眼内注射用の熱係数駆動型薬物ペレットサイズ
混合物を眼内注射する方法であって、混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、混合物を、該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、投薬チャンバ容器と混合物とを該混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とし、混合物の膨張後かつ注射前に針内部に空気を保持し、針内部の空気と混合物とを眼内に注入する各工程を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼内への投薬方法、特に、眼内注射における相転移化合物ないし逆ゲル化化合物と薬物との混合物の注入に関する。
【背景技術】
【０００２】
後眼部の疾患のいくつかは視力を脅かすことがある。加齢による黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜症（例えば、糖尿病網膜症、硝子体網膜症）、網膜炎（例えばサイトメガロウイルス性（ＣＭＶ）網膜炎）、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、緑内障、および、神経障害がその例である。
【０００３】
これらやその他の疾患は、薬物の眼内注射により治療される。そうした注射は一般に、通常の注射器と針を用いて手動で行われる。図１は、薬物の眼内注射に用いられる従来の注射器を示す斜視図である。図１において、注射器は、針１０５、ルアーハブ１１０、チャンバ１１５、プランジャ１２０、プランジャシャフト１２５、および、親指当て１３０を含んでなる。よく知られるように、注入薬物はチャンバ１１５内に配される。親指当て１３０を押すと、プランジャ１２０が薬物を針１０５から放出する。
【０００４】
このような注射器を用いるにあたり、外科医には、眼組織を針で穿刺し、注射器を保持したまま、プランジャを動かして眼内に液体を注入する（看護師の助けがあろうがなかろうが）ことが要求される。このとき、液体流量は制御されない。また、バーニアを読み取る際に視差エラーが生じやすく、注入量の精度や確度に影響を及ぼしかねなかった。また、注射器がふらつくことで眼組織を損傷するおそれがあり、針を眼球から抜き去る際に薬物が逆流するおそれもあった。
【０００５】
少量の液体投与を制御する取り組みがなされてきた。市販の液体ディスペンサには、ロードアイランド州、プロヴィデンスのＥＦＤ社が販売するＵＬＴＲＡ（登録商標）容積式ディスペンサがある。ＵＬＴＲＡディスペンサは、通常、少量の工業用接着剤を供給するために使用され、従来型の注射器本体と特別な供給端とが用いられる。プランジャは、ステッピング・モータと作動流体によって作動する。この種のディスペンサにおいては、供給量は、液体粘度、表面張力、および、個々の供給端に強く依存している。オハイオ州、クリーブランドのパーカー・ハネフィン社は、カリフォルニア州、サンディエゴのオーロラ・インスツルメント社が製造する創薬用少量液体ディスペンサを取り扱っている。このパーカー／オーロラ両社によるディスペンサは、圧電式投薬機構を用いており、投与量が正確である一方、高価であると同時に投薬機構に電気信号を供給する必要があった。
【０００６】
特許文献１には、網膜の剥離または裂傷の手術中に行う輸液交換において、粘性流体（シリコンオイルなど）を眼内に注入すると同時に、第２の粘性流体（液体ペルフルオロカーボンなど）を眼内から吸引する眼科用装置が開示される。この装置は、プランジャ付きの通常の注射器を含む。注射器の一端は、プランジャを作動するために一定の空気圧を供給する空気圧源に流動的に連結され、他端は、注入される粘性流体を供給するため、管材を介して注入カニューレに流動的に連結されている。
【０００７】
薬物は、眼内に効率よく注入されることが望ましい。薬物の眼内注射における注射回数は、最小限に抑えられることが望ましい。薬物の球形ボーラスは既知の速度で徐々に侵食されることが可能であり、球形ボーラスを眼内で沈着させると、注射と注射の間隔を延ばすことができる。よって、網膜に対する薬物投与期間を調整するため、眼内への薬物投与における温度および速度を制御することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，２９０，６９０号公報
【発明の概要】
【０００９】
本発明の思想に合致する一実施形態では、本発明は、混合物を眼内注射する方法であって、混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、混合物と投薬チャンバ容器を混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とし、混合物の膨張後かつ注射前にチャンバに装着された針内部に空気を保持し、この針内部の空気と混合物とを眼内に注入する各工程を含む。
【００１０】
本発明の思想に合致する他の実施形態では、本発明は、相転移化合物と薬物との混合物を眼内注射する方法であって、混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、混合物と該混合物が置かれるプランジャとの間に実質的に空気が取り込まれないように、混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、混合物と投薬チャンバ容器とを混合物が膨張してより液体状となる室温付近以外の温度範囲に加熱し、混合物の膨張後かつ注射前にチャンバに装着された針内部に空気を保持し、混合物を眼内に沈着させるのに十分な速度でプランジャを駆動することによって針内部の空気と混合物とを眼内に注入する各工程を含む。
【００１１】
上述の概要、および、以下の詳細な説明は、当然のことながら、単なる典型例と解説であり、請求項に記載された発明をより詳細に説明することを目的としている。以下の説明は、本発明の実施と同様、本発明のさらなる効果および目的を提示、示唆するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
添付の図面は、本明細書に包含されてその一部を構成しており、本発明の実施形態を明細書の記載とともに明示し、本発明の思想を説明する役割を果たす。
【００１３】
【図１】従来の注射器を示す斜視図である。
【図２】使い捨て先端部および再使用限定アセンブリを含む眼科医療機器を示す図である。
【図３】再使用限定アセンブリの一実施形態を表す図である。
【図４】使い捨て先端部および再使用限定アセンブリを示す断面図である。
【図５】眼科用ハンドピースの使い捨て先端部を示す断面図である。
【図６Ａ】相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。
【図６Ｂ】相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。
【図６Ｃ】相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。
【図７】眼球に穿刺された注射針を示す図である。
【図８】眼内注射用のボーラスの形状を表す図である。
【図９】本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内注射する方法を示す。
【図１０】本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内注射する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の典型的実施形態、および、添付した図面に示された実施例について詳細に説明する。なお、同一ないし同様の構成要素には、可能な限り、全図面にわたって同一符号を付すものとする。
【００１５】
図２は、使い捨て先端部および再使用限定アセンブリを含む眼科医療機器の一例を示す。図２において、医療機器は、使い捨て先端部２０５および再使用限定アセンブリ２５０を含んでなる。先端部２０５は、針２１０、外装２１５、および、オプションライト２７５を含む。再使用限定アセンブリ２５０は、外装２５５、スイッチ２７０、ロック機構２６５、および、ネジ部２６０を含む。
【００１６】
先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０と脱着可能である。本実施形態では、先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０のネジ部２６０と螺合するネジ部を外装２１５の内側の面に有しており、さらに、ロック機構２６５によって再使用限定アセンブリ２５０に固定される。ロック機構２６５は、ボタン、スライドスイッチ形式、ないし、カンチレバー構造として構成されてよい。なお、先端部２０５を再使用限定アセンブリ２５０と接合するためのその他の機構、相互に結合する構造上の特性をもつような機構は、当該技術分野で周知であり、適用可能である。
【００１７】
針２１０は、薬物のような混合物を眼内投与するように構成され、周知のどのような構造であっても構わない。針２１０は、その温度特性が特定の薬物投与に適しているように設計されることが好ましく、例えば、加熱した薬物を投与する際には、適切な薬物投与を促すために針２１０を比較的短く（数ミリメートル）されてもよい。
【００１８】
スイッチ２７０は、機器へ入力を与えるように構成され、例えば、機器の起動やヒータの電源を入れるのに用いられる。その他のスイッチやボタン、ユーザ指示制御入力は周知であり、再使用限定アセンブリ２５０および／または先端部２０５において適用することができる。
