皮膚科学における局所適用用水中油型エマルション
本発明は、エマルションの内相に高割合の油性相を有し、脂っぽい感覚の欠点を有さずに軟膏の閉塞特性と皮膚軟化特性を共にもたらし、同時に組成物中に存在する生物学的活性剤の治療特性を促進する、水中油型エマルションの形態の新規な局所用組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エマルションの内相に高割合の油性相を有し、脂っぽい感覚の欠点を有さずに軟膏の閉塞特性と皮膚軟化特性を共にもたらし、同時に組成物中に存在する生物学的活性剤の治療特性を促進する、水中油型エマルションの形態の新規な局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚が乾燥して剥離する病理を標的化するために、軟膏の使用が広く好ましいものである。実際に軟膏は、皮膚軟化を提供して剥離を制限する脂肪物質から主になる。しかしながらこの生薬形態は、その性質のため、脂っぽくべとつく感覚を有し、それ故患者の毎日の生活で不快感（好ましくない感覚、服に付着する油っぽいシミ等）を有するという欠点を有する。これらの軟膏の大多数は、高いパーセンテージのワセリンに基づいている。
【０００３】
特許出願EP-A1-0 069 423は、例えば６０から７０重量％を脂肪相が占める、皮膚に対する局所適用用の組成物を記載している。
【０００４】
更に、脂っぽい感覚を有さない、広げるのが非常に用意である等の利点を与える連続水性相を含むエマルションが既知である。しかしながら、そのようなエマルションの皮膚軟化特性はしばしば非常に不十分であり、不満足でさえある。
【特許文献１】特許出願EP-A1-0 069 423
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、軟膏の利点（閉塞性、皮膚軟化性）と、連続水性相のエマルションの利点（脂っぽくない感覚、化粧品的な許容可能性、広げることの容易性、残余物がないこと）の両者を有し、同時にこれら二つのタイプの製剤に関連する欠点を避ける組成物に対する必要性が存在する。
【０００６】
更に、有効性に関しては、これらの組成物は、この新規な生薬形態における有効性を保証するため、生物学的活性剤の治療特性を促進すべきである。
【０００７】
有利には、それらがコルチコステロイドクラスの少なくとも一つの治療剤を含む場合、これらの組成物は、特にコルチコステロイドに基づく局所用組成物について、市場における主要な製品の有する血管収縮に関する生体同等性を有するべきである。
【０００８】
ここで本発明者らは、油中水型エマルションで一般的に遭遇する割合に対応する、非常に高い割合の脂肪相を含む水中油型エマルションを発見した。
【０００９】
一つ以上の浸透促進剤と組み合わせた、水中油型の非イオン性乳化システムを使用することによって、リポクリームとも称されるこの新規なエマルションを得ることが可能であった。
【００１０】
水中油型の非イオン性乳化システムを使用する前記エマルションは、その非常に実質的な内部脂肪相にも関わらず、エマルションの配向を変化させないことが可能である。
【００１１】
従って、本発明に係る連続水性相を含むエマルションは、脂っぽくない感覚を有すると同時に、高いパーセンテージの脂肪相によって与えられる満足な皮膚軟化能力を与えるという利点を有する。
【００１２】
全く驚くべきことに、この新規な製剤は、高濃度のワセリンを有する軟膏の場合に期待されるものと同等の治療活性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かくして本発明は、先ず第一に、少なくとも一つの治療剤を含み、更に
ａ）２５から６０重量％の脂肪相；
ｂ）１から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ）１から３０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；及び
ｄ）５から５０重量％の水
を含む、局所適用用の水中油型エマルションに関する。
【００１４】
有利には本発明に係るエマルションは、３５から５０重量％の脂肪相の量を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の目的のため、用語「脂肪相」は、単独のまたは二つ以上の混合物の、皮膚軟化剤、ワックス、及び脂肪アルコールから選択される一つ以上の化合物を意味するように企図される。
【００１６】
皮膚軟化剤は有利には、本発明において標的とされる製剤のための一般的に使用され、当業者に周知である皮膚軟化剤であろう。非制限的な例として、植物オイル、例えば綿実オイルまたはスィートアーモンドオイル；エステル、例えばイソプロピルパルミテート及びイソプロピルミリステート；鉱物オイル、例えば軽鉱物オイル、揮発性または不揮発性シリコーンオイル、例えばジメチコーン及びシクロメチコーン；並びにワセリンが挙げられる。
【００１７】
本発明に係るエマルションの脂肪相の成分として使用されて良いワックスは、当該技術分野で当業者により一般的に使用されるワックスであり、純粋に説明のために、ビーズワックス、カルナウバワックス、オゾケライト、パラフィン、及びジメチコノールベヘネートが挙げられる。同様に脂肪相は、当業者に既知の一つ以上の脂肪アルコールを含んでも良く、この点で特に非制限的な態様で、セチルアルコール及びステアリルアルコールが挙げられる。
【００１８】
脂肪相は好ましくは、以下の成分：イソプロピルパルミテート、鉱物オイル、ワセリン、ジメチコーンの一つ以上を含むであろう。
【００１９】
本発明によれば、脂肪相は、非イオン性乳化システムによって乳化される。
【００２０】
界面活性剤は、その親水性と親油性の二重極性のため、両親媒性分子として記載されている。これらの分子の構造は、それらを特徴付けすることが可能である：親水性-親油性バランス（ＨＬＢ）は、親油性部分に対する親水性部分の比である。高いＨＬＢは、親水性分画が優勢であることを示し、逆に低いＨＬＢは、親油性部分が優勢であることを示す。たとえば約１０より大きいＨＬＢ値は、親水性界面活性剤に対応する。
【００２１】
界面活性剤は、その構造によって、一般用語「イオン性」（アニオン性、カチオン性、両性）または「非イオン性」に分類できる。非イオン性界面活性剤は、水中でイオンに解離せず、それ故ｐＨの変化に感受性ではない界面活性剤である。
【００２２】
非イオン性界面活性剤は、本発明の主題である水中油型エマルションの調製のために特に適している。かくして、本発明のエマルションの成分である乳化システムは、優勢な親水性分画を有する、即ち約１０より大きい高いＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含む。高いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤の例としては、ソルビタンエステル、例えばＰＯＥ（２０）、"Tween 80"（ＨＬＢ＝１５）の名称で市販されているソルビタンモノオレエート；"Tween 60"（ＨＬＢ＝１４．９）の名称で市販されているＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート；脂肪アルコールエーテル、例えばＰＯＥ（２１）ステアリルエーテル（ＨＬＢ＝１５．５）、またはCognis社により"Eumulgin B2"の名称で市販されているセテアレス２０（１５．５のＨＬＢ）が挙げられる。
【００２３】
好ましくは、前記高いＨＬＢの非イオン性界面活性剤は、１０から１８の間のＨＬＢを有する。
【００２４】
低いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤の例として、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノステアレート（Unichema社によりSpan 60の名称で市販されている）、グリセロールエステル（Cognis社によりCutina GMSVPHの名称で市販されている）、例えばグリセリルモノステアレート（Cognis社製のCutina GMS）、及び低いＨＬＢのスクロースエステル、例えばスクロースジステアレートが挙げられる。
【００２５】
好ましくは、低いＨＬＢを有する前記非イオン性界面活性剤は、１０未満のＨＬＢを有する。
【００２６】
非イオン性界面活性剤は、本発明のエマルションを作製する乳化システムを形成するために、単独でまたはそれらの二つ以上の混合物として使用できる。
【００２７】
一つ以上の「高いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤」／「低いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤」の組み合わせは、乳化システムとして好ましくは使用されるであろう；それは特に、約１０より大きいＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤と、約１０未満のＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤とを含む非イオン性乳化システムであって良い。
【００２８】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、乳化システムは、グリセリルモノステアレート／セテアレス２０の界面活性剤の組み合わせからなる。
【００２９】
前述の界面活性剤の組み合わせの使用は、界面皮膜を剛性にし、従ってエマルションの安定性を実質的に増大するという利点を与える。
【００３０】
前述の組み合わせを形成する二つの界面活性剤のそれぞれの割合は、使用される脂肪相に必要とされるＨＬＢを形成することによって最も一般的に決定される。
【００３１】
脂肪物質、または脂肪物質の混合物の最適な乳化のための探索は、必要とされるＨＬＢの事前の決定を含む。実際に、各脂肪物質は、定義された必要とされるＨＬＢを有する。それ故、全ての場合で同じ乳化剤と共に作用することはできない。脂肪物質によって必要とされるＨＬＢは、考慮される脂肪物質でもっとも安定なエマルションを提供するであろう乳化剤または乳化剤の組み合わせのＨＬＢの値に対応する。
【００３２】
たった今記載された乳化システムに加えて、本発明のエマルションは、組成物の全重量に対して１から３０重量％、好ましくは５から２５重量％、より好ましくは１５から２０重量％の範囲の好ましい濃度で、一つ以上の浸透促進剤を含む。
