよいが、水素原子、低級アルキル基、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
【００２２】
前記低級アルキル基とは、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のものであり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などである。
【００２３】
一般式（１）において、ｋは０又は１の整数である。一般式（１）において、ｍは１〜１０の整数、好ましくは１〜５の整数、より好ましくは１である。一般式（１）において、ｊは、通常６〜２６の整数、好ましくは１０〜２０の整数、より好ましくは１５〜１８の整数である。
【００２４】
通常、一般式（１）中の低級アルキル基、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、及び基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の割合は、低級アルキル基が１０．０〜５０．０重量％程度、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨが３．０〜２０．０重量％程度、及び基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１が０．１〜１０．０重量％程度が好ましい。
【００２５】
なお、一般式（１）中の低級アルキル基、基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、及び基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１の割合は、第１３改正日本薬局方ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の項に準じた方法によって測定した値である。
【００２６】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルは、一種単独で使用してもよく、二種以上混合して使用してもよい。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、従来公知の製造方法により製造することができ、例えば、特開平３−１５１３３０号公報に記載の方法に準じた方法により得られる。また、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの市販品としては、例えば、大同化成工業株式会社製のサンジェロース（登録商標）が挙げられる。
【００２８】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤では、重量平均分子量（Ｍｗ）３０万〜５０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル（例えば、大同化成工業株式会社製のサンジェロース（登録商標）６０シリーズ）と、重量平均分子量（Ｍｗ）７０万〜９０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル（例えば、大同化成工業株式会社製のサンジェロース（登録商標）９０シリーズ）とを混合して使用することが好ましい。
【００２９】
重量平均分子量（Ｍｗ）３０万〜５０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルと重量平均分子量（Ｍｗ）７０万〜９０万程度の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを、好ましくは１０：９０〜５０：５０、より好ましくは２０：８０〜４０：６０混合比で使用することができる。
（１−２）皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤の調製
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶解させる溶媒としては、例えば、水、水と低級アルコー及び/又はグリコール類の混合溶液を使用することができる。
【００３０】
低級アルコールとしては、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の炭素数２〜３のアルカノールが挙げられる。
【００３１】
また、グリコール類としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの中でも、水及びプロピレングリコールの混合液が好ましい。
【００３２】
水と低級アルコール及び／又はグリコール類とを混合して溶媒とする場合、混合比率は、通常９９：１〜２０：８０程度、好ましくは９０：１０〜４０：６０程度である。
【００３３】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルと前記溶媒とを混合し、炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶媒中に均一分散させることにより容易にゲル化させたものである。
【００３４】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶媒中に均一分散させてゲル化させる方法は特に限定されない。例えば、５０〜９９℃の前記溶媒と炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルとを混合し、放冷しながら撹拌することによって得られる。
【００３５】
ゲル化させる際には、後述の抗菌剤及び必要に応じてその他の成分が含まれていてもよく、基剤をゲル化させた後に抗菌剤及び必要に応じてその他の成分を混合してもよい。
【００３６】
製剤中の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの濃度は、０．１質量％未満では十分な粘度が得られず、また１０質量％を超えると皮膚に塗布した際に多量のポリマーが析出して使用感に劣る傾向があることから、通常０．１〜１０質量％程度が好ましく、０．５〜２．０質量％程度がより好ましい。
【００３７】
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよいという優れた特性を有する。また、本発明のゲル状基剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。従って、患部を覆ったガーゼを剥がす際の痛みを軽減することもでき、患者の精神的苦痛を和らげることが可能である。
【００３８】
（２）皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤に加えて、イミダゾール系抗菌剤、リドカイン及びプロピレングリコールを含むことが好ましい。
（２−１）イミダゾール系抗菌剤
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルに加えて、病院薬局製剤としての品質確保、製剤成分の安定性及び製剤からの薬物放出性を確保できるという理由から、イミダゾール系抗菌剤を含むことが好ましい。
【００３９】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤の主薬として使用されるイミダゾール系抗菌剤は、皮膚炎等の抗菌剤として一般的に使用されるものを用いることができる。
【００４０】
該イミダゾール系抗菌剤としては、