【００１９】
オプションライト２７５は、先端部２０５が使用可能な状態になったときに点灯される。オプションライト２７５は、外装２１５から突出していても、外装２１５内に埋め込まれていてもよく、その場合にはライト２７５が外装２１５の透明部分を通して見えるように構成してもよい。他の実施形態としては、オプションライト２７５を、インジケータ、例えば液晶表示器、セグメント表示器、または、その他の先端部２０５の状態を示す機器などで置き換えてもよい。例えば、オプションライト２７５は、その他の、システムエラー、バッテリの充電完了、充電不足、あるいは先端部２０５と再使用限定アセンブリ２５０との不完全な接合など、そしてこれらに限定されない他の状態を表示するためにパルス状に点滅させてもよい。なお、オプションライト２７５やその他のインジケータは、先端部２０５に表示されるものの、再使用限定アセンブリ２５０上に配置されてもよい。
【００２０】
図３は、再使用限定アセンブリのもう一つの実施形態を表す。再使用限定アセンブリ２５０は、ボタン３０８、表示部３２０、および外装３３０を含む。使い捨て先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０の端部３４０に取り付けられる。ボタン３０８は、機器へ入力を与えるために作動される。ボタン３０８は、スイッチ２７０と同様、ヒータや他の温度制御装置の起動、プランジャの作動開始を行うものであってよい。表示部３２０は、液晶表示器、セグメント表示器、ないし、その他の使い捨て先端部２０５または再使用限定アセンブリ２５０の状態を示す機器である。
【００２１】
図４は、使い捨て先端部および再使用限定アセンブリの断面図であり、先端部２０５がどのように再使用限定アセンブリ２５０と接続されるかを表す。図４の実施形態において、先端部２０５は、プランジャ接触面４２０、プランジャ４１５、投薬チャンバ容器４２５、先端部外装２１５、温度制御装置４５０、温度センサ４６０、針２１０、投薬チャンバ４０５、接続部５３０、および、先端接続コネクタ４５３を含む。再使用限定アセンブリ２５０は、機械的リンク機構接続部５４５、アクチュエータシャフト５１０、アクチュエータ５１５、電源５０５、制御部３０５、再使用限定アセンブリ外装２５５、接続部５３５、および、再使用限定アセンブリ用接続コネクタ５５３を含む。
【００２２】
先端部２０５では、プランジャ４１５の一端にプランジャ接触面４２０が配され、その他端は投薬チャンバ４０５の一方の終端部を形成する。プランジャ４１５の外面は、投薬チャンバ容器４２５の内面を、液体が通らないように封じる。投薬チャンバ容器４２５は、投薬チャンバ４０５を囲僥しており、通常、円筒形状である。投薬チャンバ４０５自体もまた円筒形状をしている。
【００２３】
針２１０は、投薬チャンバ４０５に対して液体を通すように結合されており、投薬チャンバ４０５内の混合物が針２１０を通して眼球内に注入される。温度制御装置４５０は、少なくとも部分的に投薬チャンバ容器４２５を囲僥し、投薬チャンバ容器４２５および投薬チャンバ４０５内の混合物を、加熱および／または冷却するように構成されている。接続部５３０は、温度制御装置４５０を先端接続コネクタ４５３に接続する。
【００２４】
光温度センサ４６０は、温度制御装置４５０の動作制御用に温度情報を供出する。温度センサ４６０は、投薬チャンバ容器４２５近傍に配置されて投薬チャンバ容器４２５近傍の温度を計測する、あるいは、投薬チャンバ容器４２５と熱的に接して配置されて投薬チャンバ容器４２５の温度を計測するように構成されてよい。温度センサ４６０は、温度情報を提供可能な数多くの相異なる装置のうちのいずれであってもよく、例えば、熱電対や温度によって抵抗値が変化する抵抗デバイスであってよい。温度センサは、接続部５３０またはこれと同様の別の接続部に対し、電気的に結合されている。
【００２５】
投薬チャンバ容器４２５、温度制御装置４５０、およびプランジャ４１５を含む先端部２０５の構成要素は、少なくとも部分的に先端部外装２１５内に封入されている。プランジャ４１５は、投薬チャンバ容器４２５の内面を塞ぎ、投薬チャンバ４０５内の混合物の異物混入による汚染を防止する。医療目的では、こうした封止を行うことが好ましい。このような封止は、プランジャ４１５または投薬チャンバ容器４２５のいずれの箇所に設けられてもよい。
【００２６】
再使用限定アセンブリ２５０では、アクチュエータ５１５に電源５０５から電力が供給される。電源５０５、アクチュエータ５１５間の接続部（図示せず）が、アクチュエータ５１５への電力供給用の配線として機能する。アクチュエータ５１５は、アクチュエータシャフト５１０に接続される。アクチュエータ５１５がステッピング・モータである場合、アクチュエータシャフト５１０はアクチュエータ５１５と一体化される。機械的リンク機構接続部５４５は、アクチュエータシャフト５１０に接続される。この構成において、アクチュエータ５１５がアクチュエータシャフト５１０を針２１０に向かって上方に移動させると、機械的リンク機構接続部５４５も針２１０に向かって上方に移動する。機械的リンク機構接続部５４５とアクチュエータシャフト５１０は、単一の構成要素をなす。すなわち、アクチュエータ５１５に接続されるシャフトは、アクチュエータシャフト５１０と機械的リンク機構接続部５４５の双方を一つの組立部品として含む。
【００２７】
再使用限定アセンブリ２５０において、電源５０５は通常、リチウムイオン電池のような再充電可能な電池であるが、他の種類の電池を採用してもよく、さらに、他のどのような型の電池も電源５０５とすることができる。電源５０５は、投薬チャンバ容器４２５に対し、それ自体を加熱変形させるために電流を供給する。なお、電池５０５は、任意に、蓋または同様の特徴を持つ他の構成部品（図示せず）を通じて外装２５５から取り外し可能とすることができる。
【００２８】
制御部３０５は、接続部５３５を介して、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３に接続される。再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３は、再使用限定アセンブリ用外装２２５の上面に、機械的リンク機構接続部５４５と隣接して配置される。こうして、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３、機械的リンク機構接続部５４５はそれぞれ、先端接続コネクタ４５３、プランジャ接触面４２０と接合するように構成される。
【００２９】
制御部３０５とアクチュエータ５１５とは接続部（図示せず）によって接続される。この接続部（図示せず）に接続されることによって、制御部３０５はアクチュエータ５１５の動作を制御できる。また、電源５０５、制御部３０５間が接続されることで、制御部３０５は電源５０５の動作を制御できる。電源５０５が再充電可能な電池である場合は、制御部３０５がその充放電制御を行ってもよい。
【００３０】
制御部３０５は、通常、電源や、論理機能を実行することができる入力ピンおよび出力ピンを備えた集積回路である。様々な実施態様において、制御部３０５は、対象とする機器の制御部である。そのような場合、制御部３０５は、温度制御機器や電源のような特定の機器ないし構成部品を対象とする特定の制御機能を実行する。例えば、温度制御装置用の制御部は、温度制御装置を制御するという基本機能を有する。さらに、他の実施態様では、制御部３０５は、マイクロプロセッサである。その場合、制御部３０５は、機器内の１つ以上の構成部品を制御する機能を果たすようにプログラム可能である。その他、制御部３０５は、プログラム可能なマイクロプロセッサではなく、異なる機能を果たす異なる構成部品を制御するように構成された専用の制御部としてもよい。図４には一つの構成部品として描かれているが、制御部３０５は、多数の相異なる構成部品ないし集積回路から構成されていてよい。
【００３１】
先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０に結合される、または、取り付けられるように構成される。図４の実施例では、プランジャ４１５の底面に位置するプランジャ接触面４２０は、再使用限定アセンブリの外装２５５の上面近傍に配置される機械的リンク機構接続部５４５に結合するように構成される。さらに、先端接続コネクタ４５３は、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３と接続するように構成される。このように先端部２０５が再使用限定アセンブリ２５０と接続すると、アクチュエータ５１５およびアクチュエータシャフト５１０は、プランジャ４１５を針２１０に向かって上方へと駆動するように構成される。また、制御部３０５、温度制御装置４５０間には、接続部が形成され、制御部３０５から温度制御装置４５０へと、接続部５３５、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３、先端接続コネクタ４５３、および接続部５３０を介して信号を送出することができる。
【００３２】
作動中、先端部２０５が再使用限定アセンブリ２５０に接続されていれば、制御部３０５がアクチュエータ５１５の動作を制御する。アクチュエータ５１５が作動し、アクチュエータシャフト５１０が針２１０に向かって上方へ移動すると、プランジャ接触面４２０に結合された機械的リンク機構接続部５４５が、プランジャ４１５を針２１０に向かって上方へ移動させる。その結果、投薬チャンバ４０５内の混合物が、針２１０から放出される。
【００３３】