【００３３】
浸透促進剤は一般的に、使用されるパーセンテージで治療剤を可溶化せず、各種の成分に有害である発熱反応を引き起こさず、前記治療剤の良好な分散を補助し、消泡特性を有さなければならない。浸透促進剤としては、当業者に既知のものから選択される化合物、例えばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、Transcutol(登録商標)（エトキシジグリコール）、プロピレングリコールジペラルゴネート、ラウログリコール、ウレア、アセトン、またはオレイン酸の使用が好ましくは挙げられるが、このリストは制限的なものではない。
【００３４】
もちろん浸透促進剤は、それら二つ以上の混合物として製剤化できる。
【００３５】
浸透促進剤は好ましくは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びプロピレングリコールジペラルゴネートから選択される。より好ましくは、浸透促進剤はプロピレングリコールである。
【００３６】
浸透促進剤の性質は、本発明のエマルションに含まれる治療剤の性質に依存するであろうと解されるべきである。
【００３７】
本発明に係るエマルションの水性相は、純粋であってもなくとも良く、脱鉱されていてもなくとも良い水、特に花の水、例えばヤグルマソウ水、または天然鉱水若しくは湧水、例えばVittel水、Vichy basin由来の水、d'Uriage水、Roche-Posay水、Bourboule水、d'Enghien-les-Bains水、Saint Gervais-les-Bains水、Neris-les-Bains水、d'Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizieres水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Eaux Bonnes水、Rochefort水、Saint Christau水、Fumades水、Tercis-les-Bains水、d'Avene水、,またはd'Aix les Bains水を含む。
【００３８】
かくして、脂肪相、乳化システム、浸透促進剤、及び治療剤に加えて、本発明に係るエマルションは、５から５０重量％、有利にはエマルションの約３０重量％の実質的な量の水を含む。
【００３９】
好ましい特徴点によれば、本発明の水中油型エマルションは、皮膚疾患の治療及び／または予防にとりわけ適している。従って前記エマルションに含まれる治療剤は、好ましくはこのタイプの疾患の治療及び／または予防において治療上活性である化合物であろう。
【００４０】
本発明のエマルションは、すでに既知である市販されているコルチコステロイドクラスの治療剤の皮膚への局所適用に特に有効であることが見出されている。
【００４１】
非制限的な例として、コルチコステロイドクラスの治療剤は、クロベタゾール、１７−プロピオネート、デソニド、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン一水和物、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸フルチカゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、メタゾンフロエート、プロピオン酸ハロベタゾール、デソキシメタゾン、酪酸クロベタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニソロン、ミコナゾール、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニソロン、フルオメトロン、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、アクラゾン、１７,２１−ジプロピオン酸デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、またはこれらの混合物から選択されるであろう。
【００４２】
コルチコステロイドクラスの治療剤は好ましくは、１７−プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、及び吉草酸ベタメタゾンから選択され、１７−ジプロピオン酸クロベタゾールが好ましい治療剤である。
【００４３】
もちろん本発明の目的は、これらのコルチコステロイドのみに制限されるべきではなく、多くの他の治療剤及び他の治療応用が、水中油型エマルションによる局所適用の文脈で考慮できる。
【００４４】
かくして本発明のエマルションはまた、ビタミンＤ及びその類似体の皮膚に対する局所適用用製剤のために使用できる。
【００４５】
ビタミンＤ類似体の非制限的な例として、エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシポトリオール、カルシトリオール、コレカルシフェロール、タカルシトール、６−（３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルセラニル）ニコチン酸、４−［６−エチル−４’−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−２'−プロピルビフェニル−３−イルオキシメチル］−２−ヒドロキシメチルフェニル｝メタノール、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
本発明のエマルションはまた、レチノイドの皮膚に対する局所適用用製剤のために使用されて良い。
【００４７】
用語「レチノイド」は、ＲＡＲ及び／またはＲＸＲレセプターに結合するいずれかの化合物を意味するように企図される。
【００４８】
好ましくはレチノイドは、特許出願EP 0 199 636に記載されたようなベンゾナフタレンレチノイドのファミリーから選択される化合物である。特に、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、並びにその前駆体及び／または誘導体が好ましいであろう。トレチノイン及びイソトレチノインもまた使用されて良い。
【００４９】
用語「レチノイド前駆体」は、レチノイドの迅速なまたは基質たる生物学的前駆体、及びレチノイドの化学的前駆体を意味するように企図される。
【００５０】
用語「レチノイド誘導体」は、レチノイドの代謝誘導体と、レチノイドの化学的誘導体の両者を意味するように企図される。
【００５１】
他のレチノイドは、以下の特許または特許出願：US 4,666,941、US 4,581,380、EP 0 210 929、EP 0 232 199、EP 0 260 162、EP 0 292 348、EP 0 325 540、EP 0 359 621、EP 0 409 728、EP 0 409 740、EP 0 552 282、EP 0 584 191、EP 0 514 264、EP 0 514 269、EP 0 661 260、EP 0 661 258、EP 0 658 553、EP 0 679 628、EP 0 679 631、EP 0 679 630、EP 0 708 100、EP 0 709 382、EP 0 722 928、EP 0 728 739、EP 0 732 328、EP 0 740 937、EP 0 776 885、EP 0 776 881、EP 0 823 903、EP 0 832 057、EP 0 832 081、EP 0 816 352、EP 0 826 657、EP 0 874 626、EP 0 934 295、EP 0 915 823、EP 0 882 033、EP 0 850 909、EP 0 879 814、EP 0 952 974、EP 0 905 118、EP 0 947 496、WO 98/56783、WO 99/10322、WO 99/50239、及びWO 99/65872に記載されたものから選択できる。
【００５２】
別の特徴点によれば、本発明の水中油型エマルションは、上述の各種のカテゴリーから選択される各種の治療剤の組み合わせで調製されても良い。
【００５３】
本発明の主たる目的の一つは、表皮を介した浸透の特性に関する脂肪クリームの利点と、使用する際の快適性と容易性に観点から、及び製剤の安定性の観点から得られる水性エマルションの利点とを有する、局所適用用のシステムを提供することである。
【００５４】
ここに記載され、本発明の主題であるエマルションは、化粧品または製薬の分野で一般的に使用されるいずれかの添加剤、例えば金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、サンスクリーン剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、染料、一般的な無機または有機の酸または塩基、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、例えばＤＨＡ、ゲル化剤、及びアラントインのような皮膚を滑らかにして保護する試薬を含んでも良い。
【００５５】
もちろん当業者はこのまたはこれらの考えうる更なる化合物及び／またはその量を選択するのに注意を払い、本発明に係るエマルションの有利な特性が損なわれない、または実質的に損なわれないようにするであろう。
【００５６】
純粋に説明のために、金属イオン封鎖剤の例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその誘導体または塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、及び酒石酸、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
防腐剤の例として、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニルウレア、及びパラベン、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
抗酸化剤としては非制限的な例として、アスコルビン酸及びその塩、トコフェロール、及び亜流酸塩、例えばメタ亜硫酸水素ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニゾール、ブチルヒドロキシトルエン、及びプロピルガレートが挙げられる。
