眼の疾患または状態を治療するための製剤
種々の治療剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）を長期間にわたって被験体に送達する液体製剤を開示する。この液体製剤は、水性媒体に配置されたときに非分散性の塊を形成する。非分散性の塊を形成する液体製剤は、水性媒体においてゲルまたはゲル様の物質を形成する。液体製剤は治療剤およびポリマーを含んでいる。また、この液体製剤を用いて、治療剤を被験体に長期間にわたって送達するための方法を開示する。液体製剤は、被験体の水性媒体に眼内投与または眼周囲投与を介して配置されてもよいし、被験体において治療されるべき疾患または状態の部位の近傍に配置されてもよい。また、方法は、血管新生、脈絡膜新血管新生、または加齢黄斑変性症もしくは滲出型加齢黄斑変性症を治療または予防するために、ラパマイシンを投与するために使用されてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラパマイシンの繰返し投与によって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療する方法であって、
該ヒト被験体の眼に２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、該２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたって該ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
【請求項２】
前記連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、
前記２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって前記ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２用量以上のラパマイシン製剤が、結膜下への配置によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ラパマイシン製剤は、溶媒系に溶解されたラパマイシンの溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒系はポリエチレングリコールを含んでいる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒系はエタノールをさらに含んでいる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ラパマイシン製剤は、ラパマイシンの粒子の懸濁液を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ラパマイシンの繰返し投与によってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法であって、
該ヒト被験体の眼に、２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、
該ラパマイシン製剤は、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含んでいる溶液であり、
該ラパマイシン製剤は、該被験体の眼の強膜と結膜との間に各用量が配置されることによって投与され、
連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、
該２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたって該ヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
【請求項９】
前記連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、
前記２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって前記ヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラパマイシン製剤はエタノールをさらに含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
各用量の前記ラパマイシン製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
各用量の前記ラパマイシン製剤は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンを含有している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ラパマイシン製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ラパマイシン製剤は、約４（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ラパマイシン製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ラパマイシン製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ラパマイシン製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ラパマイシン製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、
（ｂ）エトキシル化されたｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのポリマー、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群より選択される第１の成分、ならびに
（ｃ）グリセロールカプリレートおよびグリセロールカプレートからなる群より選択される第２の成分
を含んでいる液体製剤。
【請求項２０】
（ｄ）エタノール、プロピレングリコール／エタノールのキャリア中に存在するホスファチジルコリン、およびプロピレングリコールモノラウレートからなる群より選択される第３の成分をさらに含んでいる、請求項１９に記載の液体製剤。
【請求項２１】
水をさらに含んでいる、請求項１９または２０に記載の液体製剤。
【請求項２２】
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項１９または２０に記載の液体製剤。
【請求項２３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の請求項１９または２０に記載の液体製剤を、眼への局所的な送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
【請求項２４】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼疾患はドライアイである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を予防または治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該液体製剤は、１日につき少なくとも約４０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、
（ａ）８日目の該ウサギの眼の角膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、
（ｂ）８日目の該ウサギの眼の網膜の脈絡膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、および
（ｃ）８日目の該ウサギの眼の強膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、
の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法。
【請求項３１】
前記液体製剤は、局所的に適用されたときに、前記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）８日目の該ウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、前記角膜、前記網膜の脈絡膜、および前記強膜の１つ以上における該治療剤の平均濃度未満であること、を達成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記眼疾患はドライアイである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記液体製剤を連続して投与する期間が少なくとも約１日である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記液体製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記液体製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
治療剤を含んでいる液体製剤を該被検体に局所的に投与する工程を包含しており、
該液体製剤は、少なくとも約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、
（ａ）該ウサギの眼の角膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、
（ｂ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、および
（ｃ）該ウサギの眼の強膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、
の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法。
【請求項４４】
前記液体製剤は、局所的に適用されたときに、前記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）７日目の該ウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、前記角膜、前記網膜の脈絡膜、および前記強膜の１つ以上における該治療剤の平均濃度未満であること、を達成する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記眼疾患はドライアイである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記液体製剤は、ポリエチレングリコールをさらに含んでいる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
眼の結膜浮腫を引き起こすことなく、被験体の眼に液体製剤を眼周囲経路を介して投与する方法であって、
該被験体の眼の強膜と結膜との間に４０μＬ未満の該液体製剤を投与する工程を包含しており、
該液体製剤は治療剤および溶媒を含んでおり、
該液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる液体製剤の吸湿性よりも、８０％以上高い吸湿性を有している、方法。
【請求項５６】
前記治療剤はラパマイシンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒はポリエチレングリコールを含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
約１μｇ〜約５０００μｇのラパマイシンが前記被験体に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンが前記被験体に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を、請求項５９に記載の方法によって該被験体に投与する工程を包含しており、
該眼疾患は加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、およびドライアイからなる群より選択される、方法。