さらに、制御部３０５は、温度制御装置４５０の動作を制御する。温度制御装置４５０は、投薬チャンバ容器４２５およびその内容物を加熱および／または冷却するように構成されている。投薬チャンバ容器４２５は少なくとも部分的に熱伝導性を有しているため、投薬チャンバ容器４２５を加熱または冷却することで、投薬チャンバ４０５内の混合物は加熱または冷却される。温度情報が、接続部５３０、先端接続コネクタ４５３、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３、および接続部５３５を介して温度センサ４６０から制御部３０５へと送り返される。この温度情報は、温度制御装置４５０の動作制御に利用することができる。温度制御装置４５０がヒータであれば、制御部３０５は、温度制御装置４５０へ送出される電流量を制御する。送出される電流量が多いほど、温度制御装置４５０は熱くなる。この場合に、制御部３０５は、温度センサ４６０からの情報を温度制御装置４５０の動作制御に利用するフィードバックループを用いることができる。また、比例・積分・微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズムなどの、適切な制御アルゴリズムを温度制御装置４５０の動作制御に利用することが可能である。
【００３４】
眼内に注入される混合物は、一般的には相転移化合物中に懸濁した薬物であり、投薬チャンバ４０５内に配される。このようにして、薬物および相転移化合物は、投薬チャンバ容器４２５内面に接触する。相転移化合物は、比較的低温では固体または半固体状であり、比較的高温ではより液体状となる。このような化合物は、より液体状となるように温度制御装置４５０への電流印加によって加熱され、眼内へ注射されて時間とともに徐々に侵食されてゆくボーラスを形成する。
【００３５】
同様に、逆ゲル化化合物も用いることができる。逆ゲル化化合物は、比較的高温では固体または半固体状、比較的低温ではより液体状となる。こうした化合物は、温度制御装置４５０によって、より液体状に冷却され、眼内へ注射され、時間とともに徐々に侵食されてゆくボーラスを形成する。このように、温度制御装置４５０は、投薬チャンバ４０５内の混合物を加熱する装置であっても冷却する装置であっても（両者を兼ね備えても）よい。眼内への注入後、相転移化合物または逆ゲル化化合物は、薬物を長期間にわたって供給しながら徐々に侵食されてゆく。従って、相転移化合物または逆ゲル化化合物を用いることで、注射回数が少ない、より優れた薬物投与を行うことができる。
【００３６】
一実施形態においては、投薬チャンバ４０５内の混合物は、投薬チャンバに予め充填された薬物である。この場合の先端部２０５は、使い捨て製品であることが適当である。こうした使い捨て製品は、工場にて、一回投与分の薬物を導入して組み立てることができる。
【００３７】
図４の注射装置は、二つの部材からなる装置として図示されるが、単一部材で構成されてもよい。その場合、先端部は、単一の医療機器を形成するように再使用限定アセンブリ内に組み込まれる。
【００３８】
図５は、眼科用医療機器の先端部を示す断面図である。図５において、先端部２０５は、投薬チャンバ容器４２５、先端部外装２１５、温度センサ４６０、針２１０、投薬チャンバ４０５、プランジャ４１５、プランジャ接触面４２０、温度制御装置４５０、接続部５３０、および、先端接続コネクタ４５３を含む。
【００３９】
図５に示す実施形態では、投薬チャンバ４０５内の混合物を適切な温度範囲内とするために、温度制御装置４５０が起動される。温度センサ４６０は、温度制御装置４５０を制御するために、制御部３０５（図示せず）に温度情報を提供する。該混合物の温度が適切な温度範囲内に到達すると、針２１０を通じて眼内に混合物を注入するためにプランジャ４１５が作動される。図示したように、プランジャ４１５は延在しており、一体化したシャフトを含む。
【００４０】
図６Ａ、図６Ｂ、および図６Ｃは、相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。図６Ａでは、投薬チャンバ容器４２５は、相転移化合物中に薬物が懸濁したペレット６１０を内包している。ペレット６１０と投薬チャンバ容器４２５の内面との間には、空隙６０５が存在している。空隙６０５は、実際に均一であってもなくても構わないが、その体積は以下のようにして算出される。また、針２１０とプランジャ４１５もまた図示されている。図６Ｂでは、投薬チャンバ容器４２５の頂部内面とペレット６１０との間に空隙６１５が存在している。このように、空隙（場合によって、６０５または６１５）の位置は、その体積ほど重要ではない。ただし、空隙はプランジャ４１５とペレット６１０との間には設けられない。プランジャ４１５とペレット６１０の間に相当量の空気が封じ込められると、ペレット６１０は温度変化し（そして空気が膨張して薬物を針２１０から押出そうとする）、液化するため、針２１０から放出される薬物が泡立ってしまう。
【００４１】
図６Ｃは、適切な注射温度に達した後のペレット６１０を示している。ペレット６１０は、相転移化合物中に薬物を懸濁したものである場合には、投薬チャンバ容器４２５を加熱することで熱せられる。針２１０も同時に熱せられる。ペレット６１０は、熱せられるにつれて膨張し、それとともに、空隙（場合によって、６０５または６１５）中の空気が針２１０から漏れ出る。ペレット６１０は、投薬チャンバ、もしくは投薬チャンバ容器４２５とプランジャ４１５によって画定される容積を実質的に満たすように膨張し、微量のペレットが針２１０内にも拡がる。ただし、薬物／相転移化合物の混合物が針２１０内で固化して注射中に針を閉塞するのを防止するため、針２１０の突出部分の内部に空気を残存させることは重要である。針２１０は、投薬チャンバ容器４２５やペレット６１０よりも温度が低いため、針２１０の突出部分に薬物／相転移化合物の混合物が多量に入ってくると、混合物は急速に冷却されて固化し、針２１０を閉塞する。そこで、本願出願人は、針２１０の内部に空気を保持しておき、該空気をペレット６１０とともに眼内に注射することが、注射の制御に有益であることを見出した。
【００４２】
ペレット６１０、および、投薬チャンバ容器４２５に画定される投薬チャンバがともに円筒形状である場合、空隙は、円筒の体積を求める式を用いて算出される。投薬チャンバの容積はＶＤＣ、第１の温度におけるペレットの体積はＶＰ１、そして、第２の温度におけるペレットの体積はＶＰ２で示される。
ＶＤＣ＝πＲＤＣ２・ＨＤＣ
ＶＰ１＝πＲＰ１２・ＨＰ１
ＶＰ２＝πＲＰ２２・ＨＰ２
ここで、ＲＤＣ、ＨＤＣはそれぞれ投薬チャンバの半径と高さ、ＲＰ１、ＨＰ１はそれぞれ第１の温度におけるペレットの半径と高さ、ＲＰ２、ＨＰ２はそれぞれ第２の温度におけるペレットの半径と高さである。本実施例では、投薬チャンバの容積は既知で不変とする。ペレットは相転移化合物からなるため、その体積は、温度の関数として変化する。ペレットが相転移化合物／薬物の混合物（プレシロール（Precirol：登録商標）／医薬）で、第１の温度が摂氏２０度ないし２３度、第２の温度が摂氏７５度であれば、ＶＰ２＝1.2・ＶＰ１（ここで、1.2は、摂氏２３度に対する摂氏７５度での熱膨張係数値の一例）となることがわかっている。すなわち、ペレットの体積は、室温から摂氏７５度に加熱されると２０％増大する。従って、空隙の体積は、ＶＰ２とＶＰ１との差をとることで求められる（ＶＰ２−ＶＰ１＝空隙の体積）。空隙の体積は、ペレットを体積ＶＰ１に形成することにより投薬チャンバ内で保たれる。この体積のペレット（いずれの形状でもよい）が、投薬チャンバ内のプランジャ上部に取り付けられる。
【００４３】
図７は、眼球に穿刺された注射針を示す図である。本実施例では、投薬チャンバ容器とペレットは摂氏７５度まで加熱されており、眼内注射中における針の測定温度が図示されている。針２１０は、後眼部に穿刺される。眼球７１０は針２１０に比べて大きな熱質量を有するので、針２１０の先端は、急速に（ほとんど瞬時に）眼球の温度まで冷却される。こうして、針２１０と眼球７１０との間で温度勾配が生じる。針２１０のうち、投薬チャンバ容器（およびヒータ）に最も近接する端部は、眼内にある端部よりも熱い。こうした温度差があるので、注射前に針２１０の内部に空隙を保持しておくことが、薬物／相転移化合物の混合物が冷えるのを防ぐために重要となる。このことは、注射に使用する針の内部に空気を保持するという、直観に反した理論に帰結する。一般的には、注射前に空気は全部針から抜かれるものだが、少量の空気は眼内に注入されても害を及ぼすことはなく、針内に空気が入っていても注射することができる。
【００４４】
図８は、眼内注射用のボーラスの種々の形状を表す断面図である。図８Ａは、球形ないし略球形状の、好適なボーラス８０７を示す。略球形ボーラス８０７は、眼中に沈着すると、内部に含まれる薬物を、その既知の投与分量で時間とともに徐々に溶出させてゆく。図８Ｂは、注入速度が遅すぎる場合に生じる円筒状ボーラス８１７を示す。図８Ｃは、注入速度が速すぎる場合に生じる細長い円筒状ボーラス８２７を示す。
【００４５】
（所定の混合物の、所定温度における）注入速度は、注射によりもたらされる形状を決定する。本願出願人は、２００７年４月３日出願の米国特許出願第１１／６９５，９９０号で述べた混合物を用いて実験を行った。これらの混合物は、眼内での使用に適した温度プロファイルをもつ親油性化合物であり、そのいくつかは、摂氏３７度近傍（人間の体温）で固体または半固体状であり、摂氏３７度以上に加熱して、より液体状とすることができる。こうした相転移化合物は、およそ摂氏７５度まで加熱すると、眼内注射が可能な液体または半液体状態に保たれることが見出された。次いで、化合物は、固体または半固体状となる摂氏３７度に冷却される。こうした注射は一般に、数マイクロ・リットルから数１０マイクロ・リットルの分量で行われる。