【００５９】
好ましくは抗酸化剤は、ＤＬ−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ブチルヒドロキシトルエン、及びプロピルガレートから選択される。
【００６０】
湿潤剤の例として、グリセロール及びソルビトールが挙げられ、ｐＨ緩衝剤として、クエン酸及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００６１】
本発明に係るエマルションは、添加剤として、ゲル化剤のカテゴリーに入る、即ち前記エマルションの各種の成分を懸濁状態に維持するのに十分な粘度を前記エマルションに与えることが可能な一つ以上の化合物を含んでも良い。
【００６２】
これらのゲル化剤は、一般的に使用されているゲル化剤から有利には選択されて良く、特に非制限的な例として、カーボマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアゴム、キサンタンゴム、ヘクトライト、ペクチン、マグネシウムアルミニウムシリケート、ポリアクリルアミドファミリーのゲル化剤、例えばSeppic社によりSimulgel(登録商標)600の名称で市販されているナトリウムアクリロイルジメチルタウレート／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０コポリマーブレンド、例えばSeppic社によりSepigel(登録商標)305の名称で市販されているもののようなポリアクリルアミド／Ｃ１３−１４イソパラフィン／ラウレス−７混合物、疎水性鎖に結合したアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn(登録商標)44の名称で市販されているＰＥＧ−１５０／デシル／ＳＭＤＩコポリマー（プロピレングリコール（３９％）と水（２６％）との混合物中に３５重量％で、１５０または１８０モルのエチレンオキシドを含む少なくとも一つのポリエチレングリコール、デシルアルコール、及びメチレンビス（４−シクロヘキシルイソシアネート）（ＳＭＤＩ）をエレメントとして含む重縮合物）、変性デンプンのファミリー、例えばStructure Solanace(登録商標)の名称で市販されている変性ジャガイモデンプン、またはこれらの二つ以上の混合物から選択される。
【００６３】
好ましいゲル化剤は、キサンタンゴム、マグネシウムアルミニウムシリケート(Vanderbilt社製のVeegum K)、マグネシウムアルミニウムシリケート／アルミニウム／二酸化チタン(Vanderbilt社製のVeegum ULTRA)、またはそれらの混合物である。
【００６４】
好ましい実施態様によれば、本発明の水中油型エマルションは、
ａ．３５から４５重量％の脂肪相；
ｂ．５から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ．１５から２０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；
ｄ．０．０１から０．５重量％の少なくとも一つの治療剤；
ｅ．５から５０重量％の水；及び
ｆ．好ましくは０．２から２５重量％の間の添加剤
を含む。
【００６５】
別の特徴点によれば、本発明は、
ａ．水中に攪拌しながら、６０℃から９５℃の間の温度で、少なくとも一つの浸透促進剤と任意の添加剤とを、均一な水性相が得られるまで溶解及び／または分散する工程；
ｂ．乳化剤の組み合わせが溶解しており、６０℃から９５℃の間の温度に予備加熱されている脂肪相へ、前記水性相を攪拌しながら取り込ませる工程；及び
ｃ．４０℃未満の温度で攪拌しながら、適当な溶媒に任意に事前溶解した治療剤を取り込ませる工程
を含むことを特徴とする、前述の水中油型エマルションの調製方法に関する。
【００６６】
用語「適当な溶媒」は、治療剤を可溶化できる、及び／または治療剤を溶解できるいずれかの溶媒を意味するように企図され、治療剤が固体形態の場合に、脂肪相／水性相エマルション内に完全に取り込ますことができるようにするものである。
【００６７】
また別の特徴点によれば、本発明は、ここでの開示で定義した少なくとも一つの水中油型エマルションを含む、皮膚、外皮、または粘膜への局所適用と適合的な、生理学的に許容可能な生薬製剤に関する。一つの実施態様によれば、生薬形態は水中油型エマルションそのままである。
【００６８】
本発明はまた、特に皮膚科学的疾患の予防及び／または治療のための使用に関する、コルチコステロイドクラスに属する少なくとも一つの治療剤の、皮膚、外被、または粘膜への適用のための、前記記載のエマルションまたは前述の製剤の使用に関する。
【００６９】
前記治療剤は、特に以下の治療分野に適している：
１）分化及び増殖に関連する角質化疾患に結び付く皮膚科学的疾患の治療、特に一般ざ瘡、面皰壊死タイプのざ瘡、多型的ざ瘡、ざ瘡酒さ、小節性ざ瘡、凝塊形成ざ瘡、壮年性ざ瘡、二次的ざ瘡、例えば日光ざ瘡、医薬性ざ瘡、または職業性ざ瘡の治療；
２）他のタイプの角質化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗形態状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、白斑形態状態、皮膚性または粘膜性（頬内）苔癬の治療；
３）細胞増殖疾患を伴うまたは伴わない、炎症性免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚科学的疾患の治療、特に皮膚、粘膜、または爪に関わらずあらゆる形態の乾癬、乾癬性リューマチ、または皮膚アトピー、例えば湿疹、または呼吸器アトピー、または歯肉肥大の治療；
４）良性であれ悪性であれ、ウイルス起源であれ非ウイルス起源であれ、いずれかの皮膚または表皮増殖、例えば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、及びゆうぜい状表皮発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、Ｔリンパ腫、紫外線照射によって誘導されても良い増殖、及び特に基底または棘状細胞性上皮腫、及び角化棘細胞腫のようないずれかの前皮膚性皮膚疾患の治療；
５）免疫皮膚病、例えばエリテマトーデス、水疱性免疫疾患、及びコラーゲン疾患、例えば強皮症といった他の皮膚科学的疾患の治療；
６）免疫学的成分を有する皮膚科学的または一般的疾患の治療；
７）紫外線照射に対する曝露による皮膚疾患の治療、光誘導性であれ年齢性であれ皮膚老化の修復または解消、または光線性角化症および脱色の減少、あるいは年齢性または化学線性老化に関連するいずれかの疾患、乾皮症の治療；
８）ざ瘡性脂漏過剰、単純脂漏症、または脂漏性皮膚病のような皮脂機能の疾患の解消；
９）瘢痕形成疾患の予防または治療、あるいは妊娠線の予防または修復；
１０）脱色性疾患、色素過剰症、黒皮症、色素低下症、または白斑の治療；
１１）各種の起源の脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症の予防または治療。
【００７０】
標的とされる皮膚科学的疾患としては、本発明の水中油型エマルションは、皮膚、粘膜、または爪であれ、全ての形態の乾癬の予防及び治療に完全に適していることが見出される。
【００７１】
本発明は、いずれかの制限を導くものではない以下の実施例によって説明されるが、その目的は、本発明の特に好ましい実施態様の実施を提供して説明することである。
【実施例】
【００７２】
実施例１：プロトコール
以下の実施例２、３、４、及び５に提示された製剤１、２、３、及び４を、以下に記載のプロトコールによって得た。
【００７３】
水中油型エマルションの調製
脂肪相を受容ビーカーに計量し、それを７８℃でウォーターバスに配置する。
【００７４】
水性相をビーカーに計量し、クエン酸を添加する。次いでクエン酸ナトリウムを激しく攪拌しながら分散する。
【００７５】
次いでゲル化剤を添加し、均一化の後、プロピレングリコールを添加し、混合物をRayneri混合で７８℃に加熱する。
【００７６】
次いで温かい脂肪相をRayneriミキサーで攪拌する。水性相を攪拌しながら（１０００ｒｐｍ）脂肪相に注ぎ、７８℃で１０分間加熱する。混合物を加熱することなく攪拌し続ける（１０００ｒｐｍ）。
【００７７】
この時間の間、治療剤を機械的に攪拌しながらビーカーでプロピレングリコールに完全な溶解が得られる添加することによって調製する。この活性相を４０℃未満でエマルションに取り込ませる。
【００７８】
実施例２−製剤１
【表１】
【００７９】
実施例３−製剤２
【表２】
【００８０】
実施例４−製剤３
【表３】
【００８１】
製剤３の物理的安定性
環境温度（Ｔａ）で、巨視的観察は、製品の物理的完全性を保証することが可能であり、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないこと、及びエマルションの小滴のサイズが有意に変化しないことを確認することが可能である。４℃で、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。４５℃で、巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。結果は以下の表に示されている：
【００８２】
【表４】
【００８３】
流動学的データ
SVDIN測定センサーを備えたHaake(登録商標)VT500流動計を使用する。経時的に剪断速度を変更し、ストレスを測定することによって、２５℃でレオグラムを生産した。用語「流動閾値」（ｔａｕ０）は、ファンデルワールスタイプの凝集力を解消し、流動をもたらすのに必要な力（最小剪断ストレス）を意味するように企図される。流動閾値は、４ｓ−１の剪断速度で見出された値に関する。
【００８４】
化学的安定性
化学的安定性は、環境温度（Ｔａ）及び４５℃での活性剤と防腐剤のＨＰＬＣによるアッセイである。データは以下の表に示されている：
【００８５】
プロピオン酸クロベタゾール
【表５】
【００８６】
メチルパラベン
【表６】
【００８７】
プロピルパラベン
【表７】
【００８８】
実施例５−製剤４
【表８】
【００８９】
確立された特性指摘による実施例５に関する製剤の物理的及び化学的安定性：
【００９０】
【表９】
【００９１】
実施例６：治療剤としてビタミンＤ類似体で調製された製剤
【００９２】
【表１０】
