真菌感染症の治療法
抗真菌薬の活性を増強する化合物を同定する方法、これらの方法によって同定される増強剤、および真菌感染症を治療するための増強剤の使用法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物治療、さらに詳細には真菌感染症の治療に関する。
【０００２】
本出願は、２００８年４月２２日付で出願された米国仮出願番号第６１／０４６，９５３号（その内容は参照することによって本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
病原体の多剤耐性は、主に微生物細胞が休止状態に移行する結果である。このような休眠細胞は、潜在的（慢性）疾患または再発性障害の原因となり得る。多くのこのような休眠細胞は、既知の抗真菌薬によって抑制することができるが、根絶されていない。
【０００４】
真菌のバイオフィルムは、表面上に定着し、増殖し、エキソポリママトリックスによって覆われる、細胞の群集である。これらは成長が遅く、多くは成長の静止期にある。これらは、全部ではないにしても、ほとんどが病原体によって形成され得る。ＣＤＣによれば、米国における全感染症の６５％は一般的な病原体によって形成され得るバイオフィルムによって引き起こされる。バイオフィルムエキソポリママトリックスは免疫細胞から保護し、バイオフィルム中に含まれる存続細胞は、抗真菌薬治療および免疫系の両方の攻撃から生き残ることができる。抗真菌薬量が減少すると、これらの存続細胞はバイオフィルムで再生息することができ、新規浮遊細胞を脱落させ、再発性バイオフィルム感染症を引き起こす。真菌バイオフィルム感染症は抗真菌薬治療に対して高抵抗性である。したがって、これらの感染症に対して適切な治療法が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の態様は、少なくとも一部には、真菌の成長を阻害できるか、または真菌を殺すことができる化合物の同定に基づく。したがって、一態様において、本発明は、真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法に関し、この方法は、真菌を（ｉ）抗真菌薬と、（ｉｉ）式Ｉ：
【化１】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、
これによって真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺すことを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化２】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０００８】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０００９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００１１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化３】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、増強剤化合物は、抗真菌薬の活性を増強する。いくつかの実施形態において、増強剤化合物は抗真菌薬化合物でない。
【００１８】
ある実施形態において、真菌は、以下の１以上である。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・グラウカス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｇｌａｕｃｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、およびアスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、およびカンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ））、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、クリプトコッカス・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄｕｓ）、およびクリプトコッカス・ローレンティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｕｒｅｎｔｉｉ））、ヒトプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）カプスラーツム（ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ（ｄｕｂｏｉｓｉｉ）変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロスリックス・シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、およびリゾープス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）。
【００１９】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００２０】
ある実施形態において、抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、イミダゾール（たとえば、ミコナゾール）、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、ＦＫ４６３、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、ヒドロキシスチルバミジン、５−フルオロシトシン、フルシトシン、ヨウ化物、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビン、またはシクロピロックスである。
【００２１】
別の態様において、本発明は、これを必要とする対象において真菌感染症を治療する方法に関し、この方法は、有効量の抗真菌薬を有効量の式Ｉ：
【化４】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて対象に投与し、これによって真菌感染症を治療することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化５】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である）。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００２４】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化６】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００３１】
他の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはＮＨ２で場合によって置換されたアルキルである。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ１はＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、増強剤化合物は、抗真菌薬の活性を増強する。いくつかの実施形態において、増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない。
【００３４】
ある実施形態において、真菌感染症は以下の１以上を含む。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【００３５】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００３６】
ある実施形態において、抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、イミダゾール（たとえば、ミコナゾール）、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、ＦＫ４６３、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、ヒドロキシスチルバミジン、５−フルオロシトシン、フルシトシン、ヨウ化物、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビン、またはシクロピロックスである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、真菌感染症は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症（たとえば、口腔カンジダ症もしくは膣炎）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、または接合菌症である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、カテーテル、整形外科的人工装具、または心臓弁に関連する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、対象において再発性膣炎を治療する方法に関し、この方法は、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化７】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって対象における再発性膣炎を治療することを含む。いくつかの実施形態において、再発性膣炎は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、再発性膣炎はカンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化８】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、またはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００４２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００４４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化９】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００５０】
別の態様において、本発明は、真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法に関し、この方法は、真菌を式Ｉ：
【化１０】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、これにより真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺すことを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化１１】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００５３】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００５４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００５５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００５６】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化１２】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００６０】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００６２】
ある実施形態において、真菌は次のうちの１以上である。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【００６３】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００６４】
別の態様において、本発明は、これを必要とする対象における真菌感染症の治療法に関し、この方法は、対象に有効量の式Ｉ：
【化１３】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）を投与し、これによって真菌感染症を治療することを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化１４】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００６７】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００７０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化１５】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００７４】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００７６】
ある実施形態において、真菌感染症は以下の１以上を含む。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【００７７】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、真菌感染症は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症（たとえば、口腔カンジダ症もしくは膣炎）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、または接合菌症である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、カテーテル、整形外科的人工装具、または心臓弁と関連する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、対象において再発性膣炎を治療する方法であって、対象に、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化１６】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって対象における再発性膣炎を治療することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、再発性膣炎は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、再発性膣炎は、カンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化１７】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００８２】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００８３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化１８】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００８９】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００９１】
別の態様において、本発明は、対象における口腔カンジダ症の治療または予防法に関し、この方法は、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化１９】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって対象における口腔カンジダ症を治療または予防することを含む。いくつかの実施形態において、口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化２０】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、またはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００９４】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００９７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化２１】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、医療装置の真菌感染を処理する方法に関し、この方法は、対象に、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化２２】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって、装置の真菌感染を処理することを含む。いくつかの実施形態において、感染は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、感染は、カンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、医療装置は、カテーテル、整形外科的人工装具、または心臓弁である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化２３】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１０７】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１１０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化２４】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１１４】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法に関し、この方法は、真菌を有効量の（ｉ）抗真菌薬と、（ｉｉ）１以上の式Ｉ：
【化２５】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、これによって、前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化２６】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１２２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化２７】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法に関し、この方法は、対象に有効量の（ｉ）抗真菌薬を（ｉｉ）有効量の１以上の式Ｉ：
【化２８】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって真菌感染症を治療することを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化２９】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１３１】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０１３２】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１３４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化３０】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１３８】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１４０】
以下の図は例示のみの目的で掲載し、限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１Ａ】アムホテリシンＢでの処理後に生存しているシー・アルビカンス３１５３Ａ細胞の数を表すグラフである。
【図１Ｂ】クロルヘキシジンでの処理後に生存しているシー・アルビカンス３１５３Ａ細胞の数を表すグラフである。
【図２】アムホテリシンＢまたはクロルヘキシジンを用いた処理後に生きている細胞の数を表すグラフである。
【図３】アムホテリシンＢ、クロルヘキシジン、またはアムホテリシンＢとクロルヘキシジンとの組み合わせを用いた処理後に生きている細胞の数を表すグラフである。
【図４Ａ】生きているシー・アルビカンス浮遊細胞の顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｂ】アムホテリシンＢを用いた処理後の死んだシー・アルビカンス浮遊細胞の顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｃ】未処理のシー・アルビカンス・バイオフィルムの顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｄ】アムホテリシンＢで１８時間処理したシー・アルビカンス・バイオフィルムの顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｅ】アムホテリシンＢで４８時間処理したシー・アルビカンス・バイオフィルムの顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図５】バイオフィルムをミコナゾールの増強剤についてスクリーンする方法の概略図である。
【図６】シー・アルビカンス・バイオフィルムにおけるミコナゾール増強剤化合物についてのＨＴＳのグラフである。
【図７】ＡＣ１７単独またはミコナゾールとの組み合わせの濃度を増大させることによるシー・アルビカンス・バイオフィルムの殺菌を表すグラフである。
【図８Ａ】アムホテリシンＢまたはクロルヘキシジンで処理したシー・アルビカンス臨床分離株を表すグラフである。
【図８Ｂ】未処理、またはＡＣ１７、ミコナゾール、もしくはＡＣ１７とミコナゾールとの組み合わせで処理したかのいずれかであるｈｉｐ株由来のシー・アルビカンス・バイオフィルムを表すグラフである。
【図９Ａ】シー・アルビカンス細胞懸濁液からのバイオフィルム形成に対するＡＣ１７の影響を表すグラフである。
【図９Ｂ】ＡＣ１７処理または未処理シー・アルビカンス培養物の成長曲線のグラフである。
【図１０Ａ】未処理シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１０Ｂ】ＡＣ１７で処理したシー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１０Ｃ】未処理または増大する濃度のＡＣ１７で処理したシー・アルビカンス細胞の菌糸長さを表すグラフである。
【図１１】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で、様々な培地（スパイダー（Ｓｐｉｄｅｒ）、リー（Ｌｅｅ’ｓ）、ＹＰＳ、ＹＰＤ）上で成長させたシー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ａ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させた野生型シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ｂ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させたＵＺ２４シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ｃ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させたＵＺ４３シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ｄ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させたＵＺ１４９シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ａ】ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｂ】ＹＰＤ培地中、３７℃にてドキシサイクリンの存在下で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｃ】１：５００に希釈後、ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｄ】最初にドキシサイクリンの存在下、続いてドキシサイクリンを除去し、ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｅ】ドキシサイクリンおよびＡＣ１７の存在下、ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【０１４２】
本出願は、少なくとも一部には、スクリーニング法を用いた抗真菌化合物の同定、および真菌感染症を治療するためのかかる化合物の使用に関する。
【０１４３】
定義
本開示の化合物は、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマ、ジアステレオマ、互変異性体、薬剤的に許容される塩、および溶媒和物を包含する。したがって、本開示で用いられる「化合物」および「（複数の）化合物」という用語は、本開示の化合物ならびにそのあらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマ、ジアステレオマ、互変異性体、薬剤的に許容される塩、および溶媒和物を意味する。
【０１４４】
一般に、本開示の組成物は、開示で開示される任意の適切な成分を含むか、成分から成るか、または成分から本質的になるように交互に配合することもできる。本開示の組成物は、付加的または代替的に、従来技術の組成物において使用されるか、あるいは本開示の機能および／または目的を達成するために必須ではない成分、物質、材料、アジュバントまたは種なしで、または実質的に含まないように処方することができる。
【０１４５】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示で用いられる場合、１または１より多い（すなわち、少なくとも１つの）文法上の対象物を意味する。例として、「１つの要素」とは、１つの要素または１より多い要素を意味する。
【０１４６】
「または」という用語は、本開示で用いられる場合、別段の記載がない限り、「および／または」を意味し、「および／または」と交換可能に使用される。
【０１４７】
「約」という用語は、本開示で用いられる場合、所与の数値の−２０％または＋２０％の値を意味する。したがって、「約６０％」とは、６０の６０〜２０％から６０の６０＋２０％の間（すなわち、４８％から７２％の間）の値を意味する。
【０１４８】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」および「ａｌｋ」という用語は、特に規定しない限り、完全飽和、一不飽和もしくは多不飽和であってよい直鎖もしくは分岐鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを意味し、１〜約１５個の炭素原子を有する二価ラジカルを包含し得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これらに限定されるものではないが、たとえば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、１，１−ジメチル−ヘプチル、１，２−ジメチル−ヘプチル等のホモログおよび異性体の基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合、三重結合またはこれらの組み合わせを含む。不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、アレニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、ヘキセニル、ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、および高次ホモログおよび異性体が挙げられる。「Ｃ１−ｍ−アルキル」という用語は、１〜約ｍ個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、場合によって、以下で定義するように任意の利用可能な位置で１個以上の置換基、たとえば１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４９】
「アリール」という用語は、特に規定のない限り、フェニル、ビフェニルもしくはナフチルなどの単環式もしくは二環式基を包含する、１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２個以上の芳香環を含む場合（二環式など）、アリール基の芳香環は、１点で結合していてもよいし（たとえば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（たとえば、ナフチル、フェナントレニル等）。アリール基は、場合によって１以上の置換基、たとえば１から５個の置換基により、任意の結合点で置換されていてもよい。「置換された」の定義で記載する置換基に加えて、他の置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル、縮合環状基、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、および縮合アリール、ならびにアルキル置換基の例として前述した基が挙げられる。置換基はそれ自体場合によって置換され得る。
【０１５０】