【００４６】
例えば、プレシロール（登録商標）／医薬の混合物（相転移化合物／薬物の混合物）を用いる場合、該混合物は、摂氏７５度に加熱することによって液体状態に保たれることが見出されており、ボーラスを形成するために眼内に注入される。速い注入速度（約１４インチ毎分よりも大きな速度）は、図８Ｃに示す細長い円筒状ボーラスをもたらす。この形状は、急速な注入速度に伴う対流冷却および伝導冷却によって生じる。混合物は、円筒状ボーラスを形成しないような急激な速度で針から射出される。また、遅い注入速度（約１０〜１２インチ毎分の速度）は、図８Ｂに示す円筒状ボーラスをもたらす。この形状は、遅い注入速度に伴う対流冷却によって生じる。混合物は、円筒を形成しながら冷却されて凝固できるように、ゆっくりと針から射出される。約８〜１０インチ毎分の注入速度は、図８Ａに示すボーラスをもたらす。この注入速度範囲は、球形ないし略球形のボーラスを形成するのに最適であることが見出されている。当該範囲から速度が変化すると、ボーラス形状は球形からよりはずれる方向に変化する。さらに、様々な形状（円筒状、球形状など）のそれぞれが、薬物を放出する速度に応じた相異なる表面積をもつ。というのも、眼内で形状が侵食される速度は、その表面積に依存するからである。
【００４７】
このような実験は、サイズが小さく、投与量が少量（マイクロ・リットル単位）であるために好適とされる２７ゲージ針を用いて行った。他のゲージの針も使用できるが、注射による傷口がひとりでに閉じるような、小さなゲージの針を用いる方が好ましく、通常は２５ゲージより小さな番数の針が好ましい。
【００４８】
図９は、本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内に注射する方法を表す。ステップ９１０において、室温下で、混合物が、それ自身と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給される。ステップ９２０において、該混合物および投薬チャンバ容器は、混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とされる。 投薬チャンバ容器の内面と混合物との間の空隙は、混合物の熱膨張特性に基づいており、上記のように算出することができる。混合物の温度が変化して膨張すると、空気は、注射前に針を通して抜け出てしまう。しかし、ステップ９３０において、混合物の膨張後かつ眼内注射の前に、空気は針内部に保持される。ステップ９４０において、プランジャが針内部の空気と所定形状の混合物とを眼内に沈着する速度で駆動される。
【００４９】
図１０は、本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内注射する方法を表す。ステップ１０１０において、室温下で、混合物が、それ自身と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給される。ステップ１０２０において、該混合物および投薬チャンバ容器は、混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とされる。投薬チャンバ容器の内面と混合物との間の空隙は、混合物の熱膨張特性に基づいており、上記のように算出することができる。混合物の温度が変化して膨張すると、空気は、注射前に針を通して抜け出てしまう。しかし、ステップ１０３０において、混合物の膨張後かつ眼内注射の前に、空気は針内部に保持される。ステップ１０４０において、薬物放出速度が選択される。この速度は、薬物放出速度の所定範囲から選択されてよい。ステップ１０５０において、プランジャが、選択された薬物放出速度をもたらす形状を眼内に形成するように所定速度で駆動される。
【００５０】
先に説明したように、眼内に沈着した相転移化合物／薬物の混合物の形状の表面積は、薬物放出速度を決定する。眼内での混合物の侵食はその表面積に依存するため、混合物の形状（球形状、円筒状、または、その他の形状）が、侵食の速度と、その結果である薬物放出速度を左右する。殆どの場合には、略球形状のボーラスを沈着させて、注射の間隔を最長化（そして表面積を最小化）することが望ましいが、より大きな表面積を有する他の形状（例えば円筒形状など）を沈着させて、薬物投与速度を増大させることが望ましくともよい。薬物投与速度はまた、混合物の種類および薬物濃度に依存する。混合物の種類と薬物濃度はともに、注入形状の差異に基づいて投与量を変化させるのに適したペレットを提供するために選択することができる。
【００５１】
以上のように、本発明は、眼内に正確な量の混合物を投与するための、改善された装置および方法を提供するものである。本発明は、混合物を眼内注射する方法を提供する。混合物／薬物の混合物は、より液体状の、眼内注射に適した状態に変化させるため、（場合によって）加熱または冷却される。混合物の温度変化前に投薬チャンバ内に空隙があり、かつ、混合物の温度変化後に針内部に空気があることが、適切な注射という成果を生じる。本発明は、ここに実施例として例示されているが、当該技術分野における当業者による種々の変形が可能である。
【００５２】
本発明のその他の実施形態は、本明細書およびここに開示された本発明の実施を考慮すれば、当該技術分野における当業者には明らかである。本明細書および実施例は、単なる例示にすぎず、本発明の正確な範囲および思想は、以下の請求項において示される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼内への投薬方法、特に、眼内注射における相転移化合物ないし逆ゲル化化合物と薬物との混合物の注入に関する。
【背景技術】
【０００２】
後眼部の疾患のいくつかは視力を脅かすことがある。加齢による黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜症（例えば、糖尿病網膜症、硝子体網膜症）、網膜炎（例えばサイトメガロウイルス性（ＣＭＶ）網膜炎）、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、緑内障、および、神経障害がその例である。
【０００３】
これらやその他の疾患は、薬物の眼内注射により治療される。そうした注射は一般に、通常の注射器と針を用いて手動で行われる。図１は、薬物の眼内注射に用いられる従来の注射器を示す斜視図である。図１において、注射器は、針１０５、ルアーハブ１１０、チャンバ１１５、プランジャ１２０、プランジャシャフト１２５、および、親指当て１３０を含んでなる。よく知られるように、注入薬物はチャンバ１１５内に配される。親指当て１３０を押すと、プランジャ１２０が薬物を針１０５から放出する。
【０００４】
このような注射器を用いるにあたり、外科医には、眼組織を針で穿刺し、注射器を保持したまま、プランジャを動かして眼内に液体を注入する（看護師の助けがあろうがなかろうが）ことが要求される。このとき、液体流量は制御されない。また、バーニアを読み取る際に視差エラーが生じやすく、注入量の精度や確度に影響を及ぼしかねなかった。また、注射器がふらつくことで眼組織を損傷するおそれがあり、針を眼球から抜き去る際に薬物が逆流するおそれもあった。
【０００５】
少量の液体投与を制御する取り組みがなされてきた。市販の液体ディスペンサには、ロードアイランド州、プロヴィデンスのＥＦＤ社が販売するＵＬＴＲＡ（登録商標）容積式ディスペンサがある。ＵＬＴＲＡディスペンサは、通常、少量の工業用接着剤を供給するために使用され、従来型の注射器本体と特別な供給端とが用いられる。プランジャは、ステッピング・モータと作動流体によって作動する。この種のディスペンサにおいては、供給量は、液体粘度、表面張力、および、個々の供給端に強く依存している。オハイオ州、クリーブランドのパーカー・ハネフィン社は、カリフォルニア州、サンディエゴのオーロラ・インスツルメント社が製造する創薬用少量液体ディスペンサを取り扱っている。このパーカー／オーロラ両社によるディスペンサは、圧電式投薬機構を用いており、投与量が正確である一方、高価であると同時に投薬機構に電気信号を供給する必要があった。
【０００６】
特許文献１には、網膜の剥離または裂傷の手術中に行う輸液交換において、粘性流体（シリコンオイルなど）を眼内に注入すると同時に、第２の粘性流体（液体ペルフルオロカーボンなど）を眼内から吸引する眼科用装置が開示される。この装置は、プランジャ付きの通常の注射器を含む。注射器の一端は、プランジャを作動するために一定の空気圧を供給する空気圧源に流動的に連結され、他端は、注入される粘性流体を供給するため、管材を介して注入カニューレに流動的に連結されている。
【０００７】
薬物は、眼内に効率よく注入されることが望ましい。薬物の眼内注射における注射回数は、最小限に抑えられることが望ましい。薬物の球形ボーラスは既知の速度で徐々に侵食されることが可能であり、球形ボーラスを眼内で沈着させると、注射と注射の間隔を延ばすことができる。よって、網膜に対する薬物投与期間を調整するため、眼内への薬物投与における温度および速度を制御することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，２９０，６９０号公報
【発明の概要】
【０００９】
本発明の思想に合致する一実施形態では、本発明は、混合物を眼内注射する方法であって、混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、混合物と投薬チャンバ容器を混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とし、混合物の膨張後かつ注射前にチャンバに装着された針内部に空気を保持し、この針内部の空気と混合物とを眼内に注入する各工程を含む。