下記一般式（２）：
【００４１】
【化４】
【００４２】
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］
で表されるニトロイミダゾール系化合物が好ましい。
【００４３】
該置換基を有していてもよいアルキル基は、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよい。また、該アルキル基の炭素数は、通常、１〜１０程度、好ましくは１〜５程度である。
【００４４】
該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン基、アミノ基、フェニル基、ベンジル基、シクロアルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００４５】
置換基を有していてもよいアルキル基の中でも、Ｒ４としては、ヒドロキシ基を有するアルキル基が好ましい。さらに、ヒドロキシ基を有するアルキル基の中でも、ＣＨ２ＯＨ基、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基が好ましく、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基が特に好ましい。
【００４６】
また、置換基を有していてもよいアルキル基の中でも、Ｒ５としては、飽和アルキル基が好ましい。さらに、飽和アルキル基の中でも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００４７】
一般式（２）で表される化合物の中でも、下記一般式（２Ａ）：
【００４８】
【化５】
【００４９】
で表されるメトロニダゾール（２−メチル-５-ニトロイミダゾール-１−エタノール）（２−(２−Ｍｅｔｈｙｌ−５−ｎｉｔｒｏ−１−ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ)ｅｔｈａｎｏｌ）が特に好ましい。
【００５０】
本発明において、一般式（２）及び一般式（２Ａ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩を形成していてもよい。塩は特に限定されないが、例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、プロパン酸、安息香酸、クエン酸、乳酸等の有機酸との塩が挙げられる。一般式（２）及び一般式（２Ａ）中にヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基は薬理学的に許容される保護基で保護されていてもよい。
【００５１】
本発明において、イミダゾール系抗菌剤は、一種単独で使用してもよいし、二種以上混合して使用してもよい。
（２−２）リドカイン
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、病院薬局製剤としての品質確保、製剤成分の安定性及び製剤からの薬物放出性を確保できるという理由から、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤に加えて、リドカインを含むことが好ましい。
【００５２】
なお、リドカイン（２−Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−Ｎ−（２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ））は、一般的に麻酔剤として用いられるものであり、以下の構造を持つ。
【００５３】
【化６】
【００５４】
本発明において、リドカインは、薬理学的に許容される塩を形成していてもよい。
（２−３）プロピレングリコール
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルに加えて、プロピレングリコールを含むことが好ましい。
（２−４）他の成分
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤には、必要に応じて、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、イミダゾール系抗菌剤、リドカイン及びプロピレングリコールに加えて他の成分を加えてもよい。
【００５５】
他の成分としては、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ベンジルアルコール等の吸収助剤、防腐剤、香料等が挙げられる。さらに、目的や用途に応じて、抗生物質、化学療法剤、ビタミン剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、消炎鎮痛剤、収れん剤、サルファ剤、血行促進剤、副腎皮質ホルモン等の薬物を配合させることもできる。
【００５６】
（２−５）皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤の調製
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分を添加して混合することにより得られる。これらの成分を混合する順序は特に限定されない。
【００５７】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分は、均一に分散するように混合することが好ましい。
【００５８】
アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分を均一に分散させてゲル化させる方法は特に限定されない。
【００５９】
例えば、以下の手順により行うことができる。
（ｉ）５０〜９９℃の前記溶媒とアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを混合し、放冷しながら撹拌する。
（ｉｉ）前記（ｉ）で得られた混合液と、抗菌剤及び前記溶媒の混合液とを混合する。
【００６０】
前記（ｉ）で使用する溶媒は、水が好ましく、上記（ｉｉ）で使用する溶媒は、プロピレングリコールが好ましい。
【００６１】
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中の炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量は、０．１質量％未満では十分な粘度が得られず、また１０質量％を超えると皮膚に塗布した際に多量のポリマーが析出して使用感に劣る傾向があることから、通常０．１〜１０質量％程度とすることが好ましく、０．２〜３．０質量％程度とすることがより好ましく、０．５〜２．０質量％程度とすることが更に好ましい。
【００６２】
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中のイミダゾール系抗菌剤の含有量は、０．１質量％未満では充分な殺菌力が発揮できず、また５．０質量％を超えると副作用が発現するという理由から、通常０．１〜５．０質量％程度とすることが好ましく、０．５〜２．０質量％程度とすることがより好ましい。
【００６３】
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中のリドカインの含有量は、０．０５質量％未満では充分な鎮痛効果が得られず、また２．０質量％を超えると副作用が発現するという理由から、通常０．０５〜２．０質量％程度とすることが好ましく、０．１〜０．４質量％程度とすることがより好ましい。