「ヘテロアリール」という用語は、特に規定のない限り、ピリジン、またはキノリンなどの、Ｎ、Ｓ、もしくはＯなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式基を包含する１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２個以上の芳香環を含む場合（二環式等）、アリール基の芳香環は、１点で結合していてもよいし（たとえば、フェニル−ピリジン）、または縮合していてもよい（たとえば、キノリン等）。アリール基は、場合によって１以上の置換基、たとえば１〜５個の置換基により、任意の結合点で置換されていてもよい。「置換された」の定義で記載する置換基に加えて、置換基の他の例としては、これらに限定されるものではないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル、縮合環状基、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、および縮合アリール、ならびにアルキル置換基の例として前述した基が挙げられる。置換基は、それ自体場合によって置換され得る。
【０１５１】
「複素環」および「ヘテロ環状」という用語は、特に規定のない限り、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和の、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環中に有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（たとえば、４〜７員単環式、７〜１２員二環式、または８〜１６員三環式環系）を意味する。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化することができ、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化することができる。複素環基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で分子の残りと結合していてもよい。単環式複素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チエタニル、アゼチジン、ジアゼチジン、チオラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、プリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。二環式複素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。三環式複素環基としては、これらに限定されるものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロニリル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１５２】
複素環基は、場合によって１以上の置換基、たとえば１〜５個の置換基にて、任意の利用可能な結合点で「置換されて」いてもよい。「置換された」の定義で記載する置換基に加えて、置換基の他の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、任意の利用可能な点もしくは結合点でのスピロ結合もしくは縮合環状置換基、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、縮合アリール等が挙げられる。置換基は、それ自体場合によって置換され得る。
【０１５３】
「置換された」という用語は、任意の可能な位置での下記の置換基による置換を意味する。本開示で有用な前記部分の置換基は、開示された化合物の生物学的活性を著しく減少させないものである。開示された化合物の生物学的活性を著しく減少させない置換基としては、これらに限定されるものではないが、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＸ１Ｘ２、ＯＸ３、Ｃ（Ｘ３）３、ＯＡｃ、Ｏ−アシル、Ｏ−アロイル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アロイル、ＮＨＣＯアルキル、ＣＨＯ、Ｃ（ハロゲン）３、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＸ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２ＮＸ１Ｘ２、ＣＯＮＸ１Ｘ２、アルキル、アルコール、アルコキシ、ジオキソラニル、アルキルメルカプト、ジチオラニル、ジチアニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシまたはメチレンジオキシ（置換構造が２個の隣接する炭素原子を有する場合）（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＨまたはアルキルを含み、Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキルを含む）が挙げられる。特に限定されない限り、置換基は任意の可能な位置であってよい。
【０１５４】
「プロドラッグ」という用語は、本開示で用いられる場合、インビボで代謝的手段により（たとえば、加水分解により）式（Ｉ）の化合物に変換できる化合物を意味する。
【０１５５】
「塩（単数もしくは複数）」という用語は、本開示で用いられる場合、無機および／または有機酸および塩基を用いて形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。
【０１５６】
「互変異性体」という用語は、本開示で用いられる場合、分子の１つの原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生じる化合物を意味する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐｐ．６９−７４（１９９２））。
【０１５７】
以下の略語を本開示で使用し、これらは以下の定義を有する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、トリスはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【０１５８】
「担体」という用語は、本開示で用いられる場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、１つの器官または身体の部分から、別の器官または身体の部分への薬剤の運搬または輸送に関与する物質、組成物またはビヒクル、たとえば、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。
【０１５９】
「薬剤的に許容される」という表現は、本開示で用いられる場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、人間および動物の組織と接触した使用に適し、妥当なリスク対効果比に相応する、化合物、物質、組成物、および／または投与形態を意味する。
【０１６０】
「投与する」、［投与している］、または「投与」という用語は、本開示で用いられる場合、化合物もしくは化合物の薬剤的に許容される塩もしくは組成物を対象へ直接投与すること、または対象の体内で等しい量の活性化合物を形成できる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物の薬剤的に許容される塩または組成物を対象に投与することのいずれかを意味する。
【０１６１】
本明細書において用いる場合、「増強剤」または「増強する化合物」とは、抗真菌薬の活性、たとえば抗真菌薬の抗真菌薬活性を補完または強化する化合物である。いくつかの実施形態では、増強剤は抗真菌薬でない。すなわち、それ自体は抗真菌薬活性を示さない。他の実施形態では、増強剤はそれ自体が抗真菌薬である。いくつかの実施形態において、抗真菌薬の活性は、増強剤の活性と相乗的である。
【０１６２】
「強化する」という用語は、本明細書において用いる場合、拡大させること、増加させること、増強すること、増大すること、改善すること、および／または相乗的に作用することを意味する。たとえば、第２化合物の活性を強化する第１化合物は、第２化合物の活性の拡大、増加、増強、増大、改善、および／または第２化合物との相乗的作用を行う。
【０１６３】
「有効量」とは、本明細書で記載する組成物に関連して用いる場合、真菌感染症の治療に有効な量、または真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺すために有効な量である。
【０１６４】
「対象」とは、本明細書において用いる場合、哺乳動物、たとえばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒト以外の霊長類、たとえば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
【０１６５】
本明細書において用いる場合、「治療する」、「治療している」または「治療」とは、障害（たとえば、本明細書で記載する感染症）もしくはその症状を改善するか、または障害（たとえば、本明細書で記載する感染症）もしくはその症状の進行を防止もしくは遅らせるために有効な量、方法（たとえば投与計画）、および／または様式（たとえば、投与経路）で治療を施すことを意味する。これは、たとえば、障害もしくはその症状に関連するパラメータにおいて、たとえば統計的に有意な程度まで、または当業者が検出可能な程度までの改善によって明らかにすることができる。有効な量、方法、または様式は、対象によって変わり、対象に対して調整することができる。障害もしくはその症状の進行を防止または遅らせることによって、罹患対象または診断を受ける対象において、障害もしくはその症状から起こる悪化を予防または遅延させることができる。
【０１６６】
本明細書において用いる場合、「組み合わせて投与」とは、２またはそれ以上の薬剤を対象に同時または間隔をおいて、各薬剤の対象に対する影響が重複するように投与することを意味する。第１薬剤と第２薬剤の投与は、組み合わせ効果、たとえば相乗効果が達成されるように十分近接した間隔にすることができる。間隔は、数時間、数日または数週間の間隔であり得る。薬剤は、対象において、同時に生物学的に利用可能、たとえば検出可能であり得る。たとえば、薬剤、たとえば抗真菌薬のうちの１つの少なくとも１回の投与は、他の薬剤、たとえば本明細書で記載する化合物が対象中に依然として治療レベルで存在している間に行うことができる。対象は、あらかじめ決められた閾値を満たさない反応をする可能性がある。たとえば、対象は反応しないか、または不完全な反応をする可能性があり、たとえば抗真菌薬に対して反応しないか、不完全な反応をする可能性がある。本明細書で記載する抗真菌薬および化合物を別に投与するために処方してもよいし、一緒に投与するために処方してもよい。
【０１６７】
特に別段の規定がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載するものと類似しているかまたは同じ方法および物質を本発明の実施または試験で使用することができるが、好適な方法および物質を以下に記載する。本明細書で記載する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、その全体が参照することによって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、物質、方法、および例は、例示のみであって、限定することを意図しない。
【０１６８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
増強剤の同定法
【０１６９】
いくつかの例において、本明細書で記載する方法は、抗真菌薬の活性を増強する化合物を同定するために有用である。原理は、抗真菌薬で処理した真菌株を用いて化合物をスクリーンすることである。スクリーニング法は、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）に容易に適合する。
【０１７０】
一つの非限定的な例において、スクリーンは真菌を抗真菌薬と接触させることを含む。スクリーンは、真菌を候補化合物と接触させることをさらに含む。スクリーンは、候補化合物の存在下での真菌の生菌細胞数を、候補化合物の非存在下での真菌の生菌細胞数と比較することも含む。候補化合物の存在下での生菌細胞数と比較して、候補化合物の非存在下での生菌細胞数が多いことは、この候補化合物が増強剤であることを示す。
【０１７１】
いくつかの状況において、方法は、第２の真菌を候補化合物と抗真菌薬の非存在下で接触させ、候補化合物の非存在下および存在下での第２の真菌の生菌細胞数を決定することをさらに含み、この場合、真菌と第２の真菌とは同じである。
【０１７２】
生菌細胞数は、当該技術分野で公知の任意の方法によって決定することができる。たとえば、真菌細胞は、生きている細胞と死んだ細胞とを識別する色素で可視化することができる。色素の例は、アラマーブルー、ＸＴＴ、ＦＵＮ−１、フルオレセイン二酢酸、およびＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ｙｅａｓｔ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に含まれるものである。他の非限定的例は、米国特許第５，４４５，９４６号および第５，４３７，９８０号、ならびにＪｉｎら、Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌ．１５９：３５３−３６０（２００５）に記載されている。
【０１７３】
いくつかの例において、アッセイは、液体成長培地中で成長させた細胞に関して実施する。他の例においては、生菌細胞数は、たとえばマイクロタイタープレート上で成長させた細胞を用いる、プレートアッセイにおいて決定する。
【０１７４】
スクリーニング法は、任意の真菌、たとえば以下のうちの１以上のものに関して実施することができる。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【０１７５】
真菌の成長の阻害、軽減、防止、および／または真菌の殺菌のためにスクリーンで同定される増強剤を使用することができる。このような真菌は、真菌が成長するどのようなところでも、たとえば哺乳動物などの対象内に存在し得る。このように、増強剤を使用して、対象における真菌感染症を治療することができる。
【０１７６】
本明細書で記載するスクリーンにおいて、任意の候補化合物を分析して、増強能力を有するかどうかを確認することができる。たとえば、候補化合物ライブラリを用いて、候補化合物を提供することができる。候補化合物ライブラリの非限定例としては、Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｙｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔｈｅ ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｌｉｂｒａｒｙ、ｔｈｅ ＣｈｅｍＤｉｖ Ｌｉｂｒａｒｙ、およびｔｈｅ ＭａｙＢｒｉｄｇｅ Ｌｉｂｒａｒｙが挙げられる。あるいは、候補化合物を、既知の方法を用いて合成することができる。
式Ｉの化合物
【０１７７】
本明細書で記載する組成物および方法は、式Ｉ：
【化３１】
の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１は式Ｉについて前記の通りである）を含む。
【０１７８】
式Ｉの化合物の非限定的例としては、次のものが挙げられる。
【化３２】
【０１７９】
本明細書で記載する組成物および方法は、式Ｉａ：
【化３３】
の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１は、式Ｉａについて前記の通りである）を含む。式Ｉａの化合物の非限定的例としては次のものが挙げられる。
【化３４】
【０１８０】
本明細書で記載する組成物および方法は、式Ｉｂ：
【化３５】
の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１は式Ｉｂについて前記の通りである）を含む。式Ｉｂの化合物の非限定的例としては次のものが挙げられる。
【化３６】
【０１８１】
式Ｉの化合物は、塩を形成することもでき、これも本開示の範囲内に含まれる。本開示の化合物への言及は、別段の記載がない限り、その塩への言及も包含すると解釈される。式Ｉの化合物は、薬剤的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩ならびに、たとえば調製中に用いることができる単離もしくは精製工程でも有用な他の塩を形成することができる。
【０１８２】
これらに限定されるものではないが、アミンもしくはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成することができる。酸付加塩の例としては、これらに限定されるものではないが、酢酸塩（たとえば、酢酸もしくはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（たとえば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（たとえば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（たとえば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（たとえば、硫酸を用いて形成されるもの）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、たとえばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【０１８３】
酸性部分、たとえばこれらに限定されるものではないが、カルボン酸を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成できる。塩基性塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（たとえば、有機アミン）たとえば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドロカルバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、たとえば、低級アルキルハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、ジアルキル硫酸塩（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アルアルキルハロゲン化物（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の薬剤で四級化することができる。
【０１８４】
式Ｉの化合物の非限定例を下記実施例の段落に記載する。本開示の化合物の溶媒和物、たとえば化合物の水和物ならびに化合物の水和物形態とケト形態との混合物は、本開示の範囲内に含まれる。
アダマンタン誘導体の調製法
【０１８５】
本明細書で記載する化合物を、以下の一般的スキームおよび下記実施例で記載する化学的手段によって合成することができる。化合物を、商業的に入手可能な出発物質から合成することができ、合成例によってのみ調製する必要はない。当業者は、既存の化合物を調製するさらなる方法を理解する。当業者は、本明細書で開示する化合物のさらなる一般的合成スキームは、下記スキーム例から理解できることも理解する。あるいは、本明細書で開示する化合物の全ては、出願の時点で商業的に（たとえば、Ａｍｂｉｎｔｅｒ，Ｐａｒｉｓ Ｆｒａｎｃｅ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ ＳＣ、Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ，ＡＳＤＩ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｅｗａｒｋ ＤＥから）入手可能である。
スキーム１
【０１８６】
スキーム１は、アダマンタンのヒドロキシル置換アダマンタンへの直接変換を示す。
【化３７】
ＣＡＳ番号１００５１９１−０２−５の触媒
ＭｅＣＮ、室温（ＲＴ）で０．５時間
両ヒドロキシ置換アダマンタンは、スキーム１に示す化学反応にしたがって、またＡｌｏｎｓｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６４（８）、１８４７−１８５２（２００８）で記載されているようにして製造することができる。
スキーム２
【化３８】
・ ＮＨ３、Ｔｉ（ＯｉＯｒ）４、ＥｔＯＨ、６時間、室温
２．ＮａＢＨ４、３時間、室温
３．ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２Ｏ
スキーム２（「ＡＣ１７」）のアミノアダマンタンは、Ｍｉｒｉｙａｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０（７）、１４６３−１４７２，（２００４）で記載される方法に従って合成することができる。
スキーム３
【化３９】
あるいは、スキーム２のアミノアダマンタンは、Ｍａｌｉｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６：４５０−４５１，（１９８９）によって記載される方法により製造することができる。
スキーム４
【化４０】
【０１８７】
アマンチジン（スキーム５のアミノアダマンタン誘導体）は、Ｗｉｐｆ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｅｄ．，Ｐｅｔｅｒ Ｗｉｐｆ，ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，２００５に記載された方法によって合成することができる。
スキーム５
【化４１】
【０１８８】
アダマンチンのメチルアミノ誘導体は、Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（８）、２７５８−２７６０（１９９８）に記載されるように、スキーム５に記載した試薬を用いて合成することができる。
スキーム６
【化４２】
【０１８９】
あるいは、アダマンチンのメチルアミノ誘導体は、米国特許第４，８２６，６６７号に記載されるように、スキーム６に記載する試薬を使用して合成することができる。
スキーム７
【化４３】
【０１９０】
アダマンタンのイミダゾール誘導体は、Ｍａｔｏｌｃｓｙら、Ａｃｔａ Ｐｈｙｔｏｐａｔｈｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．，１３（１−２）、２２３−２２５（１９７８）で記載されているようにスキーム７に記載する試薬を使用して合成できる。
スキーム８
【化４４】
１．ＨＣＯ２Ｈ、１７時間、１４０〜１６０℃
２．Ｈ２Ｏ、冷却
３．ＮａＨＣＯ３、塩基性化
【０１９１】
あるいは、アダマンチンのピロロ誘導体は、ＰＣＴ国際出願第２００５／１０８３６１号に記載されているようにしてスキーム８に記載する試薬を使用して合成することができる。
スキーム９
【化４５】
【０１９２】
アダマンタンのピペラジン誘導体は、Ｋｌｉｍｏｖａら、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ，９（１１）、８−１１（１９７５）に記載される方法に従って合成することができる。
スキーム１０
【化４６】
【０１９３】
リマンタジンは、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４，１８４５−１８４７（１９９５）に記載されている方法にしたがって合成することができる。
【０１９４】
真菌感染症の治療法
本明細書で記載するいくつかの増強剤化合物を、様々な真菌感染症を治療するための、それ自体は抗真菌薬活性を有さない既知の抗真菌薬と組み合わせて用いることができる。さらに、ある増強剤化合物は抗真菌薬活性を有するが、抗真菌薬の活性を増強する働きもする。
【０１９５】
真菌および真菌感染症
真菌感染症は、多くの真菌種が原因であり、本明細書で記載する化合物を用いて、かかる真菌種の成長を阻害するか、またはかかる真菌種を殺すことができる。これらの真菌としては、これらに限定されるものではないが、アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズスが挙げられる。
【０１９６】
これらの真菌種は、これらに限定されるものではないが、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症（たとえば、口腔カンジダ症もしくは膣症）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症をはじめとする多くの真菌感染症に関与する。これらの真菌感染症のいずれも、本明細書で記載する化合物および方法で治療することができる。ある例では、真菌感染症は、カンジダ・アルビカンスが関与する感染症、たとえば、口腔カンジダ症（Ｔｈｅｉｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．５２：１２００−１２０８（２００７））または膣炎（Ｒｅｘら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．３０：６６２−６７８（２０００））である。
【０１９７】
いくつかの真菌感染症は、留置器具、たとえば、カテーテルおよび人工装具に関連する可能性がある。たとえば、真菌バイオフィルムは、カテーテルおよび他の器具に関連する感染症における主な問題であり（Ｋｕｈｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ５：１８６−１９７（２００４）、Ｒａｍａｇｅら、ＦＥＭＳ Ｙｅａｓｔ Ｒｅｓ．６：９７９−９８６（２００６））、本明細書で記載する化合物を用いてこれらを処理することができる。たとえば、医療装置のカンジダ・アルビカンス感染を処理するために、本明細書で記載する化合物をその表面にコーティングとして塗布することができる。他の例では、たとえば義歯もしくはカテーテルについて、本明細書で記載する化合物を器具に直接適用することができる（Ｎｉｋａｗａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｒｏｓｔｈｏｄｏｎｔ．８：４３４−４４４（１９９５）、Ｓｈｅｒｅｒｔｚら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５０：１８６５−１８６８（２００６）、Ｆｏｒｔｕｎ，Ｅｎｆｅｒｍ．Ｉｎｆｅｃｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．２６：１６８−１７４（２００８））。
【０１９８】
いくつかの状況において、本明細書で記載する化合物を用いて、免疫不全対象、たとえば、化学療法を受けている好中球減少症対象におけるかかる感染症および疾患を治療することもできる。他の例では、対象は、抗生物質治療などのさらなる治療を受けているか、受けたことがある可能性がある。
抗真菌薬
【０１９９】
本明細書で記載する増強剤化合物は、任意の既知の抗真菌薬と組み合わせて用いることができる。有用な抗真菌薬としては、これらに限定されるものではないが、アムホテリシン（たとえば、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢ脂質複合体（ＡＢＬＣ）、リポソームアムホテリシンＢ（Ｌ−ＡＭＢ）、およびアムホテリシンＢコロイド状分散液（ＡＢＣＤ））、アゾール（たとえば、イミダゾール（たとえば、ミコナゾール，たとえばＭｏｎｉｓｔａｔ（登録商標））、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、およびボリコナゾール）、カスポファンギン、ミカファンギン、ＦＫ４６３、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、ヒドロキシスチルバミジン、５−フルオロシトシン、フルシトシン、ヨウ化物（たとえば、ヨウ化カリウムの飽和溶液、またはＳＳＫＩ）、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビン、およびシクロピロックスが挙げられる。抗真菌薬の一例はミコナゾール、たとえばＭｏｎｉｓｔａｔ（登録商標）であり、これは真菌感染症を治療するために通常、局所適用されるイミダゾール抗真菌薬である。これらおよび他の抗真菌薬は当業者に公知であり、市販されている。たとえば、これらの抗真菌薬の多くは、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｃ．、Ｒａｎｂａｘｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．、Ｍｙｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｉｃｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．、Ａｐｏｔｅｘ Ｉｎｃ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｌｉｖａ Ｉｎｃ．、Ｔａｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【０２００】
治療のための投与
本明細書で記載する抗真菌薬および増強剤化合物の投与経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々であり得る。たとえば、本明細書で記載する抗真菌薬および化合物の用量は、治療効果が、抗真菌薬単独を用いて（すなわち、本明細書に記載する化合物の非存在下で）得られるよりも少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または２００％高くなるように選択することができる。このような効果は、たとえば真菌感染症に関連する標準的パラメータを用いて当業者には認識することができる。投薬計画を調節して、所望の反応、たとえば治療応答もしくは組み合わせ治療効果を得ることができる。一般的に、抗真菌薬と本明細書に記載する化合物との用量の任意の組み合わせ（別個もしくは同時処方のいずれか）を、生物学的に利用可能な量で両薬剤を対象に提供するために、用いることができる。
【０２０１】
投与方法としては、これらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によるもの、または局所、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所投与が挙げられる。いくつかの例において、投与の結果、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を血流中に放出することができる。投与様式は、医師の裁量に任されている。
【０２０２】