【００９３】
この製剤は、本発明の主題に従っている：治療剤の再結晶化は４℃で３ヵ月後に観察されなかった。
【００９４】
実施例７：エマルションの血管収縮効果の評価
実施例３、４、及び５の製剤２、３、及び４と、比較として市販品のTemovate(登録商標)Cream及びTemovate(登録商標)Emollient Creamを使用して、評価試験を実施する。この研究は、それぞれ１８から７０歳の７人の正常な男性または女性被験者で実施した。
【００９５】
方法体系
この研究は、二日間にわたり実施する。三種の製剤と二種の参照製品を各ボランティアに適用した。製品を受けていない領域はコントロール領域として機能した。各ボランティアと研究された各領域（前腕当たり３の領域）について、以下の評価を実施した：
−血管収縮についての基底の臨床兆候と基底の比色分析測定
−処理された各領域に対する製品の適用（１．５ｃｍ２の領域、１０μｌの製品／領域）と、過剰な４時間後の除去；
−過剰量の除去の後４時間と２０時間、即ちＤ０Ｔ８及びＤ１Ｔ２４での血管収縮の臨床兆候と比色分析測定。
【００９６】
評価指標
主たる指標：０から４のスケールによる血管収縮の臨床評価
二次的指標：比色分析：ａ★及びＬ★の生体物理的測定
【００９７】
統計的分析
得られた変数を分散の分析に供し、各製剤を非処理部位と、各測定時間での参考製品と比較した。
【００９８】
結果
試験した全ての製品は、過剰量の除去後４時間で最大の白色化を示す。二種類の参考製品と試験した三種の製剤は、異なる白色速度を有した。
【００９９】
Temovate(登録商標)Creamは、最も実質的な白色化を誘導することが観察される。統計的に、Temovate(登録商標)CreamについてのＡＵＣは、非処理領域及び実施例３の製剤２についてのＡＵＣとは、パラメーターａ★について有意に異なる。パラメーターＬ★については、Temovate(登録商標)CreamについてのＡＵＣは、Temovate(登録商標)Emollient Creamで試験したものを除いて、全ての他の試験領域についてのＡＵＣとは有意に異なる。
【０１００】
以下の３製品：Temovate(登録商標)Emollient Cream、実施例４製剤３、及び実施例３の製剤２は、互いに非常に類似することも観察される。これらの３製品についてのＡＵＣは、パラメーターａ★について非処理領域についてのＡＵＣとは全て有意に異なる。パラメーターＬ★については、実施例３の製剤についてのＡＵＣのみが、非処理領域とは異ならなかった。
【０１０１】
実施例３の製剤２についてのＡＵＣは、パラメーターａ★及びパラメーターＬ★の両者について最も小さいものであるようである。統計的に、後者についてのＡＵＣは、パラメーターａ★については非処理領域とな有意に異なるようであるが、パラメーターＬ★については異ならないようである。統計に関しては、スチューデントｔ検定を実施し、０．１未満の有意な閾値を有する。
【０１０２】
結論
それ故実施例３、４、及び５の製剤は、市販品の軟膏タイプの製品(Temovate(登録商標)Cream)と同等の血管収縮効果を示す。
【０１０３】
実施例８：エマルションの刺激効果の評価
試験の原理
この試験は、正常なボランティアにおける各種の刺激試験における製剤２と製剤３の刺激能力を評価することが可能である。
【０１０４】
この研究は、１８から５０歳の１２人の正常な被験者で実施した。
【０１０５】
以下のような各種の領域で処理を実施した：
・「肘のシワ」領域：１４日間に亘り毎日一度の適用；
・「ストリッピング」領域：７日間に亘り毎日一度の適用；
・「パッチ」領域：２０時間に亘り１階の単一の適用。
【０１０６】
方法体系
この研究は、各ボランティアについて１５日間に亘り実施した。適用を家で実施するＤ４、Ｄ８、Ｄ１６、Ｄ１１、及びＤ１２を除き、研究の全ての日数でボランティアは試験センターに来所した。各ボランティアについて、４×４ｃｍの３の領域を、前腕の内側表面に規定し、それは肘のシワの領域一つを含んだ。研究前に実施したランダム法によって、左側と右側に二種類の製剤を適用した。
・Ｚ１−Ｚ４（「肘のシワ」領域）：２ｍｇ／ｃｍ２の速度で１４日間に亘り製品の毎日の適用；
・Ｚ２−Ｚ５（「ストリッピング」領域）：Ｄ０でD-squameを使用して２０回のストリッピングを実施し、その後２ｍｇ／ｃｍ２の速度で７日間に亘り製品の毎日の適用；
・Ｚ３−Ｚ６（「パッチ」領域）：最小２０時間に亘り１２ｍｍの直径のアルミニウム吸盤(Finn Chambers(登録商標))における製品の単一の適用。
【０１０７】
結果
上記記載のように実施された試験は、本発明に係る実施例３及び４の製剤がいずれの刺激現象をも示さないことを示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エマルションの内相に高割合の油性相を有し、脂っぽい感覚の欠点を有さずに軟膏の閉塞特性と皮膚軟化特性を共にもたらし、同時に組成物中に存在する生物学的活性剤の治療特性を促進する、水中油型エマルションの形態の新規な局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚が乾燥して剥離する病理を標的化するために、軟膏の使用が広く好ましいものである。実際に軟膏は、皮膚軟化を提供して剥離を制限する脂肪物質から主になる。しかしながらこの生薬形態は、その性質のため、脂っぽくべとつく感覚を有し、それ故患者の毎日の生活で不快感（好ましくない感覚、服に付着する油っぽいシミ等）を有するという欠点を有する。これらの軟膏の大多数は、高いパーセンテージのワセリンに基づいている。
【０００３】
特許出願EP-A1-0 069 423は、例えば６０から７０重量％を脂肪相が占める、皮膚に対する局所適用用の組成物を記載している。
【０００４】
更に、脂っぽい感覚を有さない、広げるのが非常に用意である等の利点を与える連続水性相を含むエマルションが既知である。しかしながら、そのようなエマルションの皮膚軟化特性はしばしば非常に不十分であり、不満足でさえある。
【特許文献１】特許出願EP-A1-0 069 423
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、軟膏の利点（閉塞性、皮膚軟化性）と、連続水性相のエマルションの利点（脂っぽくない感覚、化粧品的な許容可能性、広げることの容易性、残余物がないこと）の両者を有し、同時にこれら二つのタイプの製剤に関連する欠点を避ける組成物に対する必要性が存在する。
【０００６】
更に、有効性に関しては、これらの組成物は、この新規な生薬形態における有効性を保証するため、生物学的活性剤の治療特性を促進すべきである。
【０００７】
有利には、それらがコルチコステロイドクラスの少なくとも一つの治療剤を含む場合、これらの組成物は、特にコルチコステロイドに基づく局所用組成物について、市場における主要な製品の有する血管収縮に関する生体同等性を有するべきである。
【０００８】
ここで本発明者らは、油中水型エマルションで一般的に遭遇する割合に対応する、非常に高い割合の脂肪相を含む水中油型エマルションを発見した。
【０００９】
一つ以上の浸透促進剤と組み合わせた、水中油型の非イオン性乳化システムを使用することによって、リポクリームとも称されるこの新規なエマルションを得ることが可能であった。
【００１０】
水中油型の非イオン性乳化システムを使用する前記エマルションは、その非常に実質的な内部脂肪相にも関わらず、エマルションの配向を変化させないことが可能である。
【００１１】
従って、本発明に係る連続水性相を含むエマルションは、脂っぽくない感覚を有すると同時に、高いパーセンテージの脂肪相によって与えられる満足な皮膚軟化能力を与えるという利点を有する。
【００１２】
全く驚くべきことに、この新規な製剤は、高濃度のワセリンを有する軟膏の場合に期待されるものと同等の治療活性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かくして本発明は、先ず第一に、少なくとも一つの治療剤を含み、更に
ａ）２５から６０重量％の脂肪相；
ｂ）１から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ）１から３０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；及び
ｄ）５から５０重量％の水
を含む、局所適用用の水中油型エマルションに関する。
【００１４】
有利には本発明に係るエマルションは、３５から５０重量％の脂肪相の量を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の目的のため、用語「脂肪相」は、単独のまたは二つ以上の混合物の、皮膚軟化剤、ワックス、及び脂肪アルコールから選択される一つ以上の化合物を意味するように企図される。
【００１６】
皮膚軟化剤は有利には、本発明において標的とされる製剤のための一般的に使用され、当業者に周知である皮膚軟化剤であろう。非制限的な例として、植物オイル、例えば綿実オイルまたはスィートアーモンドオイル；エステル、例えばイソプロピルパルミテート及びイソプロピルミリステート；鉱物オイル、例えば軽鉱物オイル、揮発性または不揮発性シリコーンオイル、例えばジメチコーン及びシクロメチコーン；並びにワセリンが挙げられる。
【００１７】
本発明に係るエマルションの脂肪相の成分として使用されて良いワックスは、当該技術分野で当業者により一般的に使用されるワックスであり、純粋に説明のために、ビーズワックス、カルナウバワックス、オゾケライト、パラフィン、及びジメチコノールベヘネートが挙げられる。同様に脂肪相は、当業者に既知の一つ以上の脂肪アルコールを含んでも良く、この点で特に非制限的な態様で、セチルアルコール及びステアリルアルコールが挙げられる。
【００１８】
脂肪相は好ましくは、以下の成分：イソプロピルパルミテート、鉱物オイル、ワセリン、ジメチコーンの一つ以上を含むであろう。
【００１９】
本発明によれば、脂肪相は、非イオン性乳化システムによって乳化される。
【００２０】
界面活性剤は、その親水性と親油性の二重極性のため、両親媒性分子として記載されている。これらの分子の構造は、それらを特徴付けすることが可能である：親水性-親油性バランス（ＨＬＢ）は、親油性部分に対する親水性部分の比である。高いＨＬＢは、親水性分画が優勢であることを示し、逆に低いＨＬＢは、親油性部分が優勢であることを示す。たとえば約１０より大きいＨＬＢ値は、親水性界面活性剤に対応する。