【請求項６２】
前記眼疾患は加齢黄斑変性症である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記眼疾患はドライアイである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
（ａ）該ヒト被験体への眼内送達または眼周囲送達によって、所定容量の第１の製剤を該ヒト被験体に投与する工程、および
（ｂ）該ヒト被験体への眼周囲送達によって、所定容量の第２の製剤を該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、
該所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、
該所定量のラニビズマブまたはベバシズマブおよび該所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルは共に、該ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法。
【請求項６８】
前記第１の製剤は、硝子体内に配置されることによって投与され、
前記第２の製剤は、結膜下に配置されることによって投与される、
請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
前記所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
（ａ）所定量の第１の治療剤を含んでいる所定容量の第１の製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程、および
（ｂ）所定量のラパマイシンを含んでいる所定容量の第２の製剤を、眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該第２の製剤は、ラパマイシン、エタノールおよびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になり、
該所定量の第１の治療剤および該所定量のラパマイシンは共に、該ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法。
【請求項７７】
前記第１の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびベルテポルフィンからなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記第２の製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記第２の製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記第２の製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記第１の製剤は、硝子体内への配置、結膜下への配置、テノン嚢下への配置からなる群より選択される経路を介して投与され、前記第２の製剤は、結膜下への配置またはテノン嚢下への配置によって投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
ヒト被験体における滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、
（ａ）所定容量の第１の製剤を硝子体内に配置することによって該ヒト被験体に投与する工程、および
（ｂ）所定容量の第２の製剤を結膜下に配置することによって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、
該所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、
該所定量のラニビズマブまたはベバシズマブ、および該所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは共に、ヒト被験体に投与されたときに、滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
【請求項８９】
前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記第２の製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記第２の製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
前記第２の製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９６】
（ｉ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミン（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選択される溶媒、
（ｉｉ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、または、
プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）からなる群より選択される溶媒、ならびに、
（ｉｉｉ）治療剤、
を含んでいる液体製剤。
【請求項９７】
請求項１に記載の液体製剤であって、
（ａ）ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
（ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
（ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、
（ｂ）ウサギの眼にテノン嚢下注入によって投与されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
（ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
（ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、あるいは、
（ｃ）ウサギの眼の硝子体内に注入されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
（ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
（ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達する、液体製剤。
【請求項９８】
約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の前記治療剤を含んでいる、請求項９７に記載の液体製剤。
【請求項９９】
前記治療剤はラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項９８に記載の液体製剤。
【請求項１００】
前記治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項９８に記載の液体製剤。
【請求項１０１】
約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤。
【請求項１０２】
約１．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のエタノール、約２０〜３０％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および製剤の総重量％を１００％と等しくするに十分な量のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤。
【請求項１０３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の請求項９９〜１０２の何れか一項に記載の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
【請求項１０４】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記眼疾患はドライアイである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、またはテノン嚢下投与によって投与される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
約２００μｇ〜約５０００μｇのラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる所定容量の液体製剤を、該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
【請求項１１０】
前記所定容量の液体製剤は、約２００μｇ〜約１５００μｇのラパマイシンを含有している、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記液体製剤は、前記被験体の硝子体に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約１００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記液体製剤の前記所定容量は約２５μＬ以下である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記液体製剤は、前記被験体の強膜と結膜との間に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約１０００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
前記所定容量の液体製剤は約５０μＬ以下である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記液体製剤は、前記被験体のテノン嚢下の空間に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約５０００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１６】
前記液体製剤の所定容量は約１００μＬ以下である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１８】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記眼疾患はドライアイである請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
ラパマイシン、ポリビニルピロリドン、リン脂質溶液、およびポリエチレングリコールを含んでいる固形製剤。
【請求項１２２】
γトコフェロールおよびアスコルビン酸パルミテートの１つまたは両方をさらに含んでいる、請求項１２１に記載の固形製剤。
【請求項１２３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の請求項１２１に記載の固形製剤を、局所的な送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体の眼に投与する工程を包含している、方法。
【請求項１２４】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記固形製剤中の有効な量のラパマイシンは、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間の長期間にわたって、前記ヒト被験体における前記眼疾患を治療するに有効である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１】
ラパマイシンの繰返し投与によって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療する方法であって、