【００１０】
本発明の思想に合致する他の実施形態では、本発明は、相転移化合物と薬物との混合物を眼内注射する方法であって、混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、混合物と該混合物が置かれるプランジャとの間に実質的に空気が取り込まれないように、混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、混合物と投薬チャンバ容器とを混合物が膨張してより液体状となる室温付近以外の温度範囲に加熱し、混合物の膨張後かつ注射前にチャンバに装着された針内部に空気を保持し、混合物を眼内に沈着させるのに十分な速度でプランジャを駆動することによって針内部の空気と混合物とを眼内に注入する各工程を含む。
【００１１】
上述の概要、および、以下の詳細な説明は、当然のことながら、単なる典型例と解説であり、請求項に記載された発明をより詳細に説明することを目的としている。以下の説明は、本発明の実施と同様、本発明のさらなる効果および目的を提示、示唆するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
添付の図面は、本明細書に包含されてその一部を構成しており、本発明の実施形態を明細書の記載とともに明示し、本発明の思想を説明する役割を果たす。
【００１３】
【図１】従来の注射器を示す斜視図である。
【図２】使い捨て先端部および再使用限定アセンブリを含む眼科医療機器を示す図である。
【図３】再使用限定アセンブリの一実施形態を表す図である。
【図４】使い捨て先端部および再使用限定アセンブリを示す断面図である。
【図５】眼科用ハンドピースの使い捨て先端部を示す断面図である。
【図６Ａ】相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。
【図６Ｂ】相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。
【図６Ｃ】相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。
【図７】眼球に穿刺された注射針を示す図である。
【図８】眼内注射用のボーラスの形状を表す図である。
【図９】本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内注射する方法を示す。
【図１０】本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内注射する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の典型的実施形態、および、添付した図面に示された実施例について詳細に説明する。なお、同一ないし同様の構成要素には、可能な限り、全図面にわたって同一符号を付すものとする。
【００１５】
図２は、使い捨て先端部および再使用限定アセンブリを含む眼科医療機器の一例を示す。図２において、医療機器は、使い捨て先端部２０５および再使用限定アセンブリ２５０を含んでなる。先端部２０５は、針２１０、外装２１５、および、オプションライト２７５を含む。再使用限定アセンブリ２５０は、外装２５５、スイッチ２７０、ロック機構２６５、および、ネジ部２６０を含む。
【００１６】
先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０と脱着可能である。本実施形態では、先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０のネジ部２６０と螺合するネジ部を外装２１５の内側の面に有しており、さらに、ロック機構２６５によって再使用限定アセンブリ２５０に固定される。ロック機構２６５は、ボタン、スライドスイッチ形式、ないし、カンチレバー構造として構成されてよい。なお、先端部２０５を再使用限定アセンブリ２５０と接合するためのその他の機構、相互に結合する構造上の特性をもつような機構は、当該技術分野で周知であり、適用可能である。
【００１７】
針２１０は、薬物のような混合物を眼内投与するように構成され、周知のどのような構造であっても構わない。針２１０は、その温度特性が特定の薬物投与に適しているように設計されることが好ましく、例えば、加熱した薬物を投与する際には、適切な薬物投与を促すために針２１０を比較的短く（数ミリメートル）されてもよい。
【００１８】
スイッチ２７０は、機器へ入力を与えるように構成され、例えば、機器の起動やヒータの電源を入れるのに用いられる。その他のスイッチやボタン、ユーザ指示制御入力は周知であり、再使用限定アセンブリ２５０および／または先端部２０５において適用することができる。
【００１９】
オプションライト２７５は、先端部２０５が使用可能な状態になったときに点灯される。オプションライト２７５は、外装２１５から突出していても、外装２１５内に埋め込まれていてもよく、その場合にはライト２７５が外装２１５の透明部分を通して見えるように構成してもよい。他の実施形態としては、オプションライト２７５を、インジケータ、例えば液晶表示器、セグメント表示器、または、その他の先端部２０５の状態を示す機器などで置き換えてもよい。例えば、オプションライト２７５は、その他の、システムエラー、バッテリの充電完了、充電不足、あるいは先端部２０５と再使用限定アセンブリ２５０との不完全な接合など、そしてこれらに限定されない他の状態を表示するためにパルス状に点滅させてもよい。なお、オプションライト２７５やその他のインジケータは、先端部２０５に表示されるものの、再使用限定アセンブリ２５０上に配置されてもよい。
【００２０】
図３は、再使用限定アセンブリのもう一つの実施形態を表す。再使用限定アセンブリ２５０は、ボタン３０８、表示部３２０、および外装３３０を含む。使い捨て先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０の端部３４０に取り付けられる。ボタン３０８は、機器へ入力を与えるために作動される。ボタン３０８は、スイッチ２７０と同様、ヒータや他の温度制御装置の起動、プランジャの作動開始を行うものであってよい。表示部３２０は、液晶表示器、セグメント表示器、ないし、その他の使い捨て先端部２０５または再使用限定アセンブリ２５０の状態を示す機器である。
【００２１】
図４は、使い捨て先端部および再使用限定アセンブリの断面図であり、先端部２０５がどのように再使用限定アセンブリ２５０と接続されるかを表す。図４の実施形態において、先端部２０５は、プランジャ接触面４２０、プランジャ４１５、投薬チャンバ容器４２５、先端部外装２１５、温度制御装置４５０、温度センサ４６０、針２１０、投薬チャンバ４０５、接続部５３０、および、先端接続コネクタ４５３を含む。再使用限定アセンブリ２５０は、機械的リンク機構接続部５４５、アクチュエータシャフト５１０、アクチュエータ５１５、電源５０５、制御部３０５、再使用限定アセンブリ外装２５５、接続部５３５、および、再使用限定アセンブリ用接続コネクタ５５３を含む。
【００２２】
先端部２０５では、プランジャ４１５の一端にプランジャ接触面４２０が配され、その他端は投薬チャンバ４０５の一方の終端部を形成する。プランジャ４１５の外面は、投薬チャンバ容器４２５の内面を、液体が通らないように封じる。投薬チャンバ容器４２５は、投薬チャンバ４０５を囲僥しており、通常、円筒形状である。投薬チャンバ４０５自体もまた円筒形状をしている。
【００２３】
針２１０は、投薬チャンバ４０５に対して液体を通すように結合されており、投薬チャンバ４０５内の混合物が針２１０を通して眼球内に注入される。温度制御装置４５０は、少なくとも部分的に投薬チャンバ容器４２５を囲僥し、投薬チャンバ容器４２５および投薬チャンバ４０５内の混合物を、加熱および／または冷却するように構成されている。接続部５３０は、温度制御装置４５０を先端接続コネクタ４５３に接続する。
【００２４】
光温度センサ４６０は、温度制御装置４５０の動作制御用に温度情報を供出する。温度センサ４６０は、投薬チャンバ容器４２５近傍に配置されて投薬チャンバ容器４２５近傍の温度を計測する、あるいは、投薬チャンバ容器４２５と熱的に接して配置されて投薬チャンバ容器４２５の温度を計測するように構成されてよい。温度センサ４６０は、温度情報を提供可能な数多くの相異なる装置のうちのいずれであってもよく、例えば、熱電対や温度によって抵抗値が変化する抵抗デバイスであってよい。温度センサは、接続部５３０またはこれと同様の別の接続部に対し、電気的に結合されている。
【００２５】
投薬チャンバ容器４２５、温度制御装置４５０、およびプランジャ４１５を含む先端部２０５の構成要素は、少なくとも部分的に先端部外装２１５内に封入されている。プランジャ４１５は、投薬チャンバ容器４２５の内面を塞ぎ、投薬チャンバ４０５内の混合物の異物混入による汚染を防止する。医療目的では、こうした封止を行うことが好ましい。このような封止は、プランジャ４１５または投薬チャンバ容器４２５のいずれの箇所に設けられてもよい。
【００２６】