【００２１】
界面活性剤は、その構造によって、一般用語「イオン性」（アニオン性、カチオン性、両性）または「非イオン性」に分類できる。非イオン性界面活性剤は、水中でイオンに解離せず、それ故ｐＨの変化に感受性ではない界面活性剤である。
【００２２】
非イオン性界面活性剤は、本発明の主題である水中油型エマルションの調製のために特に適している。かくして、本発明のエマルションの成分である乳化システムは、優勢な親水性分画を有する、即ち約１０より大きい高いＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含む。高いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤の例としては、ソルビタンエステル、例えばＰＯＥ（２０）、"Tween 80"（ＨＬＢ＝１５）の名称で市販されているソルビタンモノオレエート；"Tween 60"（ＨＬＢ＝１４．９）の名称で市販されているＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート；脂肪アルコールエーテル、例えばＰＯＥ（２１）ステアリルエーテル（ＨＬＢ＝１５．５）、またはCognis社により"Eumulgin B2"の名称で市販されているセテアレス２０（１５．５のＨＬＢ）が挙げられる。
【００２３】
好ましくは、前記高いＨＬＢの非イオン性界面活性剤は、１０から１８の間のＨＬＢを有する。
【００２４】
低いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤の例として、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノステアレート（Unichema社によりSpan 60の名称で市販されている）、グリセロールエステル（Cognis社によりCutina GMSVPHの名称で市販されている）、例えばグリセリルモノステアレート（Cognis社製のCutina GMS）、及び低いＨＬＢのスクロースエステル、例えばスクロースジステアレートが挙げられる。
【００２５】
好ましくは、低いＨＬＢを有する前記非イオン性界面活性剤は、１０未満のＨＬＢを有する。
【００２６】
非イオン性界面活性剤は、本発明のエマルションを作製する乳化システムを形成するために、単独でまたはそれらの二つ以上の混合物として使用できる。
【００２７】
一つ以上の「高いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤」／「低いＨＬＢを有する非イオン性界面活性剤」の組み合わせは、乳化システムとして好ましくは使用されるであろう；それは特に、約１０より大きいＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤と、約１０未満のＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤とを含む非イオン性乳化システムであって良い。
【００２８】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、乳化システムは、グリセリルモノステアレート／セテアレス２０の界面活性剤の組み合わせからなる。
【００２９】
前述の界面活性剤の組み合わせの使用は、界面皮膜を剛性にし、従ってエマルションの安定性を実質的に増大するという利点を与える。
【００３０】
前述の組み合わせを形成する二つの界面活性剤のそれぞれの割合は、使用される脂肪相に必要とされるＨＬＢを形成することによって最も一般的に決定される。
【００３１】
脂肪物質、または脂肪物質の混合物の最適な乳化のための探索は、必要とされるＨＬＢの事前の決定を含む。実際に、各脂肪物質は、定義された必要とされるＨＬＢを有する。それ故、全ての場合で同じ乳化剤と共に作用することはできない。脂肪物質によって必要とされるＨＬＢは、考慮される脂肪物質でもっとも安定なエマルションを提供するであろう乳化剤または乳化剤の組み合わせのＨＬＢの値に対応する。
【００３２】
たった今記載された乳化システムに加えて、本発明のエマルションは、組成物の全重量に対して１から３０重量％、好ましくは５から２５重量％、より好ましくは１５から２０重量％の範囲の好ましい濃度で、一つ以上の浸透促進剤を含む。
【００３３】
浸透促進剤は一般的に、使用されるパーセンテージで治療剤を可溶化せず、各種の成分に有害である発熱反応を引き起こさず、前記治療剤の良好な分散を補助し、消泡特性を有さなければならない。浸透促進剤としては、当業者に既知のものから選択される化合物、例えばプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、Transcutol(登録商標)（エトキシジグリコール）、プロピレングリコールジペラルゴネート、ラウログリコール、ウレア、アセトン、またはオレイン酸の使用が好ましくは挙げられるが、このリストは制限的なものではない。
【００３４】
もちろん浸透促進剤は、それら二つ以上の混合物として製剤化できる。
【００３５】
浸透促進剤は好ましくは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びプロピレングリコールジペラルゴネートから選択される。より好ましくは、浸透促進剤はプロピレングリコールである。
【００３６】
浸透促進剤の性質は、本発明のエマルションに含まれる治療剤の性質に依存するであろうと解されるべきである。
【００３７】
本発明に係るエマルションの水性相は、純粋であってもなくとも良く、脱鉱されていてもなくとも良い水、特に花の水、例えばヤグルマソウ水、または天然鉱水若しくは湧水、例えばVittel水、Vichy basin由来の水、d'Uriage水、Roche-Posay水、Bourboule水、d'Enghien-les-Bains水、Saint Gervais-les-Bains水、Neris-les-Bains水、d'Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizieres水、Neyrac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Eaux Bonnes水、Rochefort水、Saint Christau水、Fumades水、Tercis-les-Bains水、d'Avene水、,またはd'Aix les Bains水を含む。
【００３８】
かくして、脂肪相、乳化システム、浸透促進剤、及び治療剤に加えて、本発明に係るエマルションは、５から５０重量％、有利にはエマルションの約３０重量％の実質的な量の水を含む。
【００３９】
好ましい特徴点によれば、本発明の水中油型エマルションは、皮膚疾患の治療及び／または予防にとりわけ適している。従って前記エマルションに含まれる治療剤は、好ましくはこのタイプの疾患の治療及び／または予防において治療上活性である化合物であろう。
【００４０】
本発明のエマルションは、すでに既知である市販されているコルチコステロイドクラスの治療剤の皮膚への局所適用に特に有効であることが見出されている。
【００４１】
非制限的な例として、コルチコステロイドクラスの治療剤は、クロベタゾール、１７−プロピオネート、デソニド、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン一水和物、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸フルチカゾン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、メタゾンフロエート、プロピオン酸ハロベタゾール、デソキシメタゾン、酪酸クロベタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニソロン、ミコナゾール、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニソロン、フルオメトロン、フルオシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、アクラゾン、１７,２１−ジプロピオン酸デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、またはこれらの混合物から選択されるであろう。
【００４２】
コルチコステロイドクラスの治療剤は好ましくは、１７−プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、及び吉草酸ベタメタゾンから選択され、１７−ジプロピオン酸クロベタゾールが好ましい治療剤である。
【００４３】
もちろん本発明の目的は、これらのコルチコステロイドのみに制限されるべきではなく、多くの他の治療剤及び他の治療応用が、水中油型エマルションによる局所適用の文脈で考慮できる。
【００４４】
かくして本発明のエマルションはまた、ビタミンＤ及びその類似体の皮膚に対する局所適用用製剤のために使用できる。
【００４５】
ビタミンＤ類似体の非制限的な例として、エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシポトリオール、カルシトリオール、コレカルシフェロール、タカルシトール、６−（３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルセラニル）ニコチン酸、４−［６−エチル−４’−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−２'−プロピルビフェニル−３−イルオキシメチル］−２−ヒドロキシメチルフェニル｝メタノール、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
本発明のエマルションはまた、レチノイドの皮膚に対する局所適用用製剤のために使用されて良い。
【００４７】
用語「レチノイド」は、ＲＡＲ及び／またはＲＸＲレセプターに結合するいずれかの化合物を意味するように企図される。
【００４８】
好ましくはレチノイドは、特許出願EP 0 199 636に記載されたようなベンゾナフタレンレチノイドのファミリーから選択される化合物である。特に、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、並びにその前駆体及び／または誘導体が好ましいであろう。トレチノイン及びイソトレチノインもまた使用されて良い。