いくつかの例において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を局所投与することができる。これは、たとえば外科手術中の局所注入によるか、局所塗布（たとえば、クリームもしくはローションで）、注射によるか、カテーテルを用いることによるか、坐剤もしくは浣腸を用いることによるか、またはインプラントを用いることによって行うことができ、前記インプラントは、多孔性、非多孔性、またはゼラチン質材料のもの、たとえば、シラスティック膜などの膜、または繊維である。
【０２０３】
いくつかの状況において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、中枢神経系、循環系または胃腸管中に、脳室内、髄膜注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸、および末梢神経近傍への注射によるなどの任意の経路によって導入することができる。脳室内注射は、たとえば、オンマイヤレザバーなどのレザバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０２０４】
本開示は、本明細書で記載する抗真菌薬および化合物を投与するための装置にも関する。装置は、たとえば医薬組成物を貯蔵するための１以上のハウジングを含むことができ、本明細書で記載する抗真菌薬および化合物の単位用量を送達するための構造にすることができる。本明細書で記載する抗真菌薬および化合物は、同じ区画中または別個の区画中に貯蔵することができる。たとえば、装置は、真菌薬と化合物とを投与前に組み合わせることができる。本明細書で記載する抗真菌薬および化合物を投与するために、異なる装置を用いることも可能である。
【０２０５】
たとえば、吸入器もしくはネブライザ、およびエアロゾル化剤を含む配合物の使用によるか、またはフッ化炭素もしくは合成肺表面活性剤中のかん流によって、経肺投与も用いることができる。
【０２０６】
いくつかの例において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、ベシクル、特にリポソーム中に送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、およびＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｇａｂｒｉｅｌ Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｃａｎａｄａ，ｐｐ．３１７−３２７およびｐｐ．３５３−３６５（１９８９）を参照）。
【０２０７】
さらに別の状況において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、制御放出系または持続放出系において送達することができる（たとえば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｌ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｄｏｎａｌｄ Ｌｅｅ Ｗｉｓｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２：１１５−１３８（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で議論されている他の制御放出系または持続放出系を使用することができる。一実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、ポリマ物質を使用できる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ，ｅｄｓ．，１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，１９８４）、Ｒａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５）、Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）、およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照）。
【０２０８】
さらなる状況で、制御放出系もしくは持続放出系を、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の標的、たとえば生殖器に近接して配置して、用量を減少させて全身量より少なくすることができる。
【０２０９】
増強剤および／または抗真菌薬は、好適な量の生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として処方することができる（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）を参照）。このような生理学的に許容される賦形剤は、たとえば、液体、たとえば水および油、たとえば石油、動物、植物、または合成起源のもの、たとえば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であり得る。生理学的に許容される賦形剤は、塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用できる。一実施形態において、生理学的に許容される賦形剤は、動物に投与される場合、無菌である。生理学的に許容される賦形剤は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物の汚染に対して保護されなければならない。水は、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を静脈内投与する場合に、特に有用な賦形剤である。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射可能な溶液に関して用いることができる。好適な生理学的に許容される賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール，水、エタノール等も挙げることができる。好適な生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）に記載されている。医薬組成物は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含むことができる。
【０２１０】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルの調製において、液体担体を使用することができる。本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、薬剤的に許容される液体担体、たとえば水、有機溶媒、両者の混合物、または薬剤的に許容される油脂中に溶解もしくは懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤をはじめとする他の好適な医薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与用液体担体の好適な例としては、水（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液をはじめとするセルロース誘導体などの本明細書で記載する添加剤を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを包含する）およびこれらの誘導体、ならびに油（たとえば、分留ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与に関して、担体は、油性エステル、たとえば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。液体担体は、投与用滅菌液体形態であり得る。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬剤的に許容されるプロペラントであり得る。
【０２１１】
本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、持続放出処方、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、組成物はカプセルの形態である。
【０２１２】
いくつかの例において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、ヒトへの経口投与に適した組成物として通常の手順にしたがって処方される。経口送達用組成物は、たとえば、錠剤、ロゼンジ、バッカル形態、トローチ、水性または油性懸濁液または溶液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、１以上の追加の薬剤、たとえばフルクトース、アスパルテームもしくはサッカリンなどの甘味料、たとえばペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー油などの矯味矯臭剤、着色剤、および保存料を含めて、薬剤的に好ましい製剤を提供することができる。粉末において、担体は微粉化固体であり得、これは微粉化された本明細書で記載の抗真菌薬および／または化合物の混合物である。錠剤において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬と圧縮特性を有する担体とを好適な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮することができる。粉末および錠剤は、約９９％までの本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を含むことができる。
【０２１３】
カプセルは、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の、不活性フィラーおよび／または希釈剤、たとえば、薬剤的に許容されるデンプン（たとえば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、セルロース粉末（たとえば、結晶性および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含むことができる。
【０２１４】
錠剤処方は、通常の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって調製することができ、薬剤的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化剤もしくは安定化剤、たとえばこれらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール，塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を利用することができる。表面修飾剤としては、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤が挙げられる。表面修飾剤の代表例としては、これらに限定されるものではないが、ポロキサマ１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。
【０２１５】
さらに、錠剤もしくは丸薬形態である場合、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、胃腸管中での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングして、これによって長時間にわたって持続する作用を提供することができる。本明細書で記載する浸透圧活性駆動（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｉｖｉｎｇ）増強剤および／または抗真菌薬の周囲の選択透過性膜は、経口投与された組成物にも適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルの周囲の環境からの流体をこの駆動化合物によって吸収させることができ、この化合物は膨潤して、薬剤もしくは薬剤組成物を間隙から押し出す。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方のスパイクトプロフィール（ｓｐｉｋｅｄ ｐｒｏｆｉｌｅ）に対して、本質的にゼロ次の送達プロフィールを提供できる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質も使用できる。経口組成物は、標準的賦形剤、たとえば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを含むことができる。いくつかの状況において、賦形剤は医薬品等級のものである。
【０２１６】
他の例では、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、静脈内投与用に処方することができる。静脈内投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含むことができる。組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用組成物は、場合によって注射部位の疼痛を軽減するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含めることができる。成分は、単位投与形態中、たとえば活性剤の量を表示するアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）などの密封容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々にまたは混合してのいずれかで供給することができる。本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を注入によって投与する場合、滅菌医薬品等級水もしくは塩水を含む点滴ボトルを用いて投薬することができる。本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を注射によって投与する場合、成分を投与前に混合できるように、注射用水もしくは塩水のアンプルを提供することができる。
【０２１７】
他の状況では、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を身体の表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通路の内層を越えて投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、貼付剤、懸濁液、溶液、および坐剤（たとえば、直腸もしくは膣用）において本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を用いて実施することができる。いくつかの例では、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬ならびに本明細書で記載する抗真菌薬および／または化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、全身吸収のために皮膚を通って血流中への薬剤の全身投与を可能にする担体を含む経皮貼付剤を使用することができる。担体は、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲル、または閉鎖装置などの任意の数の形態を取ることができる。クリームもしくは軟膏は、粘稠性液体または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであり得る。石油または本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を含む親水性石油中に分散させた吸収性粉末のペーストも使用できる。様々な閉鎖装置、たとえば本明細書で記載する抗真菌薬および／または化合物（担体を含むか、もしくは含まない）を含む容器、または本明細書で記載する抗真菌薬および／または化合物を含むマトリックスを覆う半透膜などを用いて、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を血流中に放出することができる。
【０２１８】
本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、通常の坐剤の形態で経直腸もしくは経膣投与することができる。坐剤処方は、当業者に公知の方法を用いて、カカオ脂（坐剤の融点を変えるためにワックスを添加するか、または添加しない）、およびグリセリンをはじめとする伝統的な物質から作製することができる。水溶性坐剤基剤、たとえば、様々な分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
【０２１９】
感染症を治療するために有効な、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の量は、当業者に公知の標準的臨床技術を用いて決定することができる。加えて、インビトロもしくはインビボアッセイを場合によって用いて、最適投与量範囲を特定するために役立てることができる。用いられる正確な用量も、投与経路、状態、治療される状態の重篤度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子によって変わり、健康管理医の判断によって判断できる。たとえば、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の用量は、それぞれ約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。等しい用量を、これらに限定されるものではないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、ほぼ毎週、ほぼ２週間ごと、ほぼ３週間ごと、ほぼ毎月、およびほぼ２ヶ月ごとをはじめとする様々な期間にわたって投与することができる。完全治療過程に対応する投与回数および投与頻度は、健康管理医の判断にしたがって決定できる。
【０２２０】
いくつかの例において、本明細書で記載する医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または坐剤として、単位投与形態であり得る。このような形態において、医薬組成物は、適切な量の本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を含む単位用量に細分割することができる。単位投与形態は、包装された医薬組成物、たとえば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジまたは液体を含むサシェであり得る。単位投与形態は、たとえばカプセルもしくは錠剤自体であってもよいし、または包装形態中の適切な数の任意のかかる組成物であってよい。かかる単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含むことができ、単回投与または２回以上の分割した量で投与することができる。
【０２２１】
特許請求の範囲で記載する本発明の範囲を限定しない以下の実施例で、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０２２２】
【実施例１】
【０２２３】
シー・アルビカンス存続細胞の特徴付け
プランクトン様およびバイオフィルム集団の両方を、存続細胞の存在の可能性について調べた。アムホテリシンＢ、クロルヘキシジン、およびカスポファンギンをはじめとするいくつかの化合物はカンジダバイオフィルムを殺し、これらは用量に依存した実験で試験した。生存細胞の亜集団を明示する二相性殺菌曲線は、存続細胞の存在を示す。
【０２２４】
シー・アルビカンス３１５３Ａ細胞のバイオフィルムをマイクロタイタープレートのウェル中、ＲＰＭＩ培地中にて４８時間培養し（Ｒａｍａｇｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５：２４７５−２４７９（２００１））、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で２回洗浄して、非接着性細胞を除去し、抗真菌薬を含むＲＰＭＩ成長培地１００μｌ中に再懸濁させた。２４時間の抗真菌薬攻撃後、バイオフィルムおよび培養物を２回洗浄し、１００μｌのＰＢＳ中に再懸濁させ、こすり取り、エッペンドルフ管中に移し、ボルテックスし、ＹＰＤ培地上でのコロニー形成単位（ＣＦＵ）決定のためにプレートした。顕微鏡検査によって、物質は、単一細胞と≦１０個の細胞の集団との混合物であることがわかった。このことは、生存細胞の＜１０倍での過小評価につながり得る。平行して、指数関数的に成長するプランクトン様培養物および定常期プランクトン様培養物を４８時間ＲＰＭＩ培地中で成長させ、次いで抗真菌薬を２４時間添加した。実験は三連で実施し、エラーバーは標準偏差を示す（図１Ａ〜図１Ｂを参照）。
【０２２５】
カスポファンギンはバイオフィルムに対して限定された効果を有し、≦１０倍の殺菌をもたらした。アムホテリシンＢは、指数関数的に成長する細胞および定常期細胞を効果的に死滅させ、生存細胞をほとんど示さなかった（図１Ａ）。それに反して、二相性殺菌がカンジダバイオフィルムにおいて観察され、集団の大部分は低濃度（ただし、１μｇ／ｍｌのＭＩＣを越える）で死滅し、一方、残存する細胞は高濃度の薬剤によって影響を受けなかった（図１Ａ）。１％を越える細胞がアムホテリシンＢに対して不死身であるようであり、このことは、定常期プランクトン様集団がバイオフィルムより多くの存続細胞を産生する細菌での観察と対照的に、酵母菌バイオフィルム中の存続細胞の存在を示した。アムホテリシンＢによる殺菌に対する耐性は、膜中に「孔」をあけ、予想外であった。この化合物の活性は、エルゴステロールの利用可能性に依存し、エルゴステロールの利用可能性によって限定される。
【０２２６】
アムホテリシンＢに関して見られる結果と同様に、クロルヘキシジンはバイオフィルムの二相性殺菌をもたらし、指数関数的および定常期培養物の両方における細胞は除去された（図１Ｂ）。より高い濃度（１００μｇ／ｍｌ超）で、存続細胞の死滅が観察され、バイオフィルムは１０００μｇ／ｍｌ（洗口剤において、およびシー・アルビカンスが原因の口腔カンジダを治療するための治療薬として通常用いられるよりも２倍低い濃度（０．２％））で完全に滅菌された。
【０２２７】
殺菌の二相性特性は、耐性突然変異体が集団中に存在することを示した。生存細胞が野生型の表現型変異体であるかどうか、またはこれらが突然変異体であるかどうかを決定するために、生存細胞の耐性を調べた。
【０２２８】
バイオフィルムをマイクロタイタープレート中で成長させ、アムホテリシンＢもしくはクロルヘキシジン（１００μｇ／ｍｌ）で２４時間処理し、その後、前述のように洗浄し、ボルテックスした。細胞を次いでマイクロタイタープレート中で再培養して、新規バイオフィルムを形成した。薬剤処理から生き残った存続細胞由来の新規バイオフィルムを、抗真菌薬（前述）で再度処理し、操作を合計３回繰り返した。抗真菌薬処理の前後でＣＦＵ決定のためにバイオフィルムをサンプリングした。実験は三連で実施した。
【０２２９】
図２に証明するように、生存する存続細胞によって産生された集団は薬剤に対してより耐性が高いわけではなく、むしろ新規存続亜集団を生じさせた（図２を参照。エラーバーは標準偏差を示す）。生存細胞が突然変異体であるならば、抗真菌薬の再適用によって完全な耐性が期待されるか、または各処理サイクルで生存細胞の数の漸進的増加が期待される。このように、シー・アルビカンス存続細胞は、遺伝学的に同一の細胞のクローン集団において生じた野性型の表現型変異体であった。
【０２３０】
酵母存続細胞が多剤耐性であるかどうかを決定するためにも試験を実施した。シー・アルビカンスの成熟４８時間バイオフィルムを、１００μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢ、１００μｇ／ｍｌのクロルヘキシジン、またはこれら２つの抗真菌薬の組み合わせで、前記と同じ手順を用いて２４時間攻撃した。前述のように、バイオフィルムを洗浄し、抗真菌薬処理前後でＣＦＵ決定のためにサンプリングした。
【０２３１】
バイオフィルムをアムホテリシンＢとクロルヘキシジンとの両方で処理した場合、個々の抗真菌薬で処理した細胞と比較して、さらなる殺菌は検出されなかった（図３、三連実験、エラーバーは標準偏差を示す）。同様に、存続細胞の数は、バイオフィルムを連続して２４時間アムホテリシンＢで処理し、次いでクロルヘキシジンで処理するか、またはその逆の場合、本質的に同じであった（１％〜３％）。これらの実験は、１つの均一の存続集団の存在を示す。
【０２３２】
バイオフィルムにおけるような存続細胞を次いで、生きている真菌細胞と死んだ真菌細胞とを識別するフルオレセイン二酢酸をはじめとするいくつかの色素を用いて可視化した。浮遊細胞またはバイオフィルム細胞を１００μｇ／ｍｌのフルオレセイン二酢酸で染色し、蛍光顕微鏡法によって調べた。図４Ａは、生きている浮遊細胞を示し、図４Ｂは、１００μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢで処理後の死んだ浮遊細胞を示し（４００倍）、図４Ｃ〜図４Ｅは、それぞれ、アムホテリシンＢ処理（１００μｇ／ｍｌ）の１８時間後、または４８時間後の未処理の対照のバイオフィルムを示す（１０００倍）。
【０２３３】
アムホテリシンＢで死滅させた、指数関数的に成長するシー・アルビカンス細胞は、予想されるように、フルオレセイン二酢酸で容易に染色された（図４Ａ〜図４Ｂ）。バイオフィルムを次いでフルオレセイン二酢酸で染色した（図４Ｃ〜４Ｅ）。アムホテリシンＢの添加後、生きている（暗色）細胞の数が目に見えて減少し、変形した（図４Ｄ）。４８時間のアムホテリシンＢ処理後、少数の染色されていない細胞しか存在していなかった。これらは通常の仮性菌糸もしくは酵母菌のようであり、形態学的に正常な未処理細胞と区別できなかった。蛍光検出および前方散乱を用いて、不鮮明な存続細胞を、破壊されたバイオフィルムから物理的に選別して、寒天培地上で成長させた。分別された細胞は寒天培地上にコロニーを産生し、このことは、これらが生きていることを裏付けた。存続細胞を選別する能力を用いて、標準法を用いてこれらの転写プロフィールを得る。
【０２３４】
バイオフィルムにおいてのみ存続細胞が現れたならば、これらの形成は、バイオフィルム発生を決定する同じ遺伝子／経路に依存していた。したがって、大パネルのバイオフィルム欠損突然変異体を、高レベルのアムホテリシンＢに対する生存物を測定することによって、これらが存続細胞を産生する能力について試験した。これらの突然変異体は、マイクロタイタープレートの表面に接着することができ、前述のバイオフィルム生存プロトコルにおける分析を可能にした。全株は本質的に正常なレベルの存続細胞を産生するようであった（表１）。このことは、その後のバイオフィルム形成ではなく、接着が、存続形成の引き金となることを示唆する。
【表１】
【実施例２】
【０２３５】
ミコナゾール増強剤についての高スループットスクリーニング
既知の抗真菌薬が存続細胞に対して不活性であるならば（高レベルのクロルヘキシジンを除く）、通常の抗真菌薬との組み合わせで存続形成を無効にし感染を根絶する潜在的な存続細胞を同定するスクリーンを開発した。特に、スクリーンは、準阻害濃度のミコナゾールで処理されたシー・アルビカンス細胞を用い、これに対して候補増強剤化合物を添加して開発された。バイオフィルムをマイクロタイタープレート中で成長させ、アラマーブルーの減少を定量的読み出しとして使用した。アラマーブルーは、生きている細胞によって減少し、青から赤への色の変化として視覚的に検出できる蛍光指示薬を産生する。この一次スクリーンは、直接作用する化合物と、ミコナゾールを増強する化合物とを識別しなかった。以下に記載するような、その後の一次ヒットの検証によって、相乗的に作用する化合物が同定された。
【０２３６】
図５は、ミコナゾールの増強剤についてのバイオフィルム高スループットスクリーン（ＨＴＳ）を概略的に示す。増強剤についてのスクリーニング前に、スクリーンのロバスト性を、対照条件下で試験して、Ｚ’因子を誘導した。シー・アルビカンスをＲＰＭＩ１６４０培地中に接種し、ウェルあたり３０μｌで３８４ウェルプレート中に分注した。３７℃で４８時間のインキュベーション後、培地を、１００μｇ／ｍｌのミコナゾール（負の対照）を含むか、または１００μｇ／ｍｌのミコナゾールと５０μｇ／ｍｌのクロルヘキシジンとの組み合わせ（正の対照）を含む新鮮な培地と置換した。さらに４８時間３７℃でインキュベーションした後、培地を１０％のアラマーブルーを含むＰＢＳと置換した。Ｚ’因子を、蛍光プレートリーダを用いてシー・アルビカンス細胞によるアラマーの還元によって生じた蛍光における変化を測定することにより、次式を用いることによって計算した。
Ｚ’＝１−（３ＳＤ＋＋３ＳＤ−）／（Ａｖｅ＋−Ａｖｅ−）
（式中、ＳＤ＋＝正の対照標準偏差、ＳＤ−＝負の対照標準偏差、Ａｖｅ＋＝正の対照平均、およびＡｖｅ−＝負の対照平均）。
【０２３７】
≧０．５のＺ’は、有効なスクリーンを示し、１．０が理論的な最大値である。０．８０のＺ’は、対照実験について計算された。図５に示すように、ＨＴＳを次に実施して、増強剤についてスクリーンした。
【０２３８】
まず、ＲＰＭＩ１６４０培地中、３０μｌのシー・アルビカンス（ＯＤ６００＝０．１）を３８４ウェルのプレート中に播種することによって、バイオフィルムを形成した。プレートを４８時間、３７℃でインキュベートし、次いで培地を、１００μｇ／ｍｌのミコナゾールを含む新鮮な培地で置換した。下記化学ライブラリからの試験化合物を、１７μｇ／ｍｌの最終濃度で、マイクロタイタープレートの各ウェル中にピントランスファした。バイオフィルムをさらに４８時間インキュベートし、１０％のアラマーブルーを含むＰＢＳで培地を置換した。プレートを３７℃でさらに６時間インキュベートし、アラマーブルー還元を、蛍光プレートリーダ（それぞれ５４４ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光）を用いて測定した。
【０２３９】
約７０，０００の化合物を二連でスクリーンし、６の強力なヒットを得（約７５％を越えるアラマーブルー還元の阻害を示す）、５２の培地ヒット（約５０％から約７５％の間の阻害を示す）を得て、これをさらに調べた。図６は、二連でプレートスクリーンした代表的化合物からの結果を示す（プレートＡおよびＢ）。スクリーンの全体的なヒット比は０．４７％であった。スクリーンの結果を表２に示す。
【表２】
【０２４０】
ヒットを活性について検証し、次いでコロニー数を測定することによって、ミコナゾール（１００μｇ／ｍｌ）の存在下でのバイオフィルムを殺す能力について調べた。ＡＣ１７を含む５つの化合物は、ミコナゾールとの組み合わせでバイオフィルムを殺すことができたが、単独ではできなかった。
【実施例３】
【０２４１】
ＡＣ１７のインビトロ検証
ＡＣ１７を、高存続突然変異体の効力、毒性、バイオフィルムを根絶する能力のインビトロ評価に付した。
【０２４２】
有効性