再使用限定アセンブリ２５０では、アクチュエータ５１５に電源５０５から電力が供給される。電源５０５、アクチュエータ５１５間の接続部（図示せず）が、アクチュエータ５１５への電力供給用の配線として機能する。アクチュエータ５１５は、アクチュエータシャフト５１０に接続される。アクチュエータ５１５がステッピング・モータである場合、アクチュエータシャフト５１０はアクチュエータ５１５と一体化される。機械的リンク機構接続部５４５は、アクチュエータシャフト５１０に接続される。この構成において、アクチュエータ５１５がアクチュエータシャフト５１０を針２１０に向かって上方に移動させると、機械的リンク機構接続部５４５も針２１０に向かって上方に移動する。機械的リンク機構接続部５４５とアクチュエータシャフト５１０は、単一の構成要素をなす。すなわち、アクチュエータ５１５に接続されるシャフトは、アクチュエータシャフト５１０と機械的リンク機構接続部５４５の双方を一つの組立部品として含む。
【００２７】
再使用限定アセンブリ２５０において、電源５０５は通常、リチウムイオン電池のような再充電可能な電池であるが、他の種類の電池を採用してもよく、さらに、他のどのような型の電池も電源５０５とすることができる。電源５０５は、投薬チャンバ容器４２５に対し、それ自体を加熱変形させるために電流を供給する。なお、電池５０５は、任意に、蓋または同様の特徴を持つ他の構成部品（図示せず）を通じて外装２５５から取り外し可能とすることができる。
【００２８】
制御部３０５は、接続部５３５を介して、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３に接続される。再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３は、再使用限定アセンブリ用外装２２５の上面に、機械的リンク機構接続部５４５と隣接して配置される。こうして、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３、機械的リンク機構接続部５４５はそれぞれ、先端接続コネクタ４５３、プランジャ接触面４２０と接合するように構成される。
【００２９】
制御部３０５とアクチュエータ５１５とは接続部（図示せず）によって接続される。この接続部（図示せず）に接続されることによって、制御部３０５はアクチュエータ５１５の動作を制御できる。また、電源５０５、制御部３０５間が接続されることで、制御部３０５は電源５０５の動作を制御できる。電源５０５が再充電可能な電池である場合は、制御部３０５がその充放電制御を行ってもよい。
【００３０】
制御部３０５は、通常、電源や、論理機能を実行することができる入力ピンおよび出力ピンを備えた集積回路である。様々な実施態様において、制御部３０５は、対象とする機器の制御部である。そのような場合、制御部３０５は、温度制御機器や電源のような特定の機器ないし構成部品を対象とする特定の制御機能を実行する。例えば、温度制御装置用の制御部は、温度制御装置を制御するという基本機能を有する。さらに、他の実施態様では、制御部３０５は、マイクロプロセッサである。その場合、制御部３０５は、機器内の１つ以上の構成部品を制御する機能を果たすようにプログラム可能である。その他、制御部３０５は、プログラム可能なマイクロプロセッサではなく、異なる機能を果たす異なる構成部品を制御するように構成された専用の制御部としてもよい。図４には一つの構成部品として描かれているが、制御部３０５は、多数の相異なる構成部品ないし集積回路から構成されていてよい。
【００３１】
先端部２０５は、再使用限定アセンブリ２５０に結合される、または、取り付けられるように構成される。図４の実施例では、プランジャ４１５の底面に位置するプランジャ接触面４２０は、再使用限定アセンブリの外装２５５の上面近傍に配置される機械的リンク機構接続部５４５に結合するように構成される。さらに、先端接続コネクタ４５３は、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３と接続するように構成される。このように先端部２０５が再使用限定アセンブリ２５０と接続すると、アクチュエータ５１５およびアクチュエータシャフト５１０は、プランジャ４１５を針２１０に向かって上方へと駆動するように構成される。また、制御部３０５、温度制御装置４５０間には、接続部が形成され、制御部３０５から温度制御装置４５０へと、接続部５３５、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３、先端接続コネクタ４５３、および接続部５３０を介して信号を送出することができる。
【００３２】
作動中、先端部２０５が再使用限定アセンブリ２５０に接続されていれば、制御部３０５がアクチュエータ５１５の動作を制御する。アクチュエータ５１５が作動し、アクチュエータシャフト５１０が針２１０に向かって上方へ移動すると、プランジャ接触面４２０に結合された機械的リンク機構接続部５４５が、プランジャ４１５を針２１０に向かって上方へ移動させる。その結果、投薬チャンバ４０５内の混合物が、針２１０から放出される。
【００３３】
さらに、制御部３０５は、温度制御装置４５０の動作を制御する。温度制御装置４５０は、投薬チャンバ容器４２５およびその内容物を加熱および／または冷却するように構成されている。投薬チャンバ容器４２５は少なくとも部分的に熱伝導性を有しているため、投薬チャンバ容器４２５を加熱または冷却することで、投薬チャンバ４０５内の混合物は加熱または冷却される。温度情報が、接続部５３０、先端接続コネクタ４５３、再使用限定アセンブリ接続コネクタ５５３、および接続部５３５を介して温度センサ４６０から制御部３０５へと送り返される。この温度情報は、温度制御装置４５０の動作制御に利用することができる。温度制御装置４５０がヒータであれば、制御部３０５は、温度制御装置４５０へ送出される電流量を制御する。送出される電流量が多いほど、温度制御装置４５０は熱くなる。この場合に、制御部３０５は、温度センサ４６０からの情報を温度制御装置４５０の動作制御に利用するフィードバックループを用いることができる。また、比例・積分・微分（ＰＩＤ）制御アルゴリズムなどの、適切な制御アルゴリズムを温度制御装置４５０の動作制御に利用することが可能である。
【００３４】
眼内に注入される混合物は、一般的には相転移化合物中に懸濁した薬物であり、投薬チャンバ４０５内に配される。このようにして、薬物および相転移化合物は、投薬チャンバ容器４２５内面に接触する。相転移化合物は、比較的低温では固体または半固体状であり、比較的高温ではより液体状となる。このような化合物は、より液体状となるように温度制御装置４５０への電流印加によって加熱され、眼内へ注射されて時間とともに徐々に侵食されてゆくボーラスを形成する。
【００３５】
同様に、逆ゲル化化合物も用いることができる。逆ゲル化化合物は、比較的高温では固体または半固体状、比較的低温ではより液体状となる。こうした化合物は、温度制御装置４５０によって、より液体状に冷却され、眼内へ注射され、時間とともに徐々に侵食されてゆくボーラスを形成する。このように、温度制御装置４５０は、投薬チャンバ４０５内の混合物を加熱する装置であっても冷却する装置であっても（両者を兼ね備えても）よい。眼内への注入後、相転移化合物または逆ゲル化化合物は、薬物を長期間にわたって供給しながら徐々に侵食されてゆく。従って、相転移化合物または逆ゲル化化合物を用いることで、注射回数が少ない、より優れた薬物投与を行うことができる。
【００３６】
一実施形態においては、投薬チャンバ４０５内の混合物は、投薬チャンバに予め充填された薬物である。この場合の先端部２０５は、使い捨て製品であることが適当である。こうした使い捨て製品は、工場にて、一回投与分の薬物を導入して組み立てることができる。
【００３７】
図４の注射装置は、二つの部材からなる装置として図示されるが、単一部材で構成されてもよい。その場合、先端部は、単一の医療機器を形成するように再使用限定アセンブリ内に組み込まれる。
【００３８】
図５は、眼科用医療機器の先端部を示す断面図である。図５において、先端部２０５は、投薬チャンバ容器４２５、先端部外装２１５、温度センサ４６０、針２１０、投薬チャンバ４０５、プランジャ４１５、プランジャ接触面４２０、温度制御装置４５０、接続部５３０、および、先端接続コネクタ４５３を含む。
【００３９】
図５に示す実施形態では、投薬チャンバ４０５内の混合物を適切な温度範囲内とするために、温度制御装置４５０が起動される。温度センサ４６０は、温度制御装置４５０を制御するために、制御部３０５（図示せず）に温度情報を提供する。該混合物の温度が適切な温度範囲内に到達すると、針２１０を通じて眼内に混合物を注入するためにプランジャ４１５が作動される。図示したように、プランジャ４１５は延在しており、一体化したシャフトを含む。
【００４０】
図６Ａ、図６Ｂ、および図６Ｃは、相転移化合物中に懸濁した薬物を内包する投薬チャンバ容器を示す断面図である。図６Ａでは、投薬チャンバ容器４２５は、相転移化合物中に薬物が懸濁したペレット６１０を内包している。ペレット６１０と投薬チャンバ容器４２５の内面との間には、空隙６０５が存在している。空隙６０５は、実際に均一であってもなくても構わないが、その体積は以下のようにして算出される。また、針２１０とプランジャ４１５もまた図示されている。図６Ｂでは、投薬チャンバ容器４２５の頂部内面とペレット６１０との間に空隙６１５が存在している。このように、空隙（場合によって、６０５または６１５）の位置は、その体積ほど重要ではない。ただし、空隙はプランジャ４１５とペレット６１０との間には設けられない。プランジャ４１５とペレット６１０の間に相当量の空気が封じ込められると、ペレット６１０は温度変化し（そして空気が膨張して薬物を針２１０から押出そうとする）、液化するため、針２１０から放出される薬物が泡立ってしまう。
【００４１】