【００６４】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤中のプロピレングリコールの含有量は、１．０質量％未満では、充分な湿潤性が得られず、また５０．０質量％を超えると実用的な製剤の粘度にならないという理由から、通常１．０〜５０．０質量％程度とすることが好ましく、５．０〜２０．０質量％程度とすることがより好ましい。
【００６５】
（３）使用方法
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、ガーゼ等に該組成物を塗布し、これを患部に貼り付けて使用することができる。本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよいという優れた特性を有する。
【００６６】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍に伴う悪臭を効果的に抑制することができ、特に、通常の感染等に比してかなり強い独特の悪臭を放つがん性皮膚潰瘍に対して効果的に悪臭を抑えることができる。
【００６７】
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。従って、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部を覆ったガーゼを剥がす際の痛みを軽減することもでき、患者の精神的苦痛を和らげることが可能である。
【発明の効果】
【００６８】
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感のよいという優れた特性を有する。また、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。
【００６９】
従って、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から発する悪臭を軽減でき、かつ、使用後に患部から容易に剥離することができ、患者の精神的苦痛を和らげることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
以下、製造例、比較製造例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７１】
（１）試薬及び試薬の調製
以下の製造例、比較製造例、試験例においては、以下の試薬を使用した。
アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル
サンジェロース６０Ｌ（６０Ｌ）（大同化成工業社製）
メトキシ基（％）：２７．０〜３０．０
ヒドロキシプロポキシ基（％）：７．０〜１１．０
ステアリルオキシヒドロキシプロポキシ基（％）：０．３〜０．６
分子量 約４０万
サンジェロース９０Ｌ（９０Ｌ）（大同化成工業社製）
メトキシ基（％）：２１．５〜２４．０
ヒドロキシプロポキシ基（％）：７．０〜１１．０
ステアリルオキシヒドロキシプロポキシ基（％）：０．３〜０．６
分子量 約８０万
メトロニダゾール（２−メチル-５-ニトロイミダゾール-１−エタノール）（ＭＴＺ）：東京化成工業製
リドカイン（Ｌｉｄ）：アストラゼネカ製の４％リドカイン外溶液
プロピレングリコール：丸石製薬製
親水軟膏（Ｏｉｎｔ）：メルク・ホエイ製
【００７２】
（２）製造例
以下の配合に従い、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤を調製した。
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
サンジェロース６０Ｌ １ｇ
プロピレングリコール １０ｍｌ
水 ８８．２ ｍｌ
【００７３】
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
サンジェロース９０Ｌ １ｇ
プロピレングリコール １０ｍｌ
水 ８８．２ ｍｌ
【００７４】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
サンジェロース６０Ｌ ０．２５ｇ
サンジェロース９０Ｌ ０．７５ｇ
プロピレングリコール １０ｍＬ
水 ９０ｍＬ
【００７５】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）
メトロニダゾール １ｇ
プロピレングリコール ３ｍＬ
親水軟膏 ９６ｇ
【００７６】
製造例４（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−６０Ｌ＋９０Ｌ）
メトロニダゾール ０．８ｇ
４％リドカイン ５ｍＬ
サンジェロース６０Ｌ ０．２５ｇ
サンジェロース９０Ｌ ０．７５ｇ
プロピレングリコール １０ｍＬ
水 ８３ｍＬ
【００７７】
比較製造例２（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−Ｏｉｎｔ）
メトロニダゾール １ｇ
４％リドカイン ５ｍＬ
プロピレングリコール ３ｍＬ
親水軟膏 ９１ｍＬ
【００７８】
（３）試験例
試験例１（稠度及び展延性の測定）
（ｉ）測定方法
（ａ）稠度（針入度）
測定には、ペネトロメータ（離合社、ＪＩＳ規格）を使用した。稠度は、ペネトロメータの針が試料に進入した５秒後の進入度を測定し、この１０回の平均値より求めた。前記製造例１〜３、並びに比較製造例１の稠度は、それぞれのゲル調製直後（０日、２８℃）での値を測定した。
（ｂ）展延性
測定には、スプレッドメータ（離合社、ＪＩＳ規格）を使用した。スプレッドメータは、室温条件下にて１０、５０、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００及び９００秒後の拡がりの直径を測定し、５回の平均値より求めた。前記製造例１〜３、並びに比較製造例１の展延性は、それぞれゲル調製直後（０日、２８℃）での値を測定した。
（ｉｉ）測定結果
（ａ）稠度（針入度）
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）及び製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）のゲル調製直後（０日）の稠度は、ともに、４００×１０−１ｍｍ以上であった。
【００７９】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）のゲル調製直後（０日）の稠度は、４００×１０−１ｍｍ以上であった。
【００８０】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）のゲル調製直後（０日）の稠度は、２８９．１×１０−１ｍｍであった。
（ｂ）展延性
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ） ｙ＝０．４１４４Ｌｎ（ｘ）＋３．０２０４
Ｒ２＝０．９５７８
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ） ｙ＝０．１９８１Ｌｎ（ｘ）＋３．１４６７
Ｒ２＝０．９６０２
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ） ｙ＝０．５８Ｌｎ（ｘ）＋３．０８
Ｒ２＝０．９９
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ） ｙ＝０．０７４Ｌｎ（ｘ）＋２．４６４
Ｒ２＝０．９７２
【００８１】
試験例２（安定性試験：ＨＰＬＣ法）