該ヒト被験体の眼に２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、該２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたって該ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
【請求項２】
前記連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、
前記２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって前記ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２用量以上のラパマイシン製剤が、結膜下への配置によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ラパマイシン製剤は、溶媒系に溶解されたラパマイシンの溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒系はポリエチレングリコールを含んでいる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒系はエタノールをさらに含んでいる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ラパマイシン製剤は、ラパマイシンの粒子の懸濁液を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ラパマイシンの繰返し投与によってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法であって、
該ヒト被験体の眼に、２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、
該ラパマイシン製剤は、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含んでいる溶液であり、
該ラパマイシン製剤は、該被験体の眼の強膜と結膜との間に各用量が配置されることによって投与され、
連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、
該２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたって該ヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
【請求項９】
前記連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、
前記２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって前記ヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラパマイシン製剤はエタノールをさらに含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
各用量の前記ラパマイシン製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
各用量の前記ラパマイシン製剤は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンを含有している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ラパマイシン製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ラパマイシン製剤は、約４（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ラパマイシン製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ラパマイシン製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ラパマイシン製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ラパマイシン製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、
（ｂ）エトキシル化されたｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのポリマー、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群より選択される第１の成分、ならびに
（ｃ）グリセロールカプリレートおよびグリセロールカプレートからなる群より選択される第２の成分
を含んでいる液体製剤。
【請求項２０】
（ｄ）エタノール、プロピレングリコール／エタノールのキャリア中に存在するホスファチジルコリン、およびプロピレングリコールモノラウレートからなる群より選択される第３の成分をさらに含んでいる、請求項１９に記載の液体製剤。
【請求項２１】
水をさらに含んでいる、請求項１９または２０に記載の液体製剤。
【請求項２２】
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項１９または２０に記載の液体製剤。
【請求項２３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の請求項１９または２０に記載の液体製剤を、眼への局所的な送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
【請求項２４】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼疾患はドライアイである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を予防または治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該液体製剤は、１日につき少なくとも約４０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、
（ａ）８日目の該ウサギの眼の角膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、
（ｂ）８日目の該ウサギの眼の網膜の脈絡膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、および
（ｃ）８日目の該ウサギの眼の強膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、
の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法。
【請求項３１】
前記液体製剤は、局所的に適用されたときに、前記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）８日目の該ウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、前記角膜、前記網膜の脈絡膜、および前記強膜の１つ以上における該治療剤の平均濃度未満であること、を達成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記眼疾患はドライアイである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記液体製剤を連続して投与する期間が少なくとも約１日である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記液体製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記液体製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
治療剤を含んでいる液体製剤を該被検体に局所的に投与する工程を包含しており、
該液体製剤は、少なくとも約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、
（ａ）該ウサギの眼の角膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、
（ｂ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、および
（ｃ）該ウサギの眼の強膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、
の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法。
【請求項４４】
前記液体製剤は、局所的に適用されたときに、前記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）７日目の該ウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、前記角膜、前記網膜の脈絡膜、および前記強膜の１つ以上における該治療剤の平均濃度未満であること、を達成する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記眼疾患はドライアイである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記液体製剤は、ポリエチレングリコールをさらに含んでいる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
眼の結膜浮腫を引き起こすことなく、被験体の眼に液体製剤を眼周囲経路を介して投与する方法であって、
該被験体の眼の強膜と結膜との間に４０μＬ未満の該液体製剤を投与する工程を包含しており、
該液体製剤は治療剤および溶媒を含んでおり、
該液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる液体製剤の吸湿性よりも、８０％以上高い吸湿性を有している、方法。
【請求項５６】
前記治療剤はラパマイシンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶媒はポリエチレングリコールを含んでいる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
約１μｇ〜約５０００μｇのラパマイシンが前記被験体に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンが前記被験体に投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を、請求項５９に記載の方法によって該被験体に投与する工程を包含しており、
該眼疾患は加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、およびドライアイからなる群より選択される、方法。
【請求項６２】
前記眼疾患は加齢黄斑変性症である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記眼疾患はドライアイである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
（ａ）該ヒト被験体への眼内送達または眼周囲送達によって、所定容量の第１の製剤を該ヒト被験体に投与する工程、および
（ｂ）該ヒト被験体への眼周囲送達によって、所定容量の第２の製剤を該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、
該所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、
該所定量のラニビズマブまたはベバシズマブおよび該所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルは共に、該ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法。
【請求項６８】
前記第１の製剤は、硝子体内に配置されることによって投与され、
前記第２の製剤は、結膜下に配置されることによって投与される、