図６Ｃは、適切な注射温度に達した後のペレット６１０を示している。ペレット６１０は、相転移化合物中に薬物を懸濁したものである場合には、投薬チャンバ容器４２５を加熱することで熱せられる。針２１０も同時に熱せられる。ペレット６１０は、熱せられるにつれて膨張し、それとともに、空隙（場合によって、６０５または６１５）中の空気が針２１０から漏れ出る。ペレット６１０は、投薬チャンバ、もしくは投薬チャンバ容器４２５とプランジャ４１５によって画定される容積を実質的に満たすように膨張し、微量のペレットが針２１０内にも拡がる。ただし、薬物／相転移化合物の混合物が針２１０内で固化して注射中に針を閉塞するのを防止するため、針２１０の突出部分の内部に空気を残存させることは重要である。針２１０は、投薬チャンバ容器４２５やペレット６１０よりも温度が低いため、針２１０の突出部分に薬物／相転移化合物の混合物が多量に入ってくると、混合物は急速に冷却されて固化し、針２１０を閉塞する。そこで、本願出願人は、針２１０の内部に空気を保持しておき、該空気をペレット６１０とともに眼内に注射することが、注射の制御に有益であることを見出した。
【００４２】
ペレット６１０、および、投薬チャンバ容器４２５に画定される投薬チャンバがともに円筒形状である場合、空隙は、円筒の体積を求める式を用いて算出される。投薬チャンバの容積はＶＤＣ、第１の温度におけるペレットの体積はＶＰ１、そして、第２の温度におけるペレットの体積はＶＰ２で示される。
ＶＤＣ＝πＲＤＣ２・ＨＤＣ
ＶＰ１＝πＲＰ１２・ＨＰ１
ＶＰ２＝πＲＰ２２・ＨＰ２
ここで、ＲＤＣ、ＨＤＣはそれぞれ投薬チャンバの半径と高さ、ＲＰ１、ＨＰ１はそれぞれ第１の温度におけるペレットの半径と高さ、ＲＰ２、ＨＰ２はそれぞれ第２の温度におけるペレットの半径と高さである。本実施例では、投薬チャンバの容積は既知で不変とする。ペレットは相転移化合物からなるため、その体積は、温度の関数として変化する。ペレットが相転移化合物／薬物の混合物（プレシロール（Precirol：登録商標）／医薬）で、第１の温度が摂氏２０度ないし２３度、第２の温度が摂氏７５度であれば、ＶＰ２＝1.2・ＶＰ１（ここで、1.2は、摂氏２３度に対する摂氏７５度での熱膨張係数値の一例）となることがわかっている。すなわち、ペレットの体積は、室温から摂氏７５度に加熱されると２０％増大する。従って、空隙の体積は、ＶＰ２とＶＰ１との差をとることで求められる（ＶＰ２−ＶＰ１＝空隙の体積）。空隙の体積は、ペレットを体積ＶＰ１に形成することにより投薬チャンバ内で保たれる。この体積のペレット（いずれの形状でもよい）が、投薬チャンバ内のプランジャ上部に取り付けられる。
【００４３】
図７は、眼球に穿刺された注射針を示す図である。本実施例では、投薬チャンバ容器とペレットは摂氏７５度まで加熱されており、眼内注射中における針の測定温度が図示されている。針２１０は、後眼部に穿刺される。眼球７１０は針２１０に比べて大きな熱質量を有するので、針２１０の先端は、急速に（ほとんど瞬時に）眼球の温度まで冷却される。こうして、針２１０と眼球７１０との間で温度勾配が生じる。針２１０のうち、投薬チャンバ容器（およびヒータ）に最も近接する端部は、眼内にある端部よりも熱い。こうした温度差があるので、注射前に針２１０の内部に空隙を保持しておくことが、薬物／相転移化合物の混合物が冷えるのを防ぐために重要となる。このことは、注射に使用する針の内部に空気を保持するという、直観に反した理論に帰結する。一般的には、注射前に空気は全部針から抜かれるものだが、少量の空気は眼内に注入されても害を及ぼすことはなく、針内に空気が入っていても注射することができる。
【００４４】
図８は、眼内注射用のボーラスの種々の形状を表す断面図である。図８Ａは、球形ないし略球形状の、好適なボーラス８０７を示す。略球形ボーラス８０７は、眼中に沈着すると、内部に含まれる薬物を、その既知の投与分量で時間とともに徐々に溶出させてゆく。図８Ｂは、注入速度が遅すぎる場合に生じる円筒状ボーラス８１７を示す。図８Ｃは、注入速度が速すぎる場合に生じる細長い円筒状ボーラス８２７を示す。
【００４５】
（所定の混合物の、所定温度における）注入速度は、注射によりもたらされる形状を決定する。本願出願人は、２００７年４月３日出願の米国特許出願第１１／６９５，９９０号で述べた混合物を用いて実験を行った。これらの混合物は、眼内での使用に適した温度プロファイルをもつ親油性化合物であり、そのいくつかは、摂氏３７度近傍（人間の体温）で固体または半固体状であり、摂氏３７度以上に加熱して、より液体状とすることができる。こうした相転移化合物は、およそ摂氏７５度まで加熱すると、眼内注射が可能な液体または半液体状態に保たれることが見出された。次いで、化合物は、固体または半固体状となる摂氏３７度に冷却される。こうした注射は一般に、数マイクロ・リットルから数１０マイクロ・リットルの分量で行われる。
【００４６】
例えば、プレシロール（登録商標）／医薬の混合物（相転移化合物／薬物の混合物）を用いる場合、該混合物は、摂氏７５度に加熱することによって液体状態に保たれることが見出されており、ボーラスを形成するために眼内に注入される。速い注入速度（約１４インチ毎分よりも大きな速度）は、図８Ｃに示す細長い円筒状ボーラスをもたらす。この形状は、急速な注入速度に伴う対流冷却および伝導冷却によって生じる。混合物は、円筒状ボーラスを形成しないような急激な速度で針から射出される。また、遅い注入速度（約１０〜１２インチ毎分の速度）は、図８Ｂに示す円筒状ボーラスをもたらす。この形状は、遅い注入速度に伴う対流冷却によって生じる。混合物は、円筒を形成しながら冷却されて凝固できるように、ゆっくりと針から射出される。約８〜１０インチ毎分の注入速度は、図８Ａに示すボーラスをもたらす。この注入速度範囲は、球形ないし略球形のボーラスを形成するのに最適であることが見出されている。当該範囲から速度が変化すると、ボーラス形状は球形からよりはずれる方向に変化する。さらに、様々な形状（円筒状、球形状など）のそれぞれが、薬物を放出する速度に応じた相異なる表面積をもつ。というのも、眼内で形状が侵食される速度は、その表面積に依存するからである。
【００４７】
このような実験は、サイズが小さく、投与量が少量（マイクロ・リットル単位）であるために好適とされる２７ゲージ針を用いて行った。他のゲージの針も使用できるが、注射による傷口がひとりでに閉じるような、小さなゲージの針を用いる方が好ましく、通常は２５ゲージより小さな番数の針が好ましい。
【００４８】
図９は、本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内に注射する方法を表す。ステップ９１０において、室温下で、混合物が、それ自身と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給される。ステップ９２０において、該混合物および投薬チャンバ容器は、混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とされる。 投薬チャンバ容器の内面と混合物との間の空隙は、混合物の熱膨張特性に基づいており、上記のように算出することができる。混合物の温度が変化して膨張すると、空気は、注射前に針を通して抜け出てしまう。しかし、ステップ９３０において、混合物の膨張後かつ眼内注射の前に、空気は針内部に保持される。ステップ９４０において、プランジャが針内部の空気と所定形状の混合物とを眼内に沈着する速度で駆動される。
【００４９】
図１０は、本発明の基本思想に係る注入速度および温度に依存性をもつ混合物を眼内注射する方法を表す。ステップ１０１０において、室温下で、混合物が、それ自身と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給される。ステップ１０２０において、該混合物および投薬チャンバ容器は、混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とされる。投薬チャンバ容器の内面と混合物との間の空隙は、混合物の熱膨張特性に基づいており、上記のように算出することができる。混合物の温度が変化して膨張すると、空気は、注射前に針を通して抜け出てしまう。しかし、ステップ１０３０において、混合物の膨張後かつ眼内注射の前に、空気は針内部に保持される。ステップ１０４０において、薬物放出速度が選択される。この速度は、薬物放出速度の所定範囲から選択されてよい。ステップ１０５０において、プランジャが、選択された薬物放出速度をもたらす形状を眼内に形成するように所定速度で駆動される。
【００５０】
先に説明したように、眼内に沈着した相転移化合物／薬物の混合物の形状の表面積は、薬物放出速度を決定する。眼内での混合物の侵食はその表面積に依存するため、混合物の形状（球形状、円筒状、または、その他の形状）が、侵食の速度と、その結果である薬物放出速度を左右する。殆どの場合には、略球形状のボーラスを沈着させて、注射の間隔を最長化（そして表面積を最小化）することが望ましいが、より大きな表面積を有する他の形状（例えば円筒形状など）を沈着させて、薬物投与速度を増大させることが望ましくともよい。薬物投与速度はまた、混合物の種類および薬物濃度に依存する。混合物の種類と薬物濃度はともに、注入形状の差異に基づいて投与量を変化させるのに適したペレットを提供するために選択することができる。
【００５１】
以上のように、本発明は、眼内に正確な量の混合物を投与するための、改善された装置および方法を提供するものである。本発明は、混合物を眼内注射する方法を提供する。混合物／薬物の混合物は、より液体状の、眼内注射に適した状態に変化させるため、（場合によって）加熱または冷却される。混合物の温度変化前に投薬チャンバ内に空隙があり、かつ、混合物の温度変化後に針内部に空気があることが、適切な注射という成果を生じる。本発明は、ここに実施例として例示されているが、当該技術分野における当業者による種々の変形が可能である。