ミコナゾールの存在下で、バイオフィルムを殺し、存続細胞を根絶するために必要なＡＣ１７の最低濃度を決定した。野生型成熟シー・アルビカンス・バイオフィルムをＡＣ１７で４８時間攻撃した。バイオフィルムを洗浄し、こすり取り、ＰＢＳ中に再懸濁させ、３０秒間ボルテックスし、コロニー計数のためにプレートした。ミコナゾールが１００μｇ／ｍｌで存在していた。
【０２４３】
ＡＣ１７は、バイオフィルムに対して強力な増強活性を有し（図７）、バイオフィルムまたは成長する細胞のいずれかに対して単独で活性を有さなかった（ＭＩＣ＞５１２μｇ／ｍｌ）。
【０２４４】
インビトロ細胞毒性分析を、一次ヒト線維芽細胞ＩＭＲ−９０を用いて実施した。線維芽細胞を３７℃、５％のＣＯ２で、１０％のＦＢＳ−ＤＭＥＭ中にて成長させ、１０５細胞／ウェルで９６ウェル平底プレート中にプレートした。細胞を４８時間インキュベートして、７０％コンフルーエンスに達し、化合物を新鮮な成長培地中２倍連続希釈で添加した。細胞を２４時間インキュベートし、化合物を含む培地を新鮮な成長培地と弛緩した。線維芽細胞をさらに１８時間インキュベートし、細胞の生存をアラマーブルー還元によって決定した。アラマーブルー測定値を用いて、生存性を５０％超で減少させる薬剤の濃度（ＥＣ５０）を決定し、治療指数（ＥＣ５０／ＭＦＣバイオフィルム、ここで、ＭＦＣバイオフィルムは、ミコナゾールの存在下でバイオフィルム根絶を引き起こすＡＣ１７の最低濃度である）を計算するために使用した。ＡＣ１７のＥＣ５０、ＭＦＣバイオフィルム、および治療指数は、それぞれ、２５０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、および１２．５であった。ＡＣ１７の細胞毒性もミコナゾールの存在下で試験した。ミコナゾール単独のＥＣ５０は１６μｇ／ｍｌと決定された。１６μｇ／ｍｌのミコナゾールの添加によって、ＡＣ１７の細胞毒性効果は増加しなかった。
【０２４５】
高存続突然変異体のバイオフィルムの根絶
高濃度の殺菌性抗生物質を定期的に適用することは、インビトロでの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における高存続「ｈｉｐ」突然変異体の選択につながる。ｈｉｐ突然変異体の同様の選択がインビボで起こるかどうかを確認するために、シー・アルビカンスの１３１臨床分離株のコレクションを、それらの存続レベルについて試験した。これらの株は、抗癌化学療法の結果として口腔カンジダ症を発症した患者から得た。患者を局所クロルヘキシジンで毎日治療した。
【０２４６】
バイオフィルムをマイクロタイタープレート中、シー・アルビカンス臨床分離株から調製し（実施例１に記載した通り）、１００μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢもしくは１００μｇ／ｍｌのクロルヘキシジンで攻撃した。株１〜６は持続性カンジダ症の患者由来であり（１群）、株７〜１５は感染症が３週間以内に消散した患者由来であった（２群）。
【０２４７】
図８Ａに示すように、相当数の分離株で生存存続細胞の量が増大した。アムホテリシンＢおよびクロルヘキシジンに関するこれらの株のＭＩＣは変化せず（それぞれ１μｇ／ｍｌおよび４μｇ／ｍｌ）、このことはこれらが耐性突然変異体ではなく、むしろ薬剤耐性が増大したｈｉｐ突然変異体であることを示す。ｈｉｐ突然変異体のみが治療の３週間以内に疾患が消散しなかった患者由来であった（図８Ａ）。したがって、これらの知見は、微生物存続細胞を疾患の臨床症状と結びつけ、このことは、耐性が存続細胞による可能性があることを示唆する。
【０２４８】
治療が困難な例がシー・アルビカンスのｈｉｐ突然変異体と関連づけられるならば、ＡＣ１７の活性をこれらの病原体に対して試験した。バイオフィルムをｈｉｐ株から成長させ、ＡＣ１７（１００μｇ／ｍｌ）、ミコナゾール（１００μｇ／ｍｌ）またはこの二者の組み合わせで攻撃した。図８Ｂにおいて示すように、ミコナゾールとＡＣ１７との組み合わせは、バイオフィルムを根絶した。
【実施例４】
【０２４９】
ＡＣ１７バイオフィルム形成の阻害
前述のように、ＡＣ１７はカンジダバイオフィルムをミコナゾールとの組み合わせで殺すことが判明した。ＡＣ１７がバイオフィルム形成に対して直接影響を及ぼすかどうかを確認した。
【０２５０】
シー・アルビカンス細胞懸濁液を、標準的バイオフィルム形成プロトコルにしたがってＲＰＭＩ培地中ＯＤ６００＝０．１に調節し、様々な濃度のＡＣ１７を１０ｍｇ／ｍｌストック溶液から添加した。１００μｌのアリコートを平底マイクロタイタープレート（ＣｏＣｏｓｔａｒ ３３７０）のウェルの中に入れ、マイクロタイタープレートシェーカ（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデル４６２５）上、約１００ｒｐｍにて３７℃で２４時間インキュベートして、バイオフィルムを形成させた。２４時間後、バイオフィルムを滅菌ＰＢＳで３回洗浄して、非接着性細胞およびＡＣ１７を除去した。１００μｌの１０％アラマーブルーをウェルに添加し、３７℃で２時間インキュベートすることによって、バイオフィルム代謝活性を測定した。蛍光分光光度計（５４４ｎｍで励起、５９０ｎｍで発光）でプレートを読み取ることによって、バイオフィルム代謝活性の蛍光強度を測定した。図９Ａに示すように、ＡＣ１７は、用量に依存した方法で、細胞が野生型バイオフィルムを形成する能力を阻害した。
【０２５１】
ＡＣ１７がバイオフィルムに対して特異的な活性を有することを検証するために、ＹＰＤ培地における成長曲線を、ＡＣ１７処理および未処理細胞に関して実施した。株ＣＡＦ２−１をＹＰＤ培地中でＯＮ成長させ、新鮮なＹＰＤ培地および３０μｇ／ｍｌのＡＣ１７を含むＹＰＤ培地中で希釈した。６００ｎｍでの光学密度を、２４時間、様々な時点で分光光度計を使用して測定して、成長曲線を得た。ＹＰＤ培地中で成長させたＡＣ１７処理酵母細胞は、未処理対照と比較して成長率において差は検出されなかった。（図９Ｂを参照）。細胞サイズおよび形態も、顕微鏡分析に基づいて完全に正常であるように見えた。
【実施例５】
【０２５２】
菌糸伸長のＡＣ１７阻害
どのようにしてＡＣ１７がバイオフィルム形成を阻害し、直接成長阻害活性を有さなかったかをよりよく理解するために、ＡＣ１７の繊維状生育に対する影響を決定した。顕微鏡検査を用いて、ＡＣ１７が酵母菌の菌糸への推移を特異的に阻害するか、または菌糸伸長を防止するかどうかを分析した。
【０２５３】
ＹＰＤ培地中で成長させたＯＮ培養物からのシー・アルビカンス細胞をＲＰＭＩ培地中でＯＤ６００ｎｍ＝０．２まで希釈した。１ｍｌの細胞懸濁液を１５ｍｌの培養管中に分注し、適切な濃度のＡＣ１７をＲＰＭＩ培地中に溶解させた１０ｍｇ／ｍｌのストック溶液から試験管に添加した。試験管を３７℃で１２時間、２００ｒｐｍのシェーキング・インキュベータ中でインキュベートした。１２時間後、試験管からの試料をウェットマウントし、ＡｘｉｏＣａｍ白黒ＣＣＤカメラを有するＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ ２顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）を用いて写真撮影した。菌糸長さを、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｌ．４．５ソフトウェアを用いて、１つの発芽管が由来する酵母細胞を特定し、菌糸先端の始まりから終わりまでの長さを測定することによって定量化した。処理あたり９０個の細胞から得た測定値を平均し、生物学的複製物を用いて実験を実施した。
【０２５４】
顕微鏡検査によって、未処理細胞（図１０Ａ）はＡＣ１７処理細胞（図１０Ｂ）よりも長い菌糸を有することが明らかになった。ＡＣ１７を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で１２時間成長させた後に個々の菌糸長さを測定した場合、菌糸伸長の濃度依存減衰が検出された（図１０Ｃ）。５０μｇ／ｍｌのＡＣ１７での処理によって、菌糸長さが２倍減少し、未処理対照と比較して菌糸長さに有意な差を生じさせるためには１２．５μｇ／ｍｌで十分であった。顕微鏡検査によって、発芽管がほとんど全ての細胞上に存在していたので、酵母菌の菌糸への推移を阻害しなかったことも明らかになった（図１０Ｂ）。
【実施例６】
【０２５５】
浸潤性成長のＡＣ１７予防
カンジダによる浸潤性成長は発病およびインビボでの感染の確立に関与する。ＡＣ１７が固体培地中への浸潤を防止する能力を分析した。いくつかの遺伝経路がフィラメンテ−ションおよび浸潤性成長を活性化する。たとえば、転写因子ＣＺＦ１は埋め込み成長状態における浸潤に関与し、一方、ＣＰＨ１の突然変異の結果、ある培地では繊維状生育不良となるが、寒天内では軽度の不良を示す。このように、いくつかの条件下で様々な培地中への浸潤を阻害するＡＣ１７の能力を試験した。
【０２５６】
浸潤性成長を、ＹＰＤ培地中、３０℃で成長させたＯＮ培養物の約１００のシー・アルビカンス細胞をリー、スパイダーおよびＹＰＳ寒天培地の表面上にスプレッドプレーティングすることによって決定した。リー培地は、蒸留水１０００ｍｌあたり、５．０ｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４、０．２ｇのＭｇＳＯ４、２．５ｇのＫ２ＨＰＯ４（無水）、５．０ｇのＮａＣｌ、１２．５ｇのマンニトール、０．５ｇのＬ−アラニン、１．３ｇのＬ−ロイシン、１．０ｇのＬ−リシン、０．１ｇのＬ−メチオニン、０．０７１４ｇのＬ−オルニチン、０．５ｇのＬ−フェニルアラニン、０．５ｇのＬ−プロリン、０．５ｇのＬ−トレオニン、０．００１ｇのビオチン、および１５ｇの寒天を含んでいた。スパイダー培地は、１％栄養ブロス（Ｄｉｆｃｏ）、１％マンニトール、１．３５％寒天、および２ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４を含んでいた。ＹＰＳ培地は、１％バクトペプトン（Ｄｉｆｃｏ）、０．５％酵母エキス（Ｄｉｆｃｏ）、１．５％寒天、および２％スクロース（Ｆｌｕｋａ）を含んでいた。浸潤性成長を、ＹＰＤ寒天培地中に埋め込まれた細胞についても測定した。約１００個の細胞をＹＰＤ寒天上に塗布し、融解ＹＰＤ寒天の薄層を細胞上に注いだ。ＡＣ１７を１０または５０ｍｇ／ｍｌの水中に溶解させたＡＣ１７のストック溶液から適切な濃度で培地に添加した。浸潤性成長を防止するために必要なＡＣ１７の最低濃度を、スパイダー寒天中ＡＣ１７を２倍希釈することによって決定した。リー、スパイダーおよびＹＰＤ寒天プレートを３７℃で５〜７日間インキュベートした。ＹＰＳ寒天プレートを２５℃で５〜７日間インキュベートした。浸潤性成長を目視検査によって決定し、ＡｘｉｏＣａｍ白黒ＣＣＤカメラおよびＺｅｉｓｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｖ１２立体鏡を用いて個々のコロニーの写真を撮影した。
【０２５７】
図１１Ａ〜図１１Ｃに示すように、ＡＣ１７は、酵母細胞を寒天の最上部上にプレートした場合、リー、スパイダー、およびＹＰＳ培地中への浸潤を防止した。ＡＣ１７は、細胞を融解ＹＰＤ寒天培地内に播種した場合にも、埋め込み成長条件下で浸潤を防止した（図１１Ｄ）。３μｇ／ｍｌの低いＡＣ１７濃度で、リー、スパイダー、およびＹＰＳ培地中への浸潤性成長が防止され、このことは、ＡＣ１７が浸潤の強力な阻害剤であることを示唆する。ＡＣ１７は、試験した全ての成長および培地条件下で浸潤を阻害し、このことは、ＡＣ１７がほとんどまたは全ての既知の浸潤経路に共通の因子を標的とすることを示唆する。
【実施例７】
【０２５８】
ＡＣ１７はＵＭＥ６経路を標的とする
ＵＭＥ６は、菌糸成長の維持に必要とされる転写因子であることが知られている。Δｕｍｅ６突然変異の結果、ＡＣ１７で処理した細胞と類似した短縮された菌糸表現型が得られるので、ＵＭＥ６は、ＡＣ１７の推定標的であり得る。ＡＣ１７がＵＭＥ６経路を標的とするかどうかを試験するために、ＡＣ１７で処理された細胞をＵＭＥ６突然変異体と比較した。
【０２５９】
野生型シー・アルビカンス細胞およびシー・アルビカンス株ＵＺ２４（ｕｍｅ６Δ：：ＣｍＬＥＵ２／ＵＭＥ６ｈｉｓ１Δ／ｈｉｓ１Δ）、ＵＺ４３（ｕｍｅ６Δ：：ＣｄＨＩＳ１／ｕｍｅ６Δ：：ＣｍＬＥＵ２）、およびＵＺ１４９（（ＡＤＨ１／ａｄｈ１：：Ｐｔｅｔ−ＵＭＥ６（ＰＡＣＴ１−ＣａＳＡＴ１）ＵＭＥ６／ＵＭＥ６）（Ｚｅｉｄｌｅｒら、ＦＥＭＳ Ｙｅａｓｔ Ｒｅｓ．９：１２６−１４２（２００９））を前述のように成長させた。酵母細胞を１００μｇ／ｍｌのＡＣ１７の存在下で成長させ、ＲＰＭＩ細胞懸濁液のアリコートを１５ｍｌ培養管中に入れた。適切な場合、ＡＣ１７を培養管に最終濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように添加した。２０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンをＵＺ１４９に添加して、ＵＭＥ６発現を誘発した。試験管を３７℃にて、振とう培養器中、２００ＲＰＭで約１８時間インキュベートした。培養管からの試料を顕微鏡スライド上にウェットマウントし、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｌ．４．５ソフトウェアおよびＡｘｉｏＣａｍ（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）白黒ＣＣＤカメラを用いＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ ２顕微鏡を用いて４０倍で写真撮影した。
【０２６０】
図１２は、各株の未処理対象細胞と比較した、野生型（Ａ）、Δ／Δｕｍｅ６（Ｂ）、ｕｍｅ６ヘテロ接合体（Ｃ）、およびＵＭＥ６過剰発現（Ｄ）に対するＡＣ１７の影響を示す。ＡＣ１７は、野生型、ｕｍｅ６ヘテロ接合体および過剰発現株において菌糸伸長を阻止し、一方、Δ／Δｕｍｅ６に対しては影響を及ぼさなかった。ＡＣ１７処理ｕｍｅ６ヘテロ接合体細胞はまた、未処理Δ／Δｕｍｅ６細胞と酷似していた。これらの結果は、ＡＣ１７がＵＭＥ６またはその経路を標的とすることを示す。
【０２６１】
ＵＭＥ６が非フィラメント化条件下で過剰発現された場合に、ＡＣ１７処理が菌糸の成長から酵母への復帰を引き起こす能力を試験した。酵母菌株ＵＺ１４９をＹＰＤ液体培地中３７℃で１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを用いて、および用いないでＯＮ成長させて、菌糸成長を誘発した。３７℃、２００ｒｐｍでのＯＮインキュベーション後、酵母菌および菌糸細胞を遠心分離によって集め、滅菌ＰＢＳ中で２回洗浄し、新鮮なＹＰＤ培地中で１：５００に希釈した。ＹＰＤ培地は１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリン、１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンと１００μｇ／ｍｌのＡＣ１７との組み合わせのいずれかを含むか、または薬剤を添加しなかった。培養管をさらに１８時間、３７℃、２００ｒｐｍでインキュベートした。培養管からの試料を顕微鏡スライド上にウェットマウントし、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｌ．４．５ソフトウェアおよびＡｘｉｏＣａｍ（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）白黒ＣＣＤカメラを用いてＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ ２顕微鏡を使用して４０倍で写真撮影した。
【０２６２】
ＵＭＥ６過剰発現株ＵＺ１４９をＹＰＤ培地中３７℃でＯＮ成長させた場合、酵母細胞のみが存在していた（図１３Ａ）。ＵＭＥ６誘導物質ドキシサイクリン（２５μｇ／ｍｌ）をＹＰＤ培地に添加すると、発芽管の存在によって示されるように、結果として菌糸が成長した（図１３Ｂ）。細胞をドキシサイクリンの持続的存在下で希釈し、成長させると、菌糸状態が維持された（図１３Ｃ）。しかし、洗浄によってドキシサイクリンを除去すると、酵母の成長に復帰した（図１３Ｄ）。さらに、ＡＣ１７をドキシサイクリン処理細胞に添加することによっても、主に酵母成長に復帰した（図１３Ｅ）。いくつかの発芽管が存在していたが、ＡＣ１７処理細胞は、ドキシサイクリンの存在下で連続して成長させた細胞と対照的に、ドキシサイクリン除去の効果を再現した。これらの発芽管は、これらの条件下での高レベルの人工的Ｕｍｅ６過剰発現およびＡＣ１７による不完全なＵＭＥ６阻害の結果であり得る。ＡＣ１７は、ＵＭＥ６過剰発現の効果を阻止したので、ＵＭＥ６経路を標的とするようであった。
【実施例８】
【０２６３】
ＡＣ１７およびミコナゾールを用いたカテーテルに対する真菌感染の処理
シー・アルビカンスに感染したカテーテルを処理するために、２％のミコナゾールおよび１％のＡＣ１７を含むカテーテルロック溶液を調製する。カテーテルを使用しない状態で、カテーテル管腔をロッキングし、溶液を７日間、１日につき２時間投与することによって、カテーテルを処理する。次いで、すすいだ後に使用する。カテーテルをミコナゾール／ＡＣ１７溶液で処理することによって、バイオフィルムおよび存続細胞が除去され、カテーテルの連続使用が可能になる。
【実施例９】
【０２６４】
ＡＣ１７およびクロトリマゾールを用いた口腔カンジダ症の治療
対象における口腔カンジダ症を治療するために、１０ｍｇのクロトリマゾールおよび５ｍｇのＡＣ１７を含むロゼンジを調製する。ロゼンジを７日間、１日につき５回投与する。ＡＣ１７とクロトリマゾールとの組み合わせを含むロゼンジの使用は、バイオフィルムおよび存続細胞を除去し、疾患の再発を予防する。
【実施例１０】
【０２６５】
ＡＣ１７およびミコナゾールを用いた膣炎の治療
対象においてカンジダが原因の膣内酵母菌感染症を治療するために、２％ミコナゾール、硬化植物油基剤、安息香酸、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、水酸化カリウム、プロピレングリコール、純水、およびステアリルアルコールを含むクリーム（たとえば、Ｍｏｎｉｓｔａｔ（登録商標）クリーム）に１％のＡＣ１７をを添加する。クリームを膣の患部に７日間、１日１回投与する。ミコナゾール含有クリームにＡＣ１７を添加することによって、ミコナゾールの効能が増大し、再発性疾患を予防する。
【０２６６】
同等物
本発明をその詳細な説明と関連して記載したが、先の記載は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を説明することを意図するものであって、限定するものではない。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内に含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物治療、さらに詳細には真菌感染症の治療に関する。
【０００２】
本出願は、２００８年４月２２日付で出願された米国仮出願番号第６１／０４６，９５３号（その内容は参照することによって本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
病原体の多剤耐性は、主に微生物細胞が休止状態に移行する結果である。このような休眠細胞は、潜在的（慢性）疾患または再発性障害の原因となり得る。多くのこのような休眠細胞は、既知の抗真菌薬によって抑制することができるが、根絶されていない。
【０００４】
真菌のバイオフィルムは、表面上に定着し、増殖し、エキソポリママトリックスによって覆われる、細胞の群集である。これらは成長が遅く、多くは成長の静止期にある。これらは、全部ではないにしても、ほとんどが病原体によって形成され得る。ＣＤＣによれば、米国における全感染症の６５％は一般的な病原体によって形成され得るバイオフィルムによって引き起こされる。バイオフィルムエキソポリママトリックスは免疫細胞から保護し、バイオフィルム中に含まれる存続細胞は、抗真菌薬治療および免疫系の両方の攻撃から生き残ることができる。抗真菌薬量が減少すると、これらの存続細胞はバイオフィルムで再生息することができ、新規浮遊細胞を脱落させ、再発性バイオフィルム感染症を引き起こす。真菌バイオフィルム感染症は抗真菌薬治療に対して高抵抗性である。したがって、これらの感染症に対して適切な治療法が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の態様は、少なくとも一部には、真菌の成長を阻害できるか、または真菌を殺すことができる化合物の同定に基づく。したがって、一態様において、本発明は、真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法に関し、この方法は、真菌を（ｉ）抗真菌薬と、（ｉｉ）式Ｉ：
【化１】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、
これによって真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺すことを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化２】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０００８】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０００９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００１０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００１１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００１２】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化３】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、増強剤化合物は、抗真菌薬の活性を増強する。いくつかの実施形態において、増強剤化合物は抗真菌薬化合物でない。
【００１８】
ある実施形態において、真菌は、以下の１以上である。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・グラウカス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｇｌａｕｃｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、およびアスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、およびカンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ））、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、クリプトコッカス・アルビダス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄｕｓ）、およびクリプトコッカス・ローレンティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｕｒｅｎｔｉｉ））、ヒトプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）カプスラーツム（ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ（ｄｕｂｏｉｓｉｉ）変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、スポロスリックス・シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、およびリゾープス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）。
【００１９】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００２０】
ある実施形態において、抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、イミダゾール（たとえば、ミコナゾール）、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、ＦＫ４６３、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、ヒドロキシスチルバミジン、５−フルオロシトシン、フルシトシン、ヨウ化物、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビン、またはシクロピロックスである。
【００２１】
別の態様において、本発明は、これを必要とする対象において真菌感染症を治療する方法に関し、この方法は、有効量の抗真菌薬を有効量の式Ｉ：
【化４】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて対象に投与し、これによって真菌感染症を治療することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化５】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、
式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である）。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００２４】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００２６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化６】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００３１】
他の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはＮＨ２で場合によって置換されたアルキルである。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ１はＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、増強剤化合物は、抗真菌薬の活性を増強する。いくつかの実施形態において、増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない。
【００３４】
ある実施形態において、真菌感染症は以下の１以上を含む。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【００３５】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００３６】
ある実施形態において、抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、イミダゾール（たとえば、ミコナゾール）、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン、ＦＫ４６３、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、ヒドロキシスチルバミジン、５−フルオロシトシン、フルシトシン、ヨウ化物、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビン、またはシクロピロックスである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、真菌感染症は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症（たとえば、口腔カンジダ症もしくは膣炎）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、または接合菌症である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、カテーテル、整形外科的人工装具、または心臓弁に関連する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、対象において再発性膣炎を治療する方法に関し、この方法は、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化７】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって対象における再発性膣炎を治療することを含む。いくつかの実施形態において、再発性膣炎は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、再発性膣炎はカンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化８】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、またはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００４２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００４４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化９】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００５０】
別の態様において、本発明は、真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法に関し、この方法は、真菌を式Ｉ：
【化１０】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、これにより真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺すことを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化１１】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００５３】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００５４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００５５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００５６】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化１２】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００６０】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００６２】