【００４９】
用語「レチノイド前駆体」は、レチノイドの迅速なまたは基質たる生物学的前駆体、及びレチノイドの化学的前駆体を意味するように企図される。
【００５０】
用語「レチノイド誘導体」は、レチノイドの代謝誘導体と、レチノイドの化学的誘導体の両者を意味するように企図される。
【００５１】
他のレチノイドは、以下の特許または特許出願：US 4,666,941、US 4,581,380、EP 0 210 929、EP 0 232 199、EP 0 260 162、EP 0 292 348、EP 0 325 540、EP 0 359 621、EP 0 409 728、EP 0 409 740、EP 0 552 282、EP 0 584 191、EP 0 514 264、EP 0 514 269、EP 0 661 260、EP 0 661 258、EP 0 658 553、EP 0 679 628、EP 0 679 631、EP 0 679 630、EP 0 708 100、EP 0 709 382、EP 0 722 928、EP 0 728 739、EP 0 732 328、EP 0 740 937、EP 0 776 885、EP 0 776 881、EP 0 823 903、EP 0 832 057、EP 0 832 081、EP 0 816 352、EP 0 826 657、EP 0 874 626、EP 0 934 295、EP 0 915 823、EP 0 882 033、EP 0 850 909、EP 0 879 814、EP 0 952 974、EP 0 905 118、EP 0 947 496、WO 98/56783、WO 99/10322、WO 99/50239、及びWO 99/65872に記載されたものから選択できる。
【００５２】
別の特徴点によれば、本発明の水中油型エマルションは、上述の各種のカテゴリーから選択される各種の治療剤の組み合わせで調製されても良い。
【００５３】
本発明の主たる目的の一つは、表皮を介した浸透の特性に関する脂肪クリームの利点と、使用する際の快適性と容易性に観点から、及び製剤の安定性の観点から得られる水性エマルションの利点とを有する、局所適用用のシステムを提供することである。
【００５４】
ここに記載され、本発明の主題であるエマルションは、化粧品または製薬の分野で一般的に使用されるいずれかの添加剤、例えば金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、サンスクリーン剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、染料、一般的な無機または有機の酸または塩基、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、例えばＤＨＡ、ゲル化剤、及びアラントインのような皮膚を滑らかにして保護する試薬を含んでも良い。
【００５５】
もちろん当業者はこのまたはこれらの考えうる更なる化合物及び／またはその量を選択するのに注意を払い、本発明に係るエマルションの有利な特性が損なわれない、または実質的に損なわれないようにするであろう。
【００５６】
純粋に説明のために、金属イオン封鎖剤の例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその誘導体または塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、及び酒石酸、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５７】
防腐剤の例として、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニルウレア、及びパラベン、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
抗酸化剤としては非制限的な例として、アスコルビン酸及びその塩、トコフェロール、及び亜流酸塩、例えばメタ亜硫酸水素ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニゾール、ブチルヒドロキシトルエン、及びプロピルガレートが挙げられる。
【００５９】
好ましくは抗酸化剤は、ＤＬ−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ブチルヒドロキシトルエン、及びプロピルガレートから選択される。
【００６０】
湿潤剤の例として、グリセロール及びソルビトールが挙げられ、ｐＨ緩衝剤として、クエン酸及びクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００６１】
本発明に係るエマルションは、添加剤として、ゲル化剤のカテゴリーに入る、即ち前記エマルションの各種の成分を懸濁状態に維持するのに十分な粘度を前記エマルションに与えることが可能な一つ以上の化合物を含んでも良い。
【００６２】
これらのゲル化剤は、一般的に使用されているゲル化剤から有利には選択されて良く、特に非制限的な例として、カーボマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアゴム、キサンタンゴム、ヘクトライト、ペクチン、マグネシウムアルミニウムシリケート、ポリアクリルアミドファミリーのゲル化剤、例えばSeppic社によりSimulgel(登録商標)600の名称で市販されているナトリウムアクリロイルジメチルタウレート／イソヘキサデカン／ポリソルベート８０コポリマーブレンド、例えばSeppic社によりSepigel(登録商標)305の名称で市販されているもののようなポリアクリルアミド／Ｃ１３−１４イソパラフィン／ラウレス−７混合物、疎水性鎖に結合したアクリルポリマーのファミリー、例えばAculyn(登録商標)44の名称で市販されているＰＥＧ−１５０／デシル／ＳＭＤＩコポリマー（プロピレングリコール（３９％）と水（２６％）との混合物中に３５重量％で、１５０または１８０モルのエチレンオキシドを含む少なくとも一つのポリエチレングリコール、デシルアルコール、及びメチレンビス（４−シクロヘキシルイソシアネート）（ＳＭＤＩ）をエレメントとして含む重縮合物）、変性デンプンのファミリー、例えばStructure Solanace(登録商標)の名称で市販されている変性ジャガイモデンプン、またはこれらの二つ以上の混合物から選択される。
【００６３】
好ましいゲル化剤は、キサンタンゴム、マグネシウムアルミニウムシリケート(Vanderbilt社製のVeegum K)、マグネシウムアルミニウムシリケート／アルミニウム／二酸化チタン(Vanderbilt社製のVeegum ULTRA)、またはそれらの混合物である。
【００６４】
好ましい実施態様によれば、本発明の水中油型エマルションは、
ａ．３５から４５重量％の脂肪相；
ｂ．５から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ．１５から２０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；
ｄ．０．０１から０．５重量％の少なくとも一つの治療剤；
ｅ．５から５０重量％の水；及び
ｆ．好ましくは０．２から２５重量％の間の添加剤
を含む。
【００６５】
別の特徴点によれば、本発明は、
ａ．水中に攪拌しながら、６０℃から９５℃の間の温度で、少なくとも一つの浸透促進剤と任意の添加剤とを、均一な水性相が得られるまで溶解及び／または分散する工程；
ｂ．乳化剤の組み合わせが溶解しており、６０℃から９５℃の間の温度に予備加熱されている脂肪相へ、前記水性相を攪拌しながら取り込ませる工程；及び
ｃ．４０℃未満の温度で攪拌しながら、適当な溶媒に任意に事前溶解した治療剤を取り込ませる工程
を含むことを特徴とする、前述の水中油型エマルションの調製方法に関する。
【００６６】
用語「適当な溶媒」は、治療剤を可溶化できる、及び／または治療剤を溶解できるいずれかの溶媒を意味するように企図され、治療剤が固体形態の場合に、脂肪相／水性相エマルション内に完全に取り込ますことができるようにするものである。
【００６７】
また別の特徴点によれば、本発明は、ここでの開示で定義した少なくとも一つの水中油型エマルションを含む、皮膚、外皮、または粘膜への局所適用と適合的な、生理学的に許容可能な生薬製剤に関する。一つの実施態様によれば、生薬形態は水中油型エマルションそのままである。
【００６８】
本発明はまた、特に皮膚科学的疾患の予防及び／または治療のための使用に関する、コルチコステロイドクラスに属する少なくとも一つの治療剤の、皮膚、外被、または粘膜への適用のための、前記記載のエマルションまたは前述の製剤の使用に関する。
【００６９】
前記治療剤は、特に以下の治療分野に適している：
１）分化及び増殖に関連する角質化疾患に結び付く皮膚科学的疾患の治療、特に一般ざ瘡、面皰壊死タイプのざ瘡、多型的ざ瘡、ざ瘡酒さ、小節性ざ瘡、凝塊形成ざ瘡、壮年性ざ瘡、二次的ざ瘡、例えば日光ざ瘡、医薬性ざ瘡、または職業性ざ瘡の治療；
２）他のタイプの角質化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗形態状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、白斑形態状態、皮膚性または粘膜性（頬内）苔癬の治療；
３）細胞増殖疾患を伴うまたは伴わない、炎症性免疫アレルギー性成分を有する他の皮膚科学的疾患の治療、特に皮膚、粘膜、または爪に関わらずあらゆる形態の乾癬、乾癬性リューマチ、または皮膚アトピー、例えば湿疹、または呼吸器アトピー、または歯肉肥大の治療；
４）良性であれ悪性であれ、ウイルス起源であれ非ウイルス起源であれ、いずれかの皮膚または表皮増殖、例えば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、及びゆうぜい状表皮発育異常症、葉状口腔乳頭腫症、Ｔリンパ腫、紫外線照射によって誘導されても良い増殖、及び特に基底または棘状細胞性上皮腫、及び角化棘細胞腫のようないずれかの前皮膚性皮膚疾患の治療；
５）免疫皮膚病、例えばエリテマトーデス、水疱性免疫疾患、及びコラーゲン疾患、例えば強皮症といった他の皮膚科学的疾患の治療；
６）免疫学的成分を有する皮膚科学的または一般的疾患の治療；