【００５２】
本発明のその他の実施形態は、本明細書およびここに開示された本発明の実施を考慮すれば、当該技術分野における当業者には明らかである。本明細書および実施例は、単なる例示にすぎず、本発明の正確な範囲および思想は、以下の請求項において示される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合物を眼内に注射する方法であって、
前記混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、前記混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とを、前記混合物が膨張してより液体状となる室温付近以外の温度範囲とし、
前記混合物の膨張後かつ注射前に針内部に空気を保持し、
前記針内部の空気と前記混合物とを眼内に注入する、
ことを特徴とする眼内注射方法。
【請求項２】
前記空隙は、前記混合物の熱膨張特性に基づいて算出される、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項３】
前記空隙は、前記混合物とこの混合物が置かれるプランジャとの間に実質的に空気が取り込まれないようにして配置される、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項４】
前記供給される混合物は、親油性化合物と医薬との混合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項５】
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とをこの混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とする工程において、さらに、前記混合物を、該混合物が前記投薬チャンバを実質的に満たすまで膨張する温度範囲とする、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項６】
前記針内部の空気と前記混合物とを眼内に注入する工程において、さらに、前記混合物を眼内に沈着させるのに十分な速度でプランジャを駆動する、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項７】
前記混合物は、２５ゲージ以下の針を通じて眼内に注入される、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項８】
相転移化合物と薬物との混合物を眼内に注射する方法であって、
前記混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、前記混合物とこの混合物が置かれるプランジャとの間に実質的に空気が取り込まれないように、前記混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とを、該混合物が膨張してより液体状となる室温周辺以外の温度範囲に加熱し、
前記混合物の膨張後かつ注射前に針内部に空気を保持し、
前記混合物を眼内に沈着させるのに十分な速度でプランジャを駆動することにより針内部の空気と前記混合物とを眼内に注入する、
ことを特徴とする眼内注射方法。
【請求項９】
前記空隙は、前記混合物の熱膨張特性に基づいて算出される、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１０】
前記供給される混合物は、親油性化合物と医薬との混合物である、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１１】
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とを該混合物が膨張してより液体状となる温度範囲に加熱する工程において、さらに、前記混合物を、該混合物が前記投薬チャンバを実質的に満たすまで膨張する温度範囲に加熱する、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１２】
前記混合物は、２５ゲージ以下の針を通じて眼内に注入される、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１】
混合物を眼内に注射する方法であって、
前記混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、前記混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とを、前記混合物が膨張してより液体状となる室温付近以外の温度範囲とし、
前記混合物の膨張後かつ注射前に針内部に空気を保持し、
前記針内部の空気と前記混合物とを眼内に注入する、
ことを特徴とする眼内注射方法。
【請求項２】
前記空隙は、前記混合物の熱膨張特性に基づいて算出される、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項３】
前記空隙は、前記混合物とこの混合物が置かれるプランジャとの間に実質的に空気が取り込まれないようにして配置される、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項４】
前記供給される混合物は、親油性化合物と医薬との混合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項５】
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とをこの混合物が膨張してより液体状となる温度範囲とする工程において、さらに、前記混合物を、該混合物が前記投薬チャンバを実質的に満たすまで膨張する温度範囲とする、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項６】
前記針内部の空気と前記混合物とを眼内に注入する工程において、さらに、前記混合物を眼内に沈着させるのに十分な速度でプランジャを駆動する、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項７】
前記混合物は、２５ゲージ以下の針を通じて眼内に注入される、ことを特徴とする請求項１に記載の眼内注射方法。
【請求項８】
相転移化合物と薬物との混合物を眼内に注射する方法であって、
前記混合物と投薬チャンバ容器とが室温付近にあるときに、前記混合物とこの混合物が置かれるプランジャとの間に実質的に空気が取り込まれないように、前記混合物を該混合物と投薬チャンバ容器内面との間に空隙を有するようにして投薬チャンバ内に供給し、
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とを、該混合物が膨張してより液体状となる室温周辺以外の温度範囲に加熱し、
前記混合物の膨張後かつ注射前に針内部に空気を保持し、
前記混合物を眼内に沈着させるのに十分な速度でプランジャを駆動することにより針内部の空気と前記混合物とを眼内に注入する、
ことを特徴とする眼内注射方法。
【請求項９】
前記空隙は、前記混合物の熱膨張特性に基づいて算出される、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１０】
前記供給される混合物は、親油性化合物と医薬との混合物である、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１１】
前記投薬チャンバ容器と前記混合物とを該混合物が膨張してより液体状となる温度範囲に加熱する工程において、さらに、前記混合物を、該混合物が前記投薬チャンバを実質的に満たすまで膨張する温度範囲に加熱する、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【請求項１２】
前記混合物は、２５ゲージ以下の針を通じて眼内に注入される、ことを特徴とする請求項８に記載の眼内注射方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１１−５００１５４（Ｐ２０１１−５００１５４Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８９４６（Ｐ２０１０−５２８９４６）
【出願日】平成２０年１０月１日（２００８．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８４５７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４８７７７
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１日（２００８．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７８４５７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４８７７７
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５０８１８５０７４）アルコン リサーチ， リミテッド (160)
【Ｆターム（参考）】
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