ある実施形態において、真菌は次のうちの１以上である。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【００６３】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００６４】
別の態様において、本発明は、これを必要とする対象における真菌感染症の治療法に関し、この方法は、対象に有効量の式Ｉ：
【化１３】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）を投与し、これによって真菌感染症を治療することを含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化１４】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００６７】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００６８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００７０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化１５】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００７４】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００７６】
ある実施形態において、真菌感染症は以下の１以上を含む。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【００７７】
いくつかの実施形態において、真菌は抵抗性真菌である。他の実施形態において、真菌は真菌バイオフィルムである。さらに別の実施形態において、真菌は存続細胞を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、真菌感染症は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症（たとえば、口腔カンジダ症もしくは膣炎）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、または接合菌症である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、カテーテル、整形外科的人工装具、または心臓弁と関連する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、対象において再発性膣炎を治療する方法であって、対象に、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化１６】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって対象における再発性膣炎を治療することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、再発性膣炎は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、再発性膣炎は、カンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化１７】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００８２】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００８３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００８４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化１８】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００８９】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【００９１】
別の態様において、本発明は、対象における口腔カンジダ症の治療または予防法に関し、この方法は、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化１９】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって対象における口腔カンジダ症を治療または予防することを含む。いくつかの実施形態において、口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、口腔カンジダ症は、カンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化２０】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、またはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【００９４】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【００９６】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【００９７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化２１】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、医療装置の真菌感染を処理する方法に関し、この方法は、対象に、有効量のミコナゾールを有効量の式Ｉ：
【化２２】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって、装置の真菌感染を処理することを含む。いくつかの実施形態において、感染は、カンジダ・アルビカンスを含む。他の実施形態において、感染は、カンジダ・アルビカンス存続細胞を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、医療装置は、カテーテル、整形外科的人工装具、または心臓弁である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化２３】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１０７】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１１０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化２４】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１１４】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法に関し、この方法は、真菌を有効量の（ｉ）抗真菌薬と、（ｉｉ）１以上の式Ｉ：
【化２５】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、これによって、前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【化２６】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１１９】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０１２０】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【０１２１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１２２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化２７】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１２７】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法に関し、この方法は、対象に有効量の（ｉ）抗真菌薬を（ｉｉ）有効量の１以上の式Ｉ：
【化２８】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって真菌感染症を治療することを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化２９】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、式中、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環である。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１３１】
他の実施形態において、Ｒ１はＯＨである。
【０１３２】
他の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨアルキルである。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１３４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は５員もしくは６員複素環である。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１はカルボニルで置換された５員複素環である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉｂ：
【化３０】
の化合物ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグであり、（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（ここで、アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（ここで、アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＮＨ２である。
【０１３８】
他の実施形態において、Ｒ１は、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２で置換されたアルキルである。
【０１４０】
以下の図は例示のみの目的で掲載し、限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１Ａ】アムホテリシンＢでの処理後に生存しているシー・アルビカンス３１５３Ａ細胞の数を表すグラフである。
【図１Ｂ】クロルヘキシジンでの処理後に生存しているシー・アルビカンス３１５３Ａ細胞の数を表すグラフである。
【図２】アムホテリシンＢまたはクロルヘキシジンを用いた処理後に生きている細胞の数を表すグラフである。
【図３】アムホテリシンＢ、クロルヘキシジン、またはアムホテリシンＢとクロルヘキシジンとの組み合わせを用いた処理後に生きている細胞の数を表すグラフである。
【図４Ａ】生きているシー・アルビカンス浮遊細胞の顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｂ】アムホテリシンＢを用いた処理後の死んだシー・アルビカンス浮遊細胞の顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｃ】未処理のシー・アルビカンス・バイオフィルムの顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｄ】アムホテリシンＢで１８時間処理したシー・アルビカンス・バイオフィルムの顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図４Ｅ】アムホテリシンＢで４８時間処理したシー・アルビカンス・バイオフィルムの顕微鏡写真のデジタル画像である。
【図５】バイオフィルムをミコナゾールの増強剤についてスクリーンする方法の概略図である。
【図６】シー・アルビカンス・バイオフィルムにおけるミコナゾール増強剤化合物についてのＨＴＳのグラフである。
【図７】ＡＣ１７単独またはミコナゾールとの組み合わせの濃度を増大させることによるシー・アルビカンス・バイオフィルムの殺菌を表すグラフである。
【図８Ａ】アムホテリシンＢまたはクロルヘキシジンで処理したシー・アルビカンス臨床分離株を表すグラフである。
【図８Ｂ】未処理、またはＡＣ１７、ミコナゾール、もしくはＡＣ１７とミコナゾールとの組み合わせで処理したかのいずれかであるｈｉｐ株由来のシー・アルビカンス・バイオフィルムを表すグラフである。
【図９Ａ】シー・アルビカンス細胞懸濁液からのバイオフィルム形成に対するＡＣ１７の影響を表すグラフである。
【図９Ｂ】ＡＣ１７処理または未処理シー・アルビカンス培養物の成長曲線のグラフである。
【図１０Ａ】未処理シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１０Ｂ】ＡＣ１７で処理したシー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１０Ｃ】未処理または増大する濃度のＡＣ１７で処理したシー・アルビカンス細胞の菌糸長さを表すグラフである。
【図１１】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で、様々な培地（スパイダー（Ｓｐｉｄｅｒ）、リー（Ｌｅｅ’ｓ）、ＹＰＳ、ＹＰＤ）上で成長させたシー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ａ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させた野生型シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ｂ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させたＵＺ２４シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ｃ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させたＵＺ４３シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１２Ｄ】ＡＣ１７の非存在下もしくは存在下で成長させたＵＺ１４９シー・アルビカンス細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ａ】ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｂ】ＹＰＤ培地中、３７℃にてドキシサイクリンの存在下で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｃ】１：５００に希釈後、ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｄ】最初にドキシサイクリンの存在下、続いてドキシサイクリンを除去し、ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【図１３Ｅ】ドキシサイクリンおよびＡＣ１７の存在下、ＹＰＤ培地中、３７℃で成長させたシー・アルビカンスＵＺ１４９株細胞の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【０１４２】
本出願は、少なくとも一部には、スクリーニング法を用いた抗真菌化合物の同定、および真菌感染症を治療するためのかかる化合物の使用に関する。
【０１４３】
定義
本開示の化合物は、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマ、ジアステレオマ、互変異性体、薬剤的に許容される塩、および溶媒和物を包含する。したがって、本開示で用いられる「化合物」および「（複数の）化合物」という用語は、本開示の化合物ならびにそのあらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマ、ジアステレオマ、互変異性体、薬剤的に許容される塩、および溶媒和物を意味する。
【０１４４】
一般に、本開示の組成物は、開示で開示される任意の適切な成分を含むか、成分から成るか、または成分から本質的になるように交互に配合することもできる。本開示の組成物は、付加的または代替的に、従来技術の組成物において使用されるか、あるいは本開示の機能および／または目的を達成するために必須ではない成分、物質、材料、アジュバントまたは種なしで、または実質的に含まないように処方することができる。
【０１４５】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示で用いられる場合、１または１より多い（すなわち、少なくとも１つの）文法上の対象物を意味する。例として、「１つの要素」とは、１つの要素または１より多い要素を意味する。
【０１４６】
「または」という用語は、本開示で用いられる場合、別段の記載がない限り、「および／または」を意味し、「および／または」と交換可能に使用される。
【０１４７】
「約」という用語は、本開示で用いられる場合、所与の数値の−２０％または＋２０％の値を意味する。したがって、「約６０％」とは、６０の６０〜２０％から６０の６０＋２０％の間（すなわち、４８％から７２％の間）の値を意味する。
【０１４８】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」および「ａｌｋ」という用語は、特に規定しない限り、完全飽和、一不飽和もしくは多不飽和であってよい直鎖もしくは分岐鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを意味し、１〜約１５個の炭素原子を有する二価ラジカルを包含し得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、これらに限定されるものではないが、たとえば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、１，１−ジメチル−ヘプチル、１，２−ジメチル−ヘプチル等のホモログおよび異性体の基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合、三重結合またはこれらの組み合わせを含む。不飽和アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、アレニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、ヘキセニル、ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、および高次ホモログおよび異性体が挙げられる。「Ｃ１−ｍ−アルキル」という用語は、１〜約ｍ個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、場合によって、以下で定義するように任意の利用可能な位置で１個以上の置換基、たとえば１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４９】
「アリール」という用語は、特に規定のない限り、フェニル、ビフェニルもしくはナフチルなどの単環式もしくは二環式基を包含する、１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２個以上の芳香環を含む場合（二環式など）、アリール基の芳香環は、１点で結合していてもよいし（たとえば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（たとえば、ナフチル、フェナントレニル等）。アリール基は、場合によって１以上の置換基、たとえば１から５個の置換基により、任意の結合点で置換されていてもよい。「置換された」の定義で記載する置換基に加えて、他の置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル、縮合環状基、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、および縮合アリール、ならびにアルキル置換基の例として前述した基が挙げられる。置換基はそれ自体場合によって置換され得る。
【０１５０】
「ヘテロアリール」という用語は、特に規定のない限り、ピリジン、またはキノリンなどの、Ｎ、Ｓ、もしくはＯなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式基を包含する１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２個以上の芳香環を含む場合（二環式等）、アリール基の芳香環は、１点で結合していてもよいし（たとえば、フェニル−ピリジン）、または縮合していてもよい（たとえば、キノリン等）。アリール基は、場合によって１以上の置換基、たとえば１〜５個の置換基により、任意の結合点で置換されていてもよい。「置換された」の定義で記載する置換基に加えて、置換基の他の例としては、これらに限定されるものではないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル、縮合環状基、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、および縮合アリール、ならびにアルキル置換基の例として前述した基が挙げられる。置換基は、それ自体場合によって置換され得る。
【０１５１】
「複素環」および「ヘテロ環状」という用語は、特に規定のない限り、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和の、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環中に有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（たとえば、４〜７員単環式、７〜１２員二環式、または８〜１６員三環式環系）を意味する。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化することができ、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化することができる。複素環基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で分子の残りと結合していてもよい。単環式複素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チエタニル、アゼチジン、ジアゼチジン、チオラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、プリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。二環式複素環基の例としては、これらに限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。三環式複素環基としては、これらに限定されるものではないが、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロニリル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１５２】
複素環基は、場合によって１以上の置換基、たとえば１〜５個の置換基にて、任意の利用可能な結合点で「置換されて」いてもよい。「置換された」の定義で記載する置換基に加えて、置換基の他の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、任意の利用可能な点もしくは結合点でのスピロ結合もしくは縮合環状置換基、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、縮合アリール等が挙げられる。置換基は、それ自体場合によって置換され得る。
【０１５３】
「置換された」という用語は、任意の可能な位置での下記の置換基による置換を意味する。本開示で有用な前記部分の置換基は、開示された化合物の生物学的活性を著しく減少させないものである。開示された化合物の生物学的活性を著しく減少させない置換基としては、これらに限定されるものではないが、Ｈ、ハロゲン、Ｎ３、ＮＣＳ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＸ１Ｘ２、ＯＸ３、Ｃ（Ｘ３）３、ＯＡｃ、Ｏ−アシル、Ｏ−アロイル、ＮＨ−アシル、ＮＨ−アロイル、ＮＨＣＯアルキル、ＣＨＯ、Ｃ（ハロゲン）３、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＯＸ３、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２ＮＸ１Ｘ２、ＣＯＮＸ１Ｘ２、アルキル、アルコール、アルコキシ、ジオキソラニル、アルキルメルカプト、ジチオラニル、ジチアニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド、チオアルコキシまたはメチレンジオキシ（置換構造が２個の隣接する炭素原子を有する場合）（ここで、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＨまたはアルキルを含み、Ｘ３は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキルを含む）が挙げられる。特に限定されない限り、置換基は任意の可能な位置であってよい。
【０１５４】
「プロドラッグ」という用語は、本開示で用いられる場合、インビボで代謝的手段により（たとえば、加水分解により）式（Ｉ）の化合物に変換できる化合物を意味する。
【０１５５】
「塩（単数もしくは複数）」という用語は、本開示で用いられる場合、無機および／または有機酸および塩基を用いて形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。
【０１５６】
「互変異性体」という用語は、本開示で用いられる場合、分子の１つの原子のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生じる化合物を意味する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐｐ．６９−７４（１９９２））。
【０１５７】
以下の略語を本開示で使用し、これらは以下の定義を有する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、トリスはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【０１５８】
「担体」という用語は、本開示で用いられる場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、１つの器官または身体の部分から、別の器官または身体の部分への薬剤の運搬または輸送に関与する物質、組成物またはビヒクル、たとえば、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。
【０１５９】
「薬剤的に許容される」という表現は、本開示で用いられる場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、人間および動物の組織と接触した使用に適し、妥当なリスク対効果比に相応する、化合物、物質、組成物、および／または投与形態を意味する。
【０１６０】
「投与する」、［投与している］、または「投与」という用語は、本開示で用いられる場合、化合物もしくは化合物の薬剤的に許容される塩もしくは組成物を対象へ直接投与すること、または対象の体内で等しい量の活性化合物を形成できる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物の薬剤的に許容される塩または組成物を対象に投与することのいずれかを意味する。
【０１６１】
本明細書において用いる場合、「増強剤」または「増強する化合物」とは、抗真菌薬の活性、たとえば抗真菌薬の抗真菌薬活性を補完または強化する化合物である。いくつかの実施形態では、増強剤は抗真菌薬でない。すなわち、それ自体は抗真菌薬活性を示さない。他の実施形態では、増強剤はそれ自体が抗真菌薬である。いくつかの実施形態において、抗真菌薬の活性は、増強剤の活性と相乗的である。
【０１６２】
「強化する」という用語は、本明細書において用いる場合、拡大させること、増加させること、増強すること、増大すること、改善すること、および／または相乗的に作用することを意味する。たとえば、第２化合物の活性を強化する第１化合物は、第２化合物の活性の拡大、増加、増強、増大、改善、および／または第２化合物との相乗的作用を行う。
【０１６３】
「有効量」とは、本明細書で記載する組成物に関連して用いる場合、真菌感染症の治療に有効な量、または真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺すために有効な量である。
【０１６４】
「対象」とは、本明細書において用いる場合、哺乳動物、たとえばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒト以外の霊長類、たとえば、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルである。
【０１６５】
本明細書において用いる場合、「治療する」、「治療している」または「治療」とは、障害（たとえば、本明細書で記載する感染症）もしくはその症状を改善するか、または障害（たとえば、本明細書で記載する感染症）もしくはその症状の進行を防止もしくは遅らせるために有効な量、方法（たとえば投与計画）、および／または様式（たとえば、投与経路）で治療を施すことを意味する。これは、たとえば、障害もしくはその症状に関連するパラメータにおいて、たとえば統計的に有意な程度まで、または当業者が検出可能な程度までの改善によって明らかにすることができる。有効な量、方法、または様式は、対象によって変わり、対象に対して調整することができる。障害もしくはその症状の進行を防止または遅らせることによって、罹患対象または診断を受ける対象において、障害もしくはその症状から起こる悪化を予防または遅延させることができる。
【０１６６】