７）紫外線照射に対する曝露による皮膚疾患の治療、光誘導性であれ年齢性であれ皮膚老化の修復または解消、または光線性角化症および脱色の減少、あるいは年齢性または化学線性老化に関連するいずれかの疾患、乾皮症の治療；
８）ざ瘡性脂漏過剰、単純脂漏症、または脂漏性皮膚病のような皮脂機能の疾患の解消；
９）瘢痕形成疾患の予防または治療、あるいは妊娠線の予防または修復；
１０）脱色性疾患、色素過剰症、黒皮症、色素低下症、または白斑の治療；
１１）各種の起源の脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症の予防または治療。
【００７０】
標的とされる皮膚科学的疾患としては、本発明の水中油型エマルションは、皮膚、粘膜、または爪であれ、全ての形態の乾癬の予防及び治療に完全に適していることが見出される。
【００７１】
本発明は、いずれかの制限を導くものではない以下の実施例によって説明されるが、その目的は、本発明の特に好ましい実施態様の実施を提供して説明することである。
【実施例】
【００７２】
実施例１：プロトコール
以下の実施例２、３、４、及び５に提示された製剤１、２、３、及び４を、以下に記載のプロトコールによって得た。
【００７３】
水中油型エマルションの調製
脂肪相を受容ビーカーに計量し、それを７８℃でウォーターバスに配置する。
【００７４】
水性相をビーカーに計量し、クエン酸を添加する。次いでクエン酸ナトリウムを激しく攪拌しながら分散する。
【００７５】
次いでゲル化剤を添加し、均一化の後、プロピレングリコールを添加し、混合物をRayneri混合で７８℃に加熱する。
【００７６】
次いで温かい脂肪相をRayneriミキサーで攪拌する。水性相を攪拌しながら（１０００ｒｐｍ）脂肪相に注ぎ、７８℃で１０分間加熱する。混合物を加熱することなく攪拌し続ける（１０００ｒｐｍ）。
【００７７】
この時間の間、治療剤を機械的に攪拌しながらビーカーでプロピレングリコールに完全な溶解が得られる添加することによって調製する。この活性相を４０℃未満でエマルションに取り込ませる。
【００７８】
実施例２−製剤１
【表１】
【００７９】
実施例３−製剤２
【表２】
【００８０】
実施例４−製剤３
【表３】
【００８１】
製剤３の物理的安定性
環境温度（Ｔａ）で、巨視的観察は、製品の物理的完全性を保証することが可能であり、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないこと、及びエマルションの小滴のサイズが有意に変化しないことを確認することが可能である。４℃で、微視的観察は、可溶化した活性剤の再結晶化が存在しないことを確認する。４５℃で、巨視的観察は、最終製品の完全性を確認する。結果は以下の表に示されている：
【００８２】
【表４】
【００８３】
流動学的データ
SVDIN測定センサーを備えたHaake(登録商標)VT500流動計を使用する。経時的に剪断速度を変更し、ストレスを測定することによって、２５℃でレオグラムを生産した。用語「流動閾値」（ｔａｕ０）は、ファンデルワールスタイプの凝集力を解消し、流動をもたらすのに必要な力（最小剪断ストレス）を意味するように企図される。流動閾値は、４ｓ−１の剪断速度で見出された値に関する。
【００８４】
化学的安定性
化学的安定性は、環境温度（Ｔａ）及び４５℃での活性剤と防腐剤のＨＰＬＣによるアッセイである。データは以下の表に示されている：
【００８５】
プロピオン酸クロベタゾール
【表５】
【００８６】
メチルパラベン
【表６】
【００８７】
プロピルパラベン
【表７】
【００８８】
実施例５−製剤４
【表８】
【００８９】
確立された特性指摘による実施例５に関する製剤の物理的及び化学的安定性：
【００９０】
【表９】
【００９１】
実施例６：治療剤としてビタミンＤ類似体で調製された製剤
【００９２】
【表１０】
【００９３】
この製剤は、本発明の主題に従っている：治療剤の再結晶化は４℃で３ヵ月後に観察されなかった。
【００９４】
実施例７：エマルションの血管収縮効果の評価
実施例３、４、及び５の製剤２、３、及び４と、比較として市販品のTemovate(登録商標)Cream及びTemovate(登録商標)Emollient Creamを使用して、評価試験を実施する。この研究は、それぞれ１８から７０歳の７人の正常な男性または女性被験者で実施した。
【００９５】
方法体系
この研究は、二日間にわたり実施する。三種の製剤と二種の参照製品を各ボランティアに適用した。製品を受けていない領域はコントロール領域として機能した。各ボランティアと研究された各領域（前腕当たり３の領域）について、以下の評価を実施した：
−血管収縮についての基底の臨床兆候と基底の比色分析測定
−処理された各領域に対する製品の適用（１．５ｃｍ２の領域、１０μｌの製品／領域）と、過剰な４時間後の除去；
−過剰量の除去の後４時間と２０時間、即ちＤ０Ｔ８及びＤ１Ｔ２４での血管収縮の臨床兆候と比色分析測定。
【００９６】
評価指標
主たる指標：０から４のスケールによる血管収縮の臨床評価
二次的指標：比色分析：ａ★及びＬ★の生体物理的測定
【００９７】
統計的分析
得られた変数を分散の分析に供し、各製剤を非処理部位と、各測定時間での参考製品と比較した。
【００９８】
結果
試験した全ての製品は、過剰量の除去後４時間で最大の白色化を示す。二種類の参考製品と試験した三種の製剤は、異なる白色速度を有した。
【００９９】
Temovate(登録商標)Creamは、最も実質的な白色化を誘導することが観察される。統計的に、Temovate(登録商標)CreamについてのＡＵＣは、非処理領域及び実施例３の製剤２についてのＡＵＣとは、パラメーターａ★について有意に異なる。パラメーターＬ★については、Temovate(登録商標)CreamについてのＡＵＣは、Temovate(登録商標)Emollient Creamで試験したものを除いて、全ての他の試験領域についてのＡＵＣとは有意に異なる。
【０１００】
以下の３製品：Temovate(登録商標)Emollient Cream、実施例４製剤３、及び実施例３の製剤２は、互いに非常に類似することも観察される。これらの３製品についてのＡＵＣは、パラメーターａ★について非処理領域についてのＡＵＣとは全て有意に異なる。パラメーターＬ★については、実施例３の製剤についてのＡＵＣのみが、非処理領域とは異ならなかった。
【０１０１】
実施例３の製剤２についてのＡＵＣは、パラメーターａ★及びパラメーターＬ★の両者について最も小さいものであるようである。統計的に、後者についてのＡＵＣは、パラメーターａ★については非処理領域とな有意に異なるようであるが、パラメーターＬ★については異ならないようである。統計に関しては、スチューデントｔ検定を実施し、０．１未満の有意な閾値を有する。
【０１０２】
結論
それ故実施例３、４、及び５の製剤は、市販品の軟膏タイプの製品(Temovate(登録商標)Cream)と同等の血管収縮効果を示す。
【０１０３】
実施例８：エマルションの刺激効果の評価
試験の原理
この試験は、正常なボランティアにおける各種の刺激試験における製剤２と製剤３の刺激能力を評価することが可能である。
【０１０４】
この研究は、１８から５０歳の１２人の正常な被験者で実施した。
【０１０５】
以下のような各種の領域で処理を実施した：
・「肘のシワ」領域：１４日間に亘り毎日一度の適用；
・「ストリッピング」領域：７日間に亘り毎日一度の適用；
・「パッチ」領域：２０時間に亘り１階の単一の適用。
【０１０６】
方法体系
この研究は、各ボランティアについて１５日間に亘り実施した。適用を家で実施するＤ４、Ｄ８、Ｄ１６、Ｄ１１、及びＤ１２を除き、研究の全ての日数でボランティアは試験センターに来所した。各ボランティアについて、４×４ｃｍの３の領域を、前腕の内側表面に規定し、それは肘のシワの領域一つを含んだ。研究前に実施したランダム法によって、左側と右側に二種類の製剤を適用した。
・Ｚ１−Ｚ４（「肘のシワ」領域）：２ｍｇ／ｃｍ２の速度で１４日間に亘り製品の毎日の適用；
・Ｚ２−Ｚ５（「ストリッピング」領域）：Ｄ０でD-squameを使用して２０回のストリッピングを実施し、その後２ｍｇ／ｃｍ２の速度で７日間に亘り製品の毎日の適用；
・Ｚ３−Ｚ６（「パッチ」領域）：最小２０時間に亘り１２ｍｍの直径のアルミニウム吸盤(Finn Chambers(登録商標))における製品の単一の適用。
【０１０７】
結果
上記記載のように実施された試験は、本発明に係る実施例３及び４の製剤がいずれの刺激現象をも示さないことを示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの治療剤を含み、更に
ａ）脂肪相；
ｂ）１から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ）１から３０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；及び
ｄ）５から５０重量％の水
を含む局所適用用の水中油型エマルションであって、前記脂肪相の量が３５から５０重量％を占めることを特徴とする水中油型エマルション。
【請求項２】
前記脂肪相が、皮膚軟化剤、ワックス、及び脂肪アルコールから選択される化合物より必須になる、請求項１に記載のエマルション。
【請求項３】
前記非イオン性乳化システムが、約１０より大きいＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤と、約１０未満のＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤とを含む、請求項１または２に記載のエマルション。
【請求項４】
前記乳化システムが、グリセリルモノステアレート／セテアレス２０の界面活性剤の組み合わせからなる、請求項１から３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項５】
前記浸透促進剤が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ラウログリコール、エトキシジグリコール、ウレア、アセトン、オレイン酸、及びこれらの一つ以上の組み合わせから選択され、好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びプロピレングリコールジペラルゴネートから選択され、より好ましくは前記浸透促進剤はプロピレングリコールである、請求項１から４のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項６】