請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
前記所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
（ａ）所定量の第１の治療剤を含んでいる所定容量の第１の製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程、および
（ｂ）所定量のラパマイシンを含んでいる所定容量の第２の製剤を、眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該第２の製剤は、ラパマイシン、エタノールおよびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になり、
該所定量の第１の治療剤および該所定量のラパマイシンは共に、該ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法。
【請求項７７】
前記第１の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびベルテポルフィンからなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記第２の製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記第２の製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記第２の製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記第１の製剤は、硝子体内への配置、結膜下への配置、テノン嚢下への配置からなる群より選択される経路を介して投与され、前記第２の製剤は、結膜下への配置またはテノン嚢下への配置によって投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
ヒト被験体における滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、
（ａ）所定容量の第１の製剤を硝子体内に配置することによって該ヒト被験体に投与する工程、および
（ｂ）所定容量の第２の製剤を結膜下に配置することによって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
該所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、
該所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、
該所定量のラニビズマブまたはベバシズマブ、および該所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは共に、ヒト被験体に投与されたときに、滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
【請求項８９】
前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記第２の製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記第２の製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
前記第２の製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９６】
（ｉ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミン（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選択される溶媒、
（ｉｉ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、または、
プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）からなる群より選択される溶媒、ならびに、
（ｉｉｉ）治療剤、
を含んでいる液体製剤。
【請求項９７】
請求項１に記載の液体製剤であって、
（ａ）ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
（ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
（ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、
（ｂ）ウサギの眼にテノン嚢下注入によって投与されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
（ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
（ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、あるいは、
（ｃ）ウサギの眼の硝子体内に注入されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
（ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
（ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達する、液体製剤。
【請求項９８】
約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の前記治療剤を含んでいる、請求項９７に記載の液体製剤。
【請求項９９】
前記治療剤はラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項９８に記載の液体製剤。
【請求項１００】
前記治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項９８に記載の液体製剤。
【請求項１０１】
約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤。
【請求項１０２】
約１．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のエタノール、約２０〜３０％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および製剤の総重量％を１００％と等しくするに十分な量のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤。
【請求項１０３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の請求項９９〜１０２の何れか一項に記載の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
【請求項１０４】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
前記眼疾患はドライアイである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、またはテノン嚢下投与によって投与される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
約２００μｇ〜約５０００μｇのラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる所定容量の液体製剤を、該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
【請求項１１０】
前記所定容量の液体製剤は、約２００μｇ〜約１５００μｇのラパマイシンを含有している、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記液体製剤は、前記被験体の硝子体に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約１００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記液体製剤の前記所定容量は約２５μＬ以下である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記液体製剤は、前記被験体の強膜と結膜との間に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約１０００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
前記所定容量の液体製剤は約５０μＬ以下である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記液体製剤は、前記被験体のテノン嚢下の空間に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約５０００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１６】
前記液体製剤の所定容量は約１００μＬ以下である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１８】
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記眼疾患はドライアイである請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
ラパマイシン、ポリビニルピロリドン、リン脂質溶液、およびポリエチレングリコールを含んでいる固形製剤。
【請求項１２２】
γトコフェロールおよびアスコルビン酸パルミテートの１つまたは両方をさらに含んでいる、請求項１２１に記載の固形製剤。
【請求項１２３】
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の請求項１２１に記載の固形製剤を、局所的な送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体の眼に投与する工程を包含している、方法。
【請求項１２４】
前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記固形製剤中の有効な量のラパマイシンは、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間の長期間にわたって、前記ヒト被験体における前記眼疾患を治療するに有効である、請求項１２３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１０−５３６７９７（Ｐ２０１０−５３６７９７Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１２２９（Ｐ２０１０−５２１２２９）
【出願日】平成２０年８月１８日（２００８．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３５２０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３８７７
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５０６０９２８４６）マクサイト， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１８日（２００８．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３５２０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３８７７
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５０６０９２８４６）マクサイト， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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