本明細書において用いる場合、「組み合わせて投与」とは、２またはそれ以上の薬剤を対象に同時または間隔をおいて、各薬剤の対象に対する影響が重複するように投与することを意味する。第１薬剤と第２薬剤の投与は、組み合わせ効果、たとえば相乗効果が達成されるように十分近接した間隔にすることができる。間隔は、数時間、数日または数週間の間隔であり得る。薬剤は、対象において、同時に生物学的に利用可能、たとえば検出可能であり得る。たとえば、薬剤、たとえば抗真菌薬のうちの１つの少なくとも１回の投与は、他の薬剤、たとえば本明細書で記載する化合物が対象中に依然として治療レベルで存在している間に行うことができる。対象は、あらかじめ決められた閾値を満たさない反応をする可能性がある。たとえば、対象は反応しないか、または不完全な反応をする可能性があり、たとえば抗真菌薬に対して反応しないか、不完全な反応をする可能性がある。本明細書で記載する抗真菌薬および化合物を別に投与するために処方してもよいし、一緒に投与するために処方してもよい。
【０１６７】
特に別段の規定がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載するものと類似しているかまたは同じ方法および物質を本発明の実施または試験で使用することができるが、好適な方法および物質を以下に記載する。本明細書で記載する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、その全体が参照することによって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、物質、方法、および例は、例示のみであって、限定することを意図しない。
【０１６８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
増強剤の同定法
【０１６９】
いくつかの例において、本明細書で記載する方法は、抗真菌薬の活性を増強する化合物を同定するために有用である。原理は、抗真菌薬で処理した真菌株を用いて化合物をスクリーンすることである。スクリーニング法は、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）に容易に適合する。
【０１７０】
一つの非限定的な例において、スクリーンは真菌を抗真菌薬と接触させることを含む。スクリーンは、真菌を候補化合物と接触させることをさらに含む。スクリーンは、候補化合物の存在下での真菌の生菌細胞数を、候補化合物の非存在下での真菌の生菌細胞数と比較することも含む。候補化合物の存在下での生菌細胞数と比較して、候補化合物の非存在下での生菌細胞数が多いことは、この候補化合物が増強剤であることを示す。
【０１７１】
いくつかの状況において、方法は、第２の真菌を候補化合物と抗真菌薬の非存在下で接触させ、候補化合物の非存在下および存在下での第２の真菌の生菌細胞数を決定することをさらに含み、この場合、真菌と第２の真菌とは同じである。
【０１７２】
生菌細胞数は、当該技術分野で公知の任意の方法によって決定することができる。たとえば、真菌細胞は、生きている細胞と死んだ細胞とを識別する色素で可視化することができる。色素の例は、アラマーブルー、ＸＴＴ、ＦＵＮ−１、フルオレセイン二酢酸、およびＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ｙｅａｓｔ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に含まれるものである。他の非限定的例は、米国特許第５，４４５，９４６号および第５，４３７，９８０号、ならびにＪｉｎら、Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌ．１５９：３５３−３６０（２００５）に記載されている。
【０１７３】
いくつかの例において、アッセイは、液体成長培地中で成長させた細胞に関して実施する。他の例においては、生菌細胞数は、たとえばマイクロタイタープレート上で成長させた細胞を用いる、プレートアッセイにおいて決定する。
【０１７４】
スクリーニング法は、任意の真菌、たとえば以下のうちの１以上のものに関して実施することができる。アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ）、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズス。
【０１７５】
真菌の成長の阻害、軽減、防止、および／または真菌の殺菌のためにスクリーンで同定される増強剤を使用することができる。このような真菌は、真菌が成長するどのようなところでも、たとえば哺乳動物などの対象内に存在し得る。このように、増強剤を使用して、対象における真菌感染症を治療することができる。
【０１７６】
本明細書で記載するスクリーンにおいて、任意の候補化合物を分析して、増強能力を有するかどうかを確認することができる。たとえば、候補化合物ライブラリを用いて、候補化合物を提供することができる。候補化合物ライブラリの非限定例としては、Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｙｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔｈｅ ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｌｉｂｒａｒｙ、ｔｈｅ ＣｈｅｍＤｉｖ Ｌｉｂｒａｒｙ、およびｔｈｅ ＭａｙＢｒｉｄｇｅ Ｌｉｂｒａｒｙが挙げられる。あるいは、候補化合物を、既知の方法を用いて合成することができる。
式Ｉの化合物
【０１７７】
本明細書で記載する組成物および方法は、式Ｉ：
【化３１】
の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１は式Ｉについて前記の通りである）を含む。
【０１７８】
式Ｉの化合物の非限定的例としては、次のものが挙げられる。
【化３２】
【０１７９】
本明細書で記載する組成物および方法は、式Ｉａ：
【化３３】
の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１は、式Ｉａについて前記の通りである）を含む。式Ｉａの化合物の非限定的例としては次のものが挙げられる。
【化３４】
【０１８０】
本明細書で記載する組成物および方法は、式Ｉｂ：
【化３５】
の化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ１は式Ｉｂについて前記の通りである）を含む。式Ｉｂの化合物の非限定的例としては次のものが挙げられる。
【化３６】
【０１８１】
式Ｉの化合物は、塩を形成することもでき、これも本開示の範囲内に含まれる。本開示の化合物への言及は、別段の記載がない限り、その塩への言及も包含すると解釈される。式Ｉの化合物は、薬剤的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩ならびに、たとえば調製中に用いることができる単離もしくは精製工程でも有用な他の塩を形成することができる。
【０１８２】
これらに限定されるものではないが、アミンもしくはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含む式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成することができる。酸付加塩の例としては、これらに限定されるものではないが、酢酸塩（たとえば、酢酸もしくはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（たとえば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（たとえば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（たとえば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（たとえば、硫酸を用いて形成されるもの）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、たとえばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【０１８３】
酸性部分、たとえばこれらに限定されるものではないが、カルボン酸を含む式Ｉの化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成できる。塩基性塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（たとえば、有機アミン）たとえば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドロカルバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、たとえば、低級アルキルハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、ジアルキル硫酸塩（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アルアルキルハロゲン化物（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の薬剤で四級化することができる。
【０１８４】
式Ｉの化合物の非限定例を下記実施例の段落に記載する。本開示の化合物の溶媒和物、たとえば化合物の水和物ならびに化合物の水和物形態とケト形態との混合物は、本開示の範囲内に含まれる。
アダマンタン誘導体の調製法
【０１８５】
本明細書で記載する化合物を、以下の一般的スキームおよび下記実施例で記載する化学的手段によって合成することができる。化合物を、商業的に入手可能な出発物質から合成することができ、合成例によってのみ調製する必要はない。当業者は、既存の化合物を調製するさらなる方法を理解する。当業者は、本明細書で開示する化合物のさらなる一般的合成スキームは、下記スキーム例から理解できることも理解する。あるいは、本明細書で開示する化合物の全ては、出願の時点で商業的に（たとえば、Ａｍｂｉｎｔｅｒ，Ｐａｒｉｓ Ｆｒａｎｃｅ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ ＳＣ、Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ，ＡＳＤＩ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｅｗａｒｋ ＤＥから）入手可能である。
スキーム１
【０１８６】
スキーム１は、アダマンタンのヒドロキシル置換アダマンタンへの直接変換を示す。
【化３７】
ＣＡＳ番号１００５１９１−０２−５の触媒
ＭｅＣＮ、室温（ＲＴ）で０．５時間
両ヒドロキシ置換アダマンタンは、スキーム１に示す化学反応にしたがって、またＡｌｏｎｓｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６４（８）、１８４７−１８５２（２００８）で記載されているようにして製造することができる。
スキーム２
【化３８】
・ ＮＨ３、Ｔｉ（ＯｉＯｒ）４、ＥｔＯＨ、６時間、室温
２．ＮａＢＨ４、３時間、室温
３．ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２Ｏ
スキーム２（「ＡＣ１７」）のアミノアダマンタンは、Ｍｉｒｉｙａｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０（７）、１４６３−１４７２，（２００４）で記載される方法に従って合成することができる。
スキーム３
【化３９】
あるいは、スキーム２のアミノアダマンタンは、Ｍａｌｉｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６：４５０−４５１，（１９８９）によって記載される方法により製造することができる。
スキーム４
【化４０】
【０１８７】
アマンチジン（スキーム５のアミノアダマンタン誘導体）は、Ｗｉｐｆ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｅｄ．，Ｐｅｔｅｒ Ｗｉｐｆ，ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，２００５に記載された方法によって合成することができる。
スキーム５
【化４１】
【０１８８】
アダマンチンのメチルアミノ誘導体は、Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（８）、２７５８−２７６０（１９９８）に記載されるように、スキーム５に記載した試薬を用いて合成することができる。
スキーム６
【化４２】
【０１８９】
あるいは、アダマンチンのメチルアミノ誘導体は、米国特許第４，８２６，６６７号に記載されるように、スキーム６に記載する試薬を使用して合成することができる。
スキーム７
【化４３】
【０１９０】
アダマンタンのイミダゾール誘導体は、Ｍａｔｏｌｃｓｙら、Ａｃｔａ Ｐｈｙｔｏｐａｔｈｏｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．，１３（１−２）、２２３−２２５（１９７８）で記載されているようにスキーム７に記載する試薬を使用して合成できる。
スキーム８
【化４４】
１．ＨＣＯ２Ｈ、１７時間、１４０〜１６０℃
２．Ｈ２Ｏ、冷却
３．ＮａＨＣＯ３、塩基性化
【０１９１】
あるいは、アダマンチンのピロロ誘導体は、ＰＣＴ国際出願第２００５／１０８３６１号に記載されているようにしてスキーム８に記載する試薬を使用して合成することができる。
スキーム９
【化４５】
【０１９２】
アダマンタンのピペラジン誘導体は、Ｋｌｉｍｏｖａら、Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ，９（１１）、８−１１（１９７５）に記載される方法に従って合成することができる。
スキーム１０
【化４６】
【０１９３】
リマンタジンは、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４，１８４５−１８４７（１９９５）に記載されている方法にしたがって合成することができる。
【０１９４】
真菌感染症の治療法
本明細書で記載するいくつかの増強剤化合物を、様々な真菌感染症を治療するための、それ自体は抗真菌薬活性を有さない既知の抗真菌薬と組み合わせて用いることができる。さらに、ある増強剤化合物は抗真菌薬活性を有するが、抗真菌薬の活性を増強する働きもする。
【０１９５】
真菌および真菌感染症
真菌感染症は、多くの真菌種が原因であり、本明細書で記載する化合物を用いて、かかる真菌種の成長を阻害するか、またはかかる真菌種を殺すことができる。これらの真菌としては、これらに限定されるものではないが、アスペルギルス属の構成要素（たとえば、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・グラウカス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、およびアスペルギルス・テレウス）、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジダ属の構成要素（たとえば、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・クルセイ、およびカンジダ・ギリエルモンディ、コクシジオイデス・イミチス、クリプトコッカス属の構成要素（たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・アルビダス、およびクリプトコッカス・ローレンティ）、ヒトプラズマ・カプスラーツム・カプスラーツム変異株、ヒトプラズマ・カプスラーツム・ズボアジ変異株、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス、スポロスリックス・シェンキー、アブシジア・コリムビフェラ、リゾムコール・プシルス、およびリゾープス・アリズスが挙げられる。
【０１９６】
これらの真菌種は、これらに限定されるものではないが、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症（たとえば、口腔カンジダ症もしくは膣症）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症をはじめとする多くの真菌感染症に関与する。これらの真菌感染症のいずれも、本明細書で記載する化合物および方法で治療することができる。ある例では、真菌感染症は、カンジダ・アルビカンスが関与する感染症、たとえば、口腔カンジダ症（Ｔｈｅｉｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．５２：１２００−１２０８（２００７））または膣炎（Ｒｅｘら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．３０：６６２−６７８（２０００））である。
【０１９７】
いくつかの真菌感染症は、留置器具、たとえば、カテーテルおよび人工装具に関連する可能性がある。たとえば、真菌バイオフィルムは、カテーテルおよび他の器具に関連する感染症における主な問題であり（Ｋｕｈｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ５：１８６−１９７（２００４）、Ｒａｍａｇｅら、ＦＥＭＳ Ｙｅａｓｔ Ｒｅｓ．６：９７９−９８６（２００６））、本明細書で記載する化合物を用いてこれらを処理することができる。たとえば、医療装置のカンジダ・アルビカンス感染を処理するために、本明細書で記載する化合物をその表面にコーティングとして塗布することができる。他の例では、たとえば義歯もしくはカテーテルについて、本明細書で記載する化合物を器具に直接適用することができる（Ｎｉｋａｗａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｒｏｓｔｈｏｄｏｎｔ．８：４３４−４４４（１９９５）、Ｓｈｅｒｅｒｔｚら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５０：１８６５−１８６８（２００６）、Ｆｏｒｔｕｎ，Ｅｎｆｅｒｍ．Ｉｎｆｅｃｃ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．２６：１６８−１７４（２００８））。
【０１９８】
いくつかの状況において、本明細書で記載する化合物を用いて、免疫不全対象、たとえば、化学療法を受けている好中球減少症対象におけるかかる感染症および疾患を治療することもできる。他の例では、対象は、抗生物質治療などのさらなる治療を受けているか、受けたことがある可能性がある。
抗真菌薬
【０１９９】
本明細書で記載する増強剤化合物は、任意の既知の抗真菌薬と組み合わせて用いることができる。有用な抗真菌薬としては、これらに限定されるものではないが、アムホテリシン（たとえば、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢ脂質複合体（ＡＢＬＣ）、リポソームアムホテリシンＢ（Ｌ−ＡＭＢ）、およびアムホテリシンＢコロイド状分散液（ＡＢＣＤ））、アゾール（たとえば、イミダゾール（たとえば、ミコナゾール，たとえばＭｏｎｉｓｔａｔ（登録商標））、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、およびボリコナゾール）、カスポファンギン、ミカファンギン、ＦＫ４６３、アニデュラファンギン（ＬＹ３０３３６６）、ヒドロキシスチルバミジン、５−フルオロシトシン、フルシトシン、ヨウ化物（たとえば、ヨウ化カリウムの飽和溶液、またはＳＳＫＩ）、テルビナフィン、ナイスタチン、グリセオフルビン、およびシクロピロックスが挙げられる。抗真菌薬の一例はミコナゾール、たとえばＭｏｎｉｓｔａｔ（登録商標）であり、これは真菌感染症を治療するために通常、局所適用されるイミダゾール抗真菌薬である。これらおよび他の抗真菌薬は当業者に公知であり、市販されている。たとえば、これらの抗真菌薬の多くは、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓａｎｄｏｚ Ｉｎｃ．、Ｒａｎｂａｘｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｔｄ．、Ｍｙｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｉｃｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．、Ａｐｏｔｅｘ Ｉｎｃ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｌｉｖａ Ｉｎｃ．、Ｔａｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【０２００】
治療のための投与
本明細書で記載する抗真菌薬および増強剤化合物の投与経路および／または様式は、所望の結果に応じて様々であり得る。たとえば、本明細書で記載する抗真菌薬および化合物の用量は、治療効果が、抗真菌薬単独を用いて（すなわち、本明細書に記載する化合物の非存在下で）得られるよりも少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または２００％高くなるように選択することができる。このような効果は、たとえば真菌感染症に関連する標準的パラメータを用いて当業者には認識することができる。投薬計画を調節して、所望の反応、たとえば治療応答もしくは組み合わせ治療効果を得ることができる。一般的に、抗真菌薬と本明細書に記載する化合物との用量の任意の組み合わせ（別個もしくは同時処方のいずれか）を、生物学的に利用可能な量で両薬剤を対象に提供するために、用いることができる。
【０２０１】
投与方法としては、これらに限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入によるもの、または局所、特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所投与が挙げられる。いくつかの例において、投与の結果、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を血流中に放出することができる。投与様式は、医師の裁量に任されている。
【０２０２】
いくつかの例において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を局所投与することができる。これは、たとえば外科手術中の局所注入によるか、局所塗布（たとえば、クリームもしくはローションで）、注射によるか、カテーテルを用いることによるか、坐剤もしくは浣腸を用いることによるか、またはインプラントを用いることによって行うことができ、前記インプラントは、多孔性、非多孔性、またはゼラチン質材料のもの、たとえば、シラスティック膜などの膜、または繊維である。
【０２０３】
いくつかの状況において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、中枢神経系、循環系または胃腸管中に、脳室内、髄膜注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸、および末梢神経近傍への注射によるなどの任意の経路によって導入することができる。脳室内注射は、たとえば、オンマイヤレザバーなどのレザバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０２０４】
本開示は、本明細書で記載する抗真菌薬および化合物を投与するための装置にも関する。装置は、たとえば医薬組成物を貯蔵するための１以上のハウジングを含むことができ、本明細書で記載する抗真菌薬および化合物の単位用量を送達するための構造にすることができる。本明細書で記載する抗真菌薬および化合物は、同じ区画中または別個の区画中に貯蔵することができる。たとえば、装置は、真菌薬と化合物とを投与前に組み合わせることができる。本明細書で記載する抗真菌薬および化合物を投与するために、異なる装置を用いることも可能である。
【０２０５】
たとえば、吸入器もしくはネブライザ、およびエアロゾル化剤を含む配合物の使用によるか、またはフッ化炭素もしくは合成肺表面活性剤中のかん流によって、経肺投与も用いることができる。
【０２０６】
いくつかの例において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、ベシクル、特にリポソーム中に送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、およびＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｇａｂｒｉｅｌ Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｃａｎａｄａ，ｐｐ．３１７−３２７およびｐｐ．３５３−３６５（１９８９）を参照）。
【０２０７】
さらに別の状況において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、制御放出系または持続放出系において送達することができる（たとえば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｌ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｄｏｎａｌｄ Ｌｅｅ Ｗｉｓｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２：１１５−１３８（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で議論されている他の制御放出系または持続放出系を使用することができる。一実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、ポリマ物質を使用できる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ，ｅｄｓ．，１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，１９８４）、Ｒａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）、Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５）、Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）、およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照）。
【０２０８】
さらなる状況で、制御放出系もしくは持続放出系を、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の標的、たとえば生殖器に近接して配置して、用量を減少させて全身量より少なくすることができる。
【０２０９】
増強剤および／または抗真菌薬は、好適な量の生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として処方することができる（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）を参照）。このような生理学的に許容される賦形剤は、たとえば、液体、たとえば水および油、たとえば石油、動物、植物、または合成起源のもの、たとえば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であり得る。生理学的に許容される賦形剤は、塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用できる。一実施形態において、生理学的に許容される賦形剤は、動物に投与される場合、無菌である。生理学的に許容される賦形剤は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物の汚染に対して保護されなければならない。水は、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を静脈内投与する場合に、特に有用な賦形剤である。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射可能な溶液に関して用いることができる。好適な生理学的に許容される賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール，水、エタノール等も挙げることができる。好適な生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ．１４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）に記載されている。医薬組成物は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含むことができる。
【０２１０】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルの調製において、液体担体を使用することができる。本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、薬剤的に許容される液体担体、たとえば水、有機溶媒、両者の混合物、または薬剤的に許容される油脂中に溶解もしくは懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤をはじめとする他の好適な医薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与用液体担体の好適な例としては、水（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液をはじめとするセルロース誘導体などの本明細書で記載する添加剤を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、たとえばグリコールを包含する）およびこれらの誘導体、ならびに油（たとえば、分留ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与に関して、担体は、油性エステル、たとえば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。液体担体は、投与用滅菌液体形態であり得る。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬剤的に許容されるプロペラントであり得る。
【０２１１】
本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、持続放出処方、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、組成物はカプセルの形態である。
【０２１２】