前記治療剤が、皮膚疾患の治療及び／または予防における使用のための化合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項７】
前記治療剤がコルチコステロイドクラスに属する、請求項１から６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項８】
前記治療剤が、１７−プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、及び吉草酸ベタメタゾンから選択される、請求項７に記載のエマルション。
【請求項９】
前記治療剤がレチノイドクラスに属する、請求項１から６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１０】
前記治療剤がビタミンＤ類似体クラスに属する、請求項１から６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１１】
水の量がエマルションの５から３０重量％、有利には約３０重量％を占める、請求項１から１０のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１２】
更に一つ以上の添加剤を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１３】
前記添加剤が、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、サンスクリーン剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、染料、一般的な無機または有機の酸または塩基、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、ゲル化剤、及び皮膚を滑らかにして保護する試薬から選択される、請求項１２に記載のエマルション。
【請求項１４】
ａ．３５から４５重量％の脂肪相；
ｂ．５から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ．１５から２０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；
ｄ．添加剤；
ｅ．０．０１から０．５重量％の少なくとも一つの治療剤；及び
ｆ．５から５０重量％の水
を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１５】
ａ．水中に攪拌しながら、６０℃から９５℃の間の温度で、少なくとも一つの浸透促進剤と任意の添加剤とを、均一な水性相が得られるまで溶解及び／または分散する工程；
ｂ．乳化剤の組み合わせが溶解しており、６０℃から９５℃の間の温度に予備加熱されている脂肪相へ、前記水性相を攪拌しながら取り込ませる工程；及び
ｃ．４０℃未満の温度で攪拌しながら、適当な溶媒に任意に事前溶解した治療剤を取り込ませる工程
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の水中油型エマルションの調製方法。
【請求項１６】
皮膚科学的疾患の予防及び／または治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載のエマルションの使用。
【請求項１７】
乾癬の予防および／または治療における、請求項１６に記載の使用。
【請求項１】
少なくとも一つの治療剤を含み、更に
ａ）脂肪相；
ｂ）１から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ）１から３０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；及び
ｄ）５から５０重量％の水
を含む局所適用用の水中油型エマルションであって、前記脂肪相の量が３５から５０重量％を占めることを特徴とする水中油型エマルション。
【請求項２】
前記脂肪相が、皮膚軟化剤、ワックス、及び脂肪アルコールから選択される化合物より必須になる、請求項１に記載のエマルション。
【請求項３】
前記非イオン性乳化システムが、約１０より大きいＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤と、約１０未満のＨＬＢを有する少なくとも一つの非イオン性界面活性剤とを含む、請求項１または２に記載のエマルション。
【請求項４】
前記乳化システムが、グリセリルモノステアレート／セテアレス２０の界面活性剤の組み合わせからなる、請求項１から３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項５】
前記浸透促進剤が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ラウログリコール、エトキシジグリコール、ウレア、アセトン、オレイン酸、及びこれらの一つ以上の組み合わせから選択され、好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及びプロピレングリコールジペラルゴネートから選択され、より好ましくは前記浸透促進剤はプロピレングリコールである、請求項１から４のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項６】
前記治療剤が、皮膚疾患の治療及び／または予防における使用のための化合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項７】
前記治療剤がコルチコステロイドクラスに属する、請求項１から６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項８】
前記治療剤が、１７−プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、及び吉草酸ベタメタゾンから選択される、請求項７に記載のエマルション。
【請求項９】
前記治療剤がレチノイドクラスに属する、請求項１から６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１０】
前記治療剤がビタミンＤ類似体クラスに属する、請求項１から６のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１１】
水の量がエマルションの５から３０重量％、有利には約３０重量％を占める、請求項１から１０のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１２】
更に一つ以上の添加剤を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１３】
前記添加剤が、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、サンスクリーン剤、防腐剤、フィラー、電解質、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤、染料、一般的な無機または有機の酸または塩基、香料、香油、化粧品活性剤、保湿剤、ビタミン、スフィンゴリピド、自己日焼け化合物、ゲル化剤、及び皮膚を滑らかにして保護する試薬から選択される、請求項１２に記載のエマルション。
【請求項１４】
ａ．３５から４５重量％の脂肪相；
ｂ．５から１５重量％の非イオン性乳化システム；
ｃ．１５から２０重量％の少なくとも一つの浸透促進剤；
ｄ．添加剤；
ｅ．０．０１から０．５重量％の少なくとも一つの治療剤；及び
ｆ．５から５０重量％の水
を含むことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載のエマルション。
【請求項１５】
ａ．水中に攪拌しながら、６０℃から９５℃の間の温度で、少なくとも一つの浸透促進剤と任意の添加剤とを、均一な水性相が得られるまで溶解及び／または分散する工程；
ｂ．乳化剤の組み合わせが溶解しており、６０℃から９５℃の間の温度に予備加熱されている脂肪相へ、前記水性相を攪拌しながら取り込ませる工程；及び
ｃ．４０℃未満の温度で攪拌しながら、適当な溶媒に任意に事前溶解した治療剤を取り込ませる工程
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の水中油型エマルションの調製方法。
【請求項１６】
皮膚科学的疾患の予防及び／または治療における使用のための医薬の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載のエマルションの使用。
【請求項１７】
乾癬の予防および／または治療における、請求項１６に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５０４６１９（Ｐ２００９−５０４６１９Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５６００（Ｐ２００８−５２５６００）
【出願日】平成１８年８月９日（２００６．８．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００１９３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２０３４９
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５００２４７１８３）ガルデルマ・ソシエテ・アノニム (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月９日（２００６．８．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／００１９３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２０３４９
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５００２４７１８３）ガルデルマ・ソシエテ・アノニム (29)
【Ｆターム（参考）】
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