（ｉ）試験方法
メトロニダゾール（以下、ＭＴＺ）外用製剤（以下、ＭＴＺ外用製剤）、並びに、メトロニダゾール及びリドカイン（以下Ｌｉｄ）外用製剤（以下、ＭＴＺ−Ｌｉｄ外用製剤）の安定性は、４℃、２８℃及び４０℃に保存した製剤の調製直後（０日）、および１日後、１４日後、３０日後、６０日後の外観変化を観察するとともに、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）を用いてＭＴＺ外用製剤中のＭＴＺ及びＭＴＺ−Ｌｉｄ外用製剤中のＭＴＺ及びＬｉｄの濃度を測定して評価した。
【００８２】
測定用サンプルの調製は、前記製造例１〜４、並びに比較製造例１及び２を各３０ｍｇ正確に秤り、内標準物質としてラニチジン（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ社、米国）２００μｇを含むメタノール：水（１：１）混液を加え、全量を１０ｍＬとし、５分間超音波をかけて均一にさせた。得られた溶液をＤＩＳＭＩＣ（登録商標）−３ＪＰ（φ０．５μｍ）（アドバンテック東洋株式会社）で濾過し、この溶液の２０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＭＴＺ及びＬｉｄの濃度は、内標準物質とのピーク面積比から得られた検量線を用いて、５回の平均から算出した。
【００８３】
ＨＰＬＣの装置には、ポンプＨＩＴＡＣＨＩ Ｌ−７１００（日立製作所）、 検出器ＨＩＴＡＣＨ Ｌ−７４２０（日立製作所）（ＵＶ波長３２４ｎｍ）、カラムオーブンＳｈｉｍａｄｚｕ ＣＴＯ−１０ＡＳ（島津製作所）（カラム温度３０℃）の組み合わせを用いて行なった。カラムは、ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．,５μｍ)（東ソー）を、試料注入器はＨａｍｉｌｔｏｎ Ｓｙｒｉｎｇｅ ＭＩＣＲＯＬＩＴＥＲ ＃７０５（ハミルトン社、米国）を、また移動相には、アセトニトリル：０．１Ｍ リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）緩衝液(ｐＨ＝４）（１：９）を用い、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。
（ｉｉ）試験結果
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）の外観は、恒温条件（４０℃）、室温条件（２８℃）ともに６０日間あまり変化がなかった。
【００８４】
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）の外観は、室温条件（２８℃）では６０日間あまり変化がなかった。恒温条件（４０℃）で保存すると１４日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
【００８５】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）の外観は、室温条件（２８℃）及び恒温条件（４０℃）では６０日間変化がなかった。
【００８６】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）の外観は、室温条件（２８℃）及び恒温条件（４０℃）では６０日間変化がなかった。
【００８７】
製造例４（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−６０Ｌ＋９０Ｌ）の外観は、恒温条件（４０℃）、室温条件（２８℃）ともに６０日間あまり変化がなかった。
【００８８】
比較製造例２（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−Ｏｉｎｔ）の外観は、恒温条件（４０℃）、室温条件（２８℃）ともに６０日間あまり変化がなかった。
【００８９】
さらに、安定性試験は、恒温条件（４０℃）及び室温条件（２８℃）で保存した製造例及び比較製造例のＭＴＺ濃度及びＬｉｄ濃度を、ＨＰＬＣで測定し、その経時的変化をみた。
【００９０】
製造例１（ＭＴＺ−６０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９１】
製造例２（ＭＴＺ−９０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９２】
製造例３（ＭＴＺ−６０Ｌ＋９０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９３】
比較製造例１（ＭＴＺ−Ｏｉｎｔ）は、調製から６０日までＭＴＺの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９４】
製造例４（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−６０Ｌ＋９０Ｌ）は、調製から６０日までＭＴＺ及びＬｉｄの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９５】
比較製造例２（ＭＴＺ−Ｌｉｄ−Ｏｉｎｔ）は、調製から６０日までＭＴＺ及びＬｉｄの濃度にほとんど変化がみられなかった。
【００９６】
試験例３（官能試験）
（ｉ）試験方法
ゲル基剤として粘性と流動性の異なるサンジェロース６０Ｌ及びサンジェロース９０Ｌを用いて以下の５種類のＭＴＺ−サンジェロースゲル（ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌ）サンプルを作成し、看護師による使用感の評価によってＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌの処方を決定した。
（ａ）ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプルの調製
サンジェロース濃度、混合比の異なるＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプル（ａ）〜（ｅ）の以下の５種類の製剤を調製した。
【００９７】
【表１】
【００９８】
（ｂ）看護師によるＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプル製剤の使用感評価
癌性皮膚潰瘍を伴う乳癌患者のケアに携わってきた看護師７名（実務経験１０年以上）に対し、ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌサンプル（ａ）〜（ｅ）５種類のゲル製剤に、基剤としてＣＶＰ（カルボキシビニルポリマー）を用いたＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌを加えた６種類を対象製剤として製剤の使用感評価を行なった。評価は、“患者にとって使いやすい製剤”と感じる製剤に６点、順に５、４、３、２、１と点数化し評価値とし、７名の看護師の平均値を算出し評価した。
【００９９】
（ｉｉ）試験結果
看護師による使用感の評価の結果、被験者である看護師が“患者にとって使いやすい製剤”と感じた製剤を平均評価値の高い順にならべると（ｄ）＞（ｅ）＞ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌ＞（ｂ）＝（ｃ）＞（ａ）であった
【０１００】
【表２】
【０１０１】