いくつかの例において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、ヒトへの経口投与に適した組成物として通常の手順にしたがって処方される。経口送達用組成物は、たとえば、錠剤、ロゼンジ、バッカル形態、トローチ、水性または油性懸濁液または溶液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、１以上の追加の薬剤、たとえばフルクトース、アスパルテームもしくはサッカリンなどの甘味料、たとえばペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー油などの矯味矯臭剤、着色剤、および保存料を含めて、薬剤的に好ましい製剤を提供することができる。粉末において、担体は微粉化固体であり得、これは微粉化された本明細書で記載の抗真菌薬および／または化合物の混合物である。錠剤において、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬と圧縮特性を有する担体とを好適な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮することができる。粉末および錠剤は、約９９％までの本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を含むことができる。
【０２１３】
カプセルは、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の、不活性フィラーおよび／または希釈剤、たとえば、薬剤的に許容されるデンプン（たとえば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、セルロース粉末（たとえば、結晶性および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含むことができる。
【０２１４】
錠剤処方は、通常の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって調製することができ、薬剤的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化剤もしくは安定化剤、たとえばこれらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール，塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を利用することができる。表面修飾剤としては、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤が挙げられる。表面修飾剤の代表例としては、これらに限定されるものではないが、ポロキサマ１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。
【０２１５】
さらに、錠剤もしくは丸薬形態である場合、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、胃腸管中での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングして、これによって長時間にわたって持続する作用を提供することができる。本明細書で記載する浸透圧活性駆動（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｉｖｉｎｇ）増強剤および／または抗真菌薬の周囲の選択透過性膜は、経口投与された組成物にも適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルの周囲の環境からの流体をこの駆動化合物によって吸収させることができ、この化合物は膨潤して、薬剤もしくは薬剤組成物を間隙から押し出す。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方のスパイクトプロフィール（ｓｐｉｋｅｄ ｐｒｏｆｉｌｅ）に対して、本質的にゼロ次の送達プロフィールを提供できる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質も使用できる。経口組成物は、標準的賦形剤、たとえば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムを含むことができる。いくつかの状況において、賦形剤は医薬品等級のものである。
【０２１６】
他の例では、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬は、静脈内投与用に処方することができる。静脈内投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含むことができる。組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用組成物は、場合によって注射部位の疼痛を軽減するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含めることができる。成分は、単位投与形態中、たとえば活性剤の量を表示するアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）などの密封容器中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別々にまたは混合してのいずれかで供給することができる。本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を注入によって投与する場合、滅菌医薬品等級水もしくは塩水を含む点滴ボトルを用いて投薬することができる。本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を注射によって投与する場合、成分を投与前に混合できるように、注射用水もしくは塩水のアンプルを提供することができる。
【０２１７】
他の状況では、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を身体の表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する身体通路の内層を越えて投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、貼付剤、懸濁液、溶液、および坐剤（たとえば、直腸もしくは膣用）において本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を用いて実施することができる。いくつかの例では、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬ならびに本明細書で記載する抗真菌薬および／または化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、全身吸収のために皮膚を通って血流中への薬剤の全身投与を可能にする担体を含む経皮貼付剤を使用することができる。担体は、クリームもしくは軟膏、ペースト、ゲル、または閉鎖装置などの任意の数の形態を取ることができる。クリームもしくは軟膏は、粘稠性液体または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであり得る。石油または本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を含む親水性石油中に分散させた吸収性粉末のペーストも使用できる。様々な閉鎖装置、たとえば本明細書で記載する抗真菌薬および／または化合物（担体を含むか、もしくは含まない）を含む容器、または本明細書で記載する抗真菌薬および／または化合物を含むマトリックスを覆う半透膜などを用いて、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を血流中に放出することができる。
【０２１８】
本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を、通常の坐剤の形態で経直腸もしくは経膣投与することができる。坐剤処方は、当業者に公知の方法を用いて、カカオ脂（坐剤の融点を変えるためにワックスを添加するか、または添加しない）、およびグリセリンをはじめとする伝統的な物質から作製することができる。水溶性坐剤基剤、たとえば、様々な分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
【０２１９】
感染症を治療するために有効な、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の量は、当業者に公知の標準的臨床技術を用いて決定することができる。加えて、インビトロもしくはインビボアッセイを場合によって用いて、最適投与量範囲を特定するために役立てることができる。用いられる正確な用量も、投与経路、状態、治療される状態の重篤度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子によって変わり、健康管理医の判断によって判断できる。たとえば、本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬の用量は、それぞれ約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。等しい用量を、これらに限定されるものではないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、ほぼ毎週、ほぼ２週間ごと、ほぼ３週間ごと、ほぼ毎月、およびほぼ２ヶ月ごとをはじめとする様々な期間にわたって投与することができる。完全治療過程に対応する投与回数および投与頻度は、健康管理医の判断にしたがって決定できる。
【０２２０】
いくつかの例において、本明細書で記載する医薬組成物は、たとえば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または坐剤として、単位投与形態であり得る。このような形態において、医薬組成物は、適切な量の本明細書で記載する増強剤および／または抗真菌薬を含む単位用量に細分割することができる。単位投与形態は、包装された医薬組成物、たとえば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填されたシリンジまたは液体を含むサシェであり得る。単位投与形態は、たとえばカプセルもしくは錠剤自体であってもよいし、または包装形態中の適切な数の任意のかかる組成物であってよい。かかる単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含むことができ、単回投与または２回以上の分割した量で投与することができる。
【０２２１】
特許請求の範囲で記載する本発明の範囲を限定しない以下の実施例で、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０２２２】
【実施例１】
【０２２３】
シー・アルビカンス存続細胞の特徴付け
プランクトン様およびバイオフィルム集団の両方を、存続細胞の存在の可能性について調べた。アムホテリシンＢ、クロルヘキシジン、およびカスポファンギンをはじめとするいくつかの化合物はカンジダバイオフィルムを殺し、これらは用量に依存した実験で試験した。生存細胞の亜集団を明示する二相性殺菌曲線は、存続細胞の存在を示す。
【０２２４】
シー・アルビカンス３１５３Ａ細胞のバイオフィルムをマイクロタイタープレートのウェル中、ＲＰＭＩ培地中にて４８時間培養し（Ｒａｍａｇｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５：２４７５−２４７９（２００１））、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で２回洗浄して、非接着性細胞を除去し、抗真菌薬を含むＲＰＭＩ成長培地１００μｌ中に再懸濁させた。２４時間の抗真菌薬攻撃後、バイオフィルムおよび培養物を２回洗浄し、１００μｌのＰＢＳ中に再懸濁させ、こすり取り、エッペンドルフ管中に移し、ボルテックスし、ＹＰＤ培地上でのコロニー形成単位（ＣＦＵ）決定のためにプレートした。顕微鏡検査によって、物質は、単一細胞と≦１０個の細胞の集団との混合物であることがわかった。このことは、生存細胞の＜１０倍での過小評価につながり得る。平行して、指数関数的に成長するプランクトン様培養物および定常期プランクトン様培養物を４８時間ＲＰＭＩ培地中で成長させ、次いで抗真菌薬を２４時間添加した。実験は三連で実施し、エラーバーは標準偏差を示す（図１Ａ〜図１Ｂを参照）。
【０２２５】
カスポファンギンはバイオフィルムに対して限定された効果を有し、≦１０倍の殺菌をもたらした。アムホテリシンＢは、指数関数的に成長する細胞および定常期細胞を効果的に死滅させ、生存細胞をほとんど示さなかった（図１Ａ）。それに反して、二相性殺菌がカンジダバイオフィルムにおいて観察され、集団の大部分は低濃度（ただし、１μｇ／ｍｌのＭＩＣを越える）で死滅し、一方、残存する細胞は高濃度の薬剤によって影響を受けなかった（図１Ａ）。１％を越える細胞がアムホテリシンＢに対して不死身であるようであり、このことは、定常期プランクトン様集団がバイオフィルムより多くの存続細胞を産生する細菌での観察と対照的に、酵母菌バイオフィルム中の存続細胞の存在を示した。アムホテリシンＢによる殺菌に対する耐性は、膜中に「孔」をあけ、予想外であった。この化合物の活性は、エルゴステロールの利用可能性に依存し、エルゴステロールの利用可能性によって限定される。
【０２２６】
アムホテリシンＢに関して見られる結果と同様に、クロルヘキシジンはバイオフィルムの二相性殺菌をもたらし、指数関数的および定常期培養物の両方における細胞は除去された（図１Ｂ）。より高い濃度（１００μｇ／ｍｌ超）で、存続細胞の死滅が観察され、バイオフィルムは１０００μｇ／ｍｌ（洗口剤において、およびシー・アルビカンスが原因の口腔カンジダを治療するための治療薬として通常用いられるよりも２倍低い濃度（０．２％））で完全に滅菌された。
【０２２７】
殺菌の二相性特性は、耐性突然変異体が集団中に存在することを示した。生存細胞が野生型の表現型変異体であるかどうか、またはこれらが突然変異体であるかどうかを決定するために、生存細胞の耐性を調べた。
【０２２８】
バイオフィルムをマイクロタイタープレート中で成長させ、アムホテリシンＢもしくはクロルヘキシジン（１００μｇ／ｍｌ）で２４時間処理し、その後、前述のように洗浄し、ボルテックスした。細胞を次いでマイクロタイタープレート中で再培養して、新規バイオフィルムを形成した。薬剤処理から生き残った存続細胞由来の新規バイオフィルムを、抗真菌薬（前述）で再度処理し、操作を合計３回繰り返した。抗真菌薬処理の前後でＣＦＵ決定のためにバイオフィルムをサンプリングした。実験は三連で実施した。
【０２２９】
図２に証明するように、生存する存続細胞によって産生された集団は薬剤に対してより耐性が高いわけではなく、むしろ新規存続亜集団を生じさせた（図２を参照。エラーバーは標準偏差を示す）。生存細胞が突然変異体であるならば、抗真菌薬の再適用によって完全な耐性が期待されるか、または各処理サイクルで生存細胞の数の漸進的増加が期待される。このように、シー・アルビカンス存続細胞は、遺伝学的に同一の細胞のクローン集団において生じた野性型の表現型変異体であった。
【０２３０】
酵母存続細胞が多剤耐性であるかどうかを決定するためにも試験を実施した。シー・アルビカンスの成熟４８時間バイオフィルムを、１００μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢ、１００μｇ／ｍｌのクロルヘキシジン、またはこれら２つの抗真菌薬の組み合わせで、前記と同じ手順を用いて２４時間攻撃した。前述のように、バイオフィルムを洗浄し、抗真菌薬処理前後でＣＦＵ決定のためにサンプリングした。
【０２３１】
バイオフィルムをアムホテリシンＢとクロルヘキシジンとの両方で処理した場合、個々の抗真菌薬で処理した細胞と比較して、さらなる殺菌は検出されなかった（図３、三連実験、エラーバーは標準偏差を示す）。同様に、存続細胞の数は、バイオフィルムを連続して２４時間アムホテリシンＢで処理し、次いでクロルヘキシジンで処理するか、またはその逆の場合、本質的に同じであった（１％〜３％）。これらの実験は、１つの均一の存続集団の存在を示す。
【０２３２】
バイオフィルムにおけるような存続細胞を次いで、生きている真菌細胞と死んだ真菌細胞とを識別するフルオレセイン二酢酸をはじめとするいくつかの色素を用いて可視化した。浮遊細胞またはバイオフィルム細胞を１００μｇ／ｍｌのフルオレセイン二酢酸で染色し、蛍光顕微鏡法によって調べた。図４Ａは、生きている浮遊細胞を示し、図４Ｂは、１００μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢで処理後の死んだ浮遊細胞を示し（４００倍）、図４Ｃ〜図４Ｅは、それぞれ、アムホテリシンＢ処理（１００μｇ／ｍｌ）の１８時間後、または４８時間後の未処理の対照のバイオフィルムを示す（１０００倍）。
【０２３３】
アムホテリシンＢで死滅させた、指数関数的に成長するシー・アルビカンス細胞は、予想されるように、フルオレセイン二酢酸で容易に染色された（図４Ａ〜図４Ｂ）。バイオフィルムを次いでフルオレセイン二酢酸で染色した（図４Ｃ〜４Ｅ）。アムホテリシンＢの添加後、生きている（暗色）細胞の数が目に見えて減少し、変形した（図４Ｄ）。４８時間のアムホテリシンＢ処理後、少数の染色されていない細胞しか存在していなかった。これらは通常の仮性菌糸もしくは酵母菌のようであり、形態学的に正常な未処理細胞と区別できなかった。蛍光検出および前方散乱を用いて、不鮮明な存続細胞を、破壊されたバイオフィルムから物理的に選別して、寒天培地上で成長させた。分別された細胞は寒天培地上にコロニーを産生し、このことは、これらが生きていることを裏付けた。存続細胞を選別する能力を用いて、標準法を用いてこれらの転写プロフィールを得る。
【０２３４】
バイオフィルムにおいてのみ存続細胞が現れたならば、これらの形成は、バイオフィルム発生を決定する同じ遺伝子／経路に依存していた。したがって、大パネルのバイオフィルム欠損突然変異体を、高レベルのアムホテリシンＢに対する生存物を測定することによって、これらが存続細胞を産生する能力について試験した。これらの突然変異体は、マイクロタイタープレートの表面に接着することができ、前述のバイオフィルム生存プロトコルにおける分析を可能にした。全株は本質的に正常なレベルの存続細胞を産生するようであった（表１）。このことは、その後のバイオフィルム形成ではなく、接着が、存続形成の引き金となることを示唆する。
【表１】
【実施例２】
【０２３５】
ミコナゾール増強剤についての高スループットスクリーニング
既知の抗真菌薬が存続細胞に対して不活性であるならば（高レベルのクロルヘキシジンを除く）、通常の抗真菌薬との組み合わせで存続形成を無効にし感染を根絶する潜在的な存続細胞を同定するスクリーンを開発した。特に、スクリーンは、準阻害濃度のミコナゾールで処理されたシー・アルビカンス細胞を用い、これに対して候補増強剤化合物を添加して開発された。バイオフィルムをマイクロタイタープレート中で成長させ、アラマーブルーの減少を定量的読み出しとして使用した。アラマーブルーは、生きている細胞によって減少し、青から赤への色の変化として視覚的に検出できる蛍光指示薬を産生する。この一次スクリーンは、直接作用する化合物と、ミコナゾールを増強する化合物とを識別しなかった。以下に記載するような、その後の一次ヒットの検証によって、相乗的に作用する化合物が同定された。
【０２３６】
図５は、ミコナゾールの増強剤についてのバイオフィルム高スループットスクリーン（ＨＴＳ）を概略的に示す。増強剤についてのスクリーニング前に、スクリーンのロバスト性を、対照条件下で試験して、Ｚ’因子を誘導した。シー・アルビカンスをＲＰＭＩ１６４０培地中に接種し、ウェルあたり３０μｌで３８４ウェルプレート中に分注した。３７℃で４８時間のインキュベーション後、培地を、１００μｇ／ｍｌのミコナゾール（負の対照）を含むか、または１００μｇ／ｍｌのミコナゾールと５０μｇ／ｍｌのクロルヘキシジンとの組み合わせ（正の対照）を含む新鮮な培地と置換した。さらに４８時間３７℃でインキュベーションした後、培地を１０％のアラマーブルーを含むＰＢＳと置換した。Ｚ’因子を、蛍光プレートリーダを用いてシー・アルビカンス細胞によるアラマーの還元によって生じた蛍光における変化を測定することにより、次式を用いることによって計算した。
Ｚ’＝１−（３ＳＤ＋＋３ＳＤ−）／（Ａｖｅ＋−Ａｖｅ−）
（式中、ＳＤ＋＝正の対照標準偏差、ＳＤ−＝負の対照標準偏差、Ａｖｅ＋＝正の対照平均、およびＡｖｅ−＝負の対照平均）。
【０２３７】
≧０．５のＺ’は、有効なスクリーンを示し、１．０が理論的な最大値である。０．８０のＺ’は、対照実験について計算された。図５に示すように、ＨＴＳを次に実施して、増強剤についてスクリーンした。
【０２３８】
まず、ＲＰＭＩ１６４０培地中、３０μｌのシー・アルビカンス（ＯＤ６００＝０．１）を３８４ウェルのプレート中に播種することによって、バイオフィルムを形成した。プレートを４８時間、３７℃でインキュベートし、次いで培地を、１００μｇ／ｍｌのミコナゾールを含む新鮮な培地で置換した。下記化学ライブラリからの試験化合物を、１７μｇ／ｍｌの最終濃度で、マイクロタイタープレートの各ウェル中にピントランスファした。バイオフィルムをさらに４８時間インキュベートし、１０％のアラマーブルーを含むＰＢＳで培地を置換した。プレートを３７℃でさらに６時間インキュベートし、アラマーブルー還元を、蛍光プレートリーダ（それぞれ５４４ｎｍ励起および５９０ｎｍ発光）を用いて測定した。
【０２３９】
約７０，０００の化合物を二連でスクリーンし、６の強力なヒットを得（約７５％を越えるアラマーブルー還元の阻害を示す）、５２の培地ヒット（約５０％から約７５％の間の阻害を示す）を得て、これをさらに調べた。図６は、二連でプレートスクリーンした代表的化合物からの結果を示す（プレートＡおよびＢ）。スクリーンの全体的なヒット比は０．４７％であった。スクリーンの結果を表２に示す。
【表２】
【０２４０】
ヒットを活性について検証し、次いでコロニー数を測定することによって、ミコナゾール（１００μｇ／ｍｌ）の存在下でのバイオフィルムを殺す能力について調べた。ＡＣ１７を含む５つの化合物は、ミコナゾールとの組み合わせでバイオフィルムを殺すことができたが、単独ではできなかった。
【実施例３】
【０２４１】
ＡＣ１７のインビトロ検証
ＡＣ１７を、高存続突然変異体の効力、毒性、バイオフィルムを根絶する能力のインビトロ評価に付した。
【０２４２】
有効性
ミコナゾールの存在下で、バイオフィルムを殺し、存続細胞を根絶するために必要なＡＣ１７の最低濃度を決定した。野生型成熟シー・アルビカンス・バイオフィルムをＡＣ１７で４８時間攻撃した。バイオフィルムを洗浄し、こすり取り、ＰＢＳ中に再懸濁させ、３０秒間ボルテックスし、コロニー計数のためにプレートした。ミコナゾールが１００μｇ／ｍｌで存在していた。
【０２４３】
ＡＣ１７は、バイオフィルムに対して強力な増強活性を有し（図７）、バイオフィルムまたは成長する細胞のいずれかに対して単独で活性を有さなかった（ＭＩＣ＞５１２μｇ／ｍｌ）。
【０２４４】
インビトロ細胞毒性分析を、一次ヒト線維芽細胞ＩＭＲ−９０を用いて実施した。線維芽細胞を３７℃、５％のＣＯ２で、１０％のＦＢＳ−ＤＭＥＭ中にて成長させ、１０５細胞／ウェルで９６ウェル平底プレート中にプレートした。細胞を４８時間インキュベートして、７０％コンフルーエンスに達し、化合物を新鮮な成長培地中２倍連続希釈で添加した。細胞を２４時間インキュベートし、化合物を含む培地を新鮮な成長培地と弛緩した。線維芽細胞をさらに１８時間インキュベートし、細胞の生存をアラマーブルー還元によって決定した。アラマーブルー測定値を用いて、生存性を５０％超で減少させる薬剤の濃度（ＥＣ５０）を決定し、治療指数（ＥＣ５０／ＭＦＣバイオフィルム、ここで、ＭＦＣバイオフィルムは、ミコナゾールの存在下でバイオフィルム根絶を引き起こすＡＣ１７の最低濃度である）を計算するために使用した。ＡＣ１７のＥＣ５０、ＭＦＣバイオフィルム、および治療指数は、それぞれ、２５０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、および１２．５であった。ＡＣ１７の細胞毒性もミコナゾールの存在下で試験した。ミコナゾール単独のＥＣ５０は１６μｇ／ｍｌと決定された。１６μｇ／ｍｌのミコナゾールの添加によって、ＡＣ１７の細胞毒性効果は増加しなかった。
【０２４５】
高存続突然変異体のバイオフィルムの根絶
高濃度の殺菌性抗生物質を定期的に適用することは、インビトロでの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における高存続「ｈｉｐ」突然変異体の選択につながる。ｈｉｐ突然変異体の同様の選択がインビボで起こるかどうかを確認するために、シー・アルビカンスの１３１臨床分離株のコレクションを、それらの存続レベルについて試験した。これらの株は、抗癌化学療法の結果として口腔カンジダ症を発症した患者から得た。患者を局所クロルヘキシジンで毎日治療した。
【０２４６】
バイオフィルムをマイクロタイタープレート中、シー・アルビカンス臨床分離株から調製し（実施例１に記載した通り）、１００μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢもしくは１００μｇ／ｍｌのクロルヘキシジンで攻撃した。株１〜６は持続性カンジダ症の患者由来であり（１群）、株７〜１５は感染症が３週間以内に消散した患者由来であった（２群）。
【０２４７】
図８Ａに示すように、相当数の分離株で生存存続細胞の量が増大した。アムホテリシンＢおよびクロルヘキシジンに関するこれらの株のＭＩＣは変化せず（それぞれ１μｇ／ｍｌおよび４μｇ／ｍｌ）、このことはこれらが耐性突然変異体ではなく、むしろ薬剤耐性が増大したｈｉｐ突然変異体であることを示す。ｈｉｐ突然変異体のみが治療の３週間以内に疾患が消散しなかった患者由来であった（図８Ａ）。したがって、これらの知見は、微生物存続細胞を疾患の臨床症状と結びつけ、このことは、耐性が存続細胞による可能性があることを示唆する。
【０２４８】
治療が困難な例がシー・アルビカンスのｈｉｐ突然変異体と関連づけられるならば、ＡＣ１７の活性をこれらの病原体に対して試験した。バイオフィルムをｈｉｐ株から成長させ、ＡＣ１７（１００μｇ／ｍｌ）、ミコナゾール（１００μｇ／ｍｌ）またはこの二者の組み合わせで攻撃した。図８Ｂにおいて示すように、ミコナゾールとＡＣ１７との組み合わせは、バイオフィルムを根絶した。
【実施例４】
【０２４９】
ＡＣ１７バイオフィルム形成の阻害
前述のように、ＡＣ１７はカンジダバイオフィルムをミコナゾールとの組み合わせで殺すことが判明した。ＡＣ１７がバイオフィルム形成に対して直接影響を及ぼすかどうかを確認した。
【０２５０】
シー・アルビカンス細胞懸濁液を、標準的バイオフィルム形成プロトコルにしたがってＲＰＭＩ培地中ＯＤ６００＝０．１に調節し、様々な濃度のＡＣ１７を１０ｍｇ／ｍｌストック溶液から添加した。１００μｌのアリコートを平底マイクロタイタープレート（ＣｏＣｏｓｔａｒ ３３７０）のウェルの中に入れ、マイクロタイタープレートシェーカ（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデル４６２５）上、約１００ｒｐｍにて３７℃で２４時間インキュベートして、バイオフィルムを形成させた。２４時間後、バイオフィルムを滅菌ＰＢＳで３回洗浄して、非接着性細胞およびＡＣ１７を除去した。１００μｌの１０％アラマーブルーをウェルに添加し、３７℃で２時間インキュベートすることによって、バイオフィルム代謝活性を測定した。蛍光分光光度計（５４４ｎｍで励起、５９０ｎｍで発光）でプレートを読み取ることによって、バイオフィルム代謝活性の蛍光強度を測定した。図９Ａに示すように、ＡＣ１７は、用量に依存した方法で、細胞が野生型バイオフィルムを形成する能力を阻害した。
【０２５１】
ＡＣ１７がバイオフィルムに対して特異的な活性を有することを検証するために、ＹＰＤ培地における成長曲線を、ＡＣ１７処理および未処理細胞に関して実施した。株ＣＡＦ２−１をＹＰＤ培地中でＯＮ成長させ、新鮮なＹＰＤ培地および３０μｇ／ｍｌのＡＣ１７を含むＹＰＤ培地中で希釈した。６００ｎｍでの光学密度を、２４時間、様々な時点で分光光度計を使用して測定して、成長曲線を得た。ＹＰＤ培地中で成長させたＡＣ１７処理酵母細胞は、未処理対照と比較して成長率において差は検出されなかった。（図９Ｂを参照）。細胞サイズおよび形態も、顕微鏡分析に基づいて完全に正常であるように見えた。
【実施例５】
【０２５２】
菌糸伸長のＡＣ１７阻害
どのようにしてＡＣ１７がバイオフィルム形成を阻害し、直接成長阻害活性を有さなかったかをよりよく理解するために、ＡＣ１７の繊維状生育に対する影響を決定した。顕微鏡検査を用いて、ＡＣ１７が酵母菌の菌糸への推移を特異的に阻害するか、または菌糸伸長を防止するかどうかを分析した。
【０２５３】
ＹＰＤ培地中で成長させたＯＮ培養物からのシー・アルビカンス細胞をＲＰＭＩ培地中でＯＤ６００ｎｍ＝０．２まで希釈した。１ｍｌの細胞懸濁液を１５ｍｌの培養管中に分注し、適切な濃度のＡＣ１７をＲＰＭＩ培地中に溶解させた１０ｍｇ／ｍｌのストック溶液から試験管に添加した。試験管を３７℃で１２時間、２００ｒｐｍのシェーキング・インキュベータ中でインキュベートした。１２時間後、試験管からの試料をウェットマウントし、ＡｘｉｏＣａｍ白黒ＣＣＤカメラを有するＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ ２顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）を用いて写真撮影した。菌糸長さを、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｌ．４．５ソフトウェアを用いて、１つの発芽管が由来する酵母細胞を特定し、菌糸先端の始まりから終わりまでの長さを測定することによって定量化した。処理あたり９０個の細胞から得た測定値を平均し、生物学的複製物を用いて実験を実施した。
【０２５４】
顕微鏡検査によって、未処理細胞（図１０Ａ）はＡＣ１７処理細胞（図１０Ｂ）よりも長い菌糸を有することが明らかになった。ＡＣ１７を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で１２時間成長させた後に個々の菌糸長さを測定した場合、菌糸伸長の濃度依存減衰が検出された（図１０Ｃ）。５０μｇ／ｍｌのＡＣ１７での処理によって、菌糸長さが２倍減少し、未処理対照と比較して菌糸長さに有意な差を生じさせるためには１２．５μｇ／ｍｌで十分であった。顕微鏡検査によって、発芽管がほとんど全ての細胞上に存在していたので、酵母菌の菌糸への推移を阻害しなかったことも明らかになった（図１０Ｂ）。
【実施例６】
【０２５５】
浸潤性成長のＡＣ１７予防