以上より（ｄ）の処方、つまりサンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたものＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌの処方が特に好ましいことが明らかとなった。
【０１０２】
試験例４（稠度及び展延性の比較）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌ（前項試験例３において決定した処方（ｄ））について、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌとの比較試験を行った。
（ａ）稠度（針入度）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、サンジェロース６０Ｌ及びサンジェロース９０Ｌと同様に、ゲル調製直後（０日）における稠度を測定した結果は、４００×１０−１ｍｍ以上であった。
【０１０３】
一方、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌ調製直後（０日）における稠度を測定した結果は、３３０×１０−１ｍｍであり、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたものＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌ（前項試験例３において決定した処方のゲル）の方が、稠度が大きく、やわらかい製剤であることが明らかになった．
（ｂ）展延性
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、ｙ＝０．２８４４Ｌｎ（ｘ）＋２．９６６３、Ｒ２＝０．９７５５となり、傾きは６０Ｌと９０Ｌの間に位置するものであった。
【０１０４】
一方、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌはｙ＝０．１２８７Ｌｎ（ｘ）＋３．１３０１、Ｒ２＝０．９８８７となり、決定した処方のゲルの方が、傾きが大きく、延びがよい製剤であることが明らかになった。
【０１０５】
試験例５（安定性試験：ＨＰＬＣ法）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは室温条件（２８℃）では、サンジェロース６０Ｌ及びサンジェロース９０Ｌ同様に６０日間あまり変化がなかった。恒温条件（４０℃）で保存するとサンジェロース９０Ｌ同様に、１４日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
【０１０６】
一方、ＣＶＰゲルは，決定した処方同様に室温条件（２８℃）では６０日間あまり変化がなかった。恒温条件（４０℃）で保存すると３０日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
【０１０７】
試験例６（薬物浸透性）
（ｉ）試験方法
Ｆｒａｎｚ型拡散セル（透過面積：３．１ｃｍ２）を用い、乳酸リンゲル液をレセプター相、セルロース膜を隔膜として、ドナー側の膜上に約０．３１ｇのゲル剤を塗布したときに、経時的にレセプター相に放出される薬物量を下記に示す方法で測定した（ｎ＝５）。メトロニダゾール含量測定法は安定性ＨＰＬＣと同一条件である。
（ｉｉ）試験結果
０．５、１、１．５、２、３、４及び８時間後のＭＴＺの累積浸透率は、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌでは、それぞれ、２５．９、４２．２、５６．３、６６．５、７６．１、８２．８、８８．８、及び８９．７％であった。
【０１０８】
０．５、１、１．５、２、３、４及び８時間後のＭＴＺの累積浸透率は、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌでは、それぞれ、４２．０、７０．４、８２．６、９１．６、９５．４、９７．０、９７．４、及び９７．６ %であった。８時間後までの各測定時間において、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌに比べ大きい値を示した。
【０１０９】
この結果より、ＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌは、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌに比べ、薬物浸透性に優れることが分かった。
【０１１０】
試験例７（保形性）
（ｉ）試験方法
生理食塩水に溶かした１％アガロースを内径４７ｍｍの１００ｍＬビーカーに流し込み、１５ｇのアガロースゲルを調製した。アガロースゲルに、パラフィルムにサンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌを展延し、薬剤面を下にしてアガロースゲルの上にのせた。２３℃で１時間放置したあと、サンプルを取り除き、ゲルの保形成を確認した。
（ｉｉ）試験結果
比較には、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌを使用した。
【０１１１】
ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌは、１時間後液状化（流動性有り）しており、ゲルを保持していない。
【０１１２】
それに対し、サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌを用いたゲルはＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌに認められる液状化現象はなく、イニシャル時と同等のゲルを保持していた。
【０１１３】
この結果より、ＭＴＺ−ＣＶＰ・Ｇｅｌは患部の上でゲルが液状化し患部に付着、患部を覆ったガーゼを剥がす際、剥がれにくく、痛みを伴うといった問題点を有していたが、患部の上でゲルを保持するＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌを使用することで、患部を覆ったガーゼが患部に付着することなく、痛みを伴わずにガーゼを剥がすことが可能となった。
【０１１４】
試験例８（調製時間）
サンジェロースの混合比がサンジェロース６０Ｌとサンジェロース９０Ｌを１：３としたＭＴＺ−ＳＷ・Ｇｅｌの調製時間は３０分であり、ＣＶＰの調製時間１２０分と比べ１／４に短縮された。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感のよいという優れた特性を有する。また、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から容易に剥離することができるという優れた特性も有する。
【０１１６】
従って、本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、患部から発する悪臭を軽減でき、かつ、使用後に患部から容易に剥離することができ、患者の精神的苦痛を和らげることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項２】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、下記一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
ｎは１００〜１００，０００の整数、ｋは０又は１の整数、ｍは１〜１０の整数、
ｊは６〜２６の整数を示す。］
で表されるものであって、
該炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を必ず含むものである、
請求項１に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項３】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１又は２に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項４】
更に、イミダゾール系抗菌剤を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項５】
前記イミダゾール系抗菌剤が下記一般式（２）
【化２】
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物である請求項４に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項６】
前記イミダゾール系抗菌剤がメトロニダゾールである請求項４又は５に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項７】
更に、リドカインを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項８】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量が、０．２〜３．０質量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項９】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％である、
請求項４〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１０】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
請求項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１１】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
請求項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１２】
前記ゲル状基剤に、プロピレングリコールを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１３】
皮膚潰瘍が、がん性皮膚潰瘍である、請求項１〜１２のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１】
炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項２】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、下記一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
基：−[ＣＨ２ＣＨ２−ｋ（ＣＨ３）ｋＯ]ｍＨ、又は
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１である。
ｎは１００〜１００，０００の整数、ｋは０又は１の整数、ｍは１〜１０の整数、
ｊは６〜２６の整数を示す。］
で表されるものであって、
該炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基：−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣｊＨ２ｊ＋１を必ず含むものである、
請求項１に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項３】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１又は２に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項４】
更に、イミダゾール系抗菌剤を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項５】
前記イミダゾール系抗菌剤が下記一般式（２）
【化２】
［式中、Ｒ４及びＲ５は同一または異なって、置換基を有していてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物である請求項４に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項６】
前記イミダゾール系抗菌剤がメトロニダゾールである請求項４又は５に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項７】
更に、リドカインを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項８】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量が、０．２〜３．０質量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項９】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％である、
請求項４〜７のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１０】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
請求項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１１】
前記炭素数６〜２６のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、０．２〜３．０質量％であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、０．１〜５．０質量％であり、
前記リドカインの含有量が、０．０５〜２．０質量％である、
請求項７に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１２】
前記ゲル状基剤に、プロピレングリコールを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【請求項１３】
皮膚潰瘍が、がん性皮膚潰瘍である、請求項１〜１２のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
【公開番号】特開２０１２−１０６９７０（Ｐ２０１２−１０６９７０Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５８８９７（Ｐ２０１０−２５８８９７）
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【出願人】（５９１１９５５９２）大同化成工業株式会社 (19)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１９日（２０１０．１１．１９）
【出願人】（５９１１９５５９２）大同化成工業株式会社 (19)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]