カンジダによる浸潤性成長は発病およびインビボでの感染の確立に関与する。ＡＣ１７が固体培地中への浸潤を防止する能力を分析した。いくつかの遺伝経路がフィラメンテ−ションおよび浸潤性成長を活性化する。たとえば、転写因子ＣＺＦ１は埋め込み成長状態における浸潤に関与し、一方、ＣＰＨ１の突然変異の結果、ある培地では繊維状生育不良となるが、寒天内では軽度の不良を示す。このように、いくつかの条件下で様々な培地中への浸潤を阻害するＡＣ１７の能力を試験した。
【０２５６】
浸潤性成長を、ＹＰＤ培地中、３０℃で成長させたＯＮ培養物の約１００のシー・アルビカンス細胞をリー、スパイダーおよびＹＰＳ寒天培地の表面上にスプレッドプレーティングすることによって決定した。リー培地は、蒸留水１０００ｍｌあたり、５．０ｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４、０．２ｇのＭｇＳＯ４、２．５ｇのＫ２ＨＰＯ４（無水）、５．０ｇのＮａＣｌ、１２．５ｇのマンニトール、０．５ｇのＬ−アラニン、１．３ｇのＬ−ロイシン、１．０ｇのＬ−リシン、０．１ｇのＬ−メチオニン、０．０７１４ｇのＬ−オルニチン、０．５ｇのＬ−フェニルアラニン、０．５ｇのＬ−プロリン、０．５ｇのＬ−トレオニン、０．００１ｇのビオチン、および１５ｇの寒天を含んでいた。スパイダー培地は、１％栄養ブロス（Ｄｉｆｃｏ）、１％マンニトール、１．３５％寒天、および２ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４を含んでいた。ＹＰＳ培地は、１％バクトペプトン（Ｄｉｆｃｏ）、０．５％酵母エキス（Ｄｉｆｃｏ）、１．５％寒天、および２％スクロース（Ｆｌｕｋａ）を含んでいた。浸潤性成長を、ＹＰＤ寒天培地中に埋め込まれた細胞についても測定した。約１００個の細胞をＹＰＤ寒天上に塗布し、融解ＹＰＤ寒天の薄層を細胞上に注いだ。ＡＣ１７を１０または５０ｍｇ／ｍｌの水中に溶解させたＡＣ１７のストック溶液から適切な濃度で培地に添加した。浸潤性成長を防止するために必要なＡＣ１７の最低濃度を、スパイダー寒天中ＡＣ１７を２倍希釈することによって決定した。リー、スパイダーおよびＹＰＤ寒天プレートを３７℃で５〜７日間インキュベートした。ＹＰＳ寒天プレートを２５℃で５〜７日間インキュベートした。浸潤性成長を目視検査によって決定し、ＡｘｉｏＣａｍ白黒ＣＣＤカメラおよびＺｅｉｓｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｖ１２立体鏡を用いて個々のコロニーの写真を撮影した。
【０２５７】
図１１Ａ〜図１１Ｃに示すように、ＡＣ１７は、酵母細胞を寒天の最上部上にプレートした場合、リー、スパイダー、およびＹＰＳ培地中への浸潤を防止した。ＡＣ１７は、細胞を融解ＹＰＤ寒天培地内に播種した場合にも、埋め込み成長条件下で浸潤を防止した（図１１Ｄ）。３μｇ／ｍｌの低いＡＣ１７濃度で、リー、スパイダー、およびＹＰＳ培地中への浸潤性成長が防止され、このことは、ＡＣ１７が浸潤の強力な阻害剤であることを示唆する。ＡＣ１７は、試験した全ての成長および培地条件下で浸潤を阻害し、このことは、ＡＣ１７がほとんどまたは全ての既知の浸潤経路に共通の因子を標的とすることを示唆する。
【実施例７】
【０２５８】
ＡＣ１７はＵＭＥ６経路を標的とする
ＵＭＥ６は、菌糸成長の維持に必要とされる転写因子であることが知られている。Δｕｍｅ６突然変異の結果、ＡＣ１７で処理した細胞と類似した短縮された菌糸表現型が得られるので、ＵＭＥ６は、ＡＣ１７の推定標的であり得る。ＡＣ１７がＵＭＥ６経路を標的とするかどうかを試験するために、ＡＣ１７で処理された細胞をＵＭＥ６突然変異体と比較した。
【０２５９】
野生型シー・アルビカンス細胞およびシー・アルビカンス株ＵＺ２４（ｕｍｅ６Δ：：ＣｍＬＥＵ２／ＵＭＥ６ｈｉｓ１Δ／ｈｉｓ１Δ）、ＵＺ４３（ｕｍｅ６Δ：：ＣｄＨＩＳ１／ｕｍｅ６Δ：：ＣｍＬＥＵ２）、およびＵＺ１４９（（ＡＤＨ１／ａｄｈ１：：Ｐｔｅｔ−ＵＭＥ６（ＰＡＣＴ１−ＣａＳＡＴ１）ＵＭＥ６／ＵＭＥ６）（Ｚｅｉｄｌｅｒら、ＦＥＭＳ Ｙｅａｓｔ Ｒｅｓ．９：１２６−１４２（２００９））を前述のように成長させた。酵母細胞を１００μｇ／ｍｌのＡＣ１７の存在下で成長させ、ＲＰＭＩ細胞懸濁液のアリコートを１５ｍｌ培養管中に入れた。適切な場合、ＡＣ１７を培養管に最終濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように添加した。２０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンをＵＺ１４９に添加して、ＵＭＥ６発現を誘発した。試験管を３７℃にて、振とう培養器中、２００ＲＰＭで約１８時間インキュベートした。培養管からの試料を顕微鏡スライド上にウェットマウントし、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｌ．４．５ソフトウェアおよびＡｘｉｏＣａｍ（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）白黒ＣＣＤカメラを用いＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ ２顕微鏡を用いて４０倍で写真撮影した。
【０２６０】
図１２は、各株の未処理対象細胞と比較した、野生型（Ａ）、Δ／Δｕｍｅ６（Ｂ）、ｕｍｅ６ヘテロ接合体（Ｃ）、およびＵＭＥ６過剰発現（Ｄ）に対するＡＣ１７の影響を示す。ＡＣ１７は、野生型、ｕｍｅ６ヘテロ接合体および過剰発現株において菌糸伸長を阻止し、一方、Δ／Δｕｍｅ６に対しては影響を及ぼさなかった。ＡＣ１７処理ｕｍｅ６ヘテロ接合体細胞はまた、未処理Δ／Δｕｍｅ６細胞と酷似していた。これらの結果は、ＡＣ１７がＵＭＥ６またはその経路を標的とすることを示す。
【０２６１】
ＵＭＥ６が非フィラメント化条件下で過剰発現された場合に、ＡＣ１７処理が菌糸の成長から酵母への復帰を引き起こす能力を試験した。酵母菌株ＵＺ１４９をＹＰＤ液体培地中３７℃で１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを用いて、および用いないでＯＮ成長させて、菌糸成長を誘発した。３７℃、２００ｒｐｍでのＯＮインキュベーション後、酵母菌および菌糸細胞を遠心分離によって集め、滅菌ＰＢＳ中で２回洗浄し、新鮮なＹＰＤ培地中で１：５００に希釈した。ＹＰＤ培地は１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリン、１０μｇ／ｍｌのドキシサイクリンと１００μｇ／ｍｌのＡＣ１７との組み合わせのいずれかを含むか、または薬剤を添加しなかった。培養管をさらに１８時間、３７℃、２００ｒｐｍでインキュベートした。培養管からの試料を顕微鏡スライド上にウェットマウントし、Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｌ．４．５ソフトウェアおよびＡｘｉｏＣａｍ（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）白黒ＣＣＤカメラを用いてＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｓｋｏｐ ２顕微鏡を使用して４０倍で写真撮影した。
【０２６２】
ＵＭＥ６過剰発現株ＵＺ１４９をＹＰＤ培地中３７℃でＯＮ成長させた場合、酵母細胞のみが存在していた（図１３Ａ）。ＵＭＥ６誘導物質ドキシサイクリン（２５μｇ／ｍｌ）をＹＰＤ培地に添加すると、発芽管の存在によって示されるように、結果として菌糸が成長した（図１３Ｂ）。細胞をドキシサイクリンの持続的存在下で希釈し、成長させると、菌糸状態が維持された（図１３Ｃ）。しかし、洗浄によってドキシサイクリンを除去すると、酵母の成長に復帰した（図１３Ｄ）。さらに、ＡＣ１７をドキシサイクリン処理細胞に添加することによっても、主に酵母成長に復帰した（図１３Ｅ）。いくつかの発芽管が存在していたが、ＡＣ１７処理細胞は、ドキシサイクリンの存在下で連続して成長させた細胞と対照的に、ドキシサイクリン除去の効果を再現した。これらの発芽管は、これらの条件下での高レベルの人工的Ｕｍｅ６過剰発現およびＡＣ１７による不完全なＵＭＥ６阻害の結果であり得る。ＡＣ１７は、ＵＭＥ６過剰発現の効果を阻止したので、ＵＭＥ６経路を標的とするようであった。
【実施例８】
【０２６３】
ＡＣ１７およびミコナゾールを用いたカテーテルに対する真菌感染の処理
シー・アルビカンスに感染したカテーテルを処理するために、２％のミコナゾールおよび１％のＡＣ１７を含むカテーテルロック溶液を調製する。カテーテルを使用しない状態で、カテーテル管腔をロッキングし、溶液を７日間、１日につき２時間投与することによって、カテーテルを処理する。次いで、すすいだ後に使用する。カテーテルをミコナゾール／ＡＣ１７溶液で処理することによって、バイオフィルムおよび存続細胞が除去され、カテーテルの連続使用が可能になる。
【実施例９】
【０２６４】
ＡＣ１７およびクロトリマゾールを用いた口腔カンジダ症の治療
対象における口腔カンジダ症を治療するために、１０ｍｇのクロトリマゾールおよび５ｍｇのＡＣ１７を含むロゼンジを調製する。ロゼンジを７日間、１日につき５回投与する。ＡＣ１７とクロトリマゾールとの組み合わせを含むロゼンジの使用は、バイオフィルムおよび存続細胞を除去し、疾患の再発を予防する。
【実施例１０】
【０２６５】
ＡＣ１７およびミコナゾールを用いた膣炎の治療
対象においてカンジダが原因の膣内酵母菌感染症を治療するために、２％ミコナゾール、硬化植物油基剤、安息香酸、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート６０、水酸化カリウム、プロピレングリコール、純水、およびステアリルアルコールを含むクリーム（たとえば、Ｍｏｎｉｓｔａｔ（登録商標）クリーム）に１％のＡＣ１７をを添加する。クリームを膣の患部に７日間、１日１回投与する。ミコナゾール含有クリームにＡＣ１７を添加することによって、ミコナゾールの効能が増大し、再発性疾患を予防する。
【０２６６】
同等物
本発明をその詳細な説明と関連して記載したが、先の記載は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を説明することを意図するものであって、限定するものではない。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内に含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉ：
【化１】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキル）と接触させ、これによって、前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項２】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を、有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉａ：
【化２】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、これにより前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項５】
前記化合物が
【化３】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が
【化４】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が
【化５】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が
【化６】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉｂ：
【化７】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させて、これにより前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項１２】
前記化合物が
【化８】
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が
【化９】
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
これを必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉ：
【化１０】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項１７】
前記増強剤化合物が抗真菌薬の活性を増強する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
これを必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉａ：
【化１１】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項２０】
前記化合物が
【化１２】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が
【化１３】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が
【化１４】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が
【化１５】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
これを必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉｂ：
【化１６】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項２７】
前記増強剤化合物が、前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
これを必要とする対象における再発性膣炎を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の
（ａ）ミコナゾールを、
（ｂ）有効量の増強剤化合物１：
【化１７】
と組み合わせて投与し、これによって前記対象における再発性膣炎を治療することを含む、方法。
【請求項３０】
これを必要とする対象において口腔カンジダ症を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の
（ａ）ミコナゾールを、
（ｂ）有効量の増強剤化合物１：
【化１８】
と組み合わせて投与し、これによって前記対象における口腔カンジダ症を治療することを含む、方法。
【請求項３１】
医療装置の真菌感染を処理する方法であって、前記装置に有効量の
（ａ）ミコナゾールを、
（ｂ）有効量の増強剤化合物１：
【化１９】
と組み合わせて適用し、これによって真菌感染を処理することを含む、方法。
【請求項３２】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を
【化２０】
と接触させ、これによって前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項３３】
これを必要とする対象において真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の
【化２１】
を投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項３４】
これを必要とする対象において再発性膣炎を治療または予防する方法であって、前記対象に、有効量の増強剤化合物１：
【化２２】
化合物１
を投与し、これによって前記対象における再発性膣炎を治療することを含む、方法。
【請求項３５】
これを必要とする対象において口腔カンジダ症を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の増強剤化合物１：
【化２３】
化合物１
を投与し、これによって対象における口腔カンジダ症を治療することを含む、方法。
【請求項３６】
医療装置の真菌感染を処理する方法であって、前記装置に有効量の増強剤化合物１：
【化２４】
化合物１
を投与し、これによって前記装置の真菌感染を処理することを含む、方法。
【請求項３７】
シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法であって、有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉ：
【化２５】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と前記真菌を接触させ、これによって前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項３８】
シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法であって、有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉａ：
【化２６】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と前記真菌を接触させ、これにより前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項３９】
シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法であって、前記真菌を
（ａ）抗真菌薬および
（ｂ）式Ｉｂ：
【化２７】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて接触させ、これによって前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項４０】
これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の式Ｉ：
【化２８】
１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）
と組み合わせて投与して、これにより前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項４１】
これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉａ：
【化２９】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）
と組み合わせて投与し、これにより真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項４２】
これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉｂ：
【化３０】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、またはアルキル、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）
と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む方法。
【請求項１】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉ：
【化１】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキル）と接触させ、これによって、前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項２】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を、有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉａ：
【化２】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させ、これにより前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項５】
前記化合物が
【化３】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が
【化４】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が
【化５】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が
【化６】
である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉｂ：
【化７】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と接触させて、これにより前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項１２】
前記化合物が
【化８】
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が
【化９】
である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
これを必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉ：
【化１０】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項１７】
前記増強剤化合物が抗真菌薬の活性を増強する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
これを必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉａ：
【化１１】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項２０】
前記化合物が
【化１２】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が
【化１３】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が
【化１４】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が
【化１５】
である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記増強剤化合物が前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
これを必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉｂ：
【化１６】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物
（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項２７】
前記増強剤化合物が、前記抗真菌薬の活性を増強する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記増強剤化合物が抗真菌薬化合物でない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
これを必要とする対象における再発性膣炎を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の
（ａ）ミコナゾールを、
（ｂ）有効量の増強剤化合物１：
【化１７】
と組み合わせて投与し、これによって前記対象における再発性膣炎を治療することを含む、方法。
【請求項３０】
これを必要とする対象において口腔カンジダ症を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の
（ａ）ミコナゾールを、
（ｂ）有効量の増強剤化合物１：
【化１８】
と組み合わせて投与し、これによって前記対象における口腔カンジダ症を治療することを含む、方法。
【請求項３１】
医療装置の真菌感染を処理する方法であって、前記装置に有効量の
（ａ）ミコナゾールを、
（ｂ）有効量の増強剤化合物１：
【化１９】
と組み合わせて適用し、これによって真菌感染を処理することを含む、方法。
【請求項３２】
真菌の成長を阻害するか、または真菌を殺す方法であって、前記真菌を
【化２０】
と接触させ、これによって前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項３３】
これを必要とする対象において真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の
【化２１】
を投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項３４】
これを必要とする対象において再発性膣炎を治療または予防する方法であって、前記対象に、有効量の増強剤化合物１：
【化２２】
化合物１
を投与し、これによって前記対象における再発性膣炎を治療することを含む、方法。
【請求項３５】
これを必要とする対象において口腔カンジダ症を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の増強剤化合物１：
【化２３】
化合物１
を投与し、これによって対象における口腔カンジダ症を治療することを含む、方法。
【請求項３６】
医療装置の真菌感染を処理する方法であって、前記装置に有効量の増強剤化合物１：
【化２４】
化合物１
を投与し、これによって前記装置の真菌感染を処理することを含む、方法。
【請求項３７】
シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法であって、有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉ：
【化２５】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と前記真菌を接触させ、これによって前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項３８】
シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法であって、有効量の
（ａ）抗真菌薬と、
（ｂ）式Ｉａ：
【化２６】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と前記真菌を接触させ、これにより前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項３９】
シー・アルビカンス真菌の成長を阻害するか、シー・アルビカンス真菌を殺す方法であって、前記真菌を
（ａ）抗真菌薬および
（ｂ）式Ｉｂ：
【化２７】
の１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ，−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）と組み合わせて接触させ、これによって前記真菌の成長を阻害するか、または前記真菌を殺すことを含む、方法。
【請求項４０】
これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の式Ｉ：
【化２８】
１以上の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）
と組み合わせて投与して、これにより前記真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項４１】
これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の
（ａ）抗真菌薬を
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉａ：
【化２９】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）
と組み合わせて投与し、これにより真菌感染症を治療することを含む、方法。
【請求項４２】
これを必要とする対象においてシー・アルビカンス真菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の
（ａ）抗真菌薬を、
（ｂ）有効量の１以上の式Ｉｂ：
【化３０】
の増強剤化合物またはその薬剤的に許容される塩、水和物、および溶媒和物（式中、各Ｒ１は独立して−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アミノ酸、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アルキル（前記アルキルは場合によって置換されている）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２）アリール（前記アリールは場合によって置換されている）、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換された５員ヘテロアリール、または場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはカルボニルで置換された５員もしくは６員複素環、またはアルキル、場合によってアルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＮＨ２で置換されたアルキルである）
と組み合わせて投与し、これによって前記真菌感染症を治療することを含む方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１１−５１８２２８（Ｐ２０１１−５１８２２８Ａ）
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０６４２０（Ｐ２０１１−５０６４２０）
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１４０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２１０１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５１０２８０４６４）ノースイースタン・ユニバーシティ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４１４０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３２１０１
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５１０２８０４６４）ノースイースタン・ユニバーシティ (2)
【Ｆターム（参考